CN1713914A

CN1713914A - 用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物

Info

Publication number: CN1713914A
Application number: CNA2003801030945A
Authority: CN
Inventors: 蒂里·布索; 弗兰克·比特纳; 英戈·科恩茨基; 萨拜因·佩斯特尔; 安德烈亚斯·施纳普; 赫尔曼·斯科伦伯格; 库尔特·施罗姆; 克劳迪娅·海因; 克劳斯·鲁道夫; 菲利普·勒斯滕伯格; 克里斯托弗·霍恩克
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-11-15
Filing date: 2003-11-11
Publication date: 2005-12-28
Also published as: FR14C0049I1; MY136034A; PL375270A1; EP1562603B3; CA2506082C; ME00354B; DE50311502D1; MXPA05005081A; KR20050075013A; NO20052883L; BRPI0316264B1; NO334314B1; PL212238B1; NL300650I2; AR087241A2; LTC1562603I2; WO2004045618A2; ES2326878T3; SI1562603T1; AU2003285326A1

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物的用途，其中R¹，R²及R³基团可具有权利要求及说明书中所列举的意义，以制备治疗COPD(慢性阻塞性肺病＝chronic obstructive pulmonary disease)的药物，以及如通式(I)的新化合物。

Description

用于治疗慢性阻塞性肺病的新药物

本发明涉及通式 1化合物的用途

1

(其中R¹，R²及R³基团可具有权利要求及说明书中所列举的意义)，其用于制备治疗COPD(慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease))的药物，以及通式 1的新化合物及其制备方法。

背景技术

β拟药(Betamimetics)(β-肾上腺素能物质)在现有技术中是已知的。关于这点例如参见US 4,460,581的公开，其中建议β拟药治疗各种病症。

为了对疾病进行药物治疗，通常希望制备有较长活性作用期的药物。借此可通常保证在机体内在较长时间内提供达到治疗效果所需的活性物质的浓度，而无需太过于经常、重复地进行给药。再者，在较长的时间间隔下施用活性物质使病人获得高度的安宁。

特别希望制备一种药物，其可通过一天一次投药(单次剂量)在治疗上适当地使用。一天一次使用药物的优点在于，病人相对快地适应在一天的确定时间规律服药。

因此本发明目的是提供β拟药，其一方面在治疗COPD上发挥治疗成果，且此外特征是有较长的活性作用期，且因此可被用来制成活性期较长的药物。本发明的特殊目的是提供β拟药，基于其长效作用可被用来制备治疗COPD的一天给药一次的药物。除了上述目的，本发明的另外的目标在于提供这样的β拟药，其不仅具异常强效且就β₂-肾上腺素受体而言，具有高度选择性的特性。

发明详述

令人惊讶地发现，上述任务可由通式 1化合物解决。

与此相应地，本发明涉及通式 1化合物的用途，

1

其中

n表示1或2，

R¹表示氢，C₁-C₄-烷基，卤素，OH或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，C₁-C₄-烷基，卤素，OH或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示氢，C₁-C₄-烷基，OH，卤素，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH或-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基；

其用来制备治疗COPD的药物。

优选的是通式 1化合物的用途，其中

n表示1或2，

R¹表示氢，卤素或C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，卤素或C₁-C₄-烷基；

R³表示氢，C₁-C₄-烷基，OH，卤素，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH或-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基；其用来制备治疗COPD的药物。

优选的是通式 1化合物的用途，其中

n表示1或2，

R¹表示氢，氟，氯或甲基；

R²表示氢，氟，氯或甲基；

R³表示氢，C₁-C₄-烷基，OH，氟，氯，溴，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH，-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基；

其用来制备治疗COPD的药物。

特别优选的是通式 1化合物的用途，其中

n表示1或2，

R¹表示氢，甲基或乙基；

R²表示氢，甲基或乙基；

R³表示氢，甲基，乙基，OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，-O-CH₂-CO-O-甲基或-O-CH₂-COO乙基；

其用来制备治疗COPD的药物。

特别优选的是通式 1化合物的用途，其中

n表示1或2，

R¹表示氢或甲基；

R²表示氢或甲基；

R³表示氢，甲基，OH，甲氧基，-O-CH₂-COOH或-O-CH₂-COO乙基；

其用来制备治疗COPD的药物。

此外依据本发明特别重要的是通式 1化合物的用途，其中

n表示1或2，

R¹表示氢或甲基；

R²表示氢或甲基；

R³表示氢，OH，甲氧基或-O-CH₂-COOH；

其用来制备治疗COPD的药物。

本发明的一个优选方面进一步涉及通式 1化合物的用途，其中n＝1，且R¹，R²及R³基团可具上述意义，用来制备治疗COPD的药物。

本发明另一优选方面涉及通式 1化合物的用途，其中n＝1或2，R³表示选自由氢，OH，-O-C₁-C₄-烷基及-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH组成的组的基团，且其中R¹及R²基团可具有上述意义，用来制备治疗COPD的药物。

本发明另一优选方面涉及通式 1化合物的用途，其中n＝2，R¹及R²是氢，且R³基团可具上述意义，用来制备治疗COPD的药物。

在式 1化合物中，R¹及R²基，若不代表氢，其各自排列在相对于与苄基的“-CH₂”基团连接的邻位或间位上。若R¹及R²基团任一者均不为氢，依据本发明优选使用这样的式 1化合物，其中R¹及R²基团二者或者为邻位构型，或R¹及R²二者均为间位构型，其中R¹及R²二基团均为邻位构型的化合物的用途特别重要。在其中R¹及R²之一不表示氢的式 1化合物中，其相对于与苄基“-CH₂”基团的连接可在邻位或间位排列。在此例子中，依据本发明特别优选的是式 1化合物的用途，其中R¹或R²基，其不表示氢，为邻位构型。

本发明另一方面涉及式 1化合物的前述用途，所述式 1化合物呈个别的光学异构物，个别对映体的混合物或外消旋物形式。特别优选的在此是以其对映体上纯化合物形式的式 1化合物的上述用途，其中依据本发明，式 1化合物的(R)-对映体的用途特别重要。

本发明另一方面涉及上述式 1化合物的用途，以其与药理上可接受的酸形成的酸加成盐形式，以及任选以其溶剂合物及/或水合物形式。

本发明进一步涉及上述通式 1化合物的用途，用于制备一天一次治疗COPD的药物。

再者，本发明涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗上有效剂量施用上述一种或多种通式 1化合物。本发明也涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗有效剂量，一天一次施用一种或多种上述的通式 1化合物。

通式 1化合物部分得知自现有技术。对此可参见US 4460581的公开。然而有些通式 1化合物并未在现有技术中公开。本发明另一方面涉及这些新的式 1化合物。

与此相应地，本发明也涉及通式 1化合物

1

其中

n表示1，

R¹表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示C₁-C₄-烷基，OH，卤素，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH，-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基，附带条件为如果R¹及R²各自代表邻位-甲基，R³不可同时为OH。

优选通式 1化合物为其中

n表示1，

R¹表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示C₁-C₄-烷基，OH，氟，氯，溴，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH，-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基，附带条件为如果R¹及R²各自代表邻位-甲基时，R³不可同时为OH。

优选通式 1化合物为其中

n表示1

R¹表示氢或C₁-C₄-烷基；

R²表示氢或C₁-C₄-烷基；

R³表示C₁-C₄-烷基，OH，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH或-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基，附带条件为如果R¹及R²各自代表邻位-甲基，R³不可同时为OH。

优选通式 1化合物为其中

n表示1

R¹表示氢，甲基或乙基；

R²表示氢，甲基或乙基；

R³表示甲基，乙基，OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，-O-CH₂-COO甲基或-O-CH₂-COO乙基，附带条件为如果R¹及R²各自代表邻位-甲基，R³不可同时为OH。

此外优选的通式 1化合物为其中

n表示1，

R¹表示氢或甲基；

R²表示氢或甲基；

R³表示甲基，OH，甲氧基，-O-CH₂-COOH或-O-CH₂-COO乙基，附带条件为如果R¹及R²各自代表邻位-甲基，R³不可同时为OH。依据本发明优选的另外的通式 1化合物其中

R³表示甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，-O-CH₂-COO甲基或-O-CH₂-COO乙基，

且R¹，R²及n可有前述的意义。

本发明也涉及通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基。

本发明也涉及通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹表示氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示氟，氯，甲基或甲氧基。

本发明的另一优选方面涉及通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹表示氢；

R²表示氢，氟，氯或甲基；

R³表示甲基，乙基，异丙基，叔丁基，OH，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，-O-CH₂-CH₂-COOH，-O-CH₂-CH₂-CH₂-COOH，-O-CH₂-COO甲基，-O-CH₂-COO乙基，-O-CH₂-CH₂-COO甲基，-O-CH₂-CH₂-COO乙基，-O-CH₂-CH₂-CH₂-COO甲基，-O-CH₂-CH₂-CH₂-COO乙基。

特别优选的是另外的通式 1化合物，其中

n表示1

R¹表示氢；

R²表示氢，氟，氯或甲基；

R³表示OH，氟，氯，甲基，甲氧基，乙氧基或-O-CH₂-COOH。

根据本发明另外特别优选的通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹表示氢；

R²表示卤素，C₁-C₄-烷基，或-O-C₁-C₄-烷基，优选氟，氯，甲氧基或甲基；

R³表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基，优选氟，氯，甲氧基或甲基。

本发明另一优选方面涉及通式 1化合物，其中n＝1，R¹及R²表示氢，且R³基团可具有上述意义。

本发明另一优选方面涉及通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹及R²表示氢；

R³表示甲基，乙基，异丙基，叔丁基，OH，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，-O-CH₂-CH₂-COOH，-O-CH₂-CH₂-CH₂-COOH，-O-CH₂-COOH甲基，-O-CH₂-COO乙基，-O-CH₂-CH₂-COO甲基，-O-CH₂-CH₂-COO乙基，-O-CH₂-CH₂-CH₂-COO甲基，-O-CH₂-CH₂-CH₂-COO乙基。

特别优选的是通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹及R²表示氢；

R³表示OH，氟，氯，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，优选OH，氟，氯，乙氧基或甲氧基。

特别优选的是通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹及R²表示氢；

R³表示氟，氯，甲氧基或乙氧基。

本发明涉及此外的通式 1化合物，其中

n表示1

R¹表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示氢。

此外还优选的是通式 1化合物，其中：

n表示1，

R¹表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示氢。

本发明也涉及通式 1化合物，其中

n表示1，

R¹表示氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示氢。

在式 1化合物中，R¹及R²基团若不代表氢，各自可排列在相对于与苄基的“-CH₂”基团的连接的邻位或间位。若R¹及R²任一者均不表示氢，则其中R¹及R²二基团或在邻位构型或，R¹及R²均在间位构型这样的式 1化合物为优选，其中以R¹及R²基均在邻位构型的化合物为特别重要。

在式 1化合物中，其中R¹及R²基团之一不表示氢，其相对于与苄基的“-CH₂”基团的连接可呈邻位或间位排列。在此例中，特别优选这样的式 1化合物，其中R¹或R²基团，其不表示氢，为邻位构型者。

也特别优选的通式 1化合物，其选自由下列组成的组：

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-醋酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；

-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及

-8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

本发明的另一方面涉及上述新的式 1化合物，所述式 1化合物呈个别光学异构物，个别对映体的混合物或外消旋物形式。特别优选的式 1化合物是对映体上纯的化合物形式，其中式 1化合物的R-对映体依本发明为特别重要。将外消旋物拆分成各个对映体的方法是现有技术中已知的，且可以类似的方式用于制备式 1化合物的对映体上纯的R-及S-对映体。

本发明的另一方面涉及上述式 1化合物，所述式 1化合物呈与药理上可接受的酸形成的酸加成盐形式，以及任选地呈溶剂合物及/或水合物形式。

本发明的另一方面，涉及上述新式 1化合物用作药物的用途。本发明进一步涉及上述新的通式 1化合物的用途，用来制备治疗COPD的药物。本发明进一步涉及上述新的通式 1化合物的用途，用来制备一天一次治疗COPD的药物。

再者，本发明涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗有效剂量施用一种或多种上述新的通式 1化合物。本发明也涉及治疗COPD的方法，其特征在于以治疗有效剂量一天一次施用上述新的通式 1化合物。

与药理上可接受的酸形成的酸加成盐此外意指如选自由下列组成一组的盐：氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物，硫酸氢盐，磷酸氢盐，氢甲磺酸盐，氢硝酸盐，氢马来酸盐，氢醋酸盐，氢苯甲酸盐，氢柠檬酸盐，氢延胡索酸盐，氢酒石酸盐，氢草酸盐，氢琥珀酸盐，氢苯甲酸盐及氢-对-甲苯磺酸盐，优选氢氯化物，氢溴化物，氢硫酸盐，氢磷酸盐，氢延胡索酸盐及氢甲磺酸盐。

在上述酸加成盐中，依据本发明以盐酸，甲磺酸，苯甲酸及醋酸的盐为特别优选。

为了依据本发明进行使用时，通式 1化合物可任选以其个别的光学异构物，个别对映体的混合物或消旋物形式使用。若使用对映体上纯形式的化合物，优选使用R-对映体。

除非另有所示，烷基可为具有1至4个碳原子的支链或直链烷基。例如可列举：甲基、乙基、丙基或丁基。任选也用缩写Me、Et、Prop或Bu表示甲基、乙基、丙基或此外丁基基团。除非另有说明，丙基及丁基的意义包括该基团的所有可能的异构形式。因此如丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基及叔丁基等。

除非另有所示，亚烷基可为具有1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥。例如可列举：亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基。

除非另有所示，烷氧基(或-O-烷基)表示具有1至4个碳原子的支链及直链的烷基，其经由氧原子连结。例如可列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。缩写MeO-，EtO-，PropO-或BuO-，任选用于表示甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有说明，丙氧基及丁氧基的意义包括所有该基团的可能的异构形式。因此，如丙氧基包括正丙氧基及异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基，仲丁氧基及叔丁氧基等。任选地，在本发明范围内，也使用烷氧基这一称呼来代替烷基氧基这一称呼。因此，任选地，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基可用来表示甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。

卤素在本发明范围内表示氟、氯、溴或碘。除非另有所示，氟、氯及溴被视为优选卤素。

依据本发明的化合物，可类似现有技术中已知的方法制备。适合的制法知自如US 4460581，其全文在此列为参考文献用。

下述的实施方式用以对现有技术中已知的化合物进一步举例说明，其相应地令人惊讶地是依据本发明可用于治疗COPD。

实施例1：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1，1-三甲基乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

该化合物知自US 4460581中。

实施例2：8-{2-[1，1-二甲基-3-苯基-丙胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

该化合物知自US 4460581中。

以下所述的合成实施例用以更完整地说明依据本发明的新化合物。这只是用来做为示例性的操作以更完全地解释本发明，而不是将发明限制于下面所示例性描述的主题。

实施例3：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]- 乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将7.5克的(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-乙二醛水合物在70℃下加至由100毫升乙醇中的3.6克1，1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺所形成的溶液中，并搅拌15分钟。然后在10-20℃下，于30分钟内加入1克氢硼化钠。混合物搅拌1小时，混入10毫升丙酮并再搅拌30分钟。反应混合物以150毫升乙酸乙酯稀释，以水洗，硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物溶于50毫升甲醇及100毫升乙酸乙酯中，再以浓盐酸酸化。加入100毫升二乙醚后，产物可沉淀析出。滤出晶体，洗涤，在50毫升乙醇中再结晶。

产率：7克(68％，盐酸盐)；熔点＝232-234℃。

b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

6.8克得自上述的苄基化合物在125毫升甲醇中在加有1克Pd/C(5％)下、室温及常压下氢化。滤出催化剂，并将滤液从溶剂中分出。残留物在50毫升丙醇及一些水中再结晶后，可得固体，将其滤出并洗涤。

产率：5.0克(89％；盐酸盐)；熔点＝155-160℃。

实施例3的(R)-及(S)-对映体可利用如手性HPLC得自外消旋物(如柱子：Chirobiotic T，250×22.1毫米，由Astec公司出品)。移动相可以利用其中加有0.05％三乙胺及0.05％醋酸的甲醇。硅胶的颗粒大小为5微米，其中并以共价键与糖蛋白游壁菌素连接，可被用作柱子材质。

滞留时间(R-对映体)＝40.1分钟，滞留时间(S-对映体)＝45.9分钟。依据此方法得到自由碱性形态的二种对映体。

依据本发明，实施例3的R-对映体异常重要。

实施例4：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)8-{2-1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

以类似实施例3a中所述的方法，从15克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-乙二醛水合物及11.8克1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺盐酸盐，可得标题化合物。

产率：16.5克(69％，盐酸盐)；熔点＝212-214℃。

b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

取8克上面得到的苄醇溶于100毫升乙醇，100毫升甲醇及10毫升水中，再于1克Pd/C(5％)存在下氢化。当理论计算量的氢被吸收后，滤出催化剂，并将滤液蒸干。当溶剂蒸馏干时产物可结晶析出，再吸过滤并洗涤产物。

产率：5.5克(81％；盐酸盐)；熔点＝137-140℃。

这一实施例的(R)-及(S)-对映体可由外消旋物拆分而得，类似现有技术中已知的目前的外消旋解离方法。

实施例5：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-醋酸)-1，1-二甲基-乙氨基]- 乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将11克的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮盐酸盐(实施例4a)溶于125毫升甲醇中，再于1克Pd/C(5％)存在下氢化。当理论计算量的氢吸收后，滤出催化剂。溶于20毫升水的2.6克氢氧化钠，加至滤液中。混合物回流30分钟，滤出甲醇并混合以10毫升水，20毫升正丁醇及3.9毫升醋酸。沉淀出的固体吸空过滤，再以二乙醚洗涤。

产率：7克(87％)。自0.5摩尔浓度盐酸中再结晶得到盐酸盐。熔点＝152℃。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似于现有技术中已知的常用的外消旋解离方法，由外消旋物拆分而得。

实施例6：8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亚氨基]-乙酮

7.2克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-乙二醛水合物及3.6克1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺于100毫升乙醇中加热至70℃1小时。冷却后，滤出沉淀出的晶体，并以乙醇及二乙醚洗涤。产率：8.6克(94％)；熔点＝175℃。

b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

依方法6a)获得的8.6克的席夫(Schiff)碱，溶于100毫升乙醇及20毫升THF中，于10-20℃下在30分钟内混合0.7克氢硼化钠，并搅拌1小时。加入10毫升丙酮后，混合物搅拌30分钟，再以乙酸乙酯及水稀释。滤出以浓盐酸酸化而结晶析出的产物，并洗涤。

产率：7.4克(80％，盐酸盐)；熔点＝235℃(分解)。

c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

7.4克于步骤b)中所得到的苄基化合物，在加有1克Pd/C(5％)的125毫升甲醇中，在室温及常压下氢化。紧接着滤出催化剂，且滤液蒸干。当加入丙酮而结晶析出产物后，吸空过滤，再以丙酮及二乙醚洗涤。产率：5克(78％，盐酸盐)；熔点160℃(分解)。

这一实施例的(R)-及(S)-对映体可类似现有技术中已知的外消旋物解离法，由外消旋物拆分而得。

实施例7：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-苄氧基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

标题化合物制备自10克(6-苄氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)-乙二醛水合物及4.6克1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙胺，类似实施例3a)的方法。

产率＝9.0克(64％，盐酸盐)；熔点＝255-258℃。

b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮

5.7克由上面所得到的偶合产物在0.6克Pd/C(5％)存在下于100毫升甲醇中氢化。在吸收理论计算量的氢后，滤出催化剂，且除去滤液中的溶剂。残留物在加热下溶于乙醇，再与二乙醚混合。沉淀出的产物吸空过滤，并在水中再结晶一次。

产率：3.6克(72％，盐酸盐)；熔点＝159-162℃。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可以类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离法，由外消旋物拆分而得。

实施例8：6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]- 乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇

格利雅化合物，制备自20克(119毫摩尔)4-异丙基苄基氯，与11.4毫升(155毫摩尔)丙酮反应，可生成目的化合物，呈无色油状。

产率：13.0克(57％)；质谱：[M+H]⁺＝193。

b)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺

以10.2克(53毫摩尔)1-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行Ritter反应，方式如实施例9b)所述。反应混合物倒入冰水上，再以氢氧化钠溶液调成碱性，于是可沉淀出固体。将其吸空过滤并干燥。

产率：9.90克(80％)；质谱：[M+H]⁺＝234。

c)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

9.80克(42毫摩尔)N-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺类似实施例9c)的方法进行反应。

产率：7.00克(71％，盐酸盐)；熔点202-206℃。

d)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

2.18克(6.1毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1.1克(5.8毫摩尔)2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40毫升乙醇中，于50-80℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，加入0.24克(6.3毫摩尔)氢硼化钠。混合物搅拌1小时，以5毫升丙酮稀释，再搅拌30分钟。反应混合物以盐酸酸化，混合100毫升水及80毫升乙酸乙酯，再以氨水调成碱性。分离出有机相，以硫酸钠干燥，再除去溶剂。残留物溶于20毫升乙酸乙酯及10毫升水中，用浓盐酸调成酸性，再以二乙醚稀释。在加入结晶助剂(Kristallisationshilfe)后，沉淀出的固体吸空过滤再洗涤。得白色固体。

产率：1.7克(52％，盐酸盐)；熔点220-222℃。

e)6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

1.6克(3.0毫摩尔)6-苄氧基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，溶于甲醇，再以Pd/C作为催化剂在正常压力及环境温度下氢化。吸滤掉催化剂，溶剂蒸馏干，残留物自异丙醇中结晶出。可得白色固体。

产率：1.1克(85％，盐酸盐)；熔点248-250℃；质谱：[M+H]⁺＝399。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可类似于现有技术中已知的常用的外消旋物解离方法，由外消旋物拆分而得。

实施例9：8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(4-乙基-苯基)2-甲基-丙-2-醇

14.8克(90毫摩尔)的1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮，溶于二乙醚中，逐滴加入39毫升的于二乙醚中的3摩尔浓度的甲基镁化溴溶液中，同时以冰浴冷却，要使温度不超过30℃。一旦加完，反应混合物回流1.5小时，再以10％的氯化铵溶液水解。有机相移去后，水相以二乙醚萃取。合并的醚相以水洗，以硫酸钠干燥并蒸干。如此获得的油再进一步直接反应。

产率：15.5克(90％)。

b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺

6.2毫升浓硫酸于15分钟内逐滴加入于4.8毫升(91毫摩尔)乙腈及15毫升冰醋酸中的15.5克(87毫摩尔)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇中，此时温度会上升至65℃。之后搅拌1小时，以冰水稀释，再以浓氢氧化钠溶液调成碱性。又再搅拌30分钟后，沉淀的固体吸空过滤，再以水洗。粗制产物溶于乙酸乙酯中，以硫酸钠干燥，再蒸干。留下的油以石油醚混合，于是沉淀出的固体可滤出并干燥。

产率：16.3克(85％)；熔点90-92℃。

c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

16.3克(74毫摩尔)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺及8.0克氢氧化钾，在60毫升乙二醇中回流加热15小时。反应混合物与冰水混合，再以二乙醚萃取三次。合并的有机相以水洗，硫酸钠干燥再除去溶剂。为制备盐酸盐，粗制产物溶于乙腈，再相继加入乙醚性盐酸及二乙醚。沉淀出的固体吸空过滤并干燥。

产率：11.0克(69％，盐酸盐)；熔点165-167℃。

d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

目标化合物的制备类似实施例8d)的方法，始自2.14克(6.0毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1.0克(5.6毫摩尔)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。为白色固体。

产率：1.7克(54％，盐酸盐)；熔点210-214℃。

e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮

1.45克(2.75毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙基苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，依实施例8e)的方法氢解可生成标题化合物，呈白色固体。

产率：1.07克(92％，盐酸盐)；熔点266-269℃；质谱：[M+H]⁺＝385。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离方法，由外消旋物拆分而得。

实施例10：8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯

100毫升0.5摩尔浓度的于THF中的4-氟-3-甲基-苯基镁化溴溶液，于30分钟内混合4.7毫升(50毫摩尔)异丙醛，同时温度可上升至45℃。混合物搅拌30分钟，回流1小时，再以10％的氯化铵溶液水解。分出有机相，再以二乙醚萃取。有机相合并，干燥并蒸干。如此获得的醇溶于100毫升甲苯，混合1克对-甲苯磺酸一水合物，再利用水分离器回流加热3小时。反应混合物倒入水中，以浓氢氧化钠溶液调成碱性。分出有机相后，以水洗，以硫酸钠干燥并除去溶剂。残留物分馏可生成产物，呈无色液体(沸点80-85℃/10毫巴)。

产率：4.1克(50％)。

b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺

4.9毫升浓硫酸，在5-15℃下逐滴加至5毫升冰醋酸之中的1.5克(31毫摩尔)氰化钠。之后混合物混合溶于10毫升冰醋酸中的3.9克(24毫摩尔)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯，再于50-60℃下搅拌1小时。反应混合物以冰水稀释，用氢氧化钠溶液调成碱性，再以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥，并于真空下除去溶剂。如此得到的浅黄色油，再进一步直接反应。

产率：4.3克(87％)。

c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

4.3克(20.6毫摩尔)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺，20毫升浓盐酸及20毫升水，回流加热2小时。反应混合物以水稀释，再以浓氢氧化钠溶液调成碱性，再以二氯甲烷萃取。有机相以硫酸钠干燥并蒸干。残留物溶于乙酸乙酯，混合乙醚性盐酸，再予以冷却。沉淀出的晶体吸空过滤，再以二乙醚洗涤及干燥。为白色固体。

产率：3.9克(87％，盐酸盐)；熔点196-198℃。

d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

1.10克(3.1毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.50克(2.8毫摩尔)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺以类似实施例8d)的方法反应并处理。为白色固体。

产率：0.75克(47％，盐酸盐)；熔点228-230℃。

e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

0.70克(1.4毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮氢化，可生成目的化合物为白色固体。

产率：0.50克(87％，盐酸盐)；熔点278-280℃；质谱：[M+H]⁺＝389。

此实施例的(R)-及(S)-对映体由类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离方法，由外消旋物拆分而得。

实施例11：8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基醋酸酯

500毫升0.5摩尔浓度的4-氟-6-甲基苯基镁化溴溶液及23.2毫升(260毫摩尔)异丙醛，类似实施例10a)般反应。以10％的氯化铵溶液水解后，水相分出，再以二乙醚萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥再蒸干。如此获得的醇溶于50毫升醋酐，混合1毫升浓硫酸，再回流搅拌3小时。反应混合物倒入水中，再搅拌1小时并调成碱性。以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠干燥，且溶剂蒸干。残留物分馏可生成产物，呈无色液体(沸点105-110℃/8毫巴)。产率：29.0克(52％)。

b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺

29.0克(130毫摩尔)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基醋酸酯以类似实施例10b)般反应及处理。为黄色油。产率：27.0克(99％)。

c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

为了制备胺，27.0克(130毫摩尔)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺，如实施例10c)所述的方法般反应。为白色固体。产率：15.5克(55％，盐酸盐)；熔点277-280℃。

d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

类似实施例8d)的方法制备，始自0.95克(2.66毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，及0.43克(2.37毫摩尔)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。

产率：0.75克(55％，盐酸盐)；熔点233-236℃。

e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

0.70克(1.36毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮进行去苄基作用，可生成目的化合物呈白色固体。产率：0.50克(87％，盐酸盐)；熔点278-280℃；质谱：[M+H]⁺＝389。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方法，由外消旋物拆分而得。

实施例12：8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6- 羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇

11.0毫升丙酮，以50毫升二乙醚稀释，于20分钟内逐滴加至500毫升0.25摩尔浓度的于二乙醚中的2，4-二氟苄基镁化溴溶液。混合物再回流搅拌1.5小时，之后以10％的氯化铵溶液水解。乙醚相分出，以水洗，以硫酸钠干燥，并蒸干。残留物分馏可生成醇，为无色液体(沸点70-73℃/2毫毫巴)。产率：20.0克(86％)。

b)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺

依据实施例10b)所述方法，以20克(110毫摩尔)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行Ritter反应。可得黄色油。产率：22.0克(94％)。

c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

22.0克(100毫摩尔)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺，以类似实施例10c)中的方法般反应。

产率：16.0克(72％，盐酸盐)；熔点201-203℃。

d)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

0.89克(2.49毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.40克(2.16毫摩尔)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，以实施例8d)所描述的方法反应。

产率：0.80克(62％，盐酸盐)；熔点245-247℃。

e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H- 苯并[1，4]噁嗪-3-酮

0.70克(1.35毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮进行氢解反应，可生成标题化合物为白色固体。产率：0.48克(83％，盐酸盐)；熔点279-280℃；质谱：[M+H]⁺＝393。

此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用的外消旋物解离法，由外消旋物拆分而成。

实施例13：8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6- 羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇

目标化合物的获得是将由25.0克(121毫摩尔)3，5-二氟苄基溴制成的格利雅化合物，与12.6毫升(171毫摩尔)丙酮反应而得。为黄色油。产率：13.5克(60％)。

b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

5.5克(29.5毫摩尔)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇与1.8克氰化钠进行Ritter反应，可生成7.0克甲酰胺，其以盐酸处理除去甲酰基。为浅黄色油。产率：4.6克(75％)。

c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

制备自1.73克(4.84毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.80克(4.32毫摩尔)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，以通常方式进行。

产率：1.50克(58％，盐酸盐)；熔点240-244℃。

d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

1.30克(2.43毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮进行氢解作用可生成标题化合物，呈白色固体。产率：0.90克(86％，盐酸盐)；熔点150-158℃；质谱：[M+H]⁺＝393。

实施例14：8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6- 羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)[2-[4-乙氧基-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯

15.0克(50毫摩尔)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]氨基甲酸苄酯，与7.5毫升(92毫摩尔)乙基碘及21克(150毫摩尔)碳酸钾在90-100℃下共搅拌10小时。反应混合物混合乙酸乙酯，以水洗二次再以硫酸钠干燥。溶剂蒸馏除去，留下黄色油(15.0克，92％)，其可直接进一步反应。

b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

15.0克(49毫摩尔)于100毫升冰醋酸中的[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯溶液，混合2克Pd/C(10％)，再于5巴及40-50℃下氢化。滤出催化剂，且滤液除去溶剂。残留物溶于少量水中，以浓氢氧化钠溶液调至碱性，再以乙酸乙酯萃取。有机相以水洗，以硫酸钠干燥再蒸干。粗制产物溶于乙腈中，再以乙醚性盐酸酸化。加入二乙醚后沉淀的固体吸空过滤再干燥。

产率：8.8克(盐酸盐，84％)；熔点198-200℃。

c)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

2.14克(6.0毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及1.0克(5.2毫摩尔)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，在40毫升乙醇中以50-80℃搅拌1小时。于冷却至环境温度时，加入0.23克(6.0毫摩尔)氢硼化钠，且混合物再搅拌1小时。反应混合物混合5毫升丙酮，搅拌30分钟，以冰醋酸酸化再蒸干。残留物与水及乙酸乙酯混合，再调至碱性。分出有机相，以水洗，以硫酸钠干燥再于真空下除去溶剂。残留物再次溶于乙酸乙酯及水中，混合浓盐酸，再以二乙醚稀释。沉淀出的固体吸空过滤，再以二乙醚洗涤。可得白色固体。

产率：2.0克(61％，盐酸盐)；熔点214-216℃。

d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

1.5克(2.8毫摩尔)在80毫升甲醇中的6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，以250毫克Pd/C(10％)为催化剂，在环境温度及正常压力下氢化。催化剂吸空过滤，滤液再蒸干。残留物在加热中溶于5毫升乙醇中，加入晶种再以乙酸乙酯稀释。沉淀的固体滤出再洗涤，为白色固体。

产率：1.0克(83％，盐酸盐)；熔点232-235℃，质谱：[M+H]⁺＝401。

此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离法，由外消旋物拆分而得。

实施例15：8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇

由(3，5-二甲基-苯基)醋酸乙酯与甲基镁化溴反应而得。

b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

用6.00克(34毫摩尔)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙醇-2-醇与2.00克(41毫摩尔)氰化钠以Ritter反应进行反应，可得2.40克2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％产率)。为释出胺，甲酰胺(2.40克，11.7毫摩尔)以盐酸处理。类似实施例10c)般的方法进行及处理。可生成油。产率：1.70克(82％)；质谱：[M+H]⁺＝178

c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

类似实施例8d)的方法，制备自1.47克(4.1毫摩尔)的苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.65克(3.7毫摩尔)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺。

产率：1.1克(51％，盐酸盐)；熔点220-222℃。

d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

0.90克(1.71毫摩尔)6-苄氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮氢解，并自异丙醇中再结晶粗制产物后，可得目的化合物。为白色固体。产率：0.50克(69％，盐酸盐)；熔点235-238℃；质谱：[M+H]⁺＝385。

实施例16：4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯

4.5克(15.0毫摩尔)[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯，2.3毫升(16.0毫摩尔)4-溴-丁酸乙酯，2.3克(16.6毫摩尔)碳酸钾及0.3克(1.8毫摩尔)碘化钾于20毫升二甲基甲酰胺中，加热至120℃历13小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，再以水，氢氧化钠溶液及水相继洗涤。有机相以硫酸钠干燥，再蒸干。残留物以层析纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。可分离出5.0克的黄色油。其溶于50毫升醋酸中，再以1.0克Pd/C为催化剂，于40℃及3巴下氢化。滤出催化剂，滤液除去溶剂。残留物溶于二乙醚中，再以乙醚性盐酸混合。沉淀出的固体吸空过滤再干燥。

产率：2.9克(66％分二个阶段，盐酸盐)；熔点＝103-105℃。

b)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯

1.20克(3.36毫摩尔)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及0.90克(3.22毫摩尔)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯以如实施例8d)所描述的方式反应。粗制产物溶于10毫升乙酸乙酯及10毫升水中，并在搅拌下与草酸混合。溶液以二乙醚稀释，且沉淀出的固体吸空过滤，再以二乙醚洗涤。产率：1.20克(54％，草酸盐)；熔点223-227℃。

c)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-酮-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

1.00克(1.73毫摩尔)于25毫升甲醇中的4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯溶液，混合2.5毫升1N氢氧化钠溶液，回流30分钟，再以1N盐酸中和。溶液蒸干，残留的油以加热溶于5毫升正丁醇中。于加入结晶助剂后，沉淀出固体，吸空过滤，再以丙酮及二乙醚洗涤。

产率：0.75克(79％)；熔点216-218℃。

d)4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸

0.70克(1.28毫摩尔)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-2-羟基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸，溶于25毫升甲醇及2毫升冰醋酸中，再于150毫克Pd/C(10％)存在下于环境温度及正常压力下氢化。滤出催化剂，使滤液除去溶剂。自甲醇/丙酮混合物中结晶可得产物。产率：0.40克(68％)；熔点：201-204℃；质谱：[M+H]⁺＝459。

实施例17：8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6- 羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇

自23.0克(111毫摩尔)3，4-二氟苄基溴可制备格利雅试剂，其随后与11.6毫升(158毫摩尔)丙酮反应。生成浅黄色油。

产率：9.7克(47％)；Rf值：0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。

b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺

目的化合物由4.0克(21.5毫摩尔)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇进行Ritter反应而得。为浅黄色油。

产率：4.0克(87％)；质谱：[M+H]⁺＝214。

c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

4.00克(18.5毫摩尔)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶于乙醇，混合以浓盐酸，再回流加热过夜。反应溶液倒入冰水中，以氢氧化钠调成碱性，再以叔丁基甲基醚萃取。有机相以水洗，以硫酸钠干燥再蒸发至干。为黄色油。产率：3.2克(92％)；质谱：[M+H]⁺＝186。

d)8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

357毫克(1毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及185毫克(1毫摩尔)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，在5毫升四氢呋喃中于环境温度下搅拌30分钟。冷却至0℃，于氩气氛下，逐滴加入1.5毫升2摩尔浓度的在四氢呋喃中的硼氢化锂溶液。混合物在环境温度下搅拌30分钟，混合10毫升二氯甲烷及3毫升水，再搅拌1小时，再经Extrelut^过滤。从含乙醇胺的洗脱液中除去溶剂。残留物溶于甲醇中，再以Pd/C(10％)为催化剂，于2.5巴及环境温度下氢化。再分出催化剂，且粗制产物以层析纯化。为白色固体。产率：31毫克(6％，三氟醋酸乙酯)；质谱：[M+H]⁺＝393。

实施例18：8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇

类似实施例8a)的方法，制备自20克(97毫摩尔)(2-氯-4-氟-苯基)-醋酸甲酯及98毫升3摩尔浓度的甲基镁化溴溶液。

b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺

7.5克(37毫摩尔)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇依实施例10b)所述方法反应及处理。如此获得的油在短硅胶柱上层析进一步纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。呈油状。产率：7.4克(87％)；质谱：[M+H]⁺＝230/232。

c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺

7.4克(32毫摩尔)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺，如实施例17c)所述的方法反应。为棕色油。产率：5.14克(79％)；质谱：[M+H]⁺＝202/204。

d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

357毫克(1毫摩尔)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及202毫克(1毫摩尔)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺与硼氢化锂，以类似实施例10d)的方法般反应。如此获得的乙醇胺，为去苄基化可将其溶于3毫升二氯甲烷，并冷却至-78℃。在此温度下，逐滴加入2毫升1摩尔浓度三溴化硼/二氯甲烷溶液，且令混合物缓缓加温至环境温度。反应混合物混合10毫升二氯甲烷及3毫升水，再经Extrelut^过滤，使洗脱液除去溶剂，且残留物以层析纯化。为白色固体。

产率：70毫克(13％，三氟醋酸乙酯)；质谱：[M+H]⁺＝409/11。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离法，由外消旋物拆分而得。

实施例19：8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

300毫克(0.91毫摩尔)在3毫升乙醇中的6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及200毫克(1.09毫摩尔)2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶液，与分子筛混合再于80℃下搅拌90分钟。令其冷却至环境温度，加入35毫克(0.91毫摩尔)硼氢化钠，且混合物搅拌1小时。之后反应混合物混合碳酸氢钠溶液，再以乙酸乙酯萃取。合并的有机相除去溶剂，残留物层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯/甲醇)，其中可生成305毫克乙醇胺。此溶于3毫升二氯甲烷，再于氩气氛下冷却至-78℃。逐滴加入3毫升1摩尔浓度的于二氯甲烷中的三溴化硼溶液，且混合物在-78℃下搅拌1小时，及在环境温度下搅拌20分钟。之后，在-78℃下逐滴加入3毫升浓氨水，且混合物搅拌5分钟。反应混合物混合氯化铵溶液，再以乙酸乙酯萃取。合并的有机相蒸干，且残留物以层析进一步纯化(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇+1％氨)。呈米色固体：93毫克(26％)；质谱：[M+H]⁺＝391。

此实施例的(R)-及(S)-对映体可由类似现有技术中已知的常用外消旋物解离方法，将外消旋物拆分而得。

实施例20：8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

始自300毫克(0.91毫摩尔)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及250毫克(1.09毫摩尔)2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，如实施例19所述的方式进行乙醇胺制备及去苄基化作用。为本色固体。

产率：54毫克(14％)；质谱：[M+H]⁺＝435，437。

实施例21：8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

300毫克(0.91毫摩尔)6-苄氧基-8-(2，2-二羟基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮及183毫克(1.09毫摩尔)2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶于3毫升乙醇中。加入分子筛且混合物加热至80℃，历时30分钟。于冷却至环境温度后，加入35毫克(0.91毫摩尔)硼氢化钠。混合物在环境温度下搅拌1小时，再于反应混合物中加入碳酸氢钠溶液，且以乙酸乙酯萃取。有机相蒸干，残留物层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯/甲醇)。如此获得的乙醇胺(223毫克)溶于甲醇中以解离苄基保护基，再以150毫克氢氧化钯为催化剂，在环境温度及正常压力下氢化。催化剂经Celite^过滤分离，滤液中除去溶剂，残留物再层析(硅胶；洗脱液：二氯甲烷/甲醇)。本色固体。

产率：76毫克(22％)；质谱：[M+H]⁺＝375。

此实施例的(R)-及(S)-对映体，可由类似现有技术中已知的常用消旋物解离法，由外消旋物拆分而得。

此外，以下依据本发明的式 1化合物，可以类似上述的合成实施例获得：

实施例22：8-{2-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例23：8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例24：8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例25：8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例26：8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例27：8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例28：8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例29：8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例30：8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例31：8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例32：8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例33：8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例34：8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

实施例35：8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

通式 1化合物可单独，或与其它根据本发明的式 1活性物质组合，用于根据本发明的用途。通式 1化合物也可任选地与其他具药理活性的物质组合使用。其在此特别涉及抗胆碱能药，任选其他的β拟药，抗过敏药物，PDE-IV抑制剂，PAF-拮抗剂，白三烯-拮抗剂及皮质类固醇以及其活性物质的组合。

优选的抗胆碱能药物实例，可提及的为异丙托品(Ipratropium)，乙东碱(Oxitropium)及泰欧托品(Tiotropium)盐。药物组合除依据本发明的式 1化合物之外，还含有上面所列举的盐类，优选含有异丙托品、乙东碱或泰欧托品的这种盐，其中的阴离子选自由氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐组成的组，任选以其溶剂合物或水合物之一的形式。

在本发明范围内，任选可与式 1的化合物联合使用的皮质类固醇被理解为选自由氟尼缩松(flunisolide)，丙酸氯地米松(beclomethasone)，氟羟氢化泼尼松(triamcinolone)，布地奈德(budesonide)，氟地松(fluticasone)，莫美达松(mometasone)，环缩松(ciclesonide)，罗凡奈德(rofleponide)及地塞米松(dexamethasone)组成的组的化合物。任选地在本专利申请的范围内，名称“类固醇”也可代替名称“皮质类固醇”被使用。在本发明范围内，对于类固醇的任何参考包括对可由类固醇形成的盐或衍生物的参考，作为可能的盐或衍生物可例如列举：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。任选地，皮质类固醇也可以其水合物形式存在。

在本发明范围内，任选地可与式 1化合物联合使用的多巴胺激动剂被理解为选自由下列组成的组的化合物：溴麦角环肽(bromocriptine)、卡麦角林(cabergolin)，α-二氢麦角隐亭碱(alpha-dihydroergocryptine)，麦角乙脲(lisuride)，普果立得(pergolide)，派拉米苏(pramipexol)，罗新朵(roxindol)，累匹利洛(ropinirol)，他利克索(talipexol)，特哥来(tergurid)及非欧桑(viozan)。对前面列举的多巴胺激动剂的参考，在本发明范围内也包括对任选存在的药理上可接受酸加成盐及任选的其水合物的参考。可由前面列举的多巴胺激动剂产生的生理上可接受的酸加成盐可例如理解为药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，冰醋酸，延胡索酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸及马来酸的盐。

作为根据本发明可与式 1化合物联合使用的抗过敏药物的例子可列举依匹那丁(epinastin)、西替利嗪(cetirizin)、氮卓司丁(azelastin)、费索芳定(fexofenadin)、左卡司汀(levocabastin)、诺那他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastin)、酮替芬(ketotifen)、依美司汀(emedastin)、吡啶茚胺(dimetinden)、克立马丁(clemastine)、巴米品(bamipin)、西氯非尼拉敏(cexchloropheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯芬欧明(chlorophenoxamine)、乘晕宁(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、艾巴斯啶(ebastin)、戴斯罗西汀(desloratidine)及敏克静(meclizine)。对于上述抗过敏药的任何参考，在本发明范围内包括对任选的存在的任何药理上可接受酸加成盐的参考。

作为根据本发明可与式 1化合物联合使用的PDE-IV抑制剂的实例为所列举的选自由下述组成的组的化合物：恩普菲林(enprofylline)、罗非密拉(roflumilast)，亚瑞弗(ariflo)，Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A及AWD-12-281。对上述PDE-IV抑制剂的任何参考在本发明范围内也包括对任选的存在的药理上可接受的酸加成盐的参考。可由前面列举的PDE-IV抑制剂产生的所谓生理上可接受的酸加成盐根据本发明可理解为选自下列的药学上可接受的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，醋酸，延胡索酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸的盐。依据本发明，在本文中优选的是选自由下列组成的组的盐：醋酸盐、氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐及甲磺酸盐。

适宜的式 1化合物给药制剂为例如片剂，胶囊剂，栓剂，溶液剂及散剂等。药学上活性化合物的含量应在总成分的0.05-90wt％范围内，优选0.1-50wt％。相应的片剂可例如通过将活性物质混合已知赋形剂，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩散剂如玉米淀粉或藻酸，黏合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石及/或用来达到缓释效应目的的制剂，如羧甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙烯醋酸酯而得到。片剂也可由数层组成。

相应地糖衣药丸也可由涂布类似片剂而制备的内核而制备，使用糖衣常用的物质，例如可力酮(collidone)或虫胶，阿拉伯胶，滑石，二氧化钛或糖。为达到缓释或避免不相容，内核也可由数层组成。同样地，糖衣可由数层组成，以达到缓释，其可利用上面在片剂中所提到的赋形剂。

含有依据本发明的活性物质或活性物质组合的糖浆剂，另外可含有甜味剂，如糖精，环己烷氨基磺酸盐，甘油或糖，及味道改善剂，例如芳香剂如香草或橘子浸膏。其也可含有悬浮助剂或厚厚剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂如脂肪醇及环氧乙烷的缩合产物，或保存剂如对-羟基苯甲酸酯。

溶液可以一般方法制备，如加有等渗剂，保藏剂如对-羟基苯甲酸酯或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地利用乳化剂及/或分散剂，其中例如以水为稀释剂，则任选地有机溶剂可作为增溶剂或助溶剂被使用、制备和装入注射小瓶或安瓿或输注瓶内。

含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊剂，其制备例如可将活性物质与惰性载体混合，所述惰性载体如乳糖或山梨醇，并包装入明胶胶囊。

也可制备适合的栓剂，例如混合以为此目的而提供的载体，如中性脂质或聚乙二醇或其衍生物。

作为赋形剂可提及例如水，药理上可接受的有机溶剂，如石蜡(如石油馏份)，植物油(如花生或芝麻油)，单-或多官能醇(如乙醇或甘油)，载体，如天然矿物质粉末(如高岭土，黏土，滑石，白垩)，合成的矿物质粉末(如高度分散的硅酸及硅酸盐)，糖类(如蔗糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(如木质素，亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(如硬脂酸镁，滑石，硬脂酸及十二烷基硫酸钠)。

口服时，片剂除了所列举的载体外，还可明显地含有，添加物如柠檬酸钠，碳酸钙及磷酸二钙，加上不同的添加物，如淀粉，优选土豆淀粉，明胶及其他。此外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠及滑石也可用于片剂。在水性悬液剂例子中，活性物质可与除上述赋形剂以外的不同味道改善剂或着色剂一起使用。

在根据本发明利用式 1的化合物以治疗COPD时，特别优选使用可吸入施用的给药形式或药学制剂。作为可吸入的给药形式，包括可吸入的散剂，含有推进气(Treibgas)的计量气溶胶(Dosieraerosole)，或无推进气的吸入溶液剂。在本发明范围内，无推进气的可吸入溶液的概念也包括浓缩液或无菌的即可使用的吸入溶液剂。在本发明范围内可使用的给药形式，详述于说明书的随后部分。

依据本发明可使用的吸入散剂，可含有 1本身或其混合以适合的生理上可接受的赋形剂。

若活性物质 1以混合生理上可接受的赋形剂存在，则可使用以下生理上可接受的赋形剂来制备依据本发明的吸入散剂：单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖(如乳糖，蔗糖，麦芽糖)，寡糖及多糖(如葡聚醣)，多元醇(如山梨醇，甘露醇，木糖醇)，盐(如氯化钠，碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单或双糖，而以使用乳糖或葡萄糖特别地，但非唯一地以其水合物形式为优选。在本发明的意义下，乳糖为特别优选，而最优选乳糖单水合物。

在依据本发明吸入散剂范围内，赋形剂呈现高达250微米的最大平均粒子大小，优选在10及150微米之间，特别优选15及80微米之间。任选地在上述赋形剂中加入平均粒子大小在1至9微米内的较细的赋形剂部分，这似乎是适当的。最后所列举的较细的赋形剂也同样可选自前面所列举的可使用的赋形剂组。最后，为了制备依据本发明的吸入散剂，可在赋形剂混合物中加入微粒化的活性物质 1，优选具有平均粒子大小0.5-10微米，特别优选由1至5微米。通过研磨及微粒化，以及最后将组份混合来制备根据本发明的吸入散剂的方法在现有技术中是已知的。

依据本发明的吸入散剂，可借助现有技术中已知的吸入器施用。

依据本发明含有推进气的吸入气溶胶，可含有溶于推进气中，或呈分散形式的化合物 1。在此，化合物 1可被包含于分别的给药剂型中，或在共同的给药剂型中，其中化合物 1可或均溶解，均分散或在各例中仅一组分溶解而另一组分分散。可用来制备吸入气溶胶的推进气可由现有技术中得知。适合的推进气，选自由碳氢化物，如正丙烷，正丁烷或异丁烷，及卤代碳氢化物，如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，环丙烷或环丁烷的氟化衍生物组成的组。上述推进气在此可单独或混合在一起使用。特别优选的推进气为卤化的烷衍生物，选自TG134a及TG227及其混合物。

含推进气的吸入气溶胶可还含有其他组分，如共溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧化剂，润滑剂及pH调节剂。所有这些组分均是现有技术中已知的。

前述含推进气的吸入气溶胶可借助现有技术中已知的吸入器施用(MDIs＝计量剂量的吸入器(metered dose inhalers))。

再者，依据本发明的活性物质 1，可以无推进气的吸入溶液剂及可吸入悬液剂的形式给药。作为溶剂，对此可考虑水性或醇性的，优选乙醇溶液。溶剂可仅为水或水及乙醇的混合物。乙醇对水的相对比例并不受限，但优选最高限度可最高70％体积百分比，特别是最高60％体积百分比，且特别优选为最高30％体积百分比。体积百分比的其余部分由水补足。含有 1的溶液剂或悬液剂利用适合的酸调整至pH值2-7，优选2-5，用来调整pH值的酸可选自无机或有机酸。特别适合的无机酸实例为盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸及/或磷酸。特别适合的有机酸实例为抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，琥珀酸，延胡索酸，冰醋酸，甲酸及/或丙酸等等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。也可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸，延胡索酸及柠檬酸为优选。任选地也可使用上述酸的混合物，特别在酸的例子中，那些除了其酸化特性外还具有其他特性，如香料，抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。依据本发明，特别优选的是使用盐酸来调整pH值。

任选地，可自这些制剂中略去添加乙底酸(EDTA)或其已知盐之一，乙底酸钠，作为稳定剂或络合剂。其他实施方式可含有此化合物或这些化合物。在一个这样的优选实施方式中，以乙底酸钠为基础的含量少于100毫克/100毫升，优选少于50毫克/100毫升，特别优选少于20毫克/100毫升。一般而言，其中乙底酸钠的含量为0至10毫克/100毫升的吸入溶液为优选。

共溶剂及/或其他赋形剂也可加至无推进气的吸入溶液剂内。优选的共溶剂为其含有羟基或其他极性基团，如醇——特别是异丙醇，甘醇——特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本案中赋形剂及添加物表示任何药理上可接受物质，其不是活性物质，但可与活性物质一起在药理上适合的溶剂中进行配制，以改善活性物质配制物的定性性质。优选，这些物质不发挥药理作用，或对所要达到的治疗而言，没有明显的、或至少不发挥不受欢迎的药理作用。赋形剂及添加物包括表面活性剂，如大豆卵磷脂，油酸，山梨醇酯，如聚山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，其他稳定剂，络合剂，抗氧化剂及/或保藏剂，所述保藏剂保证或可延长已做好的药物配制物的使用寿命，香料，维生素及/或其他现有技术中已知的添加物。添加物也包括药理上可接受的盐，如氯化钠作为等渗剂。

优选的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，只要其尚未被用于调整pH，维生素A，维生素E，生育酚及类似的存在于人体内的维生素及维生素原。

保藏剂可用于保护配制物以免于为病原体所污染。适合的保藏剂是现有技术中已知的，特别是十六烷基氯化吡啶鎓，氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠，呈现有技术中已知的浓度。上述的保藏剂优选以最高50毫克/100毫升，特别优选在5及20毫克/100毫升之间的浓度存在。

优选的配制物，除了溶剂水及活性物质 1之外，可仅含氯苄烷铵及乙底酸钠。

在另一优选实施方式中则不含有乙底酸钠。

依据本发明的化合物的剂量，高度依赖于给药方式及所治疗的病症。当以吸入给药时，式 1化合物即使在微克范围剂量内也有高效力的特征。式 1化合物在微克范围以上也可有效使用。剂量可然后例如在克级范围内。

本发明的另一方面涉及上述的药物配制物，其特征在于含有如此的式 1化合物，特别优选是上述的可吸入给药的药物配制品。

以下配制物实例举例说明本发明，然而不对其范围进行限制：

药物配制物实例

A) 片剂每片

活性物质 1 100毫克

乳糖 140毫克

玉米淀粉 240毫克

聚乙烯吡咯烷酮 15毫克

硬脂酸镁 5毫克

500毫克

将研细的活性物质，乳糖及一部分玉米淀粉混合在一起。混合物过筛，再以聚乙烯吡咯烷酮于水中的溶液润湿，捏合，湿式制粒再干燥。将颗粒，其余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛再彼此混合。混合物压制成适合形状及大小的片剂。

B) 片剂每片

活性物质 1 80毫克

乳糖 55毫克

玉米淀粉 190毫克

微晶的纤维素 35毫克

聚乙烯吡咯烷酮 15毫克

羧甲基淀粉钠 23毫克

硬脂酸镁 2毫克

400毫克

研细的活性物质，一部分玉米淀粉，乳糖，微晶的纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，混合物过筛再以其余的玉米淀粉及水处理以形成颗粒，之后干燥及过筛。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，并混合，且混合物压制成适合大小的片剂。

C) 安瓿溶液剂

活性物质 1 50毫克

氯化钠 50毫克

注射用水 5毫升

活性物质在其本身的pH下，或任选在pH5.5-6.5下溶于水，再加入氯化钠使溶液呈等渗。生成的溶液过滤以除去致热源，滤液再于无菌条件下灌至安瓿内，其再灭菌及热熔封。安瓿剂含有5毫克，25毫克及50毫克的活性物质。

D) 计量气溶胶

活性物质 1 0.005

失水山梨醇三油酸酯 0.1

单氟三氯甲烷及

TG134a∶TG227 2∶1 加至100

悬浮液充入有计量阀的常用气溶胶容器内。优选每次操作可释出50微升悬液。

若希望时，活性物质也可以为更高的剂量。(如0.02wt.％)。

E) 溶液剂(按毫克/100毫升计)

活性物质 1 333.3毫克

氯苄烷铵 10.0毫克

EDTA 50.0毫克

HCl(1N) 加至pH3.4

此溶液可以一般方式制备。

F) 吸入散剂

活性物质 1 12微克

乳糖单水合物加至25毫克

吸入散剂的制备是通过将个别组分混合以一般方式进行。

Claims

1.通式 1化合物的用途：

其中

n表示1或2；

R¹表示氢，C₁-C₄-烷基，卤素，OH或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，C₁-C₄-烷基，卤素，OH或-O-C₁-C₄-烷基；

其用于制备治疗COPD的药物。

2.根据权利要求1的通式 1化合物的用途，其中

n表示1或2；

R¹表示氢，卤素或C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，卤素或C₁-C₄-烷基；

其用于制备治疗COPD的药物。

3.根据权利要求1或2的通式 1化合物的用途，其中：

n表示1或2；

R¹表示氢，氟，氯或甲基；

R²表示氢，氟，氯或甲基；

其用于制备治疗COPD的药物。

4.根据权利要求1或2的通式 1化合物的用途，其中：

n表示1或2；

R¹表示氢，甲基或乙基；

R²表示氢，甲基或乙基；

其用于制备治疗COPD的药物。

5.根据权利要求1-4中任一项的通式 1化合物的用途，其中：

n表示1或2；

R¹表示氢或甲基；

R²表示氢或甲基；

R³表示氢，甲基，OH，甲氧基，-O-CH₂-COOH或-O-CH₂-COO乙基；

其用于制备治疗COPD的药物。

6.根据权利要求1-5中任一项的通式 1化合物的用途，其中式 1化合物以个别的光学异构体、个别对映体的混合物或外消旋物形式存在，优选以对映体上纯的化合物形式存在。

7.根据权利要求1-6中任一项的通式 1化合物的用途，其中式 1化合物以与药理上可接受的酸形成的酸加成盐形式，以及任选地以溶剂合物和/或水合物形式存在。

8.通式 1化合物：

其中

n表示1；

R¹表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示C₁-C₄-烷基，OH，卤素，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH，-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基，

附带条件为如果R¹及R²各自代表邻位-甲基，R³不可同时为OH。

9.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示C₁-C₄-烷基，OH，氟，氯，溴，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH，-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基，

10.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢或C₁-C₄-烷基；

R²表示氢或C₁-C₄-烷基；

R³表示C₁-C₄-烷基，OH，-O-C₁-C₄-烷基，-O-C₁-C₄-亚烷基-COOH或-O-C₁-C₄-亚烷基-CO-O-C₁-C₄-烷基，

11.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢，甲基或乙基；

R²表示氢，甲基或乙基；

R³表示甲基，乙基，OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-COOH，-O-CH₂-COO甲基或-O-CH₂-COO乙基，

12.根据权利要求8-11中任一项的通式 1化合物，其中

且R¹，R²及n可具有权利要求8-11中所列举的意义。

13.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基。

14.根据权利要求13的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示氟，氯，甲基或甲氧基。

15.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢；

R²表示氢，氟，氯或甲基；

16.根据权利要求15的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢；

R²表示氢，氟，氯或甲基；

R³表示OH，氟，氯，甲基，甲氧基，乙氧基或-O-CH₂-COOH。

17.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹及R²表示氢；

18.根据权利要求17的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹及R²表示氢；

19.根据权利要求8的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R²表示氢，卤素，C₁-C₄-烷基或-O-C₁-C₄-烷基；

R³表示氢。

20.根据权利要求19的通式 1化合物，其中

n表示1；

R¹表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R²表示氢，氟，氯，甲基或甲氧基；

R³表示氢。

21.根据权利要求8-20中任一项的通式 1化合物，其中式 1化合物以个别的光学异构体、个别对映体的混合物或外消旋物形式存在，优选以对映体上纯的化合物形式存在。

22.根据权利要求8-21中任一项的通式 1化合物，其中式 1化合物以与药理上可接受酸形成的酸加成盐形式，以及任选地以溶剂合物和/或水合物形式存在。

23.根据权利要求8-22中任一项的通式 1化合物的用途，其作为药物。

24.根据权利要求8-22中任一项的通式 1化合物的用途，用来制备治疗COPD的药物。

25.一种药学制剂，其特征在于其含有根据权利要求8-22中任一项的式 1化合物。

26.一种可吸入给药的药学制剂，其特征在于其含有根据权利要求8-22中任一项的式 1化合物。

27.根据权利要求26的可吸入给药的药学制剂，其特征在于其选自由吸入散剂，含推进气的计量气溶胶及无推进气的吸入溶液剂组成的组。