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CN111377849A - 化合物、其可药用盐及其医药用途 - Google Patents

化合物、其可药用盐及其医药用途 Download PDF

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CN111377849A CN201811622325.8A CN201811622325A CN111377849A CN 111377849 A CN111377849 A CN 111377849A CN 201811622325 A CN201811622325 A CN 201811622325A CN 111377849 A CN111377849 A CN 111377849A
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substitution
halogen
alkoxy
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聂爱华
闫海涛
刘晶晶
张城
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Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐。本发明还涉及该化合物或其可药用盐在选择性地抑制LF活性、对抗炭疽毒素毒性、预防或治疗炭疽病中的用途；

Description

化合物、其可药用盐及其医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物或其可药用盐，还涉及该化合物或其可药用盐的医药用途。
背景技术
炭疽是由炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)引起的恶性传染病，是世界最危险的三大生化武器之一(其余两种分别为天花和沙林)。作为生化武器的炭疽芽孢杆菌可以液态或固态形式存在；其中，液态形式的炭疽芽孢杆菌喷洒于空气中形成细微薄雾(又称炭疽气溶胶)，人畜吸入薄雾极易感染炭疽病；炭疽杆菌中的芽孢经干燥、与其它粉状物混合，通过抛投或夹带方式飘浮于空气中，形成无味、无色、肉眼无法识别的云雾，极易使人畜感染炭疽病。
炭疽病作为最可怕的传染病之一，具有如下几个特征：(1)病菌容易获取、容易生产、成本低；(2)人畜均可被感染，传播面广；(3)不受季节影响，四季均可发病；(4)炭疽杆菌的芽孢生命力极强，在自然界可长期存活；(5)致死率高。人感染炭疽病的途径主要包括三个：皮肤接触(皮肤炭疽)、食用被炭疽杆菌污染的食物(胃肠道炭疽)以及直接吸入炭疽杆菌的孢子(呼吸系统炭疽)。通常认为，可通过注射疫苗来预防炭疽病，但已有的炭疽疫苗尚不适合一般民众，使用范围仅限于最可能暴露于炭疽杆菌源的人员，因此，目前还无法推广接种炭疽疫苗。
炭疽毒素由三种多肽组成，分别为水肿因子(EF)、致死因子(LF)和保护性抗原(PA)，三种多肽在炭疽芽孢杆菌的生长过程中被合成，其中，PA和EF组成水肿毒素，PA和LF组成致死毒素。目前尚无对抗炭疽毒素的有效药物。
炭疽毒素属于细菌“AB”毒素家族的二元毒素亚型，A、B两部分由独立的多肽承载。炭疽毒素的独特之处在于，其最重要的B部分与两种酶EF和LF相关联。其中，致死因子LF是炭疽杆菌感染并致命的主要毒力因子，它是一种含锌的金属蛋白，具有蛋白酶活性。LF能与有丝分裂活化蛋白激激酶(MAPKKs或Meks)特异性结合，在脯氨酸富集区切掉Meks的氨基端，使其不能结合MAPK，从而阻断了导致有丝分裂的信号传导系统。除Mek5之外，LF能切断所有已知Meks(从Mek1到Mek7)，同时，这种切断也能降低Meks内在激酶的活性。因此，通过抑制已进入人体的LF活性，阻断其结合Meks的能力，可起到对抗炭疽毒素或治疗炭疽病的作用。但迄今为止还未发现对LF活性具有较强抑制作用的药物。
目前需要研发一种对LF活性抑制作用较强的药物。
发明内容
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐，它能结合致死因子LF，对LF活性的抑制作用较强，可选择性抑制LF活性，能够对抗炭疽毒素、预防或治疗炭疽病，具有药用稳定性好、生物利用度高的特点。在此基础上，本发明还提供了该化合物或其可药用盐的医药用途。
本发明第一方面涉及式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体或其可药用盐：
Figure BDA0001927169660000031
其中：
A选自3-12元亚环烷基、5-20元亚芳基和5-20元亚含氮杂环基；
R1选自C1-12烷氧基、5-20元芳基烷基、5-20元芳基烷氧基、5-20元杂芳基烷基、5-20元杂芳基烷氧基、取代的5-20元芳基烷基、取代的5-20元芳基烷氧基、取代的5-20元杂芳基烷基和取代的5-20元杂芳基烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：5-20元芳基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R2选自5-20元芳基和取代的5-20元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅰ所示的化合物为磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，A选自5-10元亚环烷基、5-12元亚芳基和5-12元亚含氮脂杂环基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A选自亚环己烷基、亚苯基和亚哌啶基。
本发明第一方面的一些实施方式中，A选自
Figure BDA0001927169660000041
和
Figure BDA0001927169660000042
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷氧基、5-12元杂芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自C1-10烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基、取代的苄氧基和吡啶甲氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000043
Figure BDA0001927169660000044
本发明第一方面的一些实施方式中，R1选自正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、苄基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000045
Figure BDA0001927169660000046
Figure BDA0001927169660000051
本发明第一方面的一些实施方式中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R2选自苯基、
Figure BDA0001927169660000052
Figure BDA0001927169660000053
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物具有式Ⅱ所示的结构：
Figure BDA0001927169660000054
其中，D和E各自独立地选自碳原子和氮原子，并且，D和E不同时为氮原子。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ所示的化合物为磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1与D或E相连接。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素(例如F、Cl、Br)、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000071
Figure BDA0001927169660000072
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、苄基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000073
Figure BDA0001927169660000074
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-6烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-6烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素(例如Br)、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自丁氧基、苄基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000075
Figure BDA0001927169660000076
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素(例如Br)。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基、
Figure BDA0001927169660000081
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素(例如F、Br)、硝基、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基、
Figure BDA0001927169660000091
Figure BDA0001927169660000092
本发明第一方面的一些实施方式中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的两个取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的两个取代基取代：卤素(例如F)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和
Figure BDA0001927169660000093
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，D和E中的一个为碳原子且另一个为氮原子。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1与氮原子相连接。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-10元芳基C1-6烷基和取代的5-10元芳基C1-6烷基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基和取代的苄基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基和取代的苄基；其中，所述取代为被如下一个取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基、
Figure BDA0001927169660000101
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和被一个或多个(例如1、2、3、4个)5-10元芳基取代的5-10元芳基C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和被一个或多个(例如1、2、3、4个)苯基取代的5-10元芳基C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基和被一个苯基取代的苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自苄基和
Figure BDA0001927169660000111
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F、Br)、硝基、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基、
Figure BDA0001927169660000121
Figure BDA0001927169660000122
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的两个取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的两个取代基取代：卤素(例如F)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R2选自苯基和
Figure BDA0001927169660000123
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物具有式Ⅱ-1所示的结构：
Figure BDA0001927169660000131
。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F、Br)、硝基、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自苯基、
