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CN1027068C - α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法 - Google Patents

α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本文介绍式(I)新的α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯及其盐的制备方法，该化合物可作为脂氧合酶抑制剂。式(I)如下式中： R1是氢，烷基，芳烷基，芳基，或是式-CH2-CO2-R3基团其中R3是氢，烷基，芳烷基或芳基，R2是氢，烷基，链烯基或炔烃基。

Description

本发明涉及新α-取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸及其酯，它们的制备方法及在药物中的应用。
在欧洲专利EP-A181，568号中公开了具有抗过敏作用的3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和2-〔3-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸以及它们的甲酯和乙酯。
业已发现以通式（Ⅰ）表示的新颖α-取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸及其酯，以及它 们的盐，式（Ⅰ）如下：
式中，R1是氢，烷基，芳烷基，芳基或式-CH2-CO2R3基团，其中R3是氢，烷基，芳烷基或芳基，
R2是氢，烷基，链烯基或炔烃基。
与欧洲专利EP-A181，568号公开的已知间一取代化合物相比，本发明的式（Ⅰ）酸和酯具有意想不到的较高药理作用，口服后效果更佳。
烷基指的是具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，最好是具有1至约6个碳原子的低级烷基。可列举的例子是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，庚基，异庚基，辛基和异辛基。
链烯基指的是具有2至12个碳原子及1个或几个，最好是1个或2个双键的直链或支链烃基。优选的是具有2至约8个碳原子及1个双键的低级烷基。最好的是具有2至6个碳原子及1个双键的链烯基。可列举的例子是：烯丙基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基，庚烯基，异庚烯基，辛烯基和异辛烯基。
炔烃基指的是具有2至10个碳原子及1个或几个，最好是1个或2个三键的直链或支链烃基。优选的是具有2至8个碳原子及1个三键的低级炔烃基。最好的是具有2至6个碳原子及1个三键的炔烃基。可列举的例子：乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，甲戊炔基，己炔基和异己炔基。
芳基指的是具有6至约12个碳原子的芳基。优选的是苯基，萘基和联苯基。
芳烷基指的是具有7至14个碳原子，通过亚烷基链键合的芳基。最好的是在脂族部分有1至6个碳原子，以及在芳族部分有6至12个碳原子的芳烷基。可列举的例子是下述芳烷基：苄基，萘基甲基，苯乙基和苯丙基。
就本发明而言，最好是生理上可接受的盐。本发明化合物在生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。例如，特别优选的是与下述酸生成的盐。所述酸为：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
本发明范围的盐还包括一价金属如碱金属的盐以及铵盐。优选的是钠盐，钾盐和铵盐。
优选的式（Ⅰ）化合物及其盐，在其式（Ⅰ）中，
R1是氢，低级烷基，苄基或苯基，或者是-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，低级烷基，苯基或苄基，
R2是氢，低级烷基，支链低级烷基，低级链烯基，支链低级链烯基，低级炔烃基或支链低级炔烃基。
特别优选的式（Ⅰ）化合物及其盐，在其式（Ⅰ）中，
R1是氢，甲基，乙基，苄基或苯基，或者是-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，甲基，乙基，苯基或苄基，
R2是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，异戊基，2-丁烯基，2-戊烯基，烯丙基，3，3-二甲基烯丙基，2-丁炔基，2-丙炔基，3-戊炔基，1-甲基-2-丁炔基或3-己炔基。
值得推荐的具体实施例是下述活性化合物：
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丁酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕戊酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕庚酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-5-甲基-4-己烯酸甲酯
E-2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4- 己烯酸甲酯
2-〔4-喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己炔酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异己酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异戊酸甲酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-5-辛炔酸甲酯
