[go: up one dir, main page]

CN1141940C - 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途 - Google Patents

多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1141940C
CN1141940C CNB008042357A CN00804235A CN1141940C CN 1141940 C CN1141940 C CN 1141940C CN B008042357 A CNB008042357 A CN B008042357A CN 00804235 A CN00804235 A CN 00804235A CN 1141940 C CN1141940 C CN 1141940C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
acid
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008042357A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1341021A (zh
Inventor
G
G·杰恩
K·盖森
H－J·兰格
M·毕克尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Publication of CN1341021A publication Critical patent/CN1341021A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1141940C publication Critical patent/CN1141940C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及多环的噻唑体系及其生理学上可相容的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗肥胖。按照本发明，其中各原子团具有所给含义的式(I)化合物及其生理学上可相容的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物，该药物用于预防或治疗肥胖。

Description

多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
技术领域
本发明涉及多环的噻唑体系及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，该药物用于肥胖的预防或治疗。
背景技术
EP 0749966把具有5-HT3受体激动性质的多环噻唑体系描述为治疗CNS机能紊乱的活性成分。
为了提供显示治疗学上可利用的减食欲作用的化合物，在此目的的基础上完成了本发明。
发明内容
本发明因此涉及式I化合物及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，
其中
Y 是-CH2-、-CH2-CH2-；
X 是直接的键、CH2、O、NR3或S；
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、CN、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；
1，2，3-三唑-5-基，该三唑环有可能在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；
四唑-5-基，该四唑环有可能在1-或2-位被甲基或苄基取代；
R2 是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、(C4-C7)-环烯基，其中烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、CN或O-(C1-C4)-烷基代替；
(CH2)n-NR6R7，其中n可以是1-6，R6和R7可以彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、CHO或CO-苯基，或者-NR6R7是诸如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-4-甲基哌嗪-1-基、N-4-苄基哌嗪-1-基、邻苯二甲酰亚氨基的环；
(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-或5-异噁唑基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基咪唑-2-、-4-或-5-基，该芳基原子团或杂芳基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、COO-(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、CONH(C3-C6)-环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基取代至多两次，其中n＝0-3；
R3 是H、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C5)-烷基、CO-(C3-C6)-环烷基、SO2-苯基、对甲苯磺酰基；
该药物用于肥胖的预防或治疗。
优选这样的式I化合物及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，其中一个或多个原子团具有下列含义：
Y 是-CH2-；
X 是直接的键、CH2；
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、CN、NH2代替；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
R2 是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、(C4-C7)-环烯基，其中烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、CN或O-(C1-C4)-烷基代替；
(CH2)n-NR6R7，其中n可以是1-6，R6和R7可以彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、CO-(C1-C6)-烷基、CHO或CO-苯基；
(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；
该药物用于肥胖的预防或治疗。
特别优选这样的式I化合物及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，其中一个或多个原子团具有下列含义：
Y  是-CH2-；
X  是直接的键、-CH2-；
R1 是Cl、Br、(C1-C6)-烷基、OCF3、O-(C2-C6)-烷基，在烷基原子团中一个、一个以上或全部的氢可以被氟代替；
苯基，它可以被F、Cl、Br、OH、(C1-C6)-烷基取代至多3次；
R1’是H或R1；
