CN1891701A - 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1891701A CN1891701A CN 200510027600 CN200510027600A CN1891701A CN 1891701 A CN1891701 A CN 1891701A CN 200510027600 CN200510027600 CN 200510027600 CN 200510027600 A CN200510027600 A CN 200510027600A CN 1891701 A CN1891701 A CN 1891701A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridyl
- base
- thienyl
- thiosemicarbazone
- thiocarbamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 thiosemicarbazone compound Chemical class 0.000 title claims description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 8
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BKNBQWVSPFVQGK-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-pyridin-2-ylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 BKNBQWVSPFVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- PQJVASLIHPOECX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl(thiophen-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CS1 PQJVASLIHPOECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 12Z-octadecenoic acid Natural products CCCCCC=CCCCCCCCCCCC(O)=O OXEDXHIBHVMDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CCl ATACSYDDCNWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000321453 Paranthias colonus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108700007696 Tetrahydrofolate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOPVJJZFWIXOS-UHFFFAOYSA-M [Na][Zn]Cl Chemical compound [Na][Zn]Cl HBOPVJJZFWIXOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- ZPXHTXFEGJRBGA-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl(thiophen-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C=1C=CSC=1 ZPXHTXFEGJRBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合物经动物试验，显示了其对肿瘤有较好的抑制效果，例如对小鼠S180实体瘤的抑制作用可达81.1％。本发明的化合物可以制成片剂、胶囊剂或注射剂等多种剂型。
Description
技术领域
本发明涉及缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和用途，具体涉及一种杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
缩氨基硫脲类化合物具有多种生物活性。已有的文献报道中曾被用于抗菌剂(Foye，W.O.；Banijamali，A.R.；Patarapanich，C.J.Pharm.Sci.1986，75，1180；Easmon，J.)、抗疟剂(Klayman，D.L.；Scovill，J.P.；Bartosevich，J.F.；Mason，C.J.，J.Med.Chem.1979，22，1367)，、抗病毒剂(Heinisch，G.；Holzer，W.；Rosenwirth，B.；Arzneim.-Forsch.1989，39，1196)、二氢叶酸还原酶的抑制剂(Foye，W.O.；Dabade，S.V.；Kelley，C.J.；Lebrun，E.；Rapenbusch，R.Med.Chem.Res.1998，8，542)，神经营养剂(Lukevics et al，Eur.J.Med.Chem.1995，30，983)，它和金属离子的螯合剂可应用于治疗和细胞增殖相关的疾病(Richardson，D.R.；Love-Joy，D.B.WO 2004/069801)。这些具有不同生物活性的化合物其结构也有所不同。
另外，在文献中还有关于缩基硫脲类化合物晶体结构的报道(Usman，A.；Razak，I.A.；Chantrapromma，S.；Fun，H.-K.；Philip，V.；Sreekanth，A.；Kurup，M.R.P.Acta Crystal.C，2002，C58，0652)。
有关杂环芳基缩氨基硫脲类化合物及其衍生物除上述报道的用途之外，至今未见具有抗肿瘤活性的报道。
发明内容
本发明所要解决的问题在于进一步研究设计杂环芳基缩氨基硫脲类化合物结构改进及其用途。
本发明提供了通式(I)的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物：
其中，A为2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、3-异噁唑基或5-异噻唑基；
B为苯基、苄基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、3-异噁唑、3-异噻唑基、4-异噻唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基或5-异噻唑基；
R2为氢、甲基或羟甲基；
R3为C1-3烷基、氯、氟、溴、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4或5；
X为硫或腈基氨；
Y为二甲胺基、二乙胺基、N-环戊基-N-甲基氨基、吗啉基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基或4-(4-吡啶基)哌嗪基；
其中当A为2-吡啶基时，B不为2-吡啶基。
在本发明的一个优选例可以是通式(II)中的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物：