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙炔酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丁炔酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕戊酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕庚酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-5-甲基-4-己烯酸
E-2-〔4-（喹啉-2-基）甲氧基）苯基〕-4-己烯酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己炔酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异己酸
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异戊酸
甲氧基羰基甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯盐酸盐
苄氧基羰基甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯
羧甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯
甲氧基羰基甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基-乙酸酯
苄氧基羰基甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基-乙酸酯
羧甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸酯
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸钠
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸乙酯
此外，本发明提供了式（Ⅰ）α-取代的4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和酯的制备方法，所述式（Ⅰ）如下：
Figure 891028862_IMG7
式中：
R1和R2的定义同上
该方法的特征在于：
〔A〕式（Ⅱ）的酚与式（Ⅲ）的2-卤代甲基喹啉反应，并且，如果制备酸则将酯水解，所述式（Ⅱ）、（Ⅲ）如下：
式中：
R2的定义同上，
R4是烷基，芳烷基或芳基，或-CH2-CO2-R5基团，其中R5是烷基，芳烷基或芳基，
式中：
X是卤素
〔B〕用式（Ⅴ）卤化物烷化式（Ⅳ）的酯，在制备酸的情况下，水解该酯，需要时，可加碱制备盐。所述式（Ⅳ）、（Ⅴ）如下：
Figure 891028862_IMG10
式中：
R4的定义同上，
R6是烷基，链烯基或炔烃基，
X是卤素。
通过下述反应图解可以说明本发明的各种制备方法：
Figure 891028862_IMG11
该醚化可在惰性有机溶剂中进行，需要时可在碱存在下进行。
用于本发明方法的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂最好包括醚，例如二噁烷，四氢呋喃或二乙醚;卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯;烃类，例如苯，二甲苯，甲苯，乙烷，环己烷或矿物油馏分;硝基甲烷;二甲基甲酰胺;乙腈;丙酮或六甲基磷酰三胺。也可以使用上述溶剂的混合物。
用于本发明方法的碱可以是无机碱或有机碱。这些碱最好包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡;碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾;碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙;或有机胺〔三烷基（C1-C6）胺〕例如三乙胺;或杂环，例如吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉。
也可以采用碱金属作为碱，例如钠或其氢化物（如氢化钠）。
本发明式（Ⅰ）化合物的制备，一般在温度0℃至150℃，最好在10℃至100℃下实施。
本发明的各种方法一般在大气压下实施。但是，也可以在减压或高压（例如0.5至5巴）下进行。
通常采用0.5至5，最好为1至2moles卤化物（相对于1mole反应对象而言）。通常采用的碱量为0.5至5moles，最好为1至3moles（相对卤化物而言）。
通常在碱存在下，于惰性溶剂中，用烷基卤化物进行C-H酸性化合物（式Ⅳ）的烷化。
根据烷化剂的性质，所有惰性有机溶剂都适合作为溶剂。这些溶剂最好包括醚，例如二乙醚，二噁烷或四氢呋喃;或烃类，例如苯，甲苯或二甲苯;或二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺;或所述溶剂的混合物。
适宜的碱是惯用的碱性化合物。这些碱最好包括碱金属氢化物，例如氢化钠;碱金属氨化物，例如氨基钠或二异丙基氨基锂;碱金属醇盐，例如甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾或叔丁醇钾;或有机胺，例如三烷基胺类（如三乙胺）;或有机锂化合物，例如丁基锂或苯基锂。
本发明化合物的制备，通常在温度0℃至150℃，最好在10℃至100℃下进行。
本发明方法一般在大气压下进行。但是，也可以在减压或高压（例如为0.5至5巴）下进行。
通常采用0.5至5，最好为1至2moles卤化物（相对于1mole反应对象）。通常采用的碱量为0.5至5moles最好为1至3moles（相对于卤化物）。
羧酸酯的水解可用常规方法进行，即，在惰性溶剂中，用普通碱处理该酯。由此，初始得到的盐可用酸处理，转化成游离羧酸。
用于该水解的适宜碱是普通的无机碱，这些碱最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或羰酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐，例如乙醇钠，甲醇钠，乙醇钾，甲醇钾或叔丁醇钾。采用氢氧化钠或氢氧化钾效果更佳。
用于该水解的适宜溶剂是用于常规水解的水或有机溶剂。这些溶剂最好包括醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇;或醚，例如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺;或二甲亚砜。采用醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇效果更佳。也可以采用所述溶剂的混合物。
该水解一般在温度为0℃至100℃，最好在20℃至80℃下进行。
一般来说，该水解在大气压下进行。但是，也可在减压或高压（例如0.5至5巴）下进行。
就进行水解而言，采用的碱量一般为1至3moles，最好为1至1.5moles（相对于1moles的酯或内酯）。最好采用摩尔量的反应物。
当进行该反应时，在第一步形成的本发明化合物的盐作为可分离的中间体，用常规无机酸处理该盐，得到本发明的酸。这些酸最好包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。因此，就羧酸制备而言，最好在第二步骤中不分离盐，直接将水解得到的碱性反应混合物酸化。然后，用常规方法分离酸。
式（Ⅰ）中R1是-CH2-CO2R3，R3的定义同上的式（Ⅰ）酯也可由如下方法制得，即：采用已知方法，用α-羟乙酸酯酯化式（Ⅰ）的相应酸，或用α-卤乙酸酯烷化酯化式（Ⅰ）的相应酸。
反之，用已知方法，如水解或氢化裂解相应的苄酯，即可制备这些酸：
Figure 891028862_IMG12
用作起始化合物的式（Ⅱ）苯酚本身是已知化合物，它可用常规方法，由相应酯除去保护基而制得〔参见Th.Greene：“Protective    Gronps    in    Organic    Synthesis”J、Wiley    and    Sons，1981，New    York〕。
由已知的4-羟基-苯乙酸酯与2-氯甲基喹啉经烷化反应制得用作起始化合物的式（Ⅳ）的酯（类似于方法条例A）。
羧酸的酯化可由惯用方法实施，即，在惰性溶剂中用烷基卤化物处理羧酸，需要时，可在碱存在下进行。
适宜的碱是普通的有机胺。这些胺最好包括烷基胺，例如三乙胺，二异丙胺，二环己胺和乙基二异丙胺。
在此情况下的适宜溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂最好包括醚，例如二乙醚，二噁烷或四氢呋喃;或烃类，例如苯，甲苯或二甲苯;或二甲基甲酰胺;或所述溶剂的混合物。
本发明化合物的制备，一般在0℃至150℃，最好在10℃至100℃下进行。
本发明方法一般在大气压下进行。但是，也可在减压或高压（例如0.5至5巴）下进行。
通常采用0.5至5，最好为1至2moles卤化物（相对于1mole反应对象）。通常采用的碱量为0.5至5moles，最好为1至3moles（相对于卤化物）。
通常采用0.01至1，最好为0.05至0.5moles催化剂（相对于1mole反应对象）。
采用常规方法使苄酯氢解，即在催化剂存在下，于惰性溶剂中，用氢气氢化苄酯。
适宜的催化剂是常用的金属催化剂，需要时，可以各种浓度载于惰性载体如碳中。所述催化剂最好包括钯、镍、铂，以5至15%钯-活性炭最佳。
在此情况下的适宜溶剂是所有惰性有机溶剂。这些溶剂优先包括醚，二噁烷或四氢呋喃;或烃类，例如苯，甲苯或二甲苯，或醇类，例如甲醇，乙醇或丙醇;或低沸点酯类，例如乙酸乙酯;或胺类，例如三乙胺;或所述溶剂的混合物。
本发明化合物的制备，一般在0℃至150℃，最好在10℃至100℃下进行。
本发明方法一般在大气压氢气下进行。也可在高压（例如1至10巴）下进行。
本发明的酸和酯可用作药物中的活性化合物。这些物质可用作花生四烯酸代谢范围内的酶反应抑 制剂，特别是用作脂氧合酶的抑制剂。
因此，它们最好用来治疗和预防下述疾病：呼吸道疾病例如变应性气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺压过高，炎性风湿病和水肿;血栓形成和血栓栓塞;局部缺血（末梢、心和大脑循环障碍）;心和肾梗塞;心律失常;心绞痛;动脉硬化;组织移植（intissue    transplants）;皮肤病例如牛皮癣，转移瘤和用于肠胃道的细胞保护。
可按已知方法采用惰性无毒、药物上适宜的赋形剂或溶剂，将这些新的活性化合物转化为常规制剂，例如片剂，胶囊，糖衣丸，丸剂，粒剂，气雾剂，糖浆，乳剂，混悬液和溶液。就此而论，存在于每种制剂中治疗用的活性化合物的浓度应为约0.5至90%（重量），最好为10至70%（重量），即，为达到所需的剂量范围，该活性化合物的量应足够。
这些制剂的制备方法如下：用溶剂和/或赋形剂扩散活性化合物，需要时可用乳化剂和/或分散剂。如在使用水作为稀释剂时，根据需要可用有机溶剂作辅助溶剂。
可列举的辅助剂为：水;无毒有机溶剂，例如石蜡（如矿物油馏分）;植物油（如花生油/芝麻油）;醇类（如乙醇，甘油）;乙二醇类（如丙二醇，聚乙二醇）;固体赋形剂，例如天然矿物粉〔如高岭土，白土（argillaceous    earths），滑石粉，白垩〕;合成矿物粉（如高分散硅石，硅酸盐）;糖（如蔗糖，乳糖和右旋糖）;乳化剂（如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪族醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐）;分散剂（如木质素亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（如硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸钠）。
可按常规方法给药，优选口服或非肠道给药;尤其是经舌给药或静脉注射。就口服而言，片剂除含上述赋形剂外，还可含有与各种添加剂在一起的附加物，例如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，所述添加剂如淀粉，最好是马玲薯淀粉，明胶等，此外，在制片时还可加入润滑剂如硬脂酸镁，月桂硫酸钠和滑石粉。就用于口服的混悬液和/或酏剂而言，除上述辅助之外，还可把各种调味剂和着色剂加到活性化合物中。
就非肠道给药而言，所用的活性化合物溶液可采用适宜的液体赋形剂。
一般来说，为取得疗效，静脉注射给药量约为0.01至10mg/kg体重，最好约为0.01至5mg/kg体重。口服给药;一般剂量约为0.1至200mg/kg（体重），最好为1至100mg/kg（体重）。
虽然如此，必须根据下列因素改变上述剂量，即：体重或给药途径，对药物的个体表现，药物制剂的性质和给药时间和间隔时间。因此，在某些情况下，完全可以小于上述下限剂量，但在另外一些情况下，必须超过所述的上限量。就大量给药而言，建议将上述剂量在一天中分成若干单一剂量给药。
本发明的酸和酯均可用于人用药和兽用药。
制备实施例
实施例1
2-（4甲氧苯基）乙酸甲酯
在充保护气体下，将21.6g氢化钠悬浮于1升二甲基甲酰胺中，于冰冷却下缓慢滴入溶有150g4-甲氧苯基乙酸甲酯的二甲基甲酰胺（200ml）溶液。在氢气完全放出后，将该混合物在25℃下搅拌1小时，接着于冰冷却下滴入166g碘丁烷，该混合物在25℃下再搅拌16小时。减压蒸除溶剂，残余物移至水中，用乙酸乙酯提取3次，经硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，真空蒸馏残余物。
产量：127g（65%理论值）
沸点：101-105℃（0.1mm）
实施例2
Figure 891028862_IMG14
在50℃下，将397g4-羟基苯乙酸甲酯和330g碳酸钾置于2升二甲基甲酰胺中搅拌1小时，然后，加入302g苄基氯，将该混合物在50℃，温热15小时。减压浓缩后，将残余物分布于水和乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥有机相并浓缩，该产品用甲醇重结晶。
产量：511g（83%理论值）
熔点：60℃
实施例3
2-（4-苄氧基苯基）己酸甲酯
Figure 891028862_IMG15
按类似于实施例1的方法，由102g4-苄氧基苯乙酸甲酯制备本实施例产品。
产量：106g（85%理论值）
沸点：180℃（0.1mm）（球管）。
实施例4
2-（4-羟苯基）己酸甲酯
Figure 891028862_IMG16
a）将83g2-（4-甲氧苯基）己酸甲酯溶于750ml二氯甲烷中。在充保护气体下，于-75℃滴入360ml1摩尔三溴化硼/二氯甲烷溶液，该混合物经缓慢升温后，于25℃搅拌16小时。蒸发溶剂后，将1升甲醇和250ml水小心地加到残余物中，该混合物回流加热4小时，浓缩后，用二氯甲烷提取三次，蒸发提取液，真空蒸馏残余物。
产量：58.5g（75%理论值）
沸点：130-135℃（0.1mm）。
b）在加有1g钯催化剂（5%碳）的900ml甲醇和100ml三乙胺中，于大气压下氢化75g2-（4-苄氧苯基）己酸甲酯，吸收理论量氢后，滤去催化剂，浓缩，蒸馏残余物。
产量：44g（82%理论值）。
实施例5
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基乙酸甲酯
按类似于实施例2的方法，由200g4-羟苯基乙酸甲酯和214g2-氯甲基喹啉制备本例产品。
产量：293g（79%理论值）。
熔点：71-73℃。
实施例6
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸甲酯
Figure 891028862_IMG18
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和7.8g甲基碘制备本例产品。
产量：7.8g（49%理论值）
熔点：187-190℃（0.5×1.5萘二磺酸盐）。
实施例7
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丁酸甲酯
Figure 891028862_IMG19
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和8.6g碘乙烷制备本例产品。
产量：7.8g（47%理论值）
熔点：53-56℃
实施例8
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕戊酸甲 基
Figure 891028862_IMG20
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和5.8g溴丙烷制备本例产品。
产量：7.9g（45%理论值）
熔点：50-52℃
实施例9
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸甲酯
Figure 891028862_IMG21
按类似于实施例2的方法，由56g2-（4-羟苯基）己酸甲酯和44g2-氯甲基喹啉制备本例产品。
产量：77g（85%理论值）
熔点：144-146℃（盐酸盐）
实施例10
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕庚酸甲酯
Figure 891028862_IMG22
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和10.9g碘戊烷制备本例产品。
产量：9.8g（52%理论值）
熔点：41℃
实施例11
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-5-甲基-4-己烯酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和8.2g1-溴代-3-甲基-2-丁烯制备本例产品。
产量：16g（86%理论值）
熔点：54-56℃
实施例12
E-2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己烯酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和7.4g反式-1-溴代-2-丁烯制备本例产品。
产量：12.2g（68%理论值）
熔点：47℃
实施例13
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕4-己炔酸甲酯
Figure 891028862_IMG25
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和7.32g1-溴-2-丁烯制备本例产品。
产量：10.2g（57%理论值）
熔点：53℃
实施例14
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异己酸 甲酯
Figure 891028862_IMG26
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和5.1g异丁基氯制备本例产品。
产量：8.0g（44%理论值）
熔点：62℃
实施例15
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异戊酸甲酯
Figure 891028862_IMG27
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯和9.4g异丙基碘制备本例产品。
产量：13g（74%理论值）
熔点：69-71℃
实施例16
4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸
Figure 891028862_IMG28
在25℃下，将49g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸甲酯置于250ml甲醇和192ml1N氢氧化钠溶液中搅拌5小时。在冰冷却下，用浓盐酸酸化该混合物，抽滤掉沉淀产品，干燥，用丙酮重结晶。
产量：44.6g（95%理论值）
熔点：158-159℃
实施例17
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸
Figure 891028862_IMG29
按类似于实施例16的方法，由5.3g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丙酸甲酯制备本实施例产品。
产量：4g（78%理论值）
熔点：145℃
实施例18
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丁酸
Figure 891028862_IMG30
按类似于实施例16的方法，由5.1g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕丁酸甲酯制备本例产品。
产量：3.6g（73%理论值）
熔点：153℃
实施例19
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕戊酸
Figure 891028862_IMG31
按类似于实施例16的方法，由5.3g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕戊酸甲酯制备本例产品。
产量：3.1g（61%理论值）
熔点：135℃
实施例20
2-〔4-喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸
Figure 891028862_IMG32
按类似于实施例16的方法，由91g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸甲酯制备本例产品。
产量：64.5g（74%理论值）
熔点：131-132℃
实施例21
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕庚酸
Figure 891028862_IMG33
按类似于实施例16的方法，由7.2g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕庚酸甲酯制备本例产品。
产量：5.5g（76%理论值）
熔点：75℃
实施例22
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-5-甲基-4-己烯酸
Figure 891028862_IMG34
按类似于实施例16的方法，由13.7g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-5-甲基-4-己烯酸甲酯制备本例产品。
产量：8.4g（64%理论值）
熔点：114℃
实施例23
E-2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己烯酸
Figure 891028862_IMG35
按类似于实施例16的方法，由9.7gE-2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己烯酸甲酯制备本例产品。
产量：9.1g（98%理论值）
熔点：137℃
实施例24
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己烯酸
Figure 891028862_IMG36
按类似于实施例16的方法，由6.7g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-4-己炔酸甲酯制备本例产品。
产量：4.0g（62%理论值）
熔点：177℃
实施例25
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异己酸
Figure 891028862_IMG37
按类似于实施例16的方法，由5.8g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异己酸甲酯制备本例产品。
产量：4.2g（75%理论值）
熔点：117℃
实施例26
Figure 891028862_IMG38
按类似于实施例16的方法，由11.7g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕异戊酸甲酯制备本例产品。
产量：10.6g（95%理论值）
熔点：173℃
实施例27
甲氧基羰基甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯盐酸盐
Figure 891028862_IMG39
将1.7g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸、0.84g溴乙酸甲酯和1g二环己胺置于30ml四氢呋喃中，加热煮沸16小时，冷却到0℃，后滤去沉淀的盐，减压蒸除溶剂，残余物移至醚中，加入氯化氢醚溶液，沉淀出产品，过滤，干燥。
产量：2g（90%理论值）
熔点：70-73℃
实施例28
苄氧基羰基甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯
Figure 891028862_IMG40
按类似于实施例27的方法，由7g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸和5g溴乙酸苄酯制备本例产品。
产量：9.5g（95%理论值）
熔点：68-69℃
实施例29
羟甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯
Figure 891028862_IMG41
将8.5g苄氧基羰基甲基2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸酯溶于150ml乙酸乙酯和15ml三乙胺中，加入0.9g钯催化剂（10%碳）。在大气压下，于25℃氢化该混合物。吸收理论量氢后，滤去催化剂，减压浓缩后，将残余物分布于乙酸乙酯/水中，干燥有机油，并浓缩之。
产量：4.3g（62%理论值）
熔点：142-144℃（盐酸盐）
实施例30
甲氧基羰基甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基-乙酸酯
Figure 891028862_IMG42
按类似于实施例27的方法，由7.3g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和4.2g溴乙酸甲酯制备本例产品。
产量：7.1g（78%理论值）
熔点：82-83.5℃
实施例31
苄氧基羰基甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基-乙酸酯
Figure 891028862_IMG43
按类似于实施例27的方法，由7.3g4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸和6.3g溴乙酸苄酯制备本例产品。
产量：6.3g（57%理论值）
熔点：60-62℃
实施例32
羧甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯乙酸酯
按类似于实施例29的方法，由5.7g苄氧基羰基甲基4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基-乙酸酯制备本例产品。
产量：3.7g（81%理论值）
熔点：148-149℃
实施例33
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸钠
Figure 891028862_IMG45
将3.5g2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕-己酸溶于40ml甲醇中，加入10ml1N氢氧化钠溶液（等摩尔量）后，将该混合物浓缩至干，并在100℃下真空干燥。
产量：定量
熔点：187-193℃
实施例34
2-〔4-（喹啉-2-基-甲氧基）苯基〕己酸乙酯
Figure 891028862_IMG46
按类似于实施例2的方法，由36g氯甲基喹啉和40g2-（4-羟苯基）己酸乙酯制备本例产品。
产量：52g（81%理论值）
熔点：48℃
应用实施例
实施例35
与已知物质2-〔3-（1-羟己基）苯氧基甲基〕喹啉〔参看欧洲专利110，405号〕相比较，本发明的化合物显然具有更强的药理活性。
本发明物质的药理活性数据的测定方法如下：
就测定脂氧合酶抑制作用而言，按照Borgeat，P.et al proc，Nat.Acad.Sci.76，2148-2152（1979）介绍的方法，在加入这些物质和Ca离子载体之后，借助于反相HPLC法，测定由鼠的多核白细胞（PMN）释放的白三烯（leukotriene）B4（LTB4）。按照Young，J.M.et al.，J.of Investigative Dermatology 82，367-371（1984）介绍的方法，利用小鼠耳炎模型，测定这些化合物在体内的活性。
由本实施例所示的本发明某些化合物，通过这些实验得到的活性数据列于下表1和2：
表1
实施例 脂氧合酶抑制IC50（μm）
编号20    0.055
编号27    0.063
编号29    0.055
2-〔〔3-（1-羟己基）    0.2
-苯氧基〕甲基〕喹啉
表2
实施例    抑制炎症%
编号10    61
编号12    59
编号20    68
编号22    77
编号29    72
2-〔〔3-（1-羟己    24
基）-苯氧基〕甲基〕喹啉

Claims (2)

1、式(Ⅰ)α-取代4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯，以及它们的盐的制备方法，所述式(Ⅰ)如下：
Figure 891028862_IMG2
式中：
R1是氢、低级烷基、苄基或苯基，或者是-CH2-CO2-R3，其中R3是氢、低级烷基、苯基或苄基；
R2是氢、低级直链或支链烷基、低级的直链或支链烯基、低级的直链或支链炔基；
该方法的特征在于，
[A]，式(Ⅱ)的酚与式(Ⅲ)的2-卤代甲基喹啉反应，并且如果制备酸则将酯水解，所述式(Ⅱ)、(Ⅲ)如下：
Figure 891028862_IMG3
式中：
R2的定义同上，
R4是R1中所述的低级烷基，苄基或苯基，或是-CH2-CO2-R5基团，其中R5是R1中所述的烷基，苯基或苄基；
式中：X是氢，
[B]用式(V)卤化物烷化式(Ⅳ)的酯、在制备酸的情况下，水解该酯，需要时，可碱制备盐，所述式(Ⅳ)、(Ⅴ)如下：
Figure 891028862_IMG5
R6-X (Ⅴ)
式中：
R4的定义同上述[A]，
R6是R2中所述的低级烷基，低级链烯基或低级炔烃基，
X是卤素。
2、根据权利要求1所述方法，其中：
R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、苄基、苯基、或是-CH2-CO2-R3″基，其中R3″是本段中所述的R1中除-CH2-CO2-R3″之外的各基团;
R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基、异己炔基。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
US5232916A (en) * 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5102881A (en) * 1988-06-27 1992-04-07 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5194438A (en) * 1988-07-15 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
US5006547A (en) * 1990-03-19 1991-04-09 Pfizer Inc. Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils
US5008283A (en) * 1990-03-19 1991-04-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase
US5204329A (en) * 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5254581A (en) * 1990-06-21 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
US4996214A (en) * 1990-06-28 1991-02-26 Smithkline Beecham Corporation Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof
US5221678A (en) * 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5187180A (en) * 1990-07-26 1993-02-16 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5266568A (en) * 1990-10-12 1993-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
DE4139751A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
DE4139750A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
EP2086531A4 (en) 2006-11-30 2009-09-30 Amira Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS
AU2015214317B2 (en) 2014-02-04 2020-01-16 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
ZA858347B (en) * 1984-10-30 1986-09-24 Usv Pharma Corp Anti-inflammatory/anti-allergic compounds
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4642347A (en) * 1985-05-21 1987-02-10 American Home Products Corporation 3(2-quinolinylalkoxy)phenols
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
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