Figure BDA0001927169660000141
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2选自取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2为取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2为取代的苯基；其中，所述取代为被如下的两个取代基取代：F、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1中，R2为
Figure BDA0001927169660000151
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物具有式Ⅱ-2所示的结构：
Figure BDA0001927169660000152
。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-6烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F、Br)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基、
Figure BDA0001927169660000161
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的两个取代基取代：卤素(例如F)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-2中，R2选自苯基和
Figure BDA0001927169660000162
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1和式Ⅱ-2中，R1与氮原子相连接。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自5-10元芳基C1-6烷基和取代的5-10元芳基C1-6烷基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自苄基和取代的苄基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自苄基和取代的苄基；其中，所述取代为被如下的一个取代基取代：苯基、卤素(例如F)。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自苄基、
Figure BDA0001927169660000171
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和被一个或多个(例如1、2、3、4个)5-10元芳基取代的5-10元芳基C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和被一个或多个(例如1、2、3、4个)苯基取代的5-10元芳基C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自苄基和被一个苯基取代的苄基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2中，R1选自苄基和
Figure BDA0001927169660000181
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-1或式Ⅱ-2所示的化合物为2-哌啶基-2-磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物具有式Ⅱ-3所示的结构：
Figure BDA0001927169660000182
。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1位于4位。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3为如下的结构：
Figure BDA0001927169660000191
。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3所示的化合物为2-环己基-2-磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-6烷氧基、取代的5-10元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄氧基、取代的苄氧基；其中，所述取代为被如下的一个取代基(对位)取代：卤素、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000201
Figure BDA0001927169660000202
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000203
Figure BDA0001927169660000204
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自C1-6烷氧基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自C1-6烷氧基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自丁氧基、苄氧基、取代的苄氧基；其中，所述取代为被如下的一个取代基(对位)取代：卤素、甲基、甲氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1选自丁氧基、苄氧基、
Figure BDA0001927169660000211
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1为被一个或多个(例如1、2、3、4个)卤素取代的5-10元芳基C1-4烷氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1为被一个或多个(例如1、2、3、4个)卤素取代的苄氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1为被一个卤素(对位)取代的苄氧基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R1为
Figure BDA0001927169660000212
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2为取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2为取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2为取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2为取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2为取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F、Br)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2选自
Figure BDA0001927169660000221
Figure BDA0001927169660000222
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ-3中，R2为
Figure BDA0001927169660000223
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物具有式Ⅲ所示的结构：
Figure BDA0001927169660000231
。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1位于对位。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ为如下的结构：
Figure BDA0001927169660000232
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ所示的化合物为2-苯基-2-磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-12元芳基C1-6烷氧基、5-12元杂芳基C1-6烷氧基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-10元芳基C1-6烷氧基、5-10元杂芳基C1-6烷氧基和取代的5-10元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷氧基、5-10元杂芳基C1-4烷氧基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷氧基、5-10元杂芳基C1-4烷氧基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自苄氧基、
Figure BDA0001927169660000241
取代的苄氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自苄氧基、
Figure BDA0001927169660000242
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-12元芳基C1-6烷氧基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷氧基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自5-10元芳基C1-4烷氧基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自苄氧基和取代的苄氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R1选自苄氧基、
Figure BDA0001927169660000251
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F、Br)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2选自苯基、
Figure BDA0001927169660000261
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2选自苯基和
Figure BDA0001927169660000262
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2为取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：卤素、C1-4烷基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2为取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素(例如F)、甲基。
本发明第一方面的一些实施方式中，式Ⅲ中，R2为
Figure BDA0001927169660000263
本发明第一方面的一些实施方式中，取代的芳基烷基是指其中芳基上的原子被取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，取代的芳基烷氧基是指其中芳基上的原子被取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，取代的杂芳基烷基是指其中杂芳基上的原子被取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，取代的杂芳基烷氧基是指其中杂芳基上的原子被取代。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0001927169660000271
Figure BDA0001927169660000281
本发明第二方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐，以及任选的药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料是指生产药品和调配处方时，除药物活性成分之外，在安全性方面已进行了合理评估，并且包含在药物制剂中的物质。药学上可接受的辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的成分。根据来源可分为天然物、半合成物和全合成物；根据作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。
本发明药物组合物可含有常用的载体，包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛酯等。载体在药物组合物中含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明药物组合物可以如下的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
口服片剂和胶囊可以含有的赋形剂包括：粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土)，崩解剂(例如马铃薯淀粉)，增润剂(例如桂醇钠硫酸盐)。片剂可用制药学公知的方法包衣。
口服液可制成水和油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以含有的常规添加剂包括：悬浮剂(例如山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂)，乳化剂(例如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、阿拉伯树胶)，非水载体(例如杏仁油、可食用油)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸)。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，该基质在室温下呈固体状态，而在体温下熔化释出药物，如可可脂，其它甘油酯或蜂蜡。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿瓶中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物、其立体异构体或其可药用盐可以制成适当的软膏、洗剂或霜剂的形式，其中，活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。其中，软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
所述药物组合物可根据给药途径制成各种适宜的剂型。其中，所述药物组合物或适宜的剂型可含有重量比0.1％或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主管判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/Kg体重/天。
最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药形式、路径和部位等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规技术确定。同时也必须认识到，最佳疗程即化合物在额定时间内每日的剂量，可用本领域内公知方法确定。
本发明第三方面涉及本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐或者本发明第二方面所述的药物组合物在抑制炭疽杆菌致死因子(LF)的活性或抑制炭疽毒素的毒性中的应用。
本发明第三方面的一些实施方式中，所述炭疽毒素为炭疽致死毒素。
本发明第四方面涉及本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐或者本发明第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗炭疽病的药物中的用途。
本发明第五方面涉及一种在体内或体外抑制炭疽杆菌致死因子(LF)的活性或抑制炭疽毒素的毒性的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐或者包括给予有需求的受试者以有效量的本发明第二方面所述的药物组合物的步骤。
本发明第五方面的一些实施方式中，所述炭疽毒素为炭疽致死毒素。
本发明第六方面涉及一种预防或治疗炭疽病的方法，包括对有需求的受试者施用有效量的本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐或者施用有效量的本发明第二方面所述的药物组合物的步骤。
本发明第七方面涉及本发明第一方面所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐或者本发明第二方面所述的药物组合物，其用于抑制炭疽杆菌致死因子(LF)的活性、抑制炭疽毒素的毒性、或者预防或治疗炭疽病。
本发明第七方面的一些实施方式中，所述炭疽毒素为炭疽致死毒素。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
术语“立体异构体”包括构象立体异构体和构型立体异构体，其中所述构型立体异构体主要包括顺反立体异构体和旋光立体异构体。本发明化合物可以立体异构体形式存在，并涵盖所有可能的立体异构体形式及其任意的组合或混合，例如单一对映立体异构体，单一非对映立体异构体或以上的混合。如果本发明化合物含有烯烃双键，除非特别说明，否则其包括顺式立体异构体和反式立体异构体，以及其任何组合。
术语“可药用盐”是指，(1)本发明化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如本发明化合物与碱金属或碱土金属形成的盐、本发明化合物的铵盐，和本发明化合物与含氮有机碱形成的盐；以及(2)本发明化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本发明化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
因此，本发明化合物的“可药用盐”包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-12烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-10烷基、C1-6烷基、C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“C1-12烷氧基”是指以C1-12烷基-O-方式形成的基团，其中“C1--12烷基”的定义如前文所述。例如C1-10烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基。具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
术语“芳基”是指具有芳香性的单环或多环化合物形成的一价基团，例如5-20元芳基、5-12元芳基、6-12元芳基、6-10元芳基等。具体的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基等。
术语“亚芳基”是指由芳基上去掉一个氢原子后，剩下的二价基团。其中，“芳基”的定义如前文所述。具体实例包括但不限于亚苯基、亚萘基、亚蒽基、亚菲基等。
术语“芳基烷基”是指具有芳香性的单环或多环化合物上的一个氢原子被烷基取代后得到的基团，其中，“烷基”定义如前文所述。例如5-20元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷基、6-12元芳基C1-6烷基、6-10元芳基C1-6烷基等。具体实例包括但不限于苄基。
术语“芳基烷氧基”是指具有芳香性的单环或多环化合物上的一个氢原子被烷氧基取代后得到的基团，其中，“烷氧基”定义如前文所述。例如5-20元芳基C1-6烷氧基、5-12元芳基C1-6烷氧基、6-12元芳基C1-6烷氧基、6-10元芳基C1-6烷氧基等。具体实例包括但不限于苄氧基。
术语“含氮杂环基”是指至少含有一个N杂原子的单环或多环化合物形成的一价基团，可以分为不具有芳香性的含氮脂杂环基和具有芳香性的含氮芳杂环基，例如5-20元含氮脂杂环基、5-20元含氮芳杂环基、5-12含氮脂杂环基、5-12元含氮芳杂环基。其中，含氮脂杂环基的具体例子包括但不限于哌啶基、吖丙啶基、己内酰胺基，含氮芳杂环基的具体例子包括但不限于吡咯基、吡啶基、咪唑基、喹啉基、喋啶基。
术语“亚含氮杂环基”是指由含氮杂环基上去掉一个氢原子后，剩下的二价基团。其中，“含氮杂环基”的定义如前文所述。具体实例包括但不限于亚哌啶基、亚吖丙啶基、亚己内酰胺基、亚吡咯基、亚咪唑基等。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的如前所述的芳基，例如5-20元杂芳基、5-12元杂芳基、6-10元杂芳基。具体的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吩嗪、吩噻嗪。
术语“杂芳基烷基”是指杂芳环化合物的一个氢原子被烷基取代后得到的基团。其中，杂芳环化合物是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的具有芳香性的单环或多环化合物；“烷基”定义如前文所述。例如5-20元杂芳基C1-6烷基、5-12元杂芳基C1-6烷基、6-12元杂芳基C1-6烷基、6-10元杂芳基C1-6烷基等。具体实例包括但不限于吡啶甲基、呋喃甲基、噻吩乙基、吡咯甲基、噻唑甲基。
术语“杂芳基烷氧基”是指杂芳环化合物的一个氢原子被烷氧基取代后得到的基团。其中，“杂芳环化合物”和“烷基”定义如前文所述。例如5-20元杂芳基C1-6烷氧基、5-12元杂芳基C1-6烷氧基、6-12元杂芳基C1-6烷氧基、6-10元杂芳基C1-6烷氧基等。具体实例包括但不限于
Figure BDA0001927169660000361
呋喃甲氧基、噻吩乙氧基、吡咯甲氧基、噻唑甲氧基。
术语“环烷基”是指单环饱和烷基，3-12元环烷基含有3-12个环成员，例如2-10元环烷基、3元、4元、5元、6元、7元、9元、10元环烷基。具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“亚环烷基”是指由环烷基上去掉一个氢原子后，剩下的二价基团。其中，“环烷基”的定义如前文所述。例如2-10元亚环烷基、3元、4元、5元、6元、7元、9元、10元亚环烷基。具体实例包括但不限于亚环己烷基。
本发明取得了如下的至少一项有益效果：
1、本发明化合物、其立体异构体或其可药用盐能结合致死因子LF，对LF活性的抑制作用较强。
2、本发明化合物、其立体异构体或其可药用盐能选择性地抑制LF活性。
3、本发明化合物、其立体异构体或其可药用盐能对抗炭疽毒素、预防或治疗炭疽病。
4、本发明化合物、其立体异构体或其可药用盐的药用稳定性好、生物利用度高。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Agilent公司的高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H-NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪(日本电子)测定，工作频率1H-NMR 400MHz。
在本发明上下文中，使用如下缩略语：
Boc：叔丁氧基羰基；
DCM：二氯甲烷；
TEA：三乙胺；
HOBt：1-羟基苯骈三氮唑；
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
PdCl2(dppf)CH2Cl2：1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯络合物；
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；
TLC：薄层色谱法。
中间体制备例1：式IIa以及IIb化合物的合成
Figure BDA0001927169660000381
反应流程：
Figure BDA0001927169660000382
步骤(1)
室温下，在氮气保护下向250ml三口瓶中加入(±)苄基氧基羰基-a-膦酰甘氨酸三甲酯(20g，60.4mmol)，用70ml二氯甲烷溶解，原料充分溶解后加入27ml DBU的二氯甲烷溶液，室温搅拌20min，向此溶液中加入4-Boc哌啶酮或3-Boc哌啶酮(18.1g,90.6mmol)，继续室温搅拌18h，TLC监测反应结束。溶液变为黄色澄清透明液体状，加入50ml水淬灭反应，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗一遍，合并有机相并用无水硫酸钠干燥过夜。过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，得到黄色油状物，用石油醚∶乙酸乙酯(体积比)＝5:1柱分离，得到无色油状物，静置有白色固体析出，过滤，得到目标化合物。
步骤(2)
将步骤(1)得到的目标化合物溶于120ml甲醇中，然后加入1.2g钯炭，在压力45psi下搅拌反应12h，用硅藻土过滤反应中的钯炭，滤液减压蒸馏除去甲醇，得到淡黄色油状物；用石油醚：乙酸乙酯＝4:1(体积比)进行柱分离，得到淡黄色油状物，即产物4-Boc-(1-氨基-2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-羧化物(IIa)或IIb。
中间体制备例2：式IIc化合物的合成
Figure BDA0001927169660000391
反应流程：
Figure BDA0001927169660000392
将30ml无水甲醇冷却到-10℃，搅拌状态下缓慢加入8ml二氯亚砜，滴加完毕后继续搅拌10min，向此溶液中加入D(-)-对羟基苯甘氨酸(5g，30mmol)，自然升至室温反应过夜，之后加热至50℃反应7h，TLC监测反应结束。减压浓缩除去溶剂得到白色固体，加入30ml甲醇再次减压蒸除溶剂，反复两次，得到白色固体，加入40ml乙醚搅拌20min，过滤，得6.11g白色固体IIc。
中间体制备例3：式IId化合物的合成
Figure BDA0001927169660000393
反应流程：
Figure BDA0001927169660000401
步骤(1)
将D(-)-对羟基苯甘氨酸(50.2g，0.3mol)，氢氧化钠(12g，0.3mol)溶解于300ml去离子水中，搅拌15min，将此溶液置于氢气反应釜中，加入雷尼镍(Ra-Ni)(250g)，压力为30atm～50atm下，室温反应12h，TLC监测反应结束。用硅藻土过滤雷尼镍，母液减压蒸除溶剂，得53.17g蓝绿色固体2-氨基-2-(4-羟基环己基)醋酸钠。
步骤(2)
将步骤(1)的产物溶解于100ml甲醇中，冰浴搅拌下向溶液中滴加6g二氯亚砜，加完后溶液自然升至室温反应过夜，之后加热至50℃反应7h，TLC监测反应结束。减压浓缩除去甲醇得到白色固体，加入30ml甲醇再次减压蒸除，反复两次，得到粘稠油状物甲基2-(4-氟-3-甲苯基磺酰氨基)-2-(4-羟基环己基)盐酸盐(IId)。
中间体制备例4：制备实施例1化合物的中间体Zii
Figure BDA0001927169660000402
反应流程：
Figure BDA0001927169660000411
步骤(1)
在室温下，将间溴苯甲醇(10g，53.4mmol)、苯硼酸(5.91g，48.5mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(5.99g，7.34mmol)、碳酸钾(31.78g，0.23mol)溶解在300ml 1,4-二氧六环中，N2保护下在80℃反应20h，TLC监测反应结束。用硅藻土过滤反应过程中的固体，滤饼用乙酸乙酯(100×3)洗涤，母液减压蒸除溶剂。残渣中加入适量水，用乙酸乙酯(150×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压蒸除乙酸乙酯，残渣用石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝5:1～2:1柱分离得到7.81g 3-羟甲基联苯，收率为79.2％。
步骤(2)
在室温下，将步骤(1)的产物(26.5g，0.14mol)溶解于350ml无水甲苯中，将此溶液冷却至0℃，再向此溶液中缓慢滴加50ml二氯亚砜(37.1ml)的甲苯溶液，慢慢升温至90℃，回流反应半小时，TLC监测反应结束。冷却至室温，减压浓缩除去甲苯，残渣用饱和碳酸氢钠溶液溶解，二氯甲烷萃取(150ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用纯石油醚柱分离，得到20g无色油状物，冰冻得白色固体Zii，收率为68.9％。
中间体制备例5：制备实施例1化合物的中间体aii
Figure BDA0001927169660000421
反应流程：
Figure BDA0001927169660000422
步骤(1)
在室温下，将中间体IIa(3g，11mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，然后加入三乙胺(3.33g，33mmol)，搅拌均匀下分批次加入对氟间甲基苯磺酰氯(3.44g，16.5mmol)。继续室温搅拌9h，TLC监测反应结束。加入柠檬酸溶液淬灭反应，分出有机层，并用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用石油醚:乙酸乙酯(体积比)＝3:1柱分离，得到白色固体(中间体3a)重量为3.41g，收率为69.5％。
步骤(2)
在冰浴条件下，将步骤(1)的产物(3.41g，8.88mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，搅拌均匀得到无色透明液。向此混合液中滴加3.9M的盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml，39mmol)，滴加完毕后，冰浴搅拌半小时，升温至室温搅拌3h，有白色固体析出，TLC监测反应结束，过滤得到白色固体，干燥得2.7g，收率为93.1％。
步骤(3)
在室温下，将步骤(2)的产物(1.0g，2.73mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入1.14ml三乙胺，搅拌10min后加入3-氯甲基联苯(Zii)(0.83g，4.09mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束。加入适量柠檬酸溶液淬灭，分出有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤一次。合并有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积比)＝30:1进行柱分离，得淡黄色油状物，放置后固化为1.2g白色固体即甲基2-(1-([1,1'-联苯]-3-甲基)哌啶-4-yl)-2-(4-氟-3-甲苯基磺酰氨基)醋酸盐(aii)，收率为88.8％。
实施例1
Figure BDA0001927169660000431
反应流程：
Figure BDA0001927169660000432
1.76M NH2OH/甲醇溶液的制备：盐酸羟胺2.34g(33.7mmol)溶解于12ml热甲醇当中，2.81g KOH溶于7ml热甲醇当中，在搅拌及冷凝下，将后者溶液缓慢滴入前者溶液中，加完继续搅拌至室温，滤去固体。
在室温下，将甲基2-(1-([1,1'-联苯]-3-甲基)哌啶-4-yl)-2-(4-氟-3-甲苯基磺酰氨基)醋酸盐(aii)(0.5g，0.97mol)溶于1.76M的羟胺甲醇溶液(10mL)中，加热至80℃回流反应4～6小时，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，残渣用少量水溶解，用1N HCl调PH＝7，有白色固体析出，过滤析出的固体，干燥得100mg白色固体，收率为30％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.55(s,1H,-OH),8.83(s,1H,NH-OH),8.03(d,J＝8.72Hz,1H,C-NH-S),7.26-7.78(m,12H,ArH),3.51(s,2H,N-CH2 -ArH),2.80(S,2H CH 2-N),2.28(S,3H,CH 3-ArH),0.97-1.85(m,7H,(CH 2)3-CH)；MS m/z(％):510.22([M-1]-)。
实施例2
Figure BDA0001927169660000441
参照实施例1合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为甲基2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺)-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)乙酸甲酯，收率52﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.55(s,1H,-OH),8.81(s,1H,NH-OH),8.27(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.11-7.69(m,7H,ArH),3.34(s,3H,N-CH 2、NH-CH-CH2×4),2.74(s,2H,CH 2-CH2×3),2.29(s,3H,ArCH 3),0.85-1.83(m,7H,CH-CH 2×3)；MS m/z(％):454.16([M+1]+)。
实施例3
Figure BDA0001927169660000451
参照实施例1合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为甲基2-(4-氟苯基磺酰胺)-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)乙酸甲酯，收率63.2﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.56(s,1H,-OH),8.83(s,1H,NH-OH),8.12(d,1H,J＝8.4Hz,NH-S),7.12-7.80(m,11H,ArH、NH-CH、CH 2),3.34(m,2H,N-CH 2),0.85-1.78(m,7H,CH-CH 2×3)；MSm/z(％):440.15([M+1]+).
实施例4
Figure BDA0001927169660000452
参照实施例1合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为甲基2-(1-([1,1'-联苯]-3-甲基)哌啶-4-yl)-2-(苯基磺酰氨基)乙酸甲酯，收率50％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.55(s,1H,-OH),8.84(s,1H,NH-OH),8.03(d,1H,J＝7.56Hz,NH-S),7.24-7.76(m,14H,ArH),3.50(s,2H,N-CH 2),2.66-2.77(m,1H,NH-CH-CH2×4),0.83-1.80(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):480.20([M+1]+)。
实施例5
Figure BDA0001927169660000461
参照实施例1合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为甲基2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(2-硝基苯基磺酰胺基)乙酸甲酯，收率15％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.62(s,1H,-OH),8.92(s,1H,NH-OH),7.26-7.97(m,10H,ArH、NH-S),3.50(s,2H,N-CH 2),2.83(s,1H,NH-CH-CH2×4),0.84-2.07(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):449.16([M+1]+)。
实施例6
Figure BDA0001927169660000462
参照实施例1合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为甲基2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)乙酸甲酯，收率10％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.56(s,1H,-OH),8.82(s,1H,NH-OH),8.02(d,1H,J＝8.4Hz,NH-S),7.22-7.71(m,8H,ArH),3.43(s,3H,N-CH 2、NH-CH-CH2×4),2.75(m,2H,CH2-N-CH 2),2.28(s,3H,ArH)，0.85-1.83(m,7H,CH-CH 2×3)；MS m/z(％):436.17([M+1]+)。
实施例7
Figure BDA0001927169660000471
参照实施例1合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为甲基-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-2-(2-2-硝基苯基磺酰胺基)乙酸甲酯，收率21﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.53(s,1H,-OH),8.82(s,1H,NH-OH),7.04-8.00(m,9H,ArH、NH-S),3.37(s,2H,N-CH 2),2.57-2.69(m,1H,NH-CH-CH2×4),0.74-1.56(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):467.15([M+1]+)。
中间体制备例6：制备实施例8化合物的中间体bii
Figure BDA0001927169660000472
反应流程：
Figure BDA0001927169660000481
步骤(1)
在室温下，将叔丁基3-(1-氨基-2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-羧化物(3g，11mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，然后加入三乙胺(3.33g，33mmol)，搅拌均匀下分批次加入对氟间甲基苯磺酰氯(3.44g，16.5mmol)。继续室温搅拌9h，TLC监测反应结束。加入柠檬酸溶液淬灭反应，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水及饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用石油醚:乙酸乙酯(体积比)＝3:1进行柱分离，得到白色固体叔丁基3-(1-(4-氟-3-甲苯基磺酰氨基)-2-甲氧基-2-氧乙基)哌啶-1-羧化物，重量为3.0g，收率为61.3％。
步骤(2)
在冰浴条件下，将上一步产物(3.0g，6.7mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，搅拌均匀得到无色透明液体。向此混合液中滴加3.9M的盐酸/乙酸乙酯溶液(10ml,39mmol)，滴加完毕后，冰浴搅拌半小时，升温至室温搅拌3h，有白色固体析出，TLC监测反应结束。过滤生成的白色固体，干燥得2.07g，收率为80.8％。
步骤(3)
在室温下，将上一步产物(1.0g，2.73mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，搅拌均匀后加入1.14ml三乙胺，搅拌10min后加入3-氯甲基联苯(0.83g，4.09mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应结束。加入适量柠檬酸溶液淬灭，分出有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积比)＝30:1柱分离，得淡黄色油状物，放置后固化为白色固体甲基2-(1-([1,1'-联苯基]-3-甲基)哌啶-3-基)-2-(4-氟-3-甲苯基磺酰氨基)乙酸甲酯，得到1.2g，收率为88.8％。
步骤(4)
在室温下，将上一步产物(1.13g，2.21mmol)溶解在30ml乙醇/水(体积比＝3:1)中，加入133mg氢氧化钠固体，升温至80℃回流反应6h，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，残渣加水溶解，用1N HCl调至PH＝7，有固体析出，过滤，得白色固体1.0g 2-(1-([1,1'-联苯基]-3-甲基)哌啶-3-基)-2-(4-氟-3-甲苯基磺酰氨基)乙酸。
步骤(5)
室温下，将上一步产物(0.7g，1.4mmol)、HOBt(0.18g，1.4mmol)、EDCI(0.35g，1.8mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺室温搅拌过夜，TLC监测反应结束。加柠檬酸溶液淬灭，分出二氯甲烷层，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积)＝40:1柱分离得粗品bii。
实施例8
Figure BDA0001927169660000501
反应流程：
Figure BDA0001927169660000502
将bii粗品2-(1′-(1,1′-联苯基-3-甲基)哌啶-3-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺用5ml二氯甲烷溶解，加入3ml三氟乙酸，室温搅拌反应3h，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，得到的残渣用饱和碳酸氢钠溶液溶解，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压蒸除乙酸乙酯，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积比)＝30:1柱分离，得100mg白色固体，收率为25％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.67(s,1H,-OH),8.91(s,1H,NH-OH),8.20(s,1H,NH-S),7.19-8.70(m,12H,ArH),4.43(s,1H,NH-CH),3.61(s,2H,N-CH 2),2.26(s,3H,ArCH 3),0.64-2.16(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):512.20。
实施例9
Figure BDA0001927169660000511
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(4-溴-苯基磺酰胺基)-2-(1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率33.3﹪。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm:10.59(s,1H,-OH),8.85(s,1H,NH-OH),8.24(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.11-7.79(m,8H,ArH),3.41-3.51(m,3H,N-CH2、NH-CH),2.55(s,1H,NH-CH-CH2×4),0.80-1.91(m,8H,CH2×4)；MS m/z(％):502.38([M+1]+Br81)。
实施例10
Figure BDA0001927169660000512
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1-苯基哌啶-3-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率30﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.58(s,1H,-OH),8.81(s,1H,NH-OH),7.19-8.09(m,9H,ArH、NH-S),3.42-3.50(m,2H,N-CH2),2.69-2.72(m,1H,NH-CH-CH2×4),2.27(s,3H,ArCH3),0.81-1.81(m,9H,CH2×4、-CH-)；MS m/z(％):436.17([M+1]+)。
实施例11
Figure BDA0001927169660000521
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1-苯基哌啶-3-基)-2-(4-溴-苯基磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率17﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.66(s,1H,-OH),8.95(s,1H,NH-OH),8.43(s,1H,NH-S),7.08-7.75(m,9H,ArH),4.33(s,1H,NH-CH),3.43(s,2H,N-CH 2),0.85-2.02(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):484.08([M+1]+Br81)。
实施例12
Figure BDA0001927169660000522
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)-2-(4-氟苯磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率20﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(s,1H,-OH),8.80(s,1H,NH-OH),8.09(d,1H,J＝8.4Hz,NH-S),7.09-7.81(m,8H,ArH),3.40(s,2H,N-CH 2),3.24-3.29(m,1H,NH-CH),3.16(d,1H,J＝5.04Hz,NH-CH-CH2×4),0.76-1.91(m,8H,CH 2×4)；MS m/z(％):440.14([M+1]+)。
实施例13
Figure BDA0001927169660000531
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1-苯基-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率20﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(s,1H,-OH),8.82(s,1H,NH-OH),7.91(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.17-7.64(m,8H,ArH),4.10-4.14(m,1H,NH-CH),3.16-3.25(m,2H,N-CH 2),2.41(s,3H,ArCH 3),0.73-1.91(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):418.18([M+1]+)。
实施例14
Figure BDA0001927169660000532
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1′-(1,1′-联苯基-3-甲基)哌啶-3-基)-2-(苯基磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率25﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.58(s,1H,-OH),8.85(s,1H,NH-OH),8.14(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.22-7.74(m,14H,ArH),3.35-3.40(m,2H,N-CH 2),2.67-2.83(m,2H,NH-CH-CH-),0.91-1.91(m,8H,CH 2×4)；MS m/z(％):480.21([M+1]+)。
实施例15
Figure BDA0001927169660000541
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1-苯基-3-基)-2-(4-氟-苯磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率13﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.57(s,1H,-OH),8.82(s,1H,NH-OH),8.17(d,1H,J＝8.44Hz,NH-S),7.24-7.79(m,9H,ArH),3.35(s,2H,N-CH 2),2.59-2.82(m,1H,NH-CH-CH),0.82-2.18(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):422.17([M+1]+)。
实施例16
Figure BDA0001927169660000542
参照实施例8合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为2-(1′-(1,1′-联苯基-3-甲基)哌啶-3-基)-2-(4-溴-苯基磺酰胺基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺，收率12﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.58(s,1H,-OH),8.84(s,1H,NH-OH),8.27(d,1H,J＝8.68Hz,NH-S),7.24-7.76(m,13H,ArH),3.39-3.41(m,3H,N-CH 2、NH-CH-CH2×4),0.95-1.78(m,9H,CH-CH 2×4)；MS m/z(％):556.13([M-1]-Br81)。
中间体制备例7：制备实施例17化合物的中间体cii
Figure BDA0001927169660000551
反应流程：
Figure BDA0001927169660000552
步骤(1)
将D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐(5g，22.99mmol)溶解于40ml二氯甲烷中，加入9.6ml三乙胺，冰浴搅拌下加入Boc-酸酐(5.8ml)，室温反应过夜，TLC检测反应结束。加入柠檬酸溶液淬灭，分出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积)＝50:1进行柱分离，得到5.14g白色固体即甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-羟苯基)乙酸甲酯，收率为66.2％。
步骤(2)
将上一步产物(5g，17.7mmol)溶解于50ml丙酮中，加入碳酸钾(7.3g，52.8mmol)，搅拌5min，加入3-氯甲基联苯(4.3g，21.24mmol)，再加入0.5g碘化钾，室温反应12h，TLC监测反应结束。过滤碳酸钾，母液减压蒸除，残渣加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去乙酸乙酯，残渣用石油醚:乙酸乙酯(体积比)＝7:1柱分离，得到6.0g白色固体即甲基2-(4-([1,1'-联苯基]-3-基甲氧基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸甲酯，收率为75.9％。
步骤(3)
将上一步产物(6.0g，13.4mmol)溶解于20ml乙酸乙酯中，冰浴搅拌下滴加10ml盐酸乙酸乙酯(3.9M)溶液，然后冰浴搅拌半小时，升至室温反应3h，有白色固体析出，TLC监测反应结束。过滤生成的白色固体，干燥得4.9g，收率为95.1％，直接用于下一步。
步骤(4)
在室温下，将上一步产物(0.6g，1.56mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，然后加入三乙胺(0.65ml)，搅拌均匀下分批次加入对氟间甲基苯磺酰氯(0.39g，1.87mmol)，继续室温搅拌9h，TLC监测反应结束。加入柠檬酸溶液淬灭反应，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用石油醚:乙酸乙酯(体积比)＝3:1进行柱分离，得到0.72g泡沫状固体(R)-甲基2-(4-([1，1'-联苯基-3-甲氧基)苯基]-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)乙酸酯]乙酸酯，收率为88.8％。
实施例17
Figure BDA0001927169660000561
反应流程：
Figure BDA0001927169660000571
1.76M NH2OH/甲醇溶液制备：盐酸羟胺2.34g(33.7mmol)溶解于12ml热甲醇当中，2.81g KOH溶于7ml热甲醇当中，搅拌及冷凝下，后者溶液缓慢滴入前者溶液中，加完继续搅拌至室温，滤去固体，此滤液直接用于下一步。
在室温下，将(R)-甲基2-(4-([1，1'-联苯基-3-甲氧基)苯基]-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)乙酸酯]乙酸酯(cii)(0.7g，1.56mmol)溶于1.76M的羟胺甲醇溶液(10mL)中，加热至80℃回流反应4～6小时，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，残渣用少量水溶解，用1NHCl调pH＝7，用二氯甲烷萃取(15ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积比)＝30:1进行柱分离，得100mg白色固体，收率为50％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.85(s,1H,-OH),8.93(s,1H,NH-OH),8.56(d,1H,J＝9.52Hz,NH-S),6.81-7.71(m,16H,ArH),5.11(s,2H,O-CH 2),4.75(d,1H,J＝9.52Hz,NH-CH),2.11(s,3H,ArCH 3)；MS m/z(％):543.13([M+Na]+)。
实施例18
Figure BDA0001927169660000572
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-溴苯基磺酰胺基)-2-(4-(4-氟苄基)氧基)苯基乙酸甲酯，收率46﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.85(s,1H,-OH),8.96(s,1H,NH-OH),8.73(d,1H,J＝8.12Hz,NH-S),6.78-7.61(m,12H,ArH),5.01(s,2H,O-CH 2),4.75(d,1H,J＝8.12Hz,NH-CH)；MS m/z(％):533.00([M+Na]+Br81)。
实施例19
Figure BDA0001927169660000581
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为((R)-甲基2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基磺酰氨基)乙酸酯，收率47﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.83(s,1H,-OH),8.93(s,1H,NH-OH),8.65(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),6.79-7.69(m,13H,ArH),5.013(s,2H,O-CH 2),4.75(d,1H,J＝9.52Hz,NH-CH)；MS m/z(％):453.09([M+Na]+)。
实施例20
Figure BDA0001927169660000582
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)乙酸酯，收率30﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.83(s,1H,-OH),8.93(s,1H,NH-OH),8.55(d,1H,J＝9.56Hz,NH-S),6.79-7.46(m,12H,ArH),5.02(s,2H,O-CH 2),4.74(d,1H,J＝9.52Hz,NH-CH),2.14(s,3H,ArCH 3)；MS m/z(％):467.10([M+Na]+)。
实施例21
Figure BDA0001927169660000591
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(4-氟苄基)氧基苯基)-2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙酸酯，收率56﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.84(s,1H,-OH),8.94(s,1H,NH-OH),8.66(d,1H,J＝9.52Hz,NH-S),6.79-7.69(m,12H,ArH),5.01(s,2H,O-CH 2),4.75(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH)；MS m/z(％):471.08([M+Na]+)。
实施例22
Figure BDA0001927169660000592
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-([1，1'-联苯基-3-甲氧基)苯基]-2-(4-溴苯基磺酰氨基)乙酸酯]乙酸酯，收率18﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.85(s,1H,-OH),8.95(s,1H,NH-OH),8.73(d,1H,J＝9.52Hz,NH-S),6.79-7.72(m,17H,ArH),5.12(s,2H,O-CH 2),4.76(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH),2.11(s,3H,ArCH 3)；MS m/z(％):591.05([M+Na]+Br81)。
实施例23
Figure BDA0001927169660000601
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-([1，1'-联苯基-3-甲氧基)苯基]-2-(苯基磺酰氨基)乙酸酯]乙酸酯，收率45﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.82(s,1H,-OH),8.93(s,1H,NH-OH),8.60(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),6.79-7.69(m,18H,ArH),5.12(s,2H,O-CH 2),4.76(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH),2.11(s,3H,ArCH 3)；MS m/z(％):511.13([M+Na]+)。
实施例24
Figure BDA0001927169660000602
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2(苯基磺酰氨基)-2-(4-(3-吡啶基－甲氧基)苯基)乙酸酯，收率15﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.83(s,1H,-OH),8.94(s,1H,NH-OH),6.81-8.63(m,14H,ArH、NH-S),5.09(s,2H,O-CH 2),4.77(d,1H,J＝9.28Hz,NH-CH)；MS m/z(％):414.11([M+1]+)。
实施例25
Figure BDA0001927169660000611
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(4-氟苄基)氧基苯基)-2-(苯磺酰氨基)乙酸酯，收率51.7﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.84(s,1H,-OH),8.94(s,1H,NH-OH),8.63(d,1H,J＝9.52Hz,NH-S),6.79-7.68(m,13H,ArH),5.02(s,2H,O-CH 2),4.76(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH)；MS m/z(％):453.09([M+Na]+)。
实施例26
Figure BDA0001927169660000612
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(4-氟苄基)氧基苯基)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)乙酸酯，收率50.8﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.82(s,1H,-OH),8.93(s,1H,NH-OH),8.51(d,1H,J＝9.24Hz,NH-S),6.81-7.59(m,12H,ArH),5.02(s,2H,O-CH 2),4.74(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH),2.31(s,3H,ArCH 3)；MS m/z(％):467.11([M+Na]+)。
实施例27
Figure BDA0001927169660000621
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(苯磺酰氨基)乙酸酯，收率51.6﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.83(s,1H,-OH),8.94(s,1H,NH-OH),8.62(d,1H,J＝9.24Hz,NH-S),679-7.71(m,14H,ArH),5.03(s,2H,O-CH 2),4.76(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH)；MS m/z(％):435.10([M+Na]+)。
实施例28
Figure BDA0001927169660000622
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-(4-溴-苯磺酰氨基)乙酸酯，收率40﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.84(s,1H,-OH),8.94(s,1H,NH-OH),8.72(d,1H,J＝9.52Hz,NH-S),6.78-7.61(m,13H,ArH),5.03(s,2H,O-CH 2),4.76(d,1H,J＝9.24Hz,NH-CH)；MS m/z(％):515.01([M+Na]+Br81)。
实施例29
Figure BDA0001927169660000631
参照实施例17合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯磺酰胺基)-2-(4-(4-(4-氟苄基)氧基)苯基)乙酸酯，收率50﹪。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.84(s,1H,-OH),8.93(s,1H,NH-OH),8.56(d,1H,J＝9.56Hz,NH-S),6.79-7.45(m,11H,ArH),5.00(s,2H,O-CH 2),4.75(d,1H,J＝9.52Hz,NH-CH),2.14(s,3H,ArCH 3)；MS m/z(％):485.10([M+Na]+)。
中间体制备例8：制备实施例30化合物的中间体dii
Figure BDA0001927169660000632
反应流程：
Figure BDA0001927169660000641
步骤(1)
将(R)-2-氨基-2-(4-羟基环己基)乙酸钠(5g，25.6mmol)溶解于100ml甲醇中，冰浴搅拌下向溶液中滴加6g二氯亚砜，加完后溶液自然升至室温反应过夜，之后加热至50℃反应7h，TLC监测反应结束。减压浓缩除去甲醇得到白色固体，加入30ml甲醇再次减压蒸除，反复两次，得到粘稠油状物，直接进行下一步。
将上一步的产物溶解于80ml二氯甲烷中，加入12.6ml三乙胺，搅拌10min后，分批次加入对氟间甲基苯磺酰氯(9.0g,44.8mmol),继续室温搅拌9h，TLC监测反应结束。加入柠檬酸溶液淬灭反应，分出有机层，并用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤硫酸钠，减压浓缩除去二氯甲烷，残渣用二氯甲烷：甲醇(体积比)＝40:1柱分离，得6.4g白色固体(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯磺酰胺基)-2-(4-羟基环己基)酯，收率为69.5％。
步骤(2)
室温下，将步骤(1)的产物(5g，13.9mmol)，三乙胺(2.9ml，20.85mmol)、DMAP(33.9mg，2.78mmol)、TBDMSCl(3.27g，20.85mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，室温反应过夜，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，残渣用石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝7:1柱分离，得5.5g白色固体(R)-甲基2-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)环已基)-2-(4-氟-3-乙酸酯甲基苯磺酰胺基)，收率为83.4％。
步骤(3)
将步骤(2)的产物(1g，2.1mmol)溶解在12ml干燥的乙腈中，加入三乙基硅烷(500μl，3.15mmol)。将溴化铋(70mg)溶解在5ml干燥的乙睛中，冰浴搅拌下，向上述溶液中缓慢滴加含有溴化铋的乙睛溶液，加完后溶液变黑。再向此溶液中滴加苯甲醛(330μl,3.15mmol)(t＜20℃)。室温反应15min，TLC监测反应结束。加入6ml饱和碳酸氢钠猝灭，再加入15ml乙酸乙酯搅拌，溶液中有粘稠状固体生成，用硅藻土过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，母液静置分层，分出乙酸乙酯层，分别用水、饱和食盐水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去乙酸乙酯，用石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝4:1柱分离，得到0.46g白色固体(R)-甲基2-(4-(苄基氧基)环己基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)醋酸酯(dii)，收率为48.4％。
实施例30
Figure BDA0001927169660000651
反应流程：
Figure BDA0001927169660000652
1.76M NH2OH/甲醇溶液制备：盐酸羟胺2.34g(33.7mmol)溶解于12ml热甲醇当中，2.81g KOH溶于7ml热甲醇当中，搅拌及冷凝条件下，后者溶液缓慢滴入前者溶液中，加完继续搅拌至室温，滤去固体，此滤液直接用于下一步。
室温下，将(R)-甲基2-(4-(苄基氧基)环己基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)醋酸酯(dii)(0.4g，0.89mmol)溶于1.76M的羟胺甲醇溶液中，加热至80℃回流反应4～6小时，TLC监测反应结束。减压蒸除溶剂，残渣用少量水溶解，用1N HCl调至pH＝7，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤硫酸钠，减压浓缩除去溶剂，残渣用二氯甲烷:甲醇(体积比)＝30:1进行柱分离，得白色固体即为目标化合物，重量为90mg，收率为22.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(s,1H,-OH),8.79(s,1H,NH-OH),7.98(d,1H,J＝9.24Hz,NH-S),7.24-7.69(m,8H,ArH),4.47(s,2H,O-CH 2),3.16-3.31(m,2H,NH-CH-CH),0.75-2.28(m,12H,CH 2×4-CH、ArCH 3)；MS m/z(％):473.16([M+Na]+)。
实施例31
Figure BDA0001927169660000661
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-(4-甲基苄基)氧基)环己基)酯，收率为43％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(s,1H,-OH),8.79(s,1H,NH-OH),7.97(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.12-7.70(m,7H,ArH),4.42(s,2H,O-CH 2),3.14-3.31(m,2H,NH-CH-CH),2.28(s,6H,ArCH 3、ArCH 3)，0.71-1.99(m,9H,CH 2×4-CH)；MS m/z(％):487.17([M+Na]+)。
实施例32
Figure BDA0001927169660000671
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-(4-(4-甲氧苄基)氧基)环己基)酯，收率为34％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(d,1H,J＝1.52Hz,-OH),8.79(d,1H,J＝1.68Hz,NH-OH),7.96(d,1H,J＝9Hz,NH-S),6.86-7.98(m,7H,ArH),4.38(s,2H,O-CH 2),3.12-3.31(m,2H,NH-CH-CH),2.27(s,3H,ArCH 3)，0.71-2.02(m,9H,CH 2×4-CH)；MS m/z(％):503.17([M+Na]+)。
实施例33
Figure BDA0001927169660000672
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(4-溴苄基)氧基)环己基)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)乙酸酯，收率为50％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.53(s,1H,-OH),8.79(s,1H,NH-OH),7.98(d,1H,J＝9.28Hz,NH-S),7.25-7.69(m,7H,ArH),4.45(s,2H,O-CH 2),3.16-3.30(m,2H,NH-CH-CH),2.27(s,3H,ArCH 3)，0.72-1.98(m,9H,CH 2×4-CH)；MS m/z(％):553.06([M+Na+1]+)。
实施例34
Figure BDA0001927169660000681
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-氧基环己基)酯，收率为50％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.56(s,1H,-OH),8.82(s,1H,NH-OH),8.01(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.32-7.73(m,3H,ArH),3.32-3.38(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),2.32(s,3H,ArCH 3)，0.71-1.96(m,15H,CH 2×4、CH 2×2-CH3)；MS m/z(％):425.16([M+Na]+)。
实施例35
Figure BDA0001927169660000682
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-戊氧基环己基)酯，收率为40％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(s,1H,-OH),8.78(s,1H,NH-OH),7.97(d,1H,J＝11.4Hz,NH-S),7.24-7.69(m,3H,ArH),3.32-3.35(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),2.27(s,3H,ArCH 3)，0.70-1.98(m,19H,CH 2×4、CH 2×4-CH3)；MS m/z(％):453.19([M+Na]+)。
实施例36
Figure BDA0001927169660000691
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-己氧基环己基)酯，收率为35％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(s,1H,-OH),8.78(s,1H,NH-OH),7.96(d,1H,J＝8.68Hz,NH-S),7.27-7.69(m,3H,ArH),3.32-3.34(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),2.27(s,3H,ArCH 3)，0.70-1.98(m,21H,CH 2×4、CH 2×5-CH3)；MS m/z(％):467.20([M+Na]+)。
实施例37
Figure BDA0001927169660000692
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-辛氧基环己基)酯，收率为56％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(d,1H,J＝1.68Hz,-OH),8.79(d,1H,J＝1.68Hz,NH-OH),7.97(d,1H,J＝9.24Hz,NH-S),7.24-7.69(m,3H,ArH),3.32-3.34(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),2.27(s,3H,ArCH 3)，0.70-1.91(m,25H,CH 2×4、CH 2×7-CH3)；MS m/z(％):495.23([M+Na]+)。
实施例38
Figure BDA0001927169660000701
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-丁氧基环己基)酯，收率为45％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.52(d,1H,J＝1.68Hz,-OH),8.79(d,1H,J＝1.68Hz,NH-OH),7.97(d,1H,J＝9.24Hz,NH-S),7.25-7.69(m,3H,ArH),3.32-3.36(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),2.27(s,3H,ArCH 3)，0.70-1.91(m,17H,CH 2×4、CH2 ×3-CH3)；MS m/z(％):439.17([M+Na]+)。
实施例39
Figure BDA0001927169660000702
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-溴甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-丙氧基环己基)酯，收率为19％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δppm:10.53(d,1H,J＝1.68Hz,-OH),8.82(d,1H,J＝1.96Hz,NH-OH),8.14(d,1H,J＝9.24Hz,NH-S),7.64-7.77(m,4H,ArH),3.25-3.32(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),0.65-1.91(m,15H,CH 2×4、CH2 ×2-CH3)；MS m/z(％):449.08([M+1]+Br79)。
实施例40
Figure BDA0001927169660000711
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基-2-(4-溴甲基苯基磺酰胺基)-2-(4-丁氧基环己基)酯，收率为25％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm):10.53(s,1H,-OH),8.81(s,1H,NH-OH),8.15(d,1H,J＝9Hz,NH-S),7.65-7.87(m,4H,ArH),3.35-3.36(m,3H,NH-CH-CH、O-CH),0.69-1.91(m,17H,CH 2×4、CH2 ×3-CH3)；MS m/z(％):465.09([M+1]+Br81)。
实施例41
Figure BDA0001927169660000712
参照实施例30合成方法制备本实施例的化合物，不同的是原料为(R)-甲基2-(4-(4-氯苄基)氧基)环己基-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺)醋酸酯，收率为16％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δppm:10.53(s,1H,-OH),8.80(s,1H,NH-OH),7.98(d,1H,J＝8.96Hz,NH-S),7.28-7.69(m,7H,ArH),4.47(s,2H,O-CH 2),3.17-3.34(m,2H,NH-CH-CH),2.28(s,3H,ArCH 3)，0.75-2.01(m,9H,CH 2×4-CH)；MS m/z(％):485.14([M+1]+)。
药理学试验例1：化合物对LF抑制活性测定
荧光多肽裂解试验：测定不同浓度化合物对LF裂解MAPPKide多肽抑制活性。裂解反应(100μL)在96孔板上进行，反应在20mM、pH为7.4的Hepes中含有MAPPKide(4μM)、LF(50nM)和不同浓度化合物抑制剂的条件下进行。化合物初筛所用浓度均为10μM，IC50的确定化合物所用浓度为(μM)：0.01、0.1、1、10、100、1000。以酶标仪分别在激发和发射波长为485nm和590nm处测定多肽裂解动力学。
阳性对比物选用Merck公司开发的LF抑制剂(WO2005118529)(R)-2-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)-N-羟基-2-(四氢吡喃-4-基)酰胺。
分析软件：GraphPad Prim，Model:log(inhibitor)vs.response--Variableslope.
表1：LF抑制活性测定结果
药物 IC<sub>50</sub>(μM)
阳性对比物 0.05
实施例1 0.113
实施例10 0.0085
实施例14 0.008
实施例17 0.0008
实施例20 0.009
实施例23 0.548
实施例27 1.507
实施例29 0.02
实施例30 0.223
实施例31 0.178
实施例32 10.774
实施例33 0.085
实施例38 0.952
由表1可知，本发明化合物对LF具有抑制活性。其中，实施例10、14、17、20、29化合物对LF的抑制活性显著优于阳性对比物；实施例33化合物对LF的抑制活性与阳性对比物相近。
药理学试验例2：化合物抑制酶活性的选择性
考察不同化合物抑制酶活性的选择性。
九种备选酶：MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9，MMP-14，ACE，ECE，NEP，TACE。
酶标板：Costar
全自动定量绘图酶标仪:Geniopro
Spectramax M5ROM V2.1.28
实验操作：
1、采用assay buffer将各种化合物(包括阳性对比物)稀释到特定浓度(μm)1000/100/10/1/0.1/0.001；根据说明书要求配制混合物：把MMPs稀释100倍(MMPs(1ul)+assaybuffer(99ul))；
2、每孔中加入70μl/Well assay buffer，之后加入20μl MMPs，再加入用assaybuffer稀释的不同浓度的化合物(包括阳性对比物)，37℃孵育30-60min；
3、用assay buffer稀释chromogenic substrate，放于37℃预热，得到底物稀释物；
4、向每孔加入底物稀释物10μl，于OD415测度数。每次实验设置对照：(1)阳性对照：只加酶和底物；(2)阴性对照：加酶、底物和酶抑制剂；(3)空白：只加底物；
5、设置浓度梯度(μm)1000/100/10/1/0.1/0.001，根据抑制率结果求IC50值。
表2：化合物抑制酶活性的选择性(IC50，μM)
Figure BDA0001927169660000731
Figure BDA0001927169660000741
Figure BDA0001927169660000751
由表2可知，实施例17化合物对九种酶无明显抑制作用，甚至有少许刺激作用，实施例17化合物对LF的选择性抑制活性较高。

Claims (12)

1.式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0001927169650000011
其中：
A选自3-12元亚环烷基、5-20元亚芳基和5-20元亚含氮杂环基；
R1选自C1-12烷氧基、5-20元芳基烷基、5-20元芳基烷氧基、5-20元杂芳基烷基、5-20元杂芳基烷氧基、取代的5-20元芳基烷基、取代的5-20元芳基烷氧基、取代的5-20元杂芳基烷基和取代的5-20元杂芳基烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个取代基取代：5-20元芳基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R2选自5-20元芳基和取代的5-20元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基；
优选地，A选自亚环己烷基、亚苯基和亚哌啶基；
优选地，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、
Figure FDA0001927169650000012
Figure FDA0001927169650000013
Figure FDA0001927169650000021
优选地，R2选自苯基、
Figure FDA0001927169650000022
Figure FDA0001927169650000023
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ所示的结构：
Figure FDA0001927169650000024
其中，D和E各自独立地选自碳原子和氮原子，并且，D和E不同时为氮原子；
优选地，R1与D或E相连接；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个取代基取代：5-12元芳基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个取代基取代：苯基、卤素、甲基、甲氧基；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素、甲基、甲氧基；
优选地，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、
Figure FDA0001927169650000031
Figure FDA0001927169650000032
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、甲基；
优选地，R2选自苯基、
Figure FDA0001927169650000033
Figure FDA0001927169650000034
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ-1所示的结构：
Figure FDA0001927169650000041
；
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、硝基、甲基；
优选地，R2选自苯基、
Figure FDA0001927169650000042
Figure FDA0001927169650000043
4.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ-2所示的结构：
Figure FDA0001927169650000051
；
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基；
优选地，R2选自苯基、
Figure FDA0001927169650000052
Figure FDA0001927169650000053
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其可药用盐，其中，R1与氮原子相连接；
优选地，R1选自5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：5-12元芳基、卤素；
优选地，R1选自5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷基；其中，所述取代为被如下一个或多个取代基取代：5-10元芳基、卤素；
优选地，R1选自苄基和取代的苄基；其中，所述取代为被如下一个取代基取代：苯基、卤素；
优选地，R1选自苄基、
Figure FDA0001927169650000061
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ-3所示的结构：
Figure FDA0001927169650000062
；
优选地，R1位于4位；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷氧基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷氧基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
优选地，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄氧基和取代的苄氧基；其中，所述取代为被如下的一个取代基取代：卤素、甲基、甲氧基；
优选地，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄氧基、
Figure FDA0001927169650000071
Figure FDA0001927169650000072
优选地，R2为取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基；
优选地，R2为取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、甲基；
优选地，R2为取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基；
优选地，R2选自
Figure FDA0001927169650000073
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅲ所示的结构：
Figure FDA0001927169650000081
；
优选地，R1位于对位；
优选地，R1选自5-12元芳基C1-6烷氧基、5-12元杂芳基C1-6烷氧基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：5-12元芳基、卤素；
优选地，R1选自5-10元芳基C1-4烷氧基、5-10元杂芳基C1-4烷氧基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为被如下一个或多个取代基取代：5-10元芳基、卤素；
优选地，R1选自苄氧基、
Figure FDA0001927169650000082
和取代的苄氧基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：苯基、卤素；
优选地，R1选自苄氧基、
Figure FDA0001927169650000083
Figure FDA0001927169650000084
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基；
优选地，R2选自苯基、
Figure FDA0001927169650000091
Figure FDA0001927169650000092
8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0001927169650000093
Figure FDA0001927169650000101
Figure FDA0001927169650000111
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及任选的药学上可接受的辅料。
10.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐或者权利要求9所述的药物组合物在抑制炭疽杆菌致死因子的活性或者抑制炭疽毒素的毒性中的应用；
优选地，所述炭疽毒素为炭疽致死毒素。
11.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐或者权利要求9所述的药物组合物在制备预防或治疗炭疽病的药物中的用途。
12.一种在体外抑制炭疽杆菌致死因子的活性或抑制炭疽毒素的毒性的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐或者给予有需求的受试者以有效量的权利要求9所述的药物组合物的步骤；
优选地，所述炭疽毒素为炭疽致死毒素。
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