R2  是(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-CN、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3；
(CH2)n-芳基，其中n可以是0-2，芳基可以等于苯基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，该芳基原子团或杂芳基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基取代至多两次；
该药物用于肥胖的预防或治疗。
本发明还涉及外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式的式I化合物和它们的非对映体及其混合物的用途。
取代基R1、R1’、R2和R3中的烷基、烯基和炔基原子团可以是直链的或支链的。
由于水溶性高于它们所基于的原始化合物，药学上可接受的盐特别适合于药用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有机酸的盐，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于药用目的，特别优选地使用氯化物。适合的药学上可接受的碱式盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
与药学上不可接受的阴离子所形成的盐同样包括在本发明范围内，因为它们是可用于制备或纯化药学上可接受的盐的中间体，和/或可用于非治疗的、例如体外应用中的中间体。
本文所用的术语“生理学上的功能衍生物”涉及根据本发明的化合物的任意生理学上可耐受的衍生物，例如酯，它们一旦对哺乳动物、例如人给药后，能够(直接或间接)生成该化合物或其活性代谢产物。
本发明的进一方面是式I化合物的药物前体的用途。这类药物前体能够在体内代谢成为式I化合物。这些药物前体本身可以是活性的或无活性的。
式I化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如无定形和结晶的多晶型形式。式I化合物的全部多晶型形式都包括在本发明范围内，是本发明的进一步方面内容。
以下关于“式(I)化合物”的全部称谓都指代如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。
为了达到所需生物学作用而必需的式(I)化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床状况。每日剂量一般在O.3mg至100mg(通常从3mg至50mg)每天每千克体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范围内，可以以输液方式给药，给药速率为10ng至100ng每千克每分钟。适合于这些目的的输注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常从1ng至10mg每毫升。单一剂量例如可以含有1mg至10g活性成分。注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服给药的单一剂量制剂例如片剂或胶囊剂，例如可以含有1.0至1000mg，通常从10至600mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述重量数据基于从该盐衍生的苯并硫氮杂_(Benzothiazepin)离子的重量。关于上述疾病的预防或治疗，可以使用式(I)化合物的化合物本身，但是它们优选地是与可相容的载体所形成的药物组合物的形式。该载体当然必须是可相容的，也就是说它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体，或二者皆是，优选地与化合物配制成单一剂量，例如可以含有0.05至95重量％活性成分的片剂。同样还可以存在其他药学上的活性物质，包括其他式(I)化合物。根据本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一加以制备，制备方法的本质在于将各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
根据本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的那些，不过在每种具体情况下，最适合的给药方式取决于所治疗疾病的性质与严重性和在每种情况下所用式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也包括在本发明范围内。耐酸和耐胃液的制剂是优选的。适合的耐胃液包衣包括乙酸纤维素的邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯的邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合于口服给药的药物组合物可以是独立的单位，例如是胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，它们均含有一定量的式(I)化合物；例如是粉末或颗粒；例如是在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者例如是水包油或油包水型乳剂。已如上述，这些组合物可以通过任意适合的药学方法加以制备，制备方法包括使活性成分与载体(它可以由一种或多种另外的成分组成)接触的步骤。一般来说，组合物是这样制备的，将活性成分与液体和/或微粉碎的固体载体均匀一致地混合，然后如果必要的话，使产物成型。因此片剂例如可以是这样制备的，压制酌情与一种或多种其他成分混合的化合物粉末或颗粒，或者使其成型。压制片可以这样制备，在适合的机械中，将自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物压片，化合物是已酌情与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合过的。成型片可以这样制备，在适合的机械中，使粉状化合物成型，化合物是已用惰性液体稀释剂湿润过的。
适合于经口(舌下)给药的药物组合物包括可吮吸的片剂，其中含有式(I)化合物与矫味剂(通常是蔗糖)和阿拉伯胶或黄芪胶，以及软锭剂，其中在惰性基质中含有化合物，惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的药物组合物优选地包含式(I)化合物的无菌水性制剂，该制剂优选与预期接受者的血液是等渗的。这些制剂优选地是静脉内给药的，不过给药也可以采取皮下、肌内或真皮内注射剂的方式。这些制剂优选可以这样制备，将化合物与水混合，赋予所得溶液无菌和与血液等渗。根据本发明的可注射组合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
适合于直肠给药的药物组合物优选地是单一剂量的栓剂形式。它们可以这样制备，将式(I)化合物与一种或多种常规的固体载体混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
适合于对皮肤局部用药的药物组合物优选地是软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用载体是矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般是组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适合于透皮用药的药物组合物可以是单一硬膏剂的形式，硬膏剂适合于长期与患者表皮紧密接触。这种类型的硬膏剂适宜含有酌情被缓冲的活性成分的水溶液，活性成分溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中的。适合的活性成分浓度约为1％至35％，优选约为3％至15％。尤其可行的，活性成分可以通过电转运作用或离子电渗疗法加以释放，例如《药学研究》2(6)：318(1986)所述。
具体实施方式
下列制备例起到阐述发明的目的，不过并不限制发明。
实施例A
软胶囊，每粒含有100mg活性成分：
                                     每粒
活性成分                             100mg
从椰子油分馏的甘油三酯混合物         400mg
胶囊内容物                           500mg
实施例B
乳剂，每5ml含有60mg活性成分：
                                   每100ml乳剂
活性成分                             1.2g
中性油                               适量
羧甲基纤维素钠                       0.6g
聚氧乙烯硬脂酸酯                     适量
纯甘油                               0.2至2.0g
矫味剂                               适量
水(去离子的或蒸馏的                  加至100ml
实施例C
直肠药剂形式，每枚栓剂含有40mg活性成分：
                                   每枚栓剂
活性成分                             40mg
栓剂基质                             加至2g
实施例D
片剂，每片含有40mg活性成分：
                                 每片
乳糖                                600mg
玉米淀粉                            300mg
可溶淀粉                            20mg
硬脂酸镁                            40mg
                                    1000mg
实施例E
包衣片，每片含有50mg活性成分：
                                    每片
活性成分                            50mg
玉米淀粉                            100mg
乳糖                                60mg
二代磷酸钙                          30mg
可溶淀粉                            5mg
硬脂酸镁                            10mg
胶体二氧化硅                        5mg
                                    260mg
实施例F
下列配方适合于制备硬胶囊的内容物：
a)活性成分                   100mg
  玉米淀粉                   300mg
                             400mg
b)活性成分                   140mg
  乳糖                       180mg
  玉米淀粉                   180mg
                             500mg
实施例G
按照下列配方可以制备滴剂(1ml中100mg活性成分＝20滴)：
活性成分                             10g
苯甲酸甲酯                           0.07g
苯甲酸乙酯                             0.03g
96％乙醇                               5ml
软化水                                 加至100ml
本发明进而涉及制备式I化合物的方法，该方法包括按照下列反应流程制备式I化合物：
其中R1、R1’、X和Y具有所述含义的式II二环酮是商业上可得到的，或者可以按照文献已知的方法加以制备。
其中R1或R1’是芳基原子团的式II二环酮可以这样获得，在Pd(0)的催化下，硼酸酯加成到其中R1和/或R1’是溴、碘或三氟甲磺酰氧基的式II化合物上(例如N.Miyaura和A.Suzuki《化学评论》95，2457-83(1995)或T.Oh-e，N.Miyaura和A.Suzuki《有机化学杂志》58，2201-08(1993))。
其中R1和/或R1’是炔基原子团或烯基原子团的通式II二环酮例如可以按照K.Sonagashira等《四面体快报》4467(1975)和S.Takahashi等《合成》627(1980)所述的方法(钯催化的例如三甲基甲硅烷基乙炔或炔烃的反应)或E.Negishi等《有机化学杂志》62，8957-60(1997)所述的方法(溴化炔基锌)或A.Hassner等《有机化学杂志》49，2546(1984)所述的方法(三烷基锡炔、三烷基锡乙烯基或烯丙基化合物、1-烯基硼化合物或乙烯基化合物)加以制备。
式II二环酮最简单地通过与溴的反应而被活化，得到通式IIIα-溴酮(Z＝Br)。不过，活化后的通式III化合物中的Z也可以有利地是Cl、I、O-C(O)-C6H4-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-C6H4-4-CH3或O-SO2-C6H5。
通式I×HZ化合物是这样得到的，使式IV硫代酰胺反应，其中R2具有所述含义。该操作有利地是这样进行的，化合物III与硫代酰胺IV按1∶1至1∶1.5的摩尔比反应。该反应有利地在惰性溶剂中进行，例如极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不过，被证实特别有利的溶剂是乙酸甲酯与乙酸乙酯，短链醇、例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，和低级二烷基酮、例如丙酮、2-丁酮或2-己酮。也可以使用所述反应介质的混合物；也可以使用所述溶剂与本身不太适合的溶剂的混合物，例如甲醇与苯、乙醇与甲苯、甲醇与二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇与四氯甲烷、丙酮与氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中在每种情况下以过量使用较极性溶剂为宜。可以将反应物悬浮或溶解在特定的反应介质中。反应物基本上也可以在没有溶剂的存在下进行反应，尤其是在特定的硫代酰胺具有低熔点的情况下。反应仅是轻微放热的，可以在-10℃与150℃之间进行，优选在50℃与100℃之间。在50℃与80℃之间的温度范围通常证实是特别可取的。
反应时间基本上依赖于反应温度，在较高和较低的温度下，反应时间分别在2分钟与3天之间。在可取的温度范围内，反应时间一般在5分钟与48小时之间。
所得式I×HZ化合物的盐可以用有机或无机碱转化为式I的游离碱化合物。
通过与式HB的有机或无机酸反应，通式I化合物可以转化为通式I×HB的它们的酸加成盐。适合的无机酸HB例如：氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸，以及硫酸、磷酸和氨基磺酸。可以提到的有机酸HB例如：甲酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、L-抗坏血酸、水杨酸、羟乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
除了实施例所述衍生物以外，按照本发明还得到了下表所收集的通式I化合物及其酸加成产物：
表1：实施例式I
实施例 R1；R1′ R2 X Y 盐   熔点[℃]
1 6-Cl；H CH3 - CH2 HCl   227
2 7-(C6H4-4-CF3)；H CH3 - CH2 -   137
3 5-(C6H4-4-CF3)；H CH3 - CH2   159
4 6-Cl；H C(CN)＝C(CH3)2 - CH2 -   分解始自132
5 6-Cl；H C(O)OCH2CH3 - CH2 -   162
6 6-Cl；H CH2-CN - CH2 -   134
7 6-Cl；H CH3 - CH2 -   分解始自125
8 6-Cl；H C6H4-4-CF3 - CH2 -   130
9 6-Cl；H C6H5 - CH2 -   106
10 6-(C6H4-4-Cl)；H CH3 - CH2 -   173
11 6-(C6H4-3-Cl)；H CH3 - CH2 -   112
12 6-Cl；H CH2-O-C(O)-C(CH3)3 - CH2 -   105
13 6-O-CH2-CF3；H CH3 - CH2 HBr   222
14 6-O-CH2-CF3；H C6H5 - CH2 HBr   252
15 6-O-C6H4-4-Cl；H CH3 - CH2 HBr   234
16 6-O-C6H4-4-Cl；H C6H5 - CH2 HBr   253
17 6-O-C6H4-3-CH3；H C6H5 - CH2 HBr   271
18 6-O-C6H4-3-CH3；H CH3 - CH2 HBr   240
19 5-Br；H C6H5 CH2 CH2 -   85
20 5，6-di-CH3；H CH3 - CH2 HBr   277
21 5，6-di-CH3；H C6H5 - CH2 HBr   290
22 6-Cl；H C6H4-4-OH - CH2 -   280
23 6-Cl；H C6H4-2-OH - CH2 -   198
24 6-Cl；H 吡啶-3-基 - CH2 -   169
25 6-Cl；H CH2-吲哚-3-基 - CH2 -   186
26 6-Cl；H CH2-苯并噻唑-2-基 - CH2 -   126
27 H；H CH3 - CH2 HCl   233
式I化合物以其对脂质代谢的有利效果而出众，它们作为减食欲剂是特别适合的。化合物可以独立使用，或者结合其它减食欲的活性成分。这种类型的其他减食欲活性成分例如参见Roten Liste第01章减重剂/食欲抑制剂标题下。化合物适合于预防、特别是治疗肥胖。如下试验化合物的活性：
生物试验模型：
试验对雄性NMRI小鼠的减食欲作用。撤去饲料24小时后，将供试产物通过管饲法给药。保持动物独处，并且可自由饮水，产物给药后30分钟供应炼乳。在7小时内，每半小时测定一次炼乳的消耗量，观察动物的一般行为。将所测量的乳品消耗量与未治疗的对照动物进行比较。
表2：受治疗动物与未治疗动物相比，通过累计乳品消耗量的减少所测量的减食欲作用。
Figure C0080423500171
下列详细的实施例起到阐述发明的目的，但不限制发明。所述分解点是未经校正的，一般依赖于加热速率。
制备实施例1
6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氢氯化物(实施例1化合物)
a)2-溴-5-氯二氢茚-1-酮
在室温下，利用催化量的48％HBr水溶液，使5-氯二氢茚-1-酮与溴在冰乙酸中反应。得到2-溴-5-氯二氢茚-1-酮，熔点94-96℃。
b)6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氢氯化物
在室温下，将1g2-溴-5-氯二氢茚-1-酮与0.31g硫代乙酰胺在100ml丙酮中搅拌5小时。用吸滤法滤出沉淀，用丙酮洗涤，在真空中干燥。将氢溴化物悬浮在乙酸乙酯中，用三乙胺中和，乙酸乙酯溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将游离碱溶于四氢呋喃，向该溶液中加入过量HCl乙醚溶液。混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。在30ml冰乙酸中，将残余物(6-氯-2-甲基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢氯化物)在回流下加热4小时。在真空中除去溶剂，残余物与二异丙醚搅拌，得到6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氢氯化物，熔点135℃。
制备实施例2
(6-氯-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)乙腈(实施例6化合物)
在室温下，将1g(4mmol)2-溴-5-氯二氢茚-1-酮与450mg(4.5mmol)2-氰基硫代乙酰胺和0.55ml(4mmol)三乙胺在10ml无水乙醇中搅拌4小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/正庚烷1/1洗脱。得到(6-氯-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)乙腈，熔点134℃。
制备实施例3
6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑(实施例7化合物)
将制备实施例1化合物的乙酸乙酯悬液用浓的含水碳酸氢钠溶液摇动萃取若干次；乙酸乙酯相然后经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。得到6-氯-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑，熔点94℃。
制备实施例4
6-(3-氯苯基)-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑(实施例11化合物)
a)5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮
将3g(14.2mmol)5-溴二氢茚-1-酮与2.22g(14.2mmol)3-氯苯基硼酸和3g(28.3mmol)碳酸钠悬浮在100ml甲苯、20ml乙醇与20ml水的混合物中。在氩气氛下，加入160mg(7.1mmol)乙酸钯(II)和373mg(14.2mmol)三苯膦。混合物在回流下加热3小时，然后在真空中除去溶剂混合物中的乙醇成分。加入40ml0.5N氢氧化钠溶液，混合物在室温下搅拌10分钟。用吸滤法滤出沉淀；滤液用40ml水洗至中性，然后用浓盐水洗涤(3×40ml)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，经过硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯20/1洗脱。得到5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮，熔点113℃。
b)2-溴-5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮
将2.42g(10mmol)5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮溶于30ml冰乙酸，加入10μl48％HBr水溶液后，在搅拌下逐滴用0.77ml(15mmol)溴的7ml冰乙酸溶液处理。反应混合物在室温下搅拌3小时后，将其倒入100g冰与70ml水和100mg NaHSO3的混合物中，搅拌。所得悬液用200ml二氯甲烷摇动萃取，有机相然后用水洗涤(3×100ml)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，经过硅胶色谱纯化，用甲苯/乙酸乙酯50/1洗脱。得到2-溴-5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮，熔点110℃，以及少量2，3-二溴-5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮。
c)6-(3-氯苯基)-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑
将321mg2-溴-5-(3-氯苯基)二氢茚-1-酮与83mg硫代乙酰胺溶于10ml无水丙酮，在0℃下搅拌5小时。用吸滤法滤出由6-(3-氯苯基)-2-甲基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇氢溴化物组成的沉淀，用丙酮洗涤，在真空中干燥，然后溶于20ml无水甲醇。将溶液在室温下放置2周。用三乙胺使其呈碱性，浓缩，经过硅胶纯化，用乙酸乙酯/正庚烷1/1洗脱。得到6-(3-氯苯基)-2-甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑，熔点111-112℃，以及6-(3-氯苯基)-3a-甲氧基-2-甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]噻唑，熔点80-82℃。
制备实施例5
2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)茚并[1，2-d]噻唑的氢溴化物(实施例13化合物)
a)5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氢茚-1-酮
将2.2ml 2，2，2-三氟乙醇加入到搅拌着的3.5g 5-氟二氢茚-1-酮、20ml无水二甲基甲酰胺与4.1g无水碳酸钾粉末的混合物中，在80℃下搅拌10小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，有机相用水洗涤若干次。经过硅胶色谱纯化，用等量乙酸乙酯和甲苯的混合物作为洗脱剂，得到二氢茚酮衍生物，为棕色结晶性固体。熔点93-97℃。
b)2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氢茚-1-酮
使0.9g 5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氢茚-1-酮与0.2ml溴在25ml乙酸乙酯中反应，得到该化合物。该化合物在进一步使用时无需进一步纯化。
c)2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)茚并[1，2-d]噻唑的氢溴化物
在室温下，将2-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)二氢茚-1-酮与当量的硫代乙酰胺在丙酮中搅拌5小时。除去由2-甲基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物组成的沉淀，在15ml冰乙酸中沸腾。在减压下蒸馏除去溶剂，使残余物在二异丙醚下结晶。无色晶体，熔点220-224℃。
制备实施例6
8-溴-2-苯基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑(实施例19化合物)
将0.3g 2，7-二溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮溶于10ml乙醇，加入140mg硫代苯甲酰胺后，加热至回流5小时。反应混合物在真空中浓缩，将残余物悬浮在10ml 1N氢氧化钠溶液中，在室温下搅拌1小时。悬液用吸滤法过滤，用水彻底洗涤，在真空中干燥。得到8-溴-2-苯基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑，熔点85℃。
制备实施例7
2，5，6-三甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氢溴化物(实施例20化合物)
如上关于其它二氢茚-1-酮所述，将5，6-二甲基二氢茚-1-酮转化为2-溴-5，6-二甲基二氢茚-1-酮。使其与当量的硫代乙酰胺在丙酮中反应。在冰乙酸中加热由2，5，6-三甲基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氢溴化物组成的沉淀，除去溶剂，用二异丙醚处理后，得到2，5，6-三甲基-8H-茚并[1，2-d]噻唑的氢溴化物，熔点290℃。

Claims (3)

1、式I化合物及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，
其中
Y 是-CH2-、-CH2-CH2-；
X 是直接的键、CH2；
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基；
苯基、0-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，其中所述的苯基、萘基有可能各自被F、Cl、Br、I、CF3取代至多三次；
R2 (C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3；
苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-苯并噻唑基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，其中的芳香环可以被F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-C6)-烷基取代至多两次；
该药物用于肥胖的预防或治疗。
2、如权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，其中各含义如下：
Y 是-CH2-；
X 是直接的键、CH2；
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1-C6)-烷基；
苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，所述的苯基、萘基有可能各自被F、Cl、Br、I、CF3取代一至三次；
R2 是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3；
苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，其中的芳香环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1-C6)-烷基取代至多两次；
该药物用于肥胖的预防或治疗。
3、如权利要求1或2所要求保护的式I化合物及其生理学上可耐受的盐和生理学上的功能衍生物用于制备药物的用途，其中各含义如下：
Y   是-CH2-；
X   是直接的键、-CH2-；
R1  是Cl、Br、(C1-C6)-烷基；
    苯基，它可以被F、Cl、Br取代至多三次；
R1’是H或R1；
R2  是(C1-C6)-烷基、C(CN)＝C(CH3)2、C(O)OCH2CH3、CH2-O-C(O)-C(CH3)3；
苯基、2-、3-或4-吡啶基、苯并噻唑-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基，其中的芳香环可以被F、Cl、Br、OH、CF3、(C1-C6)-烷基取代至多两次；
该药物用于肥胖的预防或治疗。
CNB008042357A 1999-02-26 2000-02-05 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途 Expired - Fee Related CN1141940C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19908535.8 1999-02-26
DE19908535A DE19908535A1 (de) 1999-02-26 1999-02-26 Verwendung von polycyclischen Thiazol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1341021A CN1341021A (zh) 2002-03-20
CN1141940C true CN1141940C (zh) 2004-03-17

Family

ID=7899079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008042357A Expired - Fee Related CN1141940C (zh) 1999-02-26 2000-02-05 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6329407B1 (zh)
EP (1) EP1156805B1 (zh)
JP (1) JP4728482B2 (zh)
KR (1) KR20010103775A (zh)
CN (1) CN1141940C (zh)
AT (1) ATE273006T1 (zh)
AU (1) AU766813B2 (zh)
BR (1) BR0008519A (zh)
CA (1) CA2362364A1 (zh)
DE (2) DE19908535A1 (zh)
ES (1) ES2221836T3 (zh)
HK (1) HK1044467B (zh)
PT (1) PT1156805E (zh)
WO (1) WO2000051579A2 (zh)
ZA (1) ZA200106439B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19908533A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
FR2870742B1 (fr) * 2004-05-28 2008-03-14 Expanscience Laboratoires Sa Utilisation d'alkyle furannes pour la preparation d'un medicament destine au traitement du diabete, de l'obesite et pour le traitement cosmetique de la cellulite et de la surcharge ponderale
TWI443102B (zh) 2008-03-31 2014-07-01 Genentech Inc 苯并哌喃及苯并氧呯ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
RU2557658C2 (ru) 2009-09-28 2015-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
EP2845592A1 (en) 2009-09-28 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
WO2012126901A1 (en) 2011-03-21 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
US12291945B1 (en) 2019-03-05 2025-05-06 Swm International, Llc Downhole perforating gun system
US11078762B2 (en) 2019-03-05 2021-08-03 Swm International, Llc Downhole perforating gun tube and components
US10689955B1 (en) 2019-03-05 2020-06-23 SWM International Inc. Intelligent downhole perforating gun tube and components
US11268376B1 (en) 2019-03-27 2022-03-08 Acuity Technical Designs, LLC Downhole safety switch and communication protocol
US11619119B1 (en) 2020-04-10 2023-04-04 Integrated Solutions, Inc. Downhole gun tube extension

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ZA926004B (en) * 1991-08-13 1993-03-02 Fuji Photo Film Co Ltd Composition and method for treating cancer.
NZ255580A (en) * 1992-09-14 1997-08-22 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-(imidazolyl)alkylene-condensed thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
KR970701705A (ko) * 1994-03-11 1997-04-12 오노다 마사요시 5-HT₃ 수용체 효능제, 신규한 티아졸 유도체 및 이의 중간체(5-HT₃receptor agonist, novel thiazole derivative, and intermediate therefor)
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19908533A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
US6329407B1 (en) 2001-12-11
EP1156805B1 (de) 2004-08-11
WO2000051579A3 (de) 2001-01-11
DE50007381D1 (de) 2004-09-16
HK1044467A1 (zh) 2002-10-25
ZA200106439B (en) 2002-03-06
DE19908535A1 (de) 2000-08-31
PT1156805E (pt) 2004-10-29
CA2362364A1 (en) 2000-09-08
JP4728482B2 (ja) 2011-07-20
EP1156805A2 (de) 2001-11-28
AU2441700A (en) 2000-09-21
CN1341021A (zh) 2002-03-20
JP2002538101A (ja) 2002-11-12
HK1044467B (zh) 2004-08-20
WO2000051579A2 (de) 2000-09-08
ES2221836T3 (es) 2005-01-16
KR20010103775A (ko) 2001-11-23
AU766813B2 (en) 2003-10-23
BR0008519A (pt) 2001-11-13
ATE273006T1 (de) 2004-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1083448C (zh) 1-苯基-4-苄基哌嗪化合物多巴胺受体亚型的特异性配体(d4)
CN1176080C (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
CN1320120A (zh) 茚并、萘并和苯并芳庚并二氢噻唑衍生物、它们的制备和它们作为减食欲药物的用途
CN1150185C (zh) 被杂环化合物取代的丙醇胺衍生物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其用途
CN1423640A (zh) 在8a位被取代的8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和它们作为药物、例如减食欲剂的用途
CN1141940C (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
CN1406234A (zh) 在2－位携带具有磺酰胺结构或砜结构的取代基的8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
CN1148362C (zh) 多环的2-氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物
CN1161120C (zh) 多环2-氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途
CN1149205C (zh) 多环的噻唑体系和它们作为减食欲剂的用途
CN1126990A (zh) 新的(1-苯基-1-杂环基)烷烃衍生物和作为神经保护剂的应用
CN1152026C (zh) 多环的2-氨基二氢噻唑体系、它们的制备方法和它们作为药物的用途
CN1051546C (zh) 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途
CN1152027C (zh) 多环的噻唑-2-亚基胺、它们的制备方法和它们在制备药物中的用途
CN1159306C (zh) 取代的8,8a-二氢-3aH-茚并[1,2-d]噻唑、它们的制备方法和它们作为药物的用途
CN1179940C (zh) 1,2-二苯基-2-丙烯-1-酮衍生物
HK1044766A (zh) 多环的2-氨基二氢噻唑体系、它们的制备方法和它们作为药物的用途
HK1050524B (zh) 茚并-，萘并-和苯并环庚二氢噻唑衍生物，它们的制备以及它们作为降低食慾药的用途
MXPA01007494A (en) Polycyclic thiazole systems and their utilization as anorectics
HK1055117B (zh) 8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑衍生物、它们的制备方法和制药用途
MXPA01007542A (es) Uso de sistemas de tiazol policiclico para producir medicamentos para prevenir o tratar obesidad

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee