CN1886375A - 哌啶化合物及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一类由通式〔I〕表示的、具有优良的速激肽受体拮抗活性的新的哌啶化合物或其可药用的盐，式中，环A表示可以具有取代基的苯环；环B表示可以具有取代基的苯环；R¹表示可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的磺酰基等、或者由上式表示的基团，式中，R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基；R¹²表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R²表示氢原子等；Z表示氧原子或者由－N(R³)－表示的基团，式中，R³表示可以具有取代基的烷基等；R^4a表示可以具有取代基的烷基；R^4b表示可以具有取代基的烷基。

Description

哌啶化合物及其制法

技术领域

本发明涉及具有优良的速激肽受体拮抗活性的哌啶化合物。

背景技术

速激肽是一组神经肽的总称，在哺乳类动物中，物质P(substance、P物质，下文称为“SP”)、神经激肽A、和神经激肽B是已知的，已知这些肽与存在于生物体内各自的受体(神经激肽1、神经激肽2和神经激肽3)相结合，从而发挥各种各样的生物活性。其中，SP是在神经肽中历史最长，研究最详细的物质之一，在1931年已被确认存在于马的肠道提取物中，并于1971年通过结构分析确定为一种由11个氨基酸构成的肽。

SP在中枢神经和末梢神经系统中有广泛的分布，它具有作为一次感觉神经元的递质的功能，除此之外还具有血管扩张作用、血管透过性亢进作用、平滑肌收缩作用、神经细胞兴奋作用、唾液分泌作用、利尿亢进作用、免疫作用等的生理活性。特别是由疼痛冲击导致从脊髓后角终端游离的SP向2次神经元传递疼痛的信息，以及由末梢终端游离的SP使其受体引起炎症反应，这些均是已知的事实。因此可以认为，SP与各种各样的病态(例如，疼痛、炎症、过敏症、尿频、尿失禁、呼吸道疾病、精神病、抑郁症、焦虑、呕吐等)有关，并且还可以认为与阿尔茨海默氏病型痴呆有关〔总论：Physiological Reviews、73卷、229-308页(1993年)(非专利文献1)；Journal ofAutonomic Pharmacology、13卷、23-93页(1993年)(非专利文献2)〕。

非专利文献1：Physiological Reviews、73卷、229-308页(1993年)。

非专利文献2：Journal of Autonomic Pharmacology、13卷、23-93页(1993年)。

发明内容

现在，作为上述各种病态(特别是呕吐、抑郁症或排尿异常等)的治疗药，至今尚未发现具有优良的速激肽受体拮抗作用(特别是SP受体拮抗作用)且能够充分满足安全性、持续性(代谢、体内动态、和吸收性)等方面要求的化合物。因此，人们希望开发一类具有优良的速激肽受体拮抗作用，并且作为该疾病的治疗药在临床上的效果能令人十分满意的化合物。

本发明涉及由通式〔I〕表示的哌啶化合物或其可药用的盐：

式中，环A表示可以具有取代基的苯环，环B表示可以具有取代基的苯环，R¹表示可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的羰基、具有取代基的亚硫酰基、具有取代基的磺酰基、或者为由下式：

表示的基团；

R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基；R¹²表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R²表示氢原子、可以具有取代基的羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷基、具有取代基的羰基或者卤素原子；Z表示氧原子或者由-N(R³)-表示的基团，式中，R³表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R^4a表示可以具有取代基的烷基；R^4b表示可以具有取代基的烷基。

本发明提供具有优良的速激肽受体拮抗作用、且从安全性、特别是持续性(代谢、体内动态、以及吸收性)等观点考虑能够充分满足临床要求的化合物。

具体实施方式

本发明中，环A表示可以具有取代基的苯环，作为苯环的取代基，可列举出烷基、卤素原子、氰基、可以被保护的羟基或者烷氧基。环A的这些取代基可以是相同或不同的1～3个。

本发明中，环B表示可以具有取代基的苯环，作为苯环的取代基，可列举出三卤代烷基、卤素原子、氰基、苯基、含有1～4个从氮原子、氧原子和硫原子中选出的原子作为杂原子的杂环基、烷基、可以被保护的羟基或者烷氧基。环B的这些取代基可以是相同或不同的1～3个。

作为本发明的化合物中的环A以及环B的优选例子，例如，可列举出下述化合物，其中，环A为由式：

表示的苯环，环B为由式：

表示的苯环，A¹、A²和A³可以相同或不同地表示氢原子、卤素原子、烷基、可以被保护的羟基或者烷氧基，B¹、B²和B³可以相同或不同地表示氢原子、三卤代烷基、卤素原子、氰基、苯基、含有1～4个从氮原子、氧原子和硫原子中选出的原子作为杂原子的杂环基、烷基、可以被保护的羟基或者烷氧基。作为三卤代烷基，可列举出例如，三氟甲基或三氯甲基等。作为含有1～4个从氮原子、氧原子和硫原子中选出的原子作为杂原子的杂环基，可列举出例如，四唑基。

本发明中，作为可以被保护的羟基的保护基，可列举出可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的硅烷基、酰基等常用的保护基。作为其中优选的保护基，可列举出例如，苄基、苯乙基等芳烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等具有取代基的硅烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙二酰基、丙烯酰基、苯甲酰基等酰基。

本发明中，可列举出，R¹为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的羰基、具有取代基的亚硫酰基、具有取代基的磺酰基、或者由式：

表示的基团；R¹¹为具有取代基的羰基或具有取代基的磺酰基；R¹²为氢原子或者可以具有取代基的烷基。

其中，优选R¹为可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的磺酰基、或者由式：

表示的基团；R¹¹为具有取代基的羰基；R¹²为氢原子或烷基的化合物。

本发明中，作为R¹的可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出烷氧基羰基、吗啉代氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、羟烷基氨基羰基氧基或者烷基哌嗪基(piperazino)羰基。

本发明中，作为R¹的可以具有取代基的羟基的取代基，可列举出：

(1)具有取代基的羰基、

(2)具有取代基的亚硫酰基、

(3)具有取代基的磺酰基，或者

(4)可以具有取代基的烷基。

作为上述(1)的具有取代基的羰基的取代基，可列举出可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的烷氧基、具有取代基的氨基、含有1～2个从氮原子和氧原子中选出的原子作为杂原子的单环杂环基(该单环杂环基可以具有取代基。)。作为该可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出羟基。作为该可以具有取代基的烷氧基的取代基，可列举出烷氧基、羟基或卤素原子。作为该具有取代基的氨基的取代基，可列举出可被羧基、吗啉代羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基、烷酰氨基、烷硫基、烷氧基、烷基磺酰基、烷酰氧基以及羟基中选出的基团取代的烷基；被羟基烷酰基或者烷氧基烷酰基取代的哌啶基；或者二烷基氨基磺酰基。作为该单环杂环基，可列举出吗啉代基、咪唑基、硫代吗啉代基、哌啶子基、呋喃基、四氢噻唑啉基或者吡咯烷基。作为该单环杂环基的取代基，可列举出羟基、羟烷基、烷氧基羰基、羧基、羟烷基氨基羰基、烷氧基烷基氨基羰基、烷硫基烷基氨基羰基、烷基亚硫酰基烷基氨基羰基、烷基磺酰基烷基氨基羰基烷基、氧代基(oxo)或者羟基。

作为上述(2)具有取代基的亚硫酰基的取代基，可列举出烷基或者噻吩基。

作为上述(3)具有取代基的磺酰基的取代基，可列举出烷基或者噻吩基。

作为上述(4)可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出可以具有取代基的羟基、二烷基氨基或者含有1～4个从硫原子、氮原子和氧原子中选出的原子作为杂原子的单环杂环基(该单环杂环基可以具有取代基。)。作为该可以具有取代基的羟基的取代基，可列举出烷基、烷基磺酰基或者四氢吡喃基。作为该单环杂环基，可列举出三唑基或者四唑基。作为该单环杂环基的取代基，可列举出烷基。

本发明中，作为R¹的具有取代基的硫羟基的取代基，可列举出具有取代基的嘧啶基、具有取代基的羰基或者可以具有取代基的烷基。作为具有取代基的嘧啶基的取代基，可列举出羟基。作为具有取代基的羰基的取代基，可列举出烷基。作为可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基烷酰氨基、吗啉代羰基氨基、羟烷基氨基羰基氨基、烷酰氧基或者羟基。

本发明中，作为R¹的具有取代基的羰基的取代基，可列举出羟基、烷氧基、可以具有取代基的氨基或者含有1～4个从硫原子、氮原子和氧原子中选出的原子作为杂原子的单环杂环基(该单环杂环基可以具有取代基。)。作为可以具有取代基的氨基的取代基，可列举出被羟基取代的吡啶基、嘧啶基、烷基吡啶并(pyrido)基、或者羟基或者可以被氰基取代的烷基。该氨基的取代基也可以被1～2个氨基取代。作为该单环杂环基，可列举出哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基或者吡咯烷基。作为该单环杂环基的取代基，可列举出烷基、羟基、氧代基、嘧啶基、烷基磺酰基、烷酰基或者羟烷基。

本发明中，作为R¹的具有取代基的亚硫酰基的取代基，可列举出羟基或者可以具有取代基的烷基。作为可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出羟基。

本发明中，作为R¹的具有取代基的磺酰基的取代基，可列举出可以具有取代基的烷基。作为可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出羟基或者烷酰氧基。

本发明中，R¹为由下式表示的基团的场合：

作为R¹¹的

(1)具有取代基的羰基的取代基，为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的烷氧基、可以具有取代基的芳基、具有取代基的氨基或者含有1～4个从氮原子、氧原子和硫原子中选出的原子作为杂原子的杂环基，该杂环基可以具有取代基，进而可列举出该杂环基中含有的氮原子或硫原子可以被氧化的基团。作为该可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出烷酰基、苄氧基、烷基氨基羰基、烷基部分可以被羟基取代的二烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷酰氨基、被烷氧基羰基和烷基取代的氨基、被烷酰基和烷基取代的氨基、烷氧基、卤素原子、四唑基、呋喃基、羟基、烷硫基、2-氨基噻唑基、2-硫羟基-4-烷基噻唑基、环烷基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、噻吩基或者5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基。作为该可以具有取代基的烷氧基的取代基，可列举出烷氧基、卤素原子或羟基。作为该可以具有取代基的芳基的取代基，可列举出硝基或氨基，作为芳基，可列举出苯基、萘基、菲基或者蒽基等。作为该具有取代基的氨基的取代基，可列举出卤素原子、可被从烷氧基和羟基中选出的基团取代的烷基，可以为单取代或者二取代。作为该杂环基，可列举出饱和或不饱和单环或双环杂芳香环基，例如，噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、萘啶基、喹喔啉基、噌啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并唑基、苯并咪唑基、蝶啶基、吡啶并嘧啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、二氢酞嗪基等。这些杂环基中，优选使用噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基等。作为该杂环基的取代基，可列举出烷氧基羰基、烷基、苄氧基、烷氧基羰基、烷酰基、羟基、氧代基或者甲酰基。

(2)作为具有取代基的磺酰基的取代基，可列举出可以具有取代基的烷基、二烷基氨基、或者链烯基。作为该可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出卤素原子或者羟基。

本发明中，作为R²，表示氢原子、可以具有取代基的羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷基、具有取代基的羰基或者卤素原子。

本发明中，作为R²的可以具有取代基的羟基的取代基，可列举出烷基。

本发明中，作为R²的可以具有取代基的氨基的取代基，可列举出烷基。

本发明中，作为R²的可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出烷氧基。

本发明中，作为R²的具有取代基的羰基的取代基，可列举出羟基、烷氧基或者烷基氨基。

本发明中，作为Z，可列举出氧原子或者由-N(R³)-表示的基团。

本发明中，作为R³，可列举出氢原子或者可以具有取代基的烷基。作为R³的可以具有取代基的烷基的取代基，可列举出羟基、烷酰基、卤素原子、烷氧基或者烷基氨基。

本发明中，作为R^4a，可列举出可以具有取代基的烷基。

本发明中，作为R^4b，可列举出可以具有取代基的烷基。

作为本发明的化合物，优选R¹为可以具有取代基的烷基的化合物。作为该烷基的取代基，优选二烷基氨基羰基、吗啉代羰基、羟基、烷氧基羰基或者羟烷基氨基羰基氧基。

作为本发明的化合物，优选R¹为可以具有取代基的羟基的化合物。其中，优选R¹为可以具有取代基的烷氧基的化合物。另外，优选R¹为具有取代基的羰基氧基的化合物。作为该烷氧基的取代基，优选羟基、烷基磺酰氧基、四氢吡喃氧基、三唑基、可以被烷基取代的四唑基或者烷氧基，更优选羟基或者四氢吡喃氧基。作为该羰基氧基的取代基，优选吗啉代基；咪唑基；烷基部分可以被羟基、吗啉代羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基、烷硫基、烷氧基、烷基磺酰基、烷酰氧基或者羧基取代的烷基氨基；被羟基、烷氧基羰基、羧基、羟烷基氨基羰基、烷氧基烷基氨基羰基、烷硫基烷基氨基羰基、烷基亚硫酰基烷基氨基羰基、烷基磺酰基烷基氨基羰基或者羟烷基取代的哌啶子基；被羟基烷酰基或者烷氧基烷酰基取代的哌啶烷基氨基；硫原子可以被氧化的硫代吗啉代基；氧代吡咯烷基；氧代四氢噻唑啉基；或者二烷基氨基磺酰基氨基，更优选烷基部分被羟基取代的烷基氨基。

作为本发明的化合物，优选R¹为具有取代基的硫羟基的化合物。作为该硫羟基的取代基，优选烷酰基；或者可以被羟基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基烷酰氨基、吗啉代羰基氨基、羟烷基氨基羰基氨基或者烷酰氧基取代的烷基，更优选被羟基取代的烷基。

作为本发明的化合物，优选R¹为具有取代基的羰基的化合物。作为该羰基的取代基，优选羟基；烷氧基；嘧啶基氨基；被烷基吡啶并基以及烷基取代的氨基；烷基部分可以被羟基或氰基取代的烷基氨基；二(羟烷基)氨基；吡啶基部分可以被羟基取代的吡啶基氨基；被羟基和氧代基取代的哌啶子基；氧代基、烷基、被烷基磺酰基或烷酰基取代的哌嗪基；吗啉代基；硫代吗啉代基；或者被羟烷基或羟基取代的吡咯烷基，更优选嘧啶基氨基或者羟基哌嗪基。

作为本发明的化合物，优选R¹为具有取代基的亚硫酰基的化合物。作为该亚硫酰基的取代基，优选可以被羟基取代的烷基或者羟基，更优选可以被羟基取代的烷基。

作为本发明的化合物，优选R¹为具有取代基的磺酰基的化合物。作为该磺酰基的取代基，优选可以被羟基或烷酰氧基取代的烷基，更优选可以被羟基取代的烷基。

作为本发明的化合物，优选R¹为由式：

表示的基团，

R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基，R¹²为氢原子或烷基的化合物。其中，优选R¹¹为具有取代基的羰基、R¹²为氢原子或烷基的化合物，进而，R¹¹分别优选可以具有取代基的烷酰基、可以具有取代基的氨基羰基、吗啉代羰基、可以被烷酰基取代的哌啶烷基羰基。除此之外，优选R¹¹为具有取代基的磺酰基、R¹²为氢原子或烷基的化合物。作为该烷酰基的取代基，优选烷酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷酰氨基、被烷氧基羰基和烷基取代的氨基、被烷酰基和烷基取代的氨基、可以被苯基取代的烷氧基、呋喃基、四唑基、羟基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、2-氨基噻唑基、2-氧代吡咯烷基、2-硫羟基-4-烷基噻唑烷基或者环烷基，更优选羟基。作为该氨基羰基的取代基，优选卤素原子、可以被羟基或烷氧基取代的烷基，更优选烷基。作为该磺酰基的取代基，优选可以被羟基或卤素原子取代的烷基、链烯基或者二烷基氨基，更优选烷基。

作为本发明的化合物〔I〕，可列举出：环A为由式：

表示的苯环、环B为由式：

表示的苯环，A¹为氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，A²为氢原子或卤素原子，A³为氢原子，B¹为氢原子、烷基、卤素原子、氰基、烷氧基或三卤代烷基，B²为氢原子、烷基、卤素原子、氰基、烷氧基或三卤代烷基，B³为氢原子，R¹为羟基；可以被二烷基氨基羰基、吗啉代羰基、羟基、烷氧基羰基、吗啉代氨基羰基、羟烷基氨基羰基氧基或者烷基哌嗪代羰基取代的烷基；二羟基嘧啶硫基；烷酰硫基；可以被羟基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基烷酰氨基、吗啉代羰基氨基、羟烷基氨基羰基氨基或者烷酰氧基取代的烷硫基；二烷基硫鎓基；可以被羟基、烷基磺酰氧基、四氢吡喃氧基、三唑基、烷基取代的四唑基或者可以被烷氧基取代的烷氧基；吗啉代羰基氧基；咪唑基羰基氧基；烷基部分可以被羟基、吗啉代羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基、烷酰氨基、烷硫基、烷氧基、烷基磺酰基、烷酰氧基或者羧基取代的烷基氨基羰基氧基；被羟基、烷氧基羰基、羧基、羟烷基氨基羰基、烷氧基烷基氨基羰基、烷硫基烷基氨基羰基、烷基亚硫酰基烷基氨基羰基、烷基磺酰基烷基氨基羰基或者羟烷基取代的哌啶子基羰基氧基；被羟基取代的二烷基氨基羰基氧基；被羟基烷酰基或者烷氧基烷酰基取代的哌啶烷基氨基羰基氧基；硫原子可以被氧代基取代的硫代吗啉代羰基氧基；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氢噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；羧基；烷氧基羰基；嘧啶基氨基羰基；烷基部分可以被羟基或氰基取代的烷基氨基羰基；二(羟烷基)氨基羰基；吡啶基部分被羟基取代的吡啶基氨基羰基；被烷基吡啶并基和烷基取代的氨基羰基；被羟基或氧代基取代的哌啶子基羰基；被氧代基、烷基、嘧啶基、烷基磺酰基或者烷酰基取代的哌嗪羰基；吗啉代羰基；硫原子可以被氧化的硫代吗啉代羰基；羟烷基或者被羟基取代的吡咯烷羰基；可以被羟基取代的烷基亚硫酰基；羟基亚硫酰基；可以被羟基或烷酰氧基取代的烷基磺酰基；或者，由式：

表示的基团；R¹¹为烷酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷酰氨基、被烷氧基羰基和烷基取代的氨基、被烷酰基和烷基取代的氨基、可以被从卤素原子、苯基取代的烷氧基、四唑基、羟基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、2-氨基噻唑基、2-氧代吡咯烷基、2，2-二烷基-1，3-二环氧乙烷(dioxilanyl)基、2-硫羟基-4-烷基噻唑啉基、环烷基以及5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基中选出的基团取代的烷酰基；可以被氨基或硝基取代的苯基羰基；可以被烷基或羟基取代的吡啶基羰基；可以被甲酰基或羟烷基取代的呋喃基羰基；噻吩基羰基；被烷酰基取代的吡嗪基羰基；吗啉代羰基；可以被苄氧基、烷氧基羰基、烷酰基、羟基或氧代基取代的吡咯烷基羰基；四氢呋喃基羰基；被烷氧基羰基或烷酰基取代的哌啶基羰基；硫原子可以被氧代基取代的硫代吗啉代羰基；3-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮羰基；烷基部分可以被卤素原子、羟基或烷氧基取代的烷基氨基羰基；烷基部分可以被羟基取代的二烷基氨基羰基；可以被烷氧基、羟基或卤素原子取代的烷氧基羰基；可以被羟基或卤素原子取代的烷基磺酰基；链烯基磺酰基；或者二烷基氨基磺酰基，R¹²为氢原子或烷基，R²为氢原子，Z为氧原子或由-N(R³)-表示的基团，R³为可以被羟基取代的烷基，R⁴为氢原子或者可以被羟基取代的烷基的化合物。其中，优选环A为由式：

表示的苯环，环B为由式：

表示的苯环，A¹为烷基，A²为卤素原子，A³为氢原子，B¹为卤素原子或三卤代甲基，B²为卤素原子或三卤代甲基，B³为氢原子，R¹为羟基；被羟基取代的烷硫基；烷基部分被羟基取代的烷基氨基羰基氧基；可以被羟基取代的烷基磺酰基；或者由式：

表示的基团，R¹¹为被羟基取代的烷酰基，R¹²为氢原子或烷基的化合物。

本发明的化合物〔I〕可以按照游离的形式或者按照可药用盐的形式用于药物用途。

作为本发明的化合物〔I〕的可药用的盐，可列举出例如，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等有机酸盐等。

另外，本发明的化合物〔I〕或其可药用的盐，包括其分子内盐和它们的溶剂合物或者水合物等之中的任一种。

本发明的化合物〔I〕能够作为基于不对称碳原子的光学异构体存在，本发明包含这些光学异构体及其混合物中的任一种。本发明中，这些光学异构体中，优选哌啶环的2位(环A的连接位)为R构型的化合物，特别优选哌啶环的2位(环A的连接位)为R构型、4位(R¹的连接位)为S构型的化合物。

本发明的化合物〔I〕或其可药用的盐具有优良的速激肽受体拮抗作用，特别是SP受体拮抗作用，对于哺乳动物(例如，小鼠、土拨鼠、沙鼠、黑足鼬、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)，作为下述疾病的安全预防、治疗药很有用，这些疾病包括：炎症或者过敏症(例如，特应性疾病、皮炎、疱疹、干癣、哮喘、支气管炎、咳痰、鼻炎、风湿性关节炎、变形性关节炎、骨质疏松症、多发性硬化症、结膜炎、眼炎、膀胱炎等)、疼痛、偏头痛、神经痛、掻痒、咳嗽、以及中枢神经系统的疾病〔例如，精神分裂症、帕金森氏病、抑郁症、焦虑、心身病、吗啡依赖症、痴呆(例如，阿尔茨海默氏病等)等〕、消化器官疾病[例如，过敏性肠疾病、溃疡性大肠炎、克隆氏(Crohn’s)病、由脲酶阳性的螺旋状革兰氏阴性菌(例如，幽门螺旋杆菌等)引起的异常(例如，胃炎、胃溃疡等)等]、恶心、呕吐、排尿异常(例如，尿频、尿失禁等)、循环器官疾病(例如，心绞痛、高血压、心力衰竭、血栓症等)以及免疫异常等。尤其是，作为本发明有效成分的化合物〔I〕或其可药用的盐，由于脑内转移性高，而且没有磷脂质症诱导能，因此，与发生毒性有关的可能性低(即安全性高)、几乎不显示副作用，因此，可以作为呕吐、抑郁症等中枢神经系疾病、尿频等排尿异常的预防、治疗药使用。

本发明的化合物或其可药用的盐，可以按照例如European Journalof Pharmacology、254卷、221-227页(1994年)中记载的方法测定神经激肽-1受体结合作用，可以按照European Journal ofPharmacology、265卷、179-183页(1994年)中记载的方法测定脑内转移性，可以按照British Journal of Pharmacology、119卷、931-936页(1996年)中记载的方法测定对呕吐的作用，另外，可以按照Journalof Urology、155卷、1号、355-360页(1996年)中记载的方法测定尿频抑制作用。

本发明的化合物〔I〕及其可药用的盐，可以经口或者非经口给药，可以使用经口或者非经口给药通常使用的药物载体，制成适当的制剂。作为这种药物载体，可列举出例如，粘合剂(糖浆、阿拉伯树胶、明胶、双脱水山梨糖醇、西黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮等)、赋形剂(乳糖、砂糖、玉米淀粉、磷酸钾、双脱水山梨糖醇、甘氨酸等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)以及湿润剂(月桂基无水硫酸钠等)等。另外，这些药物制剂在经口给药的场合，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等固形制剂，也可以是溶液、悬浮液、乳液等液体制剂。另一方面，在非经口给药的场合，可以使用例如注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等制成注射剂或点滴剂，或者可以制成栓剂等。

本发明的化合物〔I〕或其可药用的盐的给药量，根据给药方法、患者年龄、体重、状态或者疾病程度而不同，通常情况下，每天的给药量，在经口给药的场合下，优选为0.1～20mg/kg、特别优选为0.1～10mg/kg，在非经口给药的场合下，优选为0.01～10mg/kg，特别优选为0.01～1mg/kg。

〔A法〕

本发明的化合物中，通式〔I’〕：

(式中，环A表示可以具有取代基的苯环，环B表示可以具有取代基的苯环，R¹为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的羰基、具有取代基的亚硫酰基、具有取代基的磺酰基、或者由式：

表示的基团，R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基，R¹²表示氢原子或者可以具有取代基的烷基，R²表示氢原子、可以具有取代基的羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷基、具有取代基的羰基或者卤素原子，R³表示氢原子或者可以具有取代基的烷基，R^4a表示可以具有取代基的烷基，R^4b表示可以具有取代基的烷基)

表示的化合物，可以通过例如使通式〔II〕：

(式中，环A、R¹和R²具有与上述相同的含义)

表示的化合物与通式〔III〕：

(式中，环B、R³、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物在脲化剂的存在下进行反应来制备。

〔B法〕

本发明的化合物中，通式〔I-b〕：

(式中，Z表示氧原子或者由-N(R³)-表示的基团，环A、环B、R¹¹、R¹²、R²、R³、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物可以通过例如使通式〔I-c〕：

(式中，环A、环B、R¹²、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物与通式〔VI〕：

                R¹¹-X²     〔VI〕

(式中，R¹¹具有与上述相同的含义，X²表示离去基)

表示的化合物进行反应来制备。

〔C法〕

本发明的化合物中，通式〔I-d〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物可以通过使通式〔VII〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义，R⁷表示卤素原子)

表示的化合物与通式〔VI-a〕：

                CH³COS-X⁵    〔VI-a〕

(式中，X⁵表示氢原子或者金属)

表示的化合物进行反应来制备。

〔D法〕

本发明的目的化合物〔I〕中，通式〔I-a〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物可以通过例如将通式〔IV〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物还原来制备。

〔E法〕

本发明的化合物中，通式〔I-b〕：

(式中，环A、环B、R¹¹、R¹²、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物可以通过使通式〔IV〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物与通式〔V〕：

(式中，X¹表示氢原子、羟基、硅原子、锂原子或镁原子，R¹¹和R¹²具有与上述相同的含义)

表示的化合物进行反应来制备。

〔F法〕

本发明的化合物中，通式〔I-e〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义，R¹⁴表示可以具有取代基的羧基)

表示的化合物可以通过使通式〔IV〕：

(式中，环A、环B、R²、Z、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物与通式〔VI-b〕：

                  X²CH²R¹⁴       〔VI-b〕

(式中，X²表示离去基，R¹⁴具有与上述相同的含义)

表示的化合物进行反应，再将得到的通式〔VIII〕：

(式中，环A、环B、R¹⁴、Z、R²、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物还原来制备。

〔G法〕

本发明的化合物中，通式〔I”〕：

(式中，环A、环B、R¹、R²、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物可以通过使通式〔II〕：

(式中，环A、R¹和R²具有与上述相同的含义)

表示的化合物与通式〔III’〕：

(式中，环B、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

表示的化合物在脲化剂的存在下进行反应来制备。

这些〔A法〕～〔G法〕可以如下那样实施。

〔A法〕

化合物〔II〕与化合物〔III〕的反应，可以在脲化剂的存在下，在适当的溶剂中实施。作为脲化剂，可列举出由式：

(式中，W¹和W²可以各自相同或不同地表示离去基)

表示的那些化合物。作为W¹和W²，可以各自相同或不同地列举出咪唑基、卤素原子或苯氧基等。具体地说，优选1，1’-羰基二咪唑、碳酰氯等，例如，可以使用1，1’-羰基二咪唑、三碳酰氯或者碳酰氯等的羰基二卤化物。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。本反应可以在例如0℃～80℃、优选在0℃～50℃下实施。

进而，本反应是通过使化合物〔II〕与脲化剂，即式：

(式中，W¹和W²可以各自相同或不同地表示离去基)的化合物，进行反应，制得通式〔IX-a〕：

(式中，环A、R¹、R²和W²具有与上述相同的含义)后，接着，将化合物〔IX-a〕转变成其反应性衍生物，然后使其与化合物〔III〕进行反应，或者使化合物〔III〕与脲化剂、即式：

(式中，W¹和W²具有与上述相同的含义)的化合物，进行反应，制得通式〔IX-b〕：

(式中，环B、R³、R^4a、R^4b和W²具有与上述相同的含义)后，接着，将化合物〔IX-b〕转变成其反应性衍生物，然后使其与化合物〔II〕进行反应，由此，也可以制得化合物〔I〕。

作为反应性衍生物，可列举出例如，在化合物〔IX-a〕或化合物〔IX-b〕中，将W²衍生为由式：

表示的基团的化合物。

化合物〔II〕或化合物〔III〕与脲化剂的反应，可以在例如0℃～80℃、优选在0℃～50℃下实施。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。

将化合物〔IX-a〕或化合物〔IX-b〕转变成其反应性衍生物的反应，可以使用碘化钾等反应性诱导化剂，在例如0℃～80℃、优选0℃～50℃下实施。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。

各反应性衍生物与化合物〔III〕或化合物〔II〕的反应，可以在碱的存在下，在例如0℃～80℃、优选0℃～50℃下实施。另外，作为碱，可以使用例如三乙胺等，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。

〔B法〕

化合物〔I-c〕与化合物〔VI〕的反应，例如，在X²为羟基等的场合，可以在缩合剂的存在下或不存在下，在适当的溶剂中实施。作为缩合剂，可以使用那些由羧酸与胺的酰胺键形成反应中使用的、1，1’-羰基咪唑、1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、氯代甲酸异丁酯或者N-甲基吗啉等。本反应可以在例如-20℃～50℃下实施。另外，例如X²为卤素原子等的场合，例如，可以不使用缩合剂，而在碱的存在下，在适当的溶剂中实施。作为碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺等。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。

〔C法〕

化合物〔VII〕与化合物〔VI-a〕的反应，例如，可以在适当的溶剂中实施。作为X5的金属，可列举出碱金属或碱土金属，其中优选碱金属。作为碱金属，可列举出锂、钾和钠，作为碱土金属，可列举出镁、钙等。本反应可以在例如-50℃～150℃、优选10℃～100℃下实施，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等。

〔D法〕

化合物〔IV〕的还原反应，可以在还原剂的存在下，在适当的溶剂中实施。作为还原剂，优选硼氢化钠等还原剂，可以使用例如，硼氢化钠、二异丁基氢化铝、钠双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝等的氢化铝。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷等。本反应可以在例如-70℃～回流下、优选-70℃～20℃下实施。

〔E法〕

化合物〔IV〕与化合物〔V〕的反应，可以在适当的溶剂中，通过还原的氨基化反应来实施。本还原的氨基化反应，可以在酸性条件下，与硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化氰基硼钠等的还原剂或者钯等的还原催化剂一起进行加氢来实施。作为化合物〔V〕中的基团〔X¹〕，优选氢原子或者羟基，可列举出例如，氢原子、羟基、硅原子、锂原子或镁原子。作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用二氯甲烷、乙酸、乙醇、甲醇等。作为化合物〔V〕的盐，可以适宜使用盐酸盐、乙酸盐等。本反应可以在例如-10℃～80℃、优选0℃～30℃下实施。

〔F法〕

化合物〔IV〕与化合物〔VI-b〕的反应，例如，可以在碱的存在下，在适当的溶剂中实施。作为化合物〔VI-b〕中的离去基〔X²〕，可列举出二乙基膦酰基、三苯基氧膦基等。作为碱，可以使用例如，叔丁醇钾、三乙胺、氢氧化钠等，另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用四氢呋喃、二氯甲烷等。本反应可以在例如-30℃～80℃、优选-20℃～30℃下实施。

另外，化合物〔VIII〕的还原反应，可以按照常规方法，与钯等的还原催化剂一起进行加氢来实施。作为溶剂，可以适宜使用甲醇、乙醇等。本反应可以在例如0℃～50℃下实施。

〔G法〕

化合物〔II〕与化合物〔III’〕的反应，可以在脲化剂的存在下，在适当的溶剂中实施。作为脲化剂，可列举出由式：

(式中，W¹和W²具有与上述相同的含义)

表示的那些化合物。作为W¹和W²，可以各自相同或不同地列举出咪唑基、卤素原子或苯氧基等。具体地，优选1，1’-羰基二咪唑、碳酰氯等，可以使用例如，1，1’-羰基二咪唑、三碳酰氯或者碳酰氯等的羰基二卤化物。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。本反应可以在例如0℃～80℃、优选0℃～50℃下实施。

进而，本反应也可以通过使化合物〔II〕与脲化剂，即式：

(式中，W¹和W²具有与上述相同的含义)的化合物，进行反应，形成通式〔IX-a〕：

(式中，环A、R¹、R²和W²具有与上述相同的含义)后，接着，将化合物〔IX-a〕转变成其反应性衍生物，然后使其与化合物〔III’〕进行反应，或者，使化合物〔III’〕与脲化剂，即式：

(式中，W¹和W²具有与上述相同的含义)的化合物，进行反应，形成通式〔IX’〕：

(式中，环B、R^4a、R^4b和W²具有与上述相同的含义)后，接着，将化合物〔IX’〕转变成其反应性衍生物，然后使其与化合物〔II〕进行反应，由此制备化合物〔I”〕。

作为反应性衍生物，可列举出例如，在化合物〔IX-a〕或者化合物〔IX’〕中，将W²转变为由式：

表示的基团的化合物。

化合物〔II〕或者化合物〔III’〕与脲化剂的反应，可以在例如0℃～80℃、优选0℃～50℃下实施。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。

用于将化合物〔IX-a〕或者化合物〔IX’〕转变成其反应性衍生物的反应，可以使用碘化钾等反应性诱导化剂，在例如0℃～80℃、优选0℃～50℃下实施。另外，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。

各反应性衍生物与化合物〔III’〕或者化合物〔II〕的反应，可以在碱的存在下，在例如0℃～80℃、优选0℃～50℃下实施。另外，作为碱，可以使用例如三乙胺等，作为溶剂，只要对反应没有不良影响，任何一种溶剂均可使用，例如，可以适宜使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。

本发明的目的化合物〔I〕也可以通过将如上述那样得到的化合物的基团R¹和基团R³转变成作为目的的其他取代基来制备。这种取代基的转变方法只要根据作为目的的取代基的种类适宜选择即可，例如，可以如下(a法)～(q法)那样实施。

(a法)：在通式〔I〕中，基团R¹为含有具有取代基的羟基的取代基(例如，可以具有取代基的烷氧基、具有取代基的羰基氧基或者烷基磺酰氧基等)的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹中含有羟基的对应化合物按照常规方法进行烷基化、酰基化或者磺酰基化来制备。例如，烷基化可以在-10℃～80℃下实施，酰基化可以在5℃～80℃下实施，磺酰基化可以在5℃～80℃下实施。

(b法)：在通式〔I〕中，基团R¹为含有具有取代基的氨基的取代基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹中含有氨基的对应化合物按照常规方法用氨基的取代基(例如，叔丁氧基羰基等烷氧基羰基、苄氧基羰基等芳基烷氧基羰基；甲酰基、乙酰基、丙酰基等烷酰基；甲基、乙基、丙基等烷基；甲磺酰基、乙磺酰基等烷基磺酰基；乙烯基磺酰基等链烯基磺酰基；吡啶基等杂环基等)取代来制备，或者通过使用N，N’-琥珀酰亚胺碳酸酯等氨基甲酸酯合成用试剂，与例如烷氧基烷基醇等进行反应来制备。取代可以根据取代基的种类，采用烷基化、酰基化、磺酰基化、烯丙基化等常规方法适宜实施。进而，通过将氨基的氢原子用取代基取代，也可以形成二取代体。本反应可以在-20℃～50℃下实施。

另外，在基团R¹为含有具有取代基的氨基的取代基的目的化合物〔I〕为带有脲键的化合物的场合，可以通过使用对应的胺化合物和脲化剂，与〔A法〕同样地或者按照特开平10-195037号中记载的方法进行反应来制备。

进而，在通式〔I〕中，基团R¹为含有具有取代基的氨基的取代基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹中含有碳-碳双键的对应化合物中含有氨基的化合物按照常规方法进行加成来制备。本反应可以在例如将溶剂加热回流下或者在无催化剂下进行。

(c法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有氨基的目的化合物〔I〕，可以通过从基团R¹为被保护的氨基的对应化合物〔I〕中除去该保护基(脱保护)来制备。该保护基的除去可以按照常规方法(例如，酸处理、碱处理、催化还原等)来实施。本反应中，利用酸处理的反应可以在例如5℃～120℃下实施，利用碱处理的反应可以在5℃～40℃下实施，利用催化还原的反应可以在10℃～40℃下实施。

另外，在通式〔I〕中，基团R¹含有氨基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹含有硝基的对应化合物〔I〕还原来制备。还原可以在酸的存在下，使其与二氯化锡、锌等进行反应来实施。本反应可以在例如将溶剂加热回流下进行。

进而，在通式〔I〕中，基团R¹含有氨基的目的化合物〔I〕，可以通过使基团R¹含有羧基的对应化合物〔I〕进行库尔斯提重排反应等来制备。库尔斯提重排反应可以按照例如Advanced Organic Chemistry、第4版、1054页中记载的方法来实施。即，首先将羧基用亚硫酰氯等形成酰基氯，其次用叠氮化钠等进行叠氮化后，进行水解来实施。

(d法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有羟基的目的化合物〔I〕可以通过从基团R¹含有被保护的羟基的对应化合物〔I〕中将该保护基按照常规方法除去来制备。该保护基的除去可以根据保护基的种类，通过酸处理、碱处理、催化还原等来实施。本反应适宜在例如0℃～80℃、特别是5℃～50℃下进行。

另外，在通式〔I〕中，基团R¹含有羟基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹含有甲酰基的对应化合物〔I〕还原来制备。还原可以通过在硼氢化钠等还原剂的存在下进行反应来实施。本反应适宜在例如-80℃～80℃、特别是-70℃～20℃下进行。

进而，在通式〔I〕中，基团R¹含有羟基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹含有酯或羧基的对应化合物〔I〕还原来制备。还原可以通过在氢化锂铝等还原剂的存在下进行反应来实施。本反应适宜在例如-50℃～200℃、特别是-20℃～60℃下进行。

(e法)：在通式〔I〕中，在基团R¹为羟基、该R¹的化学键位置具有不对称中心的场合，例如，可以按照光延等的方法(Synthesis、第1～28页、1981年)，将其立体构型转变成相反的构型。具体地，可以通过在三苯基膦、苯甲酸和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在适当的溶剂中，进行反应来使其转变。本反应适宜在例如0℃～60℃、特别是5℃～40℃下进行。

(f法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有可以具有取代基的硫羟基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹中含有羟基的对应化合物〔I〕与含有硫羟基的对应化合物，按照例如光延等的方法(Synthesis、第1～28页、1981年)进行反应来制备。具体地，可以在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，在适当的溶剂中，进行反应来实施。本反应可以在例如溶剂的回流下实施。

在通式〔I〕中，基团R¹含有可以具有取代基的硫羟基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹中含有卤素原子的对应化合物〔I〕与含有硫羟基的对应化合物进行反应来制备。本反应适宜在例如-50℃～150℃、特别是在10℃～100℃下进行。

另外，进而，基团R¹中含有烷硫基的目的化合物，可以通过将基团R¹中含有硫羟基的对应化合物〔I〕或者将硫羟基保护起来的(例如，乙酰基化的硫羟基)对应化合物在碱的存在下进行烷基化来制备。本反应适宜在例如-10℃～80℃、特别是在5℃～50℃下进行。

(g法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有具有取代基的氨基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹中含有羟基的对应化合物〔I〕按照例如光延等的方法(Synthesis、第1～28页、1981年)进行氨基化来制备。

(h法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有游离羧基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹含有被酯化的羧基的对应化合物〔I〕按照常规方法脱酯化(例如，根据酯残基的种类利用氢氧化钠等的碱进行水解、利用三氟乙酸、氢氯酸、氢溴酸等进行酸处理、在氢气氛下使用钯(黑)、钯碳等进行还原等)来制备。本脱酯化反应中，例如，利用碱的水解反应可以在5℃～70℃下实施，酸处理可以在5℃～80℃下实施，还原可以在10℃～40℃下实施。

(i法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有酰胺键的目的化合物〔I〕，可以通过使基团R¹含有游离羧基的对应化合物〔I〕与对应的胺化合物、或者使基团R¹含有游离氨基的对应化合物〔I〕与对应的羧酸化合物在缩合剂的存在或不存在下进行反应来制备。作为缩合剂，可以使用在羧酸与胺的酰胺键形成反应中通常使用的1，1’-羰基二咪唑、1，3-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、氯代甲酸异丁酯或者N-甲基吗啉等。本反应可以在例如-20℃～50℃下实施。

(j法)：在通式〔I〕中，作为含有基团R¹中的取代基的氮原子被氧代基取代的(氮原子被氧化的)杂环基的基团(例如，N-氧代吗啉代基等)的目的化合物〔I〕，可以通过将作为基团R¹含有杂环基的基团的对应化合物〔I〕用氧化剂(例如，3-氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、恶桑(oxon)等)进行处理来制备。本反应适宜在例如5℃～50℃下进行。

(k法)：在通式〔I〕中，基团R¹为含有上述(j法)以外的，其中的氮原子已被氧化的杂环基的基团(例如，N-烷基-4-吗啉代基等)的目的化合物〔I〕，可以通过使基团R¹为含有杂环基的基团的对应化合物〔I〕与烷基卤化物进行反应来制备。本反应适宜在例如20℃～80℃下进行。

(1法)：在通式〔I〕中，基团R³为烷基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R³为氢原子的对应化合物〔I〕按照常规方法烷基化来制备。该烷基可以具有取代基。本反应适宜在例如20℃～80℃下进行。

(m法)：在通式〔I〕中，基团R¹为含有一个其中的取代基的硫原子被一个氧代基取代的基团的基团(例如，亚硫酰基等)的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹为含有硫代基的基团的对应化合物〔I〕用氧化剂(例如，3-氯过苯甲酸、过乙酸、高碘酸钠、恶桑等)进行处理来制备。本反应适宜在例如-80℃～150℃、特别是在0℃～40℃下进行。

(n法)：在通式〔I〕中，基团R¹为含有一种其中的取代基的硫原子被2个氧代基取代的基团的基团(例如，磺酰基等)的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹为含有硫代基的基团的对应化合物〔I〕用氧化剂(例如，3-氯过苯甲酸、过乙酸、高碘酸钠、恶桑等)进行处理来制备。本反应适宜在例如-80℃～150℃、特别是在0℃～40℃下进行。

(o法)：在通式〔I〕中，基团R¹为含有氨基的基团的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹为含有羰基的基团的对应化合物〔I〕进行还原的氨基化反应来制备。本反应可以通过与上述〔E法〕同样地进行处理来实施。

(p法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有亚磺酸的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹含有烷基亚硫酰基的对应化合物〔I〕按照例如文献(Synlett、4月号、375-377页、1997年)来制备。

(q法)：在通式〔I〕中，基团R¹含有咪唑烷基或六氢嘧啶基的目的化合物〔I〕，可以通过将基团R¹含有氨基烷基氨基的对应化合物环化来制备。本反应可以在例如1，1’-羰基二咪唑等缩合剂的存在下实施。本反应可以在例如-20℃～50℃下实施。

上述(a法)～(q法)中记载的反应中所使用的溶剂，只要是不抑制反应的溶剂，就没有特殊限定，例如，可以适宜选择使用二恶烷、乙二醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑烷、乙酸、乙醚、甲氧基乙烷、二甲亚砜、乙腈、水或者它们的混合溶剂。

应予说明，本发明的原料化合物〔IV〕是新的化合物，可以按照例如下列化学反应式那样来制备。

(式中，R⁵¹表示烷基，R⁶¹表示氨基的保护基，R⁵²表示可以在末端上键合的烷基，X³表示离去基，X⁴表示离去基，环A、环B、R³、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

即，将吡啶化合物〔IX〕与格利雅(Grignard)化合物〔X〕缩合，进而将氨基保护起来，得到化合物〔XI〕，接着进行还原反应，得到化合物〔XII〕。进而，将化合物〔XII〕的羰基用酮缩醇保护起来，制成化合物〔XIII〕后，除去氨基的保护基，得到化合物〔XIV〕。接着，将化合物〔XIV〕与化合物〔XV〕进行缩合反应，得到化合物〔XVI〕，使其与化合物〔XVII〕反应，或者将化合物〔XIV〕与化合物〔III〕进行缩合反应，将得到的化合物〔XVIII〕的保护基除去，得到化合物〔IV〕。

本发明的原料化合物〔III〕，可以按照例如下述化学反应式那样来制备。

(式中，环B、R³、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)

即，将化合物〔XIX〕进行格利雅反应，接着，进行异腈化反应。通过将得到的化合物水解，得到化合物〔XX〕，接着，将化合物〔XX〕进行脱甲酰基反应，得到化合物〔III〕。

化合物〔IV〕具有不对称碳原子，存在有基于该不对称碳原子的光学异构体，通过使用上述化合物〔XIV〕的光学异构体，可以得到所希望的光学异构体化合物〔IV〕。

化合物〔XIV〕的光学异构体，可以通过将化合物〔XIV〕的消旋混合物按照常规方法进行光学离析来制得。光学离析可以通过例如使化合物〔XIV〕与N-酰基-旋光性氨基酸或者N-磺酰基-旋光性氨基酸作用，利用生成的2种非对映异构体盐的溶解度差，将其中的一种非对映异构体盐分离收集来实施。

作为N-酰基-旋光性氨基酸的酰基，可列举出例如，乙酰基、丙酰基、甲苯磺酰基或者苄氧基羰基，作为旋光性氨基酸，可列举出例如，L-苯基丙氨酸、L-亮氨酸、L-谷氨酸、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-苏氨酸、D-苯基丙氨酸或者D-苯基甘氨酸。

另外，本发明的原料化合物〔II〕中，化合物〔II-a〕可以通过例如下式化学反应式那样来制备。

(式中，环A、R¹¹、R¹²、R⁶¹和X¹具有与上述相同的含义)

即，通过将化合物〔XII〕与化合物〔V〕进行还原的氨基化反应，将得到的化合物〔XXI〕的氨基的保护基除去，可以得到化合物〔II-a〕。还原的氨基化可以与〔E法〕同样地实施。

当制备上述化合物〔IV〕时，各中间体化合物不限于化学反应式中示出的化合物，如果不参与反应，也可以适宜使用其盐或其反应性衍生物。

另外，进而，本发明的原料化合物中，通式〔XXII〕：

(式中，环A、环B、R³、R^4a和R^4b具有与上述相同的含义)表示的化合物可以如下述那样制备。

(式中，环A、环B、R³、R^4a、R^4b和R⁶¹具有与上述相同的含义)

即，通过将化合物〔IV〕进行还原的氨基化反应，从得到的化合物〔I-c〕中除去氨基的保护基，可以得到化合物〔XXII〕，或者，通过使用化合物〔IV〕和氨进行还原的氨基化反应，可以得到化合物〔XXII〕。

另外，本发明的原料化合物中，通式〔II-b〕：

(式中，环A具有与上述相同的含义)表示的化合物和通式〔II-c〕：

(式中，R⁵³表示取代基，环A具有与上述相同的含义)表示的化合物可以如下述那样制备。

作为R⁵³的取代基，可列举出R¹为可以具有取代基的羟基的场合的取代基。

(式中，环A和R⁶¹具有与上述相同的含义)

即，可以通过将化合物〔XII〕还原，得到化合物〔XXIII〕，将得到的化合物〔XXIII〕的氨基的保护基除去，制备化合物〔II-b〕。

(式中，环A、R⁵³和R⁶¹具有与上述相同的含义)

另外，可以通过将取代基引入上述那样得到的化合物〔XXIII〕的羟基中，得到化合物〔XXIV〕，将得到的化合物〔XXIV〕的氨基的保护基除去，制备化合物〔II-c〕。

化合物〔II-b〕和〔II-c〕中，存在光学异构体，可以采用与上述化合物〔XIV〕的光学离析同样的方法，通过光学离析由消旋混合物制备。

进而，在制备本发明的目的化合物和原料化合物时，原料化合物或各中间体化合物具有官能团的场合，除了上述所示的以外，也可以采用合成化学的常规方法，向各官能团中引入适当的保护基，另外，在不需要时，可以将这些保护基适宜除去。

在本说明书中，所谓烷基是指例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等、碳数1～6的直链或支链的烷基，优选碳数1～4的烷基。所谓链烯基是指例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基等碳数2～7的直链或支链的链烯基，优选碳数2～4的链烯基。所谓烷氧基是指例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等碳数1～6的直链或支链的烷氧基，优选碳数1～4的烷氧基。所谓烷酰基是指例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基等碳数1～6的直链或支链的烷酰基，优选碳数1～4的烷酰基。所谓环烷基是指例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳数3～8的环烷基，优选碳数3～6的环烷基。进而，作为卤素原子，可列举出氯、溴、氟或碘。

[实施例]

实施例1

向N-{1-(3，5-双三氟甲基)苯基-1-甲基}乙基-N-甲胺2.8g的四氢呋喃50ml溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑3.2g，在回流条件下搅拌16小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加入氯仿和水，分液，再将有机层水洗2次，干燥、浓缩。向残渣的乙腈50ml溶液中加入碘化钾3ml，在70℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，向残渣中加入四氢呋喃50ml，向该溶液中依次加入(2R，4S)-4-羟基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶2.1g和三乙胺1.5ml，在70℃下搅拌16小时。将反应溶液浓缩，向残渣中加入氯仿和水，分液。再次洗涤有机层，干燥、浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到下述表1记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶2.2g。

实施例2

向(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶132mg的四氢呋喃5ml溶液中，加入1，1′-羰基二咪唑42mg，在加热回流下搅拌2小时。加入乙醇胺0.3ml后再在相同温度下搅拌1小时，然后将反应溶液浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到下述表1记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基氨基羰基氧基)哌啶123mg。

实施例3-4

使用对应的原料化合物，与实施例2同样地进行处理，得到下述表1记载的化合物。

实施例5

(1)向(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶2.0g的四氢呋喃20ml溶液中，加入四溴化碳1.66g和三苯基膦1.31g，在室温下搅拌2小时。向溶液中加入乙醚80ml，搅拌后，过滤除去析出的不溶物。将滤液浓缩后，将残渣用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)精制，得到下述表1记载的(2R，4R)-4-溴-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶2g。

(2)向上述(1)中制得的化合物2g的N，N-二甲基甲酰胺20ml溶液中，加入硫代乙酸钾1.14g，在80℃下搅拌-夜。将反应溶液浓缩后，加入乙酸乙酯，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→3∶1)精制，得到下述表1记载的(2R，4S)-4-乙酰基硫代-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶1.5g。

(3)向上述(2)中制得的化合物290mg的甲醇2ml溶液中，加入碘化钾0.2ml和2M氢氧化钠水溶液2ml，在室温下搅拌-夜。向反应溶液中加入柠檬酸水溶液，中和后，蒸馏除去甲醇。向残渣中加入氯仿，洗涤、干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到下述表1记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基硫代哌啶230mg。

(4)向上述(3)中制得的化合物125mg的氯仿5ml溶液中，加入3-氯过苯甲酸200mg，在室温下搅拌-夜。向该溶液中加入硫代硫酸钠五水合物，用氯仿萃取，干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)精制，得到下述表1记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲烷磺酰基哌啶120mg。

实施例6

使用对应的原料化合物，与实施例5(1)-(3)同样地进行处理，得到下述表1记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基硫代)哌啶。

实施例7-10

使用对应的原料化合物，与实施例5(1)-(4)同样地进行处理，得到下述表1和表2记载的化合物。

实施例11

向(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶104mg的N，N-二甲基甲酰胺溶液5ml中，加入3-羟基-3-甲基丁酸25mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐31mg以及1-羟基-1H-苯并三唑38mg，在室温下搅拌-夜。将反应溶液用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥、浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶3)精制，得到下述表2记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁酰氨基)哌啶103mg。

实施例12

使用对应的原料化合物，与实施例11同样地进行处理，得到下述表2记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{N-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-N-甲基氨基)哌啶。

实施例13

使用对应的原料化合物，与实施例1同样地进行处理，得到下述表3记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶。

实施例14

使用对应的原料化合物，与实施例2同样地进行处理，得到下述表3记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙基氨基羰基氧基)哌啶。

实施例15-17

使用对应的原料化合物，与实施例5(1)-(4)同样地进行处理，得到下述表3记载的化合物。

参考例1

(1)将3，5-双三氟甲基乙酰苯12.8g溶解于乙醚200ml中，冷却至-20℃后，滴入甲基格利雅试剂-乙醚的3M溶液20ml。将反应溶液搅拌1小时后，加入氯化铵水溶液、水、乙酸乙酯，再搅拌10分钟。将有机层分液回收，用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到油状物。将得到的油状物溶解于三甲基甲硅烷基氰化物25ml中，冷却至-20℃后，滴入浓硫酸16ml，搅拌1小时。将反应溶液滴入冰中后，加入1M氢氧化钠水溶液80ml，搅拌。将该溶液用氯仿萃取后，将有机层用硫酸镁干燥，浓缩。将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，冷却至0-5℃。向该溶液中加入氢化钠(60％油状)4g，接着加入碘化钾10ml，在0-5℃下搅拌2小时。向反应溶液中依次加入水和乙酸乙酯，搅拌后，分液。将有机层水洗后，用硫酸镁干燥，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到{N-{1-(3，5-双三氟甲基)苯基-1-甲基}乙基}-N-甲基}甲酰胺13.5g。

(2)向上述(1)中得到的化合物13.5g的乙醇100ml溶液中，加入浓氢溴酸水溶液(49％)100ml后，在60℃下搅拌2小时。将反应溶液缓慢滴入到充分冷却的碳酸钠水溶液中。将该混合溶液用氯仿萃取2次后，向水层中加入食盐，再次用氯仿萃取。将全部有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到下述表4记载的N-{1-(3，5-双三氟甲基)苯基-1-甲基}乙基}-N-甲基胺11.2g。

参考例2

(1)向由镁14.2g、2-溴-5-氟甲苯93.1g、四氢呋喃500ml配制的格利雅试剂溶液中，在-20℃、氮气流下滴入4-甲氧基吡啶50ml。滴入结束后，在相同温度下搅拌20分钟。再将反应液冷却至-50℃，-边保持在-40℃以下一边滴入氯甲酸苄酯85ml。滴入结束后，将反应溶液缓慢升温，在-15℃下加入冰200g，搅拌30分钟。再加入5M柠檬酸水溶液200ml，在室温下搅拌1小时。通过减压蒸馏从反应溶液中除去四氢呋喃，向残渣中加入乙酸乙酯200ml，萃取2次。将全部有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，干燥、浓缩。将残渣从异丙醚中过滤收集，洗涤，得到1-苄氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶146.5g。

(2)向1-苄氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶190g的乙酸4600ml溶液中，加入锌粉91g，在室温下搅拌24小时。从反应溶液中过滤除去不溶物，将滤液浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯400ml，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制，得到1-苄氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶166g。

(3)向上述(2)中得到的化合物132g中，加入甲醇650ml、三甲氧基甲烷84ml和强酸性树脂IR-120(オルガノ株式会社制)2g，在室温下搅拌3天。从反应溶液中过滤除去不溶物，将滤液浓缩，得到1-苄氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基-哌啶146g。

(4)将上述(3)中得到的化合物30g和10％钯-碳3g加入到乙醇300ml中，在氢气氛中和在室温下搅拌3小时。从反应溶液中过滤除去不溶物后，将滤液浓缩，向残渣中加入乙酸乙酯300ml。在冰冷下，缓慢滴入4M盐酸-乙酸乙酯溶液20ml。过滤收集结晶，用乙酸乙酯洗涤。干燥后，加入到二氯甲烷-碳酸钠水溶液中，搅拌。将有机层分离后，将水层用二氯甲烷再次萃取。将全部有机层干燥，浓缩，得到2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶16.7g。

(5)向上述(4)中得到的化合物10.1g和L-N-乙酰缬氨酸3.18g的乙酸乙酯130ml悬浮液中加入甲醇35ml，使其加热溶解后，在室温下放置冷却。3.5小时后过滤收集析出的结晶，用乙酸乙酯20ml洗涤，将得到的结晶在减压下干燥。接着，加入氯仿50ml后，将有机层用2M氢氧化钠水溶液30ml、饱和食盐水溶液30ml洗涤，干燥、浓缩。向残渣中加入乙醚，将析出的结晶再在减压下干燥，得到(2R)-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶2.94g(光学纯度：97.0％ee)。

(6)将(2R)-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶30g溶解于四氢呋喃300ml和水180ml中，在冰冷下加入苄氧基羰酰氯20.3ml和碳酸钠15.06g，搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分液，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到(2R)-1-苄氧基羰基-4，4-二甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-哌啶50.9g。

(7)将上述(6)中得到的化合物50.9g溶解于四氢呋喃570ml中，在冰冷下，加入1M硫酸水溶液230ml，在0-5℃下搅拌4小时。用1M氢氧化钠水溶液将pH值调整至8～9后，蒸馏除去四氢呋喃，向残渣中加入水和乙酸乙酯，分液。将水层用乙酸乙酯萃取，将全部有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱法(己烷∶氯仿∶乙酸乙酯＝10∶10∶1→5∶5∶1)精制，得到(2R)-1-苄氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶39.8g。

(8)向上述(7)中得到的化合物34.2g的甲醇300ml溶液中，在-78℃下，吹入氨气30分钟后，在室温下搅拌18小时。冷却至-60℃，再次吹入氨气30分钟后，加入硼氢化钠1.9g，升温至室温。向反应溶液中加入蒸馏水，减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩。将残渣溶解于乙醚200ml中，向其中加入二碳酸二叔丁酯22g，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)精制，得到(2R，4S)-1-苄氧基羰基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶23.6g。

(9)将上述(8)中得到的化合物23.6g溶解于甲醇25ml中，加入钯-碳5g，在101kPa的氢气氛下搅拌2小时。反应结束后，进行过滤，将滤液浓缩。将残渣用NH-硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到下述表4记载的(2R，4S)-4-丁氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶15.7g。

参考例3

(1)向N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基)-1-甲基乙基}-N-甲基胺2.85g的四氢呋喃溶液100ml中，加入1，1′-羰基二咪唑3.2g，在加热回流下搅拌20分钟。将反应溶液浓缩后，用氯仿萃取。将有机层干燥、浓缩。将残渣溶解于乙腈50ml中，加入碘化钾3ml，在70℃下搅拌2小时后，将反应溶液浓缩。向残渣的二氯甲烷50ml溶液中，加入(2R，4S)-4-丁氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶3.1g、三乙胺1.4ml，在70℃下搅拌一夜。将反应溶液加入到水中，分液。将水层用乙酸乙酯萃取，将全部有机层用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→1∶1)精制，得到(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-丁氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶2.4g。

(2)向上述(1)中得到的化合物310mg中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液2ml，将该溶液减压浓缩后，加入氢氧化钠和二氯甲烷，分液。将有机层浓缩，得到下述表4记载的(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶200mg。

参考例4

向(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-丁氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶620mg的N，N-二甲基甲酰胺5ml溶液中，在冰冷下依次加入氢化钠40mg和碘化钾0.5ml，搅拌1小时。反应结束后，加入柠檬酸水溶液、食盐水和乙酸乙酯，分液。将有机层再用食盐水洗涤，干燥、浓缩。将残渣与参考例3(2)同样地进行处理后，将残渣用NH-硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到下述表4记载的(2R，4S)-1-[N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-甲基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶400mg。

参考例5

(1)将对应的原料化合物与参考例1(1)同样地进行处理，得到N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基甲酰胺。

(2)向上述(1)中得到的化合物8.5g中加入6M盐酸水溶液100ml，在110℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入2M氢氧化钠水溶液500ml，搅拌后，用乙醚萃取2次。将全部有机层用硫酸钠干燥，浓缩。将残渣用NH-硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到下述表4记载的N-{1-(3，5-二氟苯基-1-甲基)乙基}-N-甲基胺5g。

参考例6

将N-甲苯磺酰基-D-苯基丙氨酸0.639g溶解于甲醇5ml中，加热至59℃后，将2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶0.418g溶解于甲醇1.3ml中并将其滴加。在结晶开始析出时，将结晶培育20分钟后，花5分钟滴入残留的2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶的甲醇溶液。然后，花1小时将温度从59℃冷却至30℃后，再在搅拌条件下育晶1小时。过滤收集得到的结晶，用冰冷甲醇洗涤，在60℃下送风干燥一夜，得到(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶的非对映异构体的盐0.325g。向得到的结晶中添加2M盐酸0.62ml，加入乙酸乙酯，分液。向水层中加入5M的氢氧化钠水溶液0.3ml，用乙酸乙酯(1ml)萃取4次。将有机层干燥后，浓缩，得到下述表4记载的(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶0.129g。

                    第1表

                    第2表

                    第3表

                    第4表

本发明的化合物具有优良的速激肽受体拮抗作用。另外，本发明化合物的安全性高，而且在吸收性、脑内转移性、代谢稳定性、血中浓度、持续性等方面优良，因此可以发挥出优良的药效。

Claims (10)

1.一种通式〔I〕所示的哌啶化合物或其可药用的盐：

式中，环A表示可以具有取代基的苯环，环B表示可以具有取代基的苯环，R¹表示可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的羰基、具有取代基的亚硫酰基、具有取代基的磺酰基、或者为由下式：

表示的基团；

式中，R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基；R¹²表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R²表示氢原子、可以具有取代基的羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷基、具有取代基的羰基或者卤素原子；Z表示氧原子或者由-N(R³)-表示的基团，式中，R³表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R^4a表示可以具有取代基的烷基；R^4b表示可以具有取代基的烷基。

2.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R¹为可以具有取代基的烷基。

3.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R¹为可以具有取代基的羟基。

4.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R¹为具有取代基的硫羟基。

5.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R¹为具有取代基的羰基。

6.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R¹为具有取代基的亚硫酰基。

7.根据利要求1中所述的化合物，其中，R¹为具有取代基的磺酰基。

8.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R¹为式：

表示的基团，

式中，R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基；R¹²为氢原子或者可以具有取代基的烷基。

9.一种通式〔I’〕所示的哌啶化合物或其可药用的盐的制法，其特征在于，使通式〔II〕表示的化合物与通式〔III〕表示的化合物在脲化剂的存在下进行反应，接着，形成所希望的可药用的盐：

式中，环A、环B、R¹、R²、R³、R^4a和R^4b具有与下述相同的含义；

式中，环A表示可以具有取代基的苯环；R¹为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的羟基、具有取代基的硫羟基、具有取代基的羰基、具有取代基的亚硫酰基、具有取代基的磺酰基、或者由式：

表示的基团，

式中，R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基；R¹²表示氢原子或者可以具有取代基的烷基，R²表示氢原子、可以具有取代基的羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷基、具有取代基的羰基或者卤素原子；

式中，环B表示可以具有取代基的苯环；R³表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R^4a表示可以具有取代基的烷基；R^4b表示可以具有取代基的烷基。

10.一种通式〔I-b〕所示的哌啶化合物或其可药用的盐的制法，其特征在于，使通式〔I-c〕表示的化合物与通式〔VI〕表示的化合物进行反应，再根据需要形成可药用的盐：

式中，环A、环B、R¹¹、R¹²、Z、R^4a和R^4b具有与下述相同的含义；

式中，环A表示可以具有取代基的苯环；环B表示可以具有取代基的苯环；R¹²表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R²表示氢原子、可以具有取代基的羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的烷基、具有取代基的羰基或者卤素原子；Z表示氧原子或者由-N(R³)-表示的基团，式中，R³表示氢原子或者可以具有取代基的烷基；R^4a表示可以具有取代基的烷基；R^4b表示可以具有取代基的烷基；

                       R¹¹-X²       〔VI〕

式中，R¹¹表示具有取代基的羰基或者具有取代基的磺酰基；X²表示离去基。