其中B为苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基；更优选苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基或1，2，4-噁二唑-5-基
R2为氢、甲基或羟甲基；更优选为氢
R3为甲基、氯、溴、三氟甲基或甲氧基；更优选为氯、溴或三氟甲基
n为0或1；更优选为0
m为0、1或2；更优选为0或1
X为硫；
Y为二甲胺基、二乙胺基、N-环戊基-N-甲基氨基、吗啉基、4-(2-吡啶基)-哌嗪基或4-(4-吡啶基)哌嗪基；更优选为二甲胺基、二乙胺基或N-环戊基-N-甲基氨基；
本发明特别优选的缩氨基硫脲类化合物为：
N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲。
本发明的另一目的是提供了一种药物组合物，它由通式(I)和(II)中的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物与可药用载体或赋形剂组成。
本发明的又一个目的是提供了通式(I)和(II)中的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤包括但不限于：乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌、表皮癌、肝癌，卵巢癌，S180肉瘤或淋巴细胞性白血病。
本发明的缩氨基硫脲类化合物可以从二硫化碳、胺类、氯代乙酸钠、N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯，水合肼、酮等通过本领域的普通合成技术制得(如方法一和二)。用于合成本发明的缩氨基硫脲类化合物的化学品包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团试剂、去保护基团试剂。所述合成还可以包括加入或去除适宜的保护基团以最终得到所需的缩氨基硫脲类化合物的步骤。用于制备本发明的缩氨基硫脲类化合物的合成化学转化和基团保护(去保护)的方法对本领域的普通技术人员来说是公知的，具体可参见R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)，L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis.John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995)及其后续著作。
然而合成的方法并不是特定的，其他合成方法和路线也可用于合成本发明的缩氨基硫脲类化合物(例如Klayman，D.L.，Bartosevich，J.F.，Griffin，T.S.，Mason，C.J.，Scovill，J.P.J.Med.Chem.1979，22，855)。这些方法中包括但不限于基于液相和固相的合成、组合化学和平行合成反应等。
用于合成本发明的缩氨基硫脲类化合物的化学原料绝大部分可以通过商业途径获得。合成中不能够通过购买得到的酮类化合物可以通过经典文献的方法制备获得(R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；)。本领域的普通技术人员遂可依据所述说明和方法顺利合成。
方法一杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的合成
Ar＝苯基，2-噻吩基，3-吡啶基，4-吡啶基，等
方法二杂环芳基缩氨基硫脲类化合物的合成
Ar＝苯基，2-噻吩基，3-吡啶基，4-吡啶基，等
本发明所述的缩氨基硫脲类化合物的盐是指其在药学上可接受的盐，包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱盐如钠盐，钙盐和N-甲基-葡萄糖胺盐。
本发明的缩氨基硫脲类化合物也可以溶剂合物(包括水合物)的形式存在。例如：在重结晶时这些化合物可与一个或者若干个单位的水或者其他溶剂分子形成结晶。所述化合物的溶剂合物(包括水合物)均在本发明的保护范围之内。
术语“C1-3烷基”是指具有1～3个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等，优选甲基。
本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物可通过肠道或者非肠道途径给药。肠道给药制剂包括但不限于胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、胶体液、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、粉剂。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会加入硬脂酸镁等润滑剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时，缩氨基硫脲类化合物可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。如果需要，也可以加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。非肠道给药途径包括但不限于皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、滑液、胸骨、鞘内、病灶内、颅内注射或滴注。其它给药途径可包括局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、粘膜、气管或尿道。此外，本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物还可以通过气雾吸入或植入蓄积或针刺等方式给药。
本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物可被制成无菌注射剂，如无菌水相或油相悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法，使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween80)及悬浮剂等制得。它还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的水溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。相关的可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等。另外，无菌的固定油(bland fixed oil)常被作为溶剂或悬浮剂的媒介，因而包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的多种柔和的固定油均适用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯基衍生物)等可用于制备所述注射剂。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的其他分散剂，此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等也同样可用于制备本制剂。
本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物可制成栓剂通过直肠给药，方法是将其与适宜的非刺激性赋形剂混合，后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因而该栓剂可溶解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于：可可油、蜂蜡和聚乙烯。本发明的缩氨基硫脲类化合物、其可药用盐或溶剂合物的局部给药制剂(如油膏)可直接用于患处。此类局部制剂含有活性成份及可药用载体，后者包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊或水。另外，本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物还可制成洗剂或油剂。适用的载体包括但不限于：矿物油、三梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物还可制成灌肠剂等用于直肠局部给药。局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物亦可经鼻喷雾或者吸入给药，即按本领域的常规方法，使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。
本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续，定时释放上述物质的效果。另外，植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)：563，2001)定时释放技术亦可用于本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物的给药中，如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。
贴剂同样包括在本发明的保护范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂，后者可以是一种自然的或者合成的物质，当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。
“可药用载体”不会破坏本发明的缩氨基硫脲类化合物、其可药用盐或溶剂合物的药学活性，同时其有效用量，即能够起到药物载体作用时的用量对人体无毒。“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物的药物传递。
本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物的抗肿瘤活性已通过适宜的体外试验(in vitro assay)以及体内试验(in vivo assay)得以验证，后者是对患有肿瘤的动物用药后评价其治疗效果。在此基础上，还可以确定出适宜的剂量范围和给药途径。本发明的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物在人体的用量可以根据其给药途径、患者的年龄和体重、肿瘤的类型及严重程度的不同而有所不同，对成人来讲，其日剂量可以是0.1～100mg/kg，可一次或多次给药。
本发明优选的缩氨基硫脲类化合物包括但不限于：
N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2，2-二(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-溴苯基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-嘧啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-吡嗪基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
N，N-二乙基-N’-[2，2-二(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(2-吡啶基)-2-(2-嘧啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(2-吡啶基)-2-(2-吡嗪基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二乙基-N’-[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(2-噁唑基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(2-噻唑基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；和
N-甲基-N-环戊基-N’-[2-(1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲。
表1列举了本发明中具有代表性的杂环芳基缩氨基硫脲类化合物及其衍生物
表1
| 编号 | 化合物名称 | 分子式(MF) | 溶点(℃) |
| S00111 | N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C15H16N4S | 124-126 |
| S00112 | N，N-二甲基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C14H15N5S | 154-156 |
| S00114 | N，N-二甲基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C14H15N5S | 187-189 |
| S00115 | N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C13H14N4S2 | 130-131 |
| S00178 | N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C18H21N5S | 未检测 |
| S00340 | N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C15H14F3N3S2 | 102-103 |
| S00341 | N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲 | C13H14N4S2 | 119-121 |
上述化合物的结构式如下：
本发明人检测了从S00111到S00341这一系列化合物，发现了它们对L1210癌细胞具有明显的抑制作用。之后，本发明人又用其中的S00115化合物对十多种不同的癌细胞及S180实验小鼠的抑制作用进行了检测，发现S00115对所有多种癌细胞具有明显抑制作用。
迄今为止，本发明人所获得的从S00111到S00341这一系列化合物对体外癌株以及对动物体内实验均显示了其良好的抗肿瘤活性。
这些实验结果表明：本发明化合物的分子结构与其抑癌活性之间具有非常紧密的联系。根据这种紧密的构效关系，本发明的缩氨基硫脲类化合物及其衍生物均具有良好的抗肿瘤活性。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。但并不仅限于此。
实施例1 2-吡啶基-苯甲酮的合成
室温下将2-腈基吡啶(104克，1摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液滴入到新制备的苯基格氏试剂(1.5升乙醚-四氢呋喃溶液，1摩尔)中，混合物搅拌过夜。将20％的氯化铵水溶液(600毫升)加入后再搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)。萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩至干即得产品可直接用于下一步(实施例4)。
实施例2 2-吡啶基-2-噻吩基甲酮的合成
如实施例1，将新制成的2-噻吩基格氏试剂(从2-溴噻吩用常规方法制备)与2-腈基吡啶反应即可得产物(直接用于实施例5)。
实施例3 N，N-二甲基-N’-氨基硫脲的合成
在室温下，将二硫化碳(3.8克，50毫摩尔)滴入氢氧化钠(2.4克，60毫摩尔)和二甲基胺(5.45克，33％水溶液，40毫摩尔)的水溶液(50毫升)中。反应物搅拌2小时后，滴加氯乙酸钠(5.8克，50毫摩尔)水溶液(30毫升)并继续搅拌20小时。反应物用稀HCl溶液酸化至pH＝3，将沉淀物过滤得4.2克中间体。将该中间体与氢氧化钠(0.9克，20毫摩尔)，水合肼(2毫升，85％)和水(12毫升)混合，加热回流4小时，冷却后有固体析出。过滤后将固体物溶于热二氯甲烷，再过滤除去滤渣，浓缩滤液得到粗品，再将粗品在乙醇中重结晶得纯品0.8克。
实施例4 N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
2-吡啶基-苯甲酮(0.9克，5毫摩尔)和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲(0.6克，5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)里混合并在室温下搅拌过夜。薄层板层析(TLC)显示反应完全后将反应混合物浓缩至干。所得固体经乙醇重结晶二次后即得纯品产物(1.0克，70％产率)，熔点124-126℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于99％，质荷比为284.9[M+1].300兆核磁结果如下：14.46ppm(S，1H)，8.75(m，1H)，7.79(m，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)，3.44 & 3.46(S，6H)。
实施例5 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
如实施例4从2-吡啶基-2-噻吩基甲酮(0.95克，5毫摩尔)制得1.24克纯品，86％产率，熔点130-131℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于99％，质荷比为289.0[M-1].300兆核磁结果如下：14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
实施例6 N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成
如实施例5从2-吡啶基-3-噻吩基甲酮(0.95克，5毫摩尔)制得1.0克纯品，69％产率，熔点119-121℃.经高效液相色质联用仪检测表明纯度高于95％，质荷比为291.0[M+1].300兆核磁结果如下：14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，3.44(S，6H)。
实施例7 S00111～S00340的体外抗肿瘤作用研究
实验材料
1.人肿瘤细胞株及其培养：L1210(小鼠淋巴细胞性白血病细胞，该细胞株由上海医工院实验室冻存和传代。
人肝癌(QGY)、人卵巢癌(Ho-8910)、人大细胞肺癌(NCI-H460)、人慢性髓原白血病(K562)、人乳腺癌(Bcap-37)等细胞均购自中科院生化细胞研究所。细胞于含10％小牛血清(上海纬群生物技术有限公司)的RPMI-1640(Invitrogen)培养基中，在37℃、5％CO2条件下培养。
2.受试药物S00111、S00112、S00114、S00115、S00178、S00340由桑迪亚公司提供。
3.其他试剂：MTT及DMSO等均为Sigma公司产品。
实验方法
受试药物对上述肿瘤细胞株的细胞毒性通过MTT法测得。具体步骤如下：
1.样品制备：将受试药物溶解于二甲亚砜中，得到浓度为10mg/ml的溶液。再用PBS作梯度稀释，得到浓度分别为1000μg/ml、100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/ml、0.01μg/ml的稀释样品。
2.将稀释好的样品加入平底96孔板中，每孔10μL，每点作两个平行测试。将DMSO相应作梯度稀释后加入板中，作为对照。
3.细胞经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％小牛血清的RPMI-1640培养基中，经胎盘蓝染色排除法计活细胞数，并调节细胞悬浮液密度至2×105细胞/ml。
4.在平底96孔板中，每孔加入90微升细胞，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
5.将加入细胞的平底96孔板在37℃、5％CO2细胞培养箱中保温48小时。
6.每孔中加入10μl5mg/mlMTT溶液，继续在培养箱中保温3～4小时。
7.每孔加入100μl DMSO，继续在培养箱中保温过夜，使生成的甲簪晶体充分溶解。测定492nm光吸收值。
8.根据光吸收值计算受试药物处理后细胞相对存活率。计算公式如下：
9.通过Xlift软件计算受试药物对各肿瘤细胞的IC50。
实验结果
结果见下表。
表2.样品S00111～S00340对L1210的体外增殖抑制作用
| 样品 | IC50(ug/mL) |
| S00111 | 0.50614 |
| S00112 | 0.23118 |
| S00114 | 0.5388 |
| S00115 | 0.0387 |
| 对照品CDDP | 1.1321 |
注：本次试验中由于CDDP溶解的不好，因此CDDP的IC50值略有偏高。
表3.样品S00178对QGY、Ho8910和Bcap-37抑制作用
| 癌株 | Ho8910 | QGY | Bcap-37 |
| IC50(ug/mL) | 0.54 | 1.08 | 1.57 |
表4化合物S00115对上述肿瘤细胞的体外实验结果如下：
| 细胞株 | IC50(ug/ml) |
| K562 | 1.49 |
| NCI-H460 | 3.81 |
| Bcap-37 | 3.7 |
表5化合物S00340对上述肿瘤细胞的体外实验结果如下：
| 细胞株 | IC50(ug/ml) |
| K562 | 39.1 |
| NCI-H460 | 38.9 |
实施例8.S00115小鼠抑瘤试验
一、试验目的
以小鼠S180肉瘤为模型，对S00115的抗肿瘤作用进行初步研究。
二、试验内容
S00115对小鼠S180肉瘤的生长抑制作用
1、试验样品
样品：S00115，使用时用酒精和枸橼酸助溶，再生理盐水配制为所需浓度。
对照品：注射用环磷酰胺(CTX)，上海华联制药有限公司，批号：020806。配制时用生理盐水溶解。
2、动物和瘤株
动物：昆明种小鼠50只，雄性，体重20±1g，由上海医药工业研究动物房提供。合格证号：沪动合格证字107号。
瘤株：S180腹水瘤小鼠1只，由上海医药工业研究药理室传代维持。
3、试验方法
S180腹水瘤小鼠，无菌条件下抽取腹水，记数细胞，用生理盐水稀释为1-2×107个/ml，按0.2ml/只给小鼠腋下皮下接种。次日将小鼠随机均分为7组，每组6只。
根据初测毒结果，设置S00115静脉给药剂量为2、1、0.5mg/kg进行实验。
对照品环磷酰胺采用腹腔注射途径给药，剂量为30mg/kg×7d。
另设空白对照组。
动物接种次日开始按体重给药，静脉注射0.5ml/20g，连续10天，接种后第11天处死，取瘤块称重，计算抑瘤率。结果判定根据以下公式：
1.4结果
2mg/kg抑瘤率为81.11％；1mg/kg抑瘤率为61.48％；0.5mg/kg抑瘤率为50.68％；
S00115抑制S180荷瘤小鼠的实验结果见表1。
表6、样品对小鼠S180实体瘤的抑制作用
| 剂量mg/kg | 给药途径 | 动物数0天/10天(只) | 去瘤体重10天(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率％ | |
| S00115S00115S00115CTXCONTROL | 210.530 | i.v.i.v.i.v.i.p. | -10/1010/1010/1010/1010/10 | 22.65±3.0026.69±3.2323.37±3.5823.82±3.8727.83±3.75 | 0.86±1.671.74±0.172.23±0.230.9±0.284.53±0.58 | 81.1161.4850.6880.13 |
实施例9含有本发明的化合物S00115的片剂
按照本领域的已知方法制备片剂，每片含有下述成分：
S00115 1mg
乳糖 70mg
硬脂酸镁 3mg
聚乙烯吡咯烷酮 7mg
合计 81mg
如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石和着色剂进行膜包覆。
实施例10-14含有本发明化合物S00111、S00112、S00178或S00340的片剂
方法同实例9，但将实例9的化合物S00115分别以化合物S00111、S00112、S00114、S00178或S00340替找。
实施例15含有本发明的化合物S00115的胶囊
按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每粒胶囊中含有下述成分：
S00115 1mg
乳糖 70mg
玉米淀粉 25mg
硬脂酸镁 1mg
聚乙烯吡咯烷酮 4mg
合计 101mg
实例16-21含有本发明化合物S00111、S00112、S00114、S00178、S00340或S00341的胶囊
方法同实例15，但将实例15的化合物S0115分别以化合物S00111、S00112、S00114、S00178、S00340或S00341替代。
实施例22含有本发明的化合物S00115的粉针剂可按如下方法制备
将S00115 1.0mg加异丙醇和蒸馏水溶解，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，转盘，预冷冻(低于熔点10～20℃)，放入低于-45℃的冷冻箱中，出结晶后升华干燥，出箱，轧盖，即可。
实例23-28含有本发明化合物S00111、S00112、S00114、S00178、S00340或S00341的粉针剂
方法同实例21，但将实例21的化合物S00115分别以化合物S00111、S00112、S00114、S00178、S00340或S00341替代。
Claims (10)
1.一种通式(I)的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物：
其中，A为2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、3-异噁唑基或5-异噻唑基；
B为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、3-异噁唑、3-异噻唑基、4-异噻唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基或5-异噻唑基；
R2为氢、甲基或羟甲基；
R3为C1-3烷基、氯、氟、溴、三氟甲基、甲氧基或乙氧基；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4或5；
X为氧、硫或腈基氨；且
Y为二甲胺基、二乙胺基、N-环戊基-N-甲基氨基、吗啉基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基或4-(4-吡啶基)哌嗪基；
其中当A为2-吡啶基时，B不为2-吡啶基。
2、根据权利要求1所述的缩氨基硫脲类化合物，其特征在于其中所述A为2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-5-基或1，3，4-噻二唑-2-基；
B为苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基；
R2为氢；
R3为甲基、氯、溴、三氟甲基或甲氧基；
n为0或1；
m为0、1或2；
X为硫；
Y为二甲胺基、二乙胺基、N-环戊基-N-甲基氨基、吗啉基、4-(2-吡啶基)哌嗪基或4-(4-吡啶基)哌嗪基；
其中A为2-吡啶基时，B不为2-吡啶基。
3.一种通式(II)的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物：
其中B为苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，3，4-噻二唑-2-基；更优选苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基或1，2，4-噁二唑-5-基；
R2为氢、甲基或羟甲基；
R3为甲基、氯、溴、三氟甲基或甲氧基；
n为0或1；
m为0、1或2；
X为硫；
Y为二甲胺基、二乙胺基、N-环戊基-N-甲基氨基、吗啉基、4-(2-吡啶基)-哌嗪基或4-(4-吡啶基)哌嗪基。
4、根据权利要求3所述的缩氨基硫脲类化合物，其特征在于其中所述B为苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡嗪基或1，2，4-噁二唑-5-基；
n为0；
m为0或1；且
Y为二甲胺基、二乙胺基或N-环戊基-N-甲基氨基。
5、根据权利要求1或3所述的缩氨基硫脲类化合物，其特征在于该化合物为：
N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(3-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
N，N-二甲基-N’-[2-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1-氮杂烯基]-硫脲；或
N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲。
6、根据权利要求5所述的缩氨基硫脲类化合物，其特征在于该化合物为
N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲。
7、一种如权利要求1和3所述的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8、根据权利要求7所述的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于其中所述肿瘤为乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌、表皮癌、肝癌，卵巢癌，S180肉瘤或淋巴细胞性白血病。
9、根据权利要求7所述的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，其中所述的药物为注射剂型或口服剂型。
10、一种药物组合物，其特征在于该药物组合物由权利要求1-6所述的任意一项的缩氨基硫脲类化合物及其盐或溶剂合物与药用载体或赋形剂组成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510027600 CN1891701A (zh) | 2005-07-07 | 2005-07-07 | 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510027600 CN1891701A (zh) | 2005-07-07 | 2005-07-07 | 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1891701A true CN1891701A (zh) | 2007-01-10 |
Family
ID=37596925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200510027600 Pending CN1891701A (zh) | 2005-07-07 | 2005-07-07 | 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1891701A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009079797A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| MD3995C2 (ro) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar |
| US8034815B2 (en) | 2007-01-11 | 2011-10-11 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US8138191B2 (en) | 2007-01-11 | 2012-03-20 | Critical Outcome Technologies Inc. | Inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| WO2012079128A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Des R Richardson | Thiosemicarbazone compounds and use in the treatment of cancer |
| CN104177288A (zh) * | 2013-05-23 | 2014-12-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 缩氨基硒脲衍生物及其药物组合物和用途 |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| CN108516969A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-11 | 河南城建学院 | 喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机化合物及其制备方法与应用 |
| CN108774161A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-09 | 中国科学院海洋研究所 | 六种parp1抑制剂的制备及其应用 |
-
2005
- 2005-07-07 CN CN 200510027600 patent/CN1891701A/zh active Pending
Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8420643B2 (en) | 2007-01-11 | 2013-04-16 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US9284275B2 (en) | 2007-01-11 | 2016-03-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8034815B2 (en) | 2007-01-11 | 2011-10-11 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US8822475B2 (en) | 2007-01-11 | 2014-09-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US8138191B2 (en) | 2007-01-11 | 2012-03-20 | Critical Outcome Technologies Inc. | Inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8580792B2 (en) | 2007-01-11 | 2013-11-12 | Critical Outcome Technologies Inc. | Inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8367675B2 (en) | 2007-01-11 | 2013-02-05 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US8895556B2 (en) | 2007-12-26 | 2014-11-25 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| WO2009079797A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US8466151B2 (en) | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| EP2225226A4 (en) * | 2007-12-26 | 2012-03-14 | Critical Outcome Technologies Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| MD3995C2 (ro) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar |
| US9624220B2 (en) | 2010-04-01 | 2017-04-18 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| US9422282B2 (en) | 2010-04-01 | 2016-08-23 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| US8927580B2 (en) | 2010-12-17 | 2015-01-06 | Oncochel Therapeutics LLC | Thiosemicarbazone compounds and use in the treatment of cancer |
| CN103370308B (zh) * | 2010-12-17 | 2015-06-17 | 德斯·R·里卡德松 | 缩氨基硫脲化合物和在癌症治疗中的用途 |
| WO2012079128A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Des R Richardson | Thiosemicarbazone compounds and use in the treatment of cancer |
| AU2011342378B2 (en) * | 2010-12-17 | 2016-09-01 | David B. Lovejoy | Thiosemicarbazone compounds and use in the treatment of cancer |
| CN103370308A (zh) * | 2010-12-17 | 2013-10-23 | 德斯·R·里卡德松 | 缩氨基硫脲化合物和在癌症治疗中的用途 |
| CN104177288A (zh) * | 2013-05-23 | 2014-12-03 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 缩氨基硒脲衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN104177288B (zh) * | 2013-05-23 | 2020-05-01 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 缩氨基硒脲衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN108516969A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-11 | 河南城建学院 | 喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机化合物及其制备方法与应用 |
| CN108516969B (zh) * | 2018-05-23 | 2021-02-05 | 河南城建学院 | 喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机化合物及其制备方法与应用 |
| CN108774161A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-09 | 中国科学院海洋研究所 | 六种parp1抑制剂的制备及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109963844B (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
| CN1177833C (zh) | 取代的间二氮杂萘衍生物 | |
| JP2021191796A (ja) | アザインドール化合物の製剤 | |
| JP2021155459A (ja) | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 | |
| US20120028981A1 (en) | Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors | |
| CN1656094A (zh) | 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7－氮杂吲哚类化合物 | |
| CN1037898A (zh) | 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备 | |
| CN1560055A (zh) | 四氢吡啶醚化合物 | |
| CN1348436A (zh) | 新颖的核受体ppar配体 | |
| RU2730503C2 (ru) | Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы | |
| CN1665792A (zh) | 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 | |
| TW201609668A (zh) | 新穎ｄｇａｔ２抑制劑 | |
| US20160310423A1 (en) | Bromodomain inhibitor | |
| CN1891701A (zh) | 杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物和它们在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JP6857617B2 (ja) | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 | |
| CN105732583B (zh) | 一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物 | |
| CN1141940C (zh) | 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途 | |
| JP2017501204A (ja) | １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法 | |
| JP5430552B2 (ja) | ベンゾ［ａ］フェノキサチン化合物を有効成分として含有する原虫疾患予防又は治療用医薬組成物 | |
| HK1048995B (zh) | 抑制血管生成的杂环化合物 | |
| CN104926804B (zh) | 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途 | |
| JPH02131588A (ja) | 生理活性物質ｔａｎ―９３１、その誘導体、それらの製造法及び用途 | |
| CN111100117B (zh) | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
| JP6279145B2 (ja) | ２，２’−ビスチアゾール系化合物、その製造方法及び使用 | |
| CN1199946C (zh) | 一种特异性吲哚类化合物及制备方法与其在治疗和预防癌症等疾病中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHALLENGE MEDICAL SCI. & TECH. (SHANGHAI) CO., LT Free format text: FORMER OWNER: SANDIA MEDICINE TECHNOLOGY (SHANGHAI) CO., CO.LTD. Effective date: 20070323 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20070323 Address after: 201203 room 326, 302-1 Edison Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai Applicant after: Challenge Medical Sci. & Tech. (Shanghai) Co., Ltd. Address before: 201203 Shanghai Zhangjiang High Tech Park of Pudong Cailun road 720 Lane 2 building room 504 Applicant before: Sundia MediTech (Shanghai) Company Ltd. |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |