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CN1703204A - 含有碱性赋形剂的稳定的药物组合物 - Google Patents

含有碱性赋形剂的稳定的药物组合物 Download PDF

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CN1703204A
CN1703204A CNA2003801012951A CN200380101295A CN1703204A CN 1703204 A CN1703204 A CN 1703204A CN A2003801012951 A CNA2003801012951 A CN A2003801012951A CN 200380101295 A CN200380101295 A CN 200380101295A CN 1703204 A CN1703204 A CN 1703204A
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alkyl
amino
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M·S·拉巴
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Wyeth Holdings LLC
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Abstract

本发明提供了口服剂型的稳定的药物组合物，该组合物包括该通式化合物或其可药用的盐，酯或醚，其中，R11、R10、R5、R6、R7、R8、R、Y、X、k、p和n如本文定义。

Description

含有碱性赋形剂的稳定的药物组合物
背景技术
本发明提供了一种口服剂型的稳定的药物组合物。制备片剂和其它口服剂型的方法是众所周知的。例如在药物颗粒技术手册(Handbookof Pharmaceutical Granulation Technology)，1997，Dilip Parikh，MarcelDekker，Inc.ISBN 0-8247-9882-1和药物剂型：片剂(Pharmaceuticaldosage forms：Tablets)，第二版，Herbert Lieberman，Leon Lachman，和Joseph Schwartz，Marcel Dekker，Inc.ISBN 0-8247-8044-2中，详细地描述了制备片剂和其它口服剂型的方法。
简单的说，“干式混合”材料在填充胶囊或压制片剂之前被完全混合在一起。参见，药物颗粒技术手册，1997，Dilip Parikh，MarcelDekker，Inc.ISBN 0-8247-9882-1，第309页。
在干式制粒法(压制或滚筒压紧)中，内颗粒材料被混合以准备进行压制或滚筒压紧。材料被碾磨并与外颗粒材料混合，然后进行胶囊填充或片剂压制。
在湿式制粒法中需要混合内颗粒材料。湿式颗粒与水混合(使用高切变，低切变造粒机)并被干燥(使用直至100℃的温度)。材料被碾磨并与外颗粒材料混合，然后进行胶囊填充或片剂压制。参见药物颗粒技术手册，1997，Dilip Parikh，Marcel Dekker，Inc.ISBN 0-8247-9882-1，第338-368页。
赋形剂可以作为干式材料添加至混合物中，或可以溶解在颗粒溶液中。
使用流化床制粒法也可以制备湿式颗粒，其结合了上述的制粒和干燥步骤。
挤压/球状化被用于球体或珠体的制备中。
本发明描述的化合物已显示能够抑制表皮生长因子受体(EGF-R)激酶。表皮生长因子受体(EGF-R)激酶在实验室中是一种有助于癌细胞生长的蛋白质，在人体癌种类中具有差的预后性。
在公开于1999.12.14的美国专利6002008中已经对该化合物要求了保护。
在公开于1999.03.09的美国专利5879708中，使用碱性无机盐制备了苯并咪唑化合物的稳定的组合物(当其是1％含水溶液或悬浮液时pH不低于7)。
在分别公开于1992.03.18和2000.09.13的EP0475482A1和EP0475482B1中，分别描述了通过加入水溶性碱性稳定剂，实现低溶性碱性化合物(阿朴吗啡、chlopromazine、丙咪嗪、异丙嗪和mainserin)的水溶性酸加成盐在药物组合物中的稳定化。
在公开于1998.05.10的美国专利4743450中，当使用含金属的稳定剂和糖类进行制剂时，某些ACE抑制剂(喹那普利、Inolapril或其可药用的加成盐)的环合、水解和上色显示出被最小化。
在公开于1983.05.03的美国专利4382091中，通过加入无机酸或有机酸的碱金属盐，含硫的抗菌1-取代咪唑化合物的可药用的酸加成盐可在滑石基粉末中稳定。
在Zhu等“Stabilization of proteins encapsulated in cylindrical poly(lactide-co-glycolide)implants：mechanism of stabilization by basicexcipients”Pharm Res.，17：351-357，2000中，报道了通过整合入诸如氢氧化镁的碱性赋形剂，封装入聚合圆柱聚(交酯-共-糖脂)植入管的白蛋白的集合体保持稳定。
在Cotton等“L-649923-The selection of an appropriate salt formand preparation of stable oral formulation”，Int.J.Pharm.，109：237-249，1994.L-649923中，通过降低药物物质中自由酸的量，避免含水颗粒处理，并使用具有低水含量的赋形剂以及添加碳酸钠作为碱性赋形剂，使具有基本为固态化合物的口服剂型中的L-649923γ-羟基酸的盐保持稳定。
发明概述
本发明提供了含有下列通式化合物的稳定的药物组合物或其可药用的盐：
其中：
X选自任选被一个或多个取代基取代的环烷基或苯基，所述取代基选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基和苯甲酰氨基；基团部分(R10)k表示在芳环上的1-3个取代基，其相同或者不相同并独立选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是基团并选自：
Figure A20038010129500142
Figure A20038010129500151
和
n是0-1；
Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R5是1-6个碳原子的烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的烷基、苯基、或任选被一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6个碳原子的烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、吗啉代-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子、哌啶子基-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子、N-烷基-哌啶子基-N-烷基，其中任一的烷基均有1-6个碳原子、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、苯基、2-7个碳原子的烷基羰基、氯、氟或溴；
k＝1-3、q＝1-3、m＝1-3和p＝0-3；
所述药物组合物含有至少一种足够浓度的碱性赋形剂，该浓度使得组合物的pH值至少为8，和至少一种可药用的赋形剂。
可药用的盐是从有机和无机酸，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及类似已知的可接受的酸衍生的盐。
本发明还提供了稳定的药物组合物，该组合物包括如本文定义的式I化合物、至少一种碱性赋形剂和至少一种可药用的赋形剂；所述碱性赋形剂有能够稳定药物组合物的足够的量。
本发明进一步提供了稳定的药物组合物，该组合物包括如本文定义的式I化合物、至少一种碱性赋形剂和至少一种可药用的赋形剂；所述碱性赋形剂按药物组合物的重量比计为约0.1％-约50％；优选约0.25％-约10％，最优选为约0.5％-约5％。
在本发明的一个优选实施方案中，稳定的药物组合物包括下式的化合物或其可药用的盐：
其中：
X是任选被卤素取代的苯基；
N是0-1；
Y是NH；
(R10)k是氢、甲氧基、乙氧基；
k＝1-3和p＝0-3；
R11是
Figure A20038010129500171
在本发明的最优选的实施方案中，该化合物包含4-二甲基氨基-丁-二烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(EKB-569)。
烷基或含有烷基的基团，例如烷氧基、烷氧基甲基、链烷基酰基氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、烷氧基羰基、烷基羰基、链烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包括直链和支链碳链。N-环烷基-N-烷基氨基烷基和N，N-二环烷基氨基烷基取代基的环烷基部分包括简单的碳环和含有烷基取代基的碳环。链烯基和含有链烯基的基团，如链烯基酰基氧基甲基、链烯基氧基、链烯基磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链以及支链的碳链和1个或多个不饱和位置。炔基和含有炔基的基团，例如链炔基酰基氧基甲基、链炔基磺酰氨基、链炔基氧基取代基的链炔基部分包括直链以及支链的碳链和1个或多个不饱和位置。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧基羰基定义为-CO2R”基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基羰基定义为-COR”基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基定义为-OCOR”基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。链烷酰基氧基甲基定义为R”CO2CH2-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R”OCH2-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R”SO-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R”SO2-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰氨基、链烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基定义为R”SO2NH-基团，其中R”分别是具有1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基或者具有2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R”NHCO-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R”R’NHCO-基团，其中R”是具有1-6个碳原子的烷基，R’是具有1-6个碳原子的烷基，且R’和R”可以是相同或不同的。当X被取代时，优选其被一-、二-、三-取代，一取代是最优选的。氮杂环烷基-N-烷基取代基是指含有氮原子的单环杂环，在所述氮原子上被直链或支链烷基取代。吗啉代-N-烷基取代基是在氮原子上被直链或支链取代的吗啉环。哌啶子基-N-烷基是在一个氮原子上被直链或者支链烷基取代的哌啶环。N-烷基-哌啶子基-N-烷基取代基是在一个氮原子上被直链或者支链烷基取代的，并在另一个氮原子上被直链或者支链烷基取代的哌啶环。本发明的卤素为溴、氟、或氯。
本发明的化合物可以含有不对称的碳原子；在这种情况下，本发明的化合物包括外消旋物和单一的R和S对映体，并且在存在一个以上的不对称碳原子的情况下，本发明包括单一的非对映体、其外消旋物和单一的对映体。
本发明的稳定组合物的pH可以通过在每2ml诸如水的液体介质中，悬浮或者溶解60-250mg的组合物(如果合适，在碎形成粉末后)而进行测定。
对于本发明的目的来说，当化合物与没有赋形剂的参照化合物相比，以一定的降解速率、浓度损失或化合物的物理转变减少时，其被认为是稳定的。当在一定的剂型浓度中减少的速率最小化时，化合物可以被认为是稳定的。
对于本发明的目的来说，碱性赋形剂包括碱性无机盐、碱性有机盐和碱性有机化合物，包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、精氨酸、氨丁三醇(tromethamine)和EDTA、碳酸钠一水合物、碳酸铵、甘氨酸和碳酸镁。已经发现碱性赋形剂以一定的浓度存在于本发明的药物组合物会使得组合物的pH至少为8。碱性赋形剂可以单独或者组合地包括在药物组合物中。
对于本发明的目的来说，可药用的赋形剂是向片剂中添加的非活性的成分。赋形剂包括，但不限于稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、防腐剂、着色和矫味剂、乳化和悬浮剂和药物溶剂。Osol等，Remington's Pharmaceutical Sciences(16th edition)，1980，1225-1267和1367和Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(第1卷)，1989，ISBN：0-8247-8044-2，两者在此均被引做参考。
对于本发明的目的来说，填料是向药物组合物中添加的任何化合物，以增加体积、重量、粘度、浑浊度或强度。填料的例子包括，但不限于微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、微晶纤维素(avicel)、和乳糖。在本发明的一个实施方案中，微晶纤维素和乳糖可以在药物组合物中单独或组合使用。
在本发明的一个实施方案中，为了使压制的组合物(片剂)处于含水环境时中时发生分解，崩解剂被应用于添加在药物组合物的化合物中。崩解剂的例子包括，但不限于微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、微晶纤维素(avicel)、和淀粉乙醇酸钠，这些崩解剂在药物组合物中可以单独或组合使用。Liberman等，(同上，P108-110和173-177)。
对于本发明的目的来说，助流剂提高药物组合物的流动性，包括滑石粉、硬脂酸镁或二氧化硅，这些物质单独或组合使用(同上，P115-116和177-179)。
对于本发明的目的来说，粘合剂是一种使粉末聚集以形成颗粒的物质。粘合剂的例子包括，但不限于聚乙烯吡咯酮和硬脂酸镁(同上，P105-108和160-168)。
在本发明的一个实施方案中，添加了碱性赋形剂后，稳定的药物组合物的pH为约8-约13.5。在另一个实施方案中，添加了碱性赋形剂后，组合物的pH为约8-约10。在最优选的实施方案中，添加了碱性赋形剂后，组合物的pH为8。
在本发明的一个实施方案中，碱性赋形剂和与其一起使用的单独的或者组合使用的可药用的赋形剂，按药物组合物的重量计，为约0.1％-约50％。在一个优选实施方案中，该浓度按药物组合物的重量计，可以是约0.25％-约10％。在本发明最优选的实施方案中，该浓度按药物组合物的重量计，可以是约0.5％-约5％。
在本发明的一个实施方案中，稳定的药物组合物是一种具有基本是固态的化合物的剂型。在另一个实施方案中，该药物组合物可以是半固态形态。在又一个实施方案中，该药物组合物可以是悬浮的形态。该药物组合物可以是瞬时释放的形态。
对于本发明的目的来说，固态剂型是指该剂型中的化合物基本以固态形式存在并可以，例如是粉剂、球体、胶囊或片剂。
对于本发明的目的来说，半固态形态可以是一种用于人体外部治疗的软膏。该软膏必须与皮肤具有兼容性、必须是惰性的并可以释放所含的药物。
固体剂型可以是肠衣包衣、糖包衣或膜包衣。参见，Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(第3卷)，1990，ISBN：0-8247-8300-X，P77-158，在此，该文献被引做参考。
下面实验性的细节用于促进对本发明的理解，但并不试图和不以任何形式对之后的权利要求阐述的发明构成限制。
附图概述
图1：在不同pH条件下，粉碎的EKB-569片剂浆液在水中的降解。该图是最多的单一的杂质(LSI)对pH的图。
图2：在粉碎的EKB-569片剂浆液中，对于EKB-569的最多的单一的杂质(LSI)的量，该EKB-569使用少量碱性物质的5％的溶液或悬浮液制备。试样在56℃下贮存。
图3：在粉碎的EKB-569片剂浆液中，对于EKB-569的最多的单一的杂质(LSI)的量，该EKB-569使用少量碱性物质(EDTA：0.1％的溶液)的1％的溶液或悬浮液制备。试样在56℃下贮存。
图4：有和没有1％的碳酸钠的25mg胶囊药物组合物中EKB-569稳定性之间的比较。该图是杂质MWT440的量对时间的图。试样在40℃/75％RH下贮存。含有1％的碳酸钠的类似的片剂和胶囊药物组合物存在类似的稳定性曲线。胶囊B含有1％的碳酸钠。胶囊A不含碳酸钠。
发明详述
本发明的化合物基于生物药物分类体系Amidone，G.L.等，Pharm.Res.12(3)：413-420，1995，可以被分类为BCSI化合物(可溶的和可渗透的)。该化合物的水溶性取决于pH；化合物在低pH条件下是可溶的，溶解性在pH为4-6时显著降低。在pH高于6时化合物是不溶的。
该化合物在水，热和光的存在下显示出了差的稳定性。表1示出了56℃和80℃下，在pH为1.2-9的溶液中EKB-569的稳定性。数据指出EKB-569在酸性环境下更稳定，且在中性和碱性溶液中显示出更快的分解。
表1：在56℃ EKB-569溶液的稳定性(0.2mg/mL EKB-569在0.02M具有50％乙腈的缓冲溶液中)
  缓冲溶液   EKB-569降解速率常数(/小时)
  56℃   80℃
  pH 1.2(HCl)   ----   0.0013
  pH 3.0(磷酸盐)   ----   0.0003
  pH 5.0(乙酸盐)   0.0008   0.0113
  pH 7.4(磷酸盐)   0.003   0.0235
  pH 9(甘氨酸)   0.0031   0.0229
EKB-569在固态下还显示出了化学不稳定性。在56℃/75％ RH下对其研究2星期。试样被填充于2ml的火焰密封的Kimble刻痕安瓿。结果如表2所示。
表2：对于在56℃/75％ RH下的EKB-569药物的固态稳定性：
  贮存周期  ％EKB-569剩余   总杂质
  开始  99.1   0.78
  3天  98.1   1.1
  7天  97.7   1.68
  14天  97.1   2.62
降解的机理并不好确定。降解主要是由于二甲基氨基-丁-2-烯酸侧链的环合。得到的化合物分子量为440，且被认为有最多的单一杂质(LSI)。贮存后杂质的变化主要是由于该杂质量的变化。
固体药物成分的不稳定性使得用于这些化合物的固态剂型的处理变得复杂化。EKB-569片剂药物组合物在表3中给出。该片剂在40℃/75％ RH下显示出差的稳定性(表4)。这就建议了EKB-569片剂需要冷藏以得到可接受的保存期限并保持药效。
表3：EKB-569片剂组合物
 化合物+赋形剂   配方1％
 EKB-569   7.143
 微晶纤维素PH101   47.537
 乳糖，无水   40.0
 淀粉乙醇酸钠   5.0
 硬酯酸镁   0.5
表4：在40℃/75％ RH下EKB-569片剂的稳定性数据
  时间点   最多的单一的杂质LSI％   总杂质TI％
  开始   0.63   1.03
  1月   3.57   4.72
  2月   5.09   6.55
本发明提供了例示化合物的稳定的口服给药的药物组合物。通过添加碱性赋形剂，使得药物组合物的pH为8或更高，药物的活性和其在固态下耐受降解的趋势从而降低。碱性赋形剂包括碱性无机盐、有机盐和有机化合物。
研究的结果显示了先前指出的药物组合物在酸性环境下是最稳定的。结果还显示出在碱性条件下降解是最快的(表1)。在约3ml的水中的粉碎的EKB-569片剂的浆液的pH(表3)为7.85。表3中的数据支持了通过降低药物组合物的pH以提高药物组合物稳定性的测试。
在不同的pH条件下，使用在水中的粉碎的EKB-569片剂的浆液(表3)进行稳定性研究。浆液在56℃下贮存。稳定性结果在图1中总结出。图1示出了EKB-569在浆液中比在酸性区域中降解更显著，且在pH值为8和更高下更稳定。基于上面讨论的溶液稳定性的结果，这些发现是意料不到的。
基于上面稳定性的研究，碱性赋形剂被包含在浆液中以稳定EKB-569。使用的碱性赋形剂包括有机物质，例如精氨酸和氨丁三醇；有机物质的盐，例如，EDTA四钠；无机盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钙。
使用碱性赋形剂和粉碎的EKB-569片剂的5％溶液或悬浮液制备浆液。使用粉碎的EKB-569片剂和水制备参照浆液。在56℃下研究浆液的稳定性。图2示出了浆液稳定性的结果。所有的浆液与参照浆液相比显示出了提高的稳定性。表5显示出了含有EKB-569颗粒和赋形剂的浆液的pH。浆液的pH均高于8。
再使用氨丁三醇、精氨酸和碳酸钠的1％的溶液制备浆液。图3示出了这些浆液的稳定性数据。结果指出所有的赋形剂仍可以降低药物在浆液中的降解。不同浆液的pH值列于表5。发现这些值与相应的使用5％赋形剂溶液制备的浆液类似。这进一步支持以下发现，即pH值大于8能提高EKB-569药物组合物的稳定性。
表5：在不同赋形剂浓度下，使用粉碎的EKB-569片剂和碱性赋形剂溶液/悬浮液制备的赋形剂浆液的pH
  5％赋形剂下的pH   1％赋形剂下的pH   0.5％赋形剂下的pH   0.1％赋形剂下的pH
  赋形剂溶剂   片剂浆液   赋形剂溶剂   片剂浆液   赋形剂溶剂   片剂浆液   赋形剂溶剂   片剂浆液
  参照(水)   6.23   7.85
  氨丁三醇   10.87   9.75   10.51   9.43   9.99   8.98   9.98   8.5
  精氨酸   11.23   10.11   10.91   9.62   10.57   9.41   10.18   8.61
  碳酸钠   11.5   10.91   11.31   10.59   11.21   10.43   10.99   9.8
  碳酸氢钠   8.18   8.57   8.34   8.7   8.56   8.68   8.69   8.57
  碳酸钙   9.12   9.24   9.02   9.14   8.93   9.09   8.95   8.9
  EDTA，四钠   10.75   10.52   10.94   10.07   10.84   9.56   10.55   8.26
基于上述的结果，碱性赋形剂(精氨酸、氨丁三醇、碳酸钙和碳酸钠)以0.1％、0.5和1％的量被包含在EKB-569片剂中。表6示出了含有1％的碱性赋形剂的不同的片剂药物组合物。含有0.5和0.1％的这些赋形剂的片剂组合物是一样的。调节微晶纤维素的量以改变碱性赋形剂的量。使用颗粒制备片剂。
表6：含有碱性赋形剂a的不同EKB-569片剂药物组合物的组合物
  成分   配方2   配方3   配方4   配方b5   配方c6   配方d7
  EKB-569   7.143   7.143   7.143   7.143   7.143   7.143
  微晶纤维素   46.357   46.357   46.357   46.357   46.357   46.257
  乳糖，无水   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0
  淀粉乙醇酸钠   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0
  硬酯酸镁   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5   0.5
  碳酸钠   1.0   ----   ----   ----   ----   ----
  碳酸钙   ----   ----   ----   ----   1.0   ----
  氨丁三醇   ----   1.0   ----   ----   ----   1.0
  精氨酸   ----   ----   1.0   ----   ----   ----
  EDTA，四钠   ----   ----   ----   1.0   ----   0.1
a.上表示出了含有1重量％碱性赋形剂的片剂组合物。含有0.5和0.1重量％的碱性赋形剂的片剂组合物是一样的。调节微晶纤维素的量以改变碱性赋形剂的量。
b.仅以1％的量使用EDTA四钠制备片剂。
c.以1.0％，0.5％和0.1％的量使用碳酸钙。
d.该药物组合物使用碱性赋形剂的组合物制备，并通过干法制粒法(滚筒压紧)制备。
片剂在40℃/75％RH下贮存1个月。这些药物组合物的稳定性结果在表7中示出。结果指出含有不同量的上述碱性赋形剂的片剂比参照药物组合物更稳定。
表7：在含有0.1％、0.5和1％量的碱性赋形剂的EKB-569 10mg片剂中对于EKB-569来说的总杂质的量。试样在40℃/75％ RH下，在高密度聚乙烯瓶中贮存1个月
  总杂质TI％
  碱性赋形剂   0.1％碱性赋形剂   0.5％碱性赋形剂   1.0％碱性赋形剂
  参照*   4.72   ----   ----
  精氨酸   2.74   2.36   3.0
  氨丁三醇   2.87   2.35   2.24
  碳酸钠   2.35   1.91   1.92
  碳酸钙   3.04   2.91   2.37
  EDTA   3   ----   ----
*表3中的参照配方(不含有碱性赋形剂)
使用0.1％的EDTA和1％的氨丁三醇制备另一EKB-569片剂药物组合物。在40℃/75％ RH下的一个月的稳定性结果示出了该药物组合物具有2.37％的总杂质。这比在同样条件下的参照药物组合物(4.72％)获得的结果要低很多。
表8：EKB-569 25mg胶囊组合物(稳定性结果在下图中示出)
 药物组合物
  成分  药物组合物A(％w/w)  药物组合物B(％w/w)
  EKB-569  25  25
  微晶纤维素  35  68
  乳糖  34.5  ----
  碳酸钠  ----  1
  淀粉乙醇酸钠  5  5
  硬脂酸镁  0.5  1.0
*请注意早期的研究显示乳糖对于EKB-569药物组合物的稳定性没有影响
这些试验指出了在EKB-569片剂药物组合物中存在一种或多种碱性赋形剂(精氨酸、氨丁三醇、碳酸钙和碳酸钠)可提高其稳定性。
在下面流程图B描述了通式10和通式11所代表本发明化合物的制备，其中Y，p，n和m如上定义。X选自任选被1个或多个取代基取代的苯基或环烷基，该取代基选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基和苯甲酰基；基团部分(R10)k表示在芳环上的1-3个取代基，其相同或者不相同并独立选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是基团并选自：
Figure A20038010129500292
Figure A20038010129500294
和
其中，q，m，R5，R6，R7，R8如上定义。根据流程图B中列出的反应程序，用通式8的酰氯或通式9的混合酸酐(其由相应的羧酸制备)在诸如四氢呋喃(THF)的惰性溶剂中，在诸如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉的有机碱存在下，将6酰化，从而得到式11代表的本发明的化合物。在8或9具有不对称碳原子的情况下，他们可以作为外消旋物或单独的R或S对映体使用，在这种情况下，本发明的化合物可以分别是外消旋或R和S光学活性形式。用式7的环酐在诸如四氢呋喃的惰性溶剂中，在诸如吡啶、三乙胺的碱性催化剂存在下，将6酰化，从而得到式10的本发明的化合物。通过使用还原剂，诸如铁和氯化氨在醇中，亚硫酸氢钠在含水混合物中等还原硝基，可以由芳族硝基取代的化合物制备其中p＝0的通式6化合物。
                       流程图B
Figure A20038010129500301
以下是本发明化合物的代表性实施例，其制备方法在US6002008中描述。
实施例1：1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉腈；
实施例2：1，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉腈；
实施例3：4-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈；
实施例4：4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉腈；
实施例5：6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉腈；
实施例6：2-氰基-3-(4-硝基苯基氨基)丙烯酸乙酯；
实施例7：1，4-二氢喹啉-6-硝基-4-氧代-3-腈；
实施例8：4-氯-6-硝基-3-喹啉腈；
实施例9：4-[(3-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉腈；
实施例10：6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉腈；
实施例11：N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
实施例12：3-乙氧羰基-4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉；
实施例13：4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例14：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例15：4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例16：4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例17：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例18：4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例19：4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例20：4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例21：6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈；
实施例22：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例23：4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例24：4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例25：4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例26：6-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-腈；
实施例27：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例28：4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例29：7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-腈；
实施例30：7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例31：4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例32：4-(3-溴-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例33：6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈；
实施例34：4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例35：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例36：4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例37：4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例38：8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例39：4-氯-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-腈；
实施例40：6-硝基-4-(3-溴-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈；
实施例41：6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-腈；
实施例42：4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例43：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例44：4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例45：4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例46：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
实施例47：(E)-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-酰胺；
和
实施例48： 4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3- 氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺
5-甲氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺
将182.1g(1.0mol)5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺的400ml的乙酸溶液加热至回流。向所述热的溶液中加入320ml乙酐。将该混合物回流0.5小时，然后倒入冰中。收集固体并用水洗涤两次，用浓NH4OH洗涤一次(该步骤将任意的双乙酸酯转化为单乙酸酯)。然后将该固体风干。在1400ml沸腾的氯仿中溶解固体，用MgSO4和Norite处理并趁热过滤。使滤液沸腾并加入500ml的己烷。将该混合物在冰浴中冷却。收集固体得到145.9g(65％)的产物，其为橙色固体。
5-乙氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺
将186g(830mmol)5-甲氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺和105.5g(2.49mol)LiCl在1115ml DMF中的混合物在回流下机械搅拌12小时，没有使用冷凝器。将深橙色溶液冷却至室温，然后放置过夜。向搅拌的溶液中添加114.65g(830mmol)的粉末状K2CO3和265.4ml(3.32mol)的乙基碘。缓慢加热该混合物并搅拌。在大约70℃时，气体快速逸出。在大部分气体放出后，继续加热至回流温度。将该混合物回流5小时，然后倒入冰水中。收集固体，用水洗涤数次并风干。在2L沸腾的氯仿中溶解固体，用MgSO4处理并趁热过滤。使滤液沸腾并用1.51的己烷稀释。冷却该混合物并收集固体，得到105g的黄色固体(53％)。
2-乙酰基氨基-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸
将217.3g高锰酸钾和75.23g硫酸镁在5000ml水中的溶液加热至80℃。然后一次性加入119g(0.5moles)5-乙氧基-2-甲基-4-硝基乙酰苯胺。继续在回流下加热。大约45分钟后(高锰酸盐的颜色消失)，先后加入另外的37.62g硫酸镁和108.65g高锰酸钾。大约再回流45分钟后(高锰酸盐的颜色消失)，将该反应物热过滤。将二氧化锰饼备用。用浓盐酸酸化得到产物。将备用的二氧化锰与2000ml水一起沸腾并过滤。酸化滤液又得到产物。合并产物并干燥得到68.19g(50.8％)所需产物。用丙酮从所述二氧化锰中萃取出原料。
3-乙氧基-4-硝基苯胺
向600m水中缓慢加入400ml浓H2SO4。向该热的混合物中加入118.5g(0.44mol)的2-乙酰基氨基-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸。搅拌该混合物并加热至110-112℃。一开始有挥发性气体放出。1小时后，将该混合物倒在冰上。用浓氢氧化铵使该混合物呈碱性(接着发生放热反应)。将该混合物冷却至室温并通过过滤收集固体。用500ml份的水洗10涤该固体数次，然后在真空中干燥并用温的乙酸乙酯萃取数次。过滤萃取液并除去溶剂，得到57.8g(71％)产物。
2-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基)-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸
将58.96g(0.324moles)3-乙氧基-4-硝基苯胺和77.22g(0.456moles)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯在210ml甲苯中的混合物回流大约16小时(过夜)。将该反应物在冰浴中冷却并将产物过滤。用三份乙醚洗涤，然后干燥得到94.33g(95.8％)所需产物。将其在甲基纤维素溶剂中重结晶得到80％的产率。
7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈
在氮气氛下，将从2-甲氧基乙醇中重结晶的、固体的黄色原料2-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基)-4-乙氧基-5-硝基-苯甲酸(37.5g，0.123mol添加入到装备有机械搅拌器和温度计的5L三颈烧瓶中的2.5L回流的(256℃)(Dowtherm)道氏换热剂中。在此温度下剧烈搅拌该反应混合物1.25小时，然后冷却至室温。将所述稠的反应混合物用2L乙醚稀释，过滤并用乙醚洗涤，得到24.2g环化产物7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-腈，为产率76％的灰白色固体。
蒸发滤液以除去乙醚，然后用已烷处理。收集得到的黄色沉淀物，并用己烷洗涤得到产率为10-15％的未反应原料，其可以重环化再生成环化产物。蒸发得到的滤液以除去已烷，然后通过硅胶薄垫以除去有色杂质，使再生Dowtherm，再用于环化反应。
4-氯-7-乙氧基一6-硝基-喹啉-3-腈
在1L圆底烧瓶中，在氮气氛下，将硝基化合物7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-睛(20g，77mmol)与120ml磷酰氯一起回流2.5小时。TLC(乙酸乙酯∶乙烷＝1∶1)显示没有剩余原料。通过旋转蒸发除去挥发性试剂并进一步与甲苯在50℃下共沸除去。将装有固体残余物的烧瓶在冰浴中冷却并加入600ML二氯甲烷以溶解残余物。将得到的冷的二氯甲烷溶液加入到剧烈搅拌着的250ml冰冷却的饱和碳酸钾溶液(53.3g，5当量)中，并搅拌30分钟。分离有机层，洗涤并干燥得到18.58g4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉3-腈，产率为86.9％。
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈
将4-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈(26.8g，96.5mmol)和3-氯-4-氟苯胺(14.05g，96.5mmol)的900ml异丙醇溶液在氮气氛下回流3.5小时。TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)显示没有原料剩余。在室温下放置过夜后，滤出盐酸盐并用异丙醇和乙醚洗涤，得到38.6g(95％)4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-腈，其为黄色盐酸盐。
6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈
将4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-腈盐酸盐20(38.6g，91.2mmol)与35.7g(638mmol)铁粉末一起混合。加入43.9g(820mmol)氯化铵的280ml水溶液，随后加入985ml甲醇。在氮气氛下，将该混合物机械搅拌回流4时，此时TLC指示完全还原。将该反应混合物热过滤并用500ml沸腾的甲醇洗涤固体。蒸发合并的滤液后，将残余物分配在1.5L温乙酸乙酯和700ml饱和碳酸氢钠溶液之间。经硫酸镁干燥有机层，用Norite处理，过滤并蒸发得到固体，将该固体从CHCl3-己烷中重结晶得到29.0g(89％)6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈，其为浅绿色固体。
4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺
向14.98g(63.17mmol)4-溴-2-丁烯酸三甲基甲硅烷基酯(制备：Synthesis 7451983)的36ml二氨甲烷溶液中加入8.82g(69.5mmol)草酸氯，随后滴加入1滴干燥的DMF。将该溶液搅拌2小时后，蒸发溶剂并再与四氯化碳共沸蒸馏，得到酰氯。
在氮气氛下、冰浴中，将6-氨基-4-(3一氯-4-氟一苯基氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-腈(19.6g，54.9mmol)与11.46ml(65.91mmol)N，N-二异丙基乙胺在366ml无水THF中混合。用15分钟加入以上制备的酰氯的183ml THF溶液，然后在0℃下搅拌半小时。将反应管密封并放置在冰箱中过夜。
将所述反应溶液旋转蒸发并将残余物分配在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间。分离有机层，洗涤，用硫酸镁干燥并通过薄层硅胶，得到32g粗制产物，其为橙色固体。将该粗制产物与400ml甲醇一起回流半小时。冷却至室温后，收集固体并用甲醇洗涤，随后用己烷洗涤，得到21.3g产率为76.5％的米褐色固体。它是溴代和氯代化合物的混合物。可以从母液中分离出另一份产物。
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧 基-喹啉-6-基]-酰胺
在0℃下，将溴代/氯代化合物(19.88g，39.53mmol)溶解在800ml THF中，并一次性加入2当量2M的甲胺(39.54ml，79.07mmol)的THF溶液。将该反应溶液在室温下搅拌过夜。加入其它当量的二甲胺。在室温下搅拌过夜后，仅有10％的氯代化合物未反应。
将所述反应溶液经旋转蒸发并将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钾之间。干燥有机层，过滤并蒸发得到17g橙色玻璃状物。将该粗制产物用丙酮处理并经柱层析纯化，用丙酮作为洗脱剂。合并主要部分并蒸发得到9.8g黄色玻璃状物。然后将它溶于350ml热乙酸乙酯中并蒸发得到浓缩溶液。加入几滴甲醇以促使重结晶。在室温下放置过夜后，滤出来米褐色晶体，得到7.09g纯的4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(mp 196-198℃)，产率为38.7％。在层析和重结晶步骤中，大量产物残留在母液中，并可以将其分离。预期的产率大约为60％。
实施例1-47化合物制备的细节可在公开于1999.12.14的美国专利6002008中找到，其制备步骤在此引做参考。

Claims (34)

1.一种稳定的药物组合物，该组合物包括通式I的化合物或其可药用的盐：
其中：
X选自任选被一个或多个取代基取代的环烷基或苯基，所述取代基选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基和苯甲酰氨基；基团部分(R10)k表示在芳环上的1-3个取代基，其相同或者不相同并独立选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是基团并选自：
R5-，
Figure A2003801012950003C1
Figure A2003801012950003C3
和
n是0-1；
Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R5是1-6个碳原子的烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的烷基、苯基、或任选被一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6个碳原子的烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、吗啉代-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子、哌啶子基-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子、N-烷基-哌啶子基-N-烷基，其中任一的烷基均有1-6个碳原子、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、苯基、2-7个碳原子的烷基羰基、氯、氟或溴；
k＝1-3、q＝1-3、m＝1-3和p＝0-3；
所述药物组合物含有至少一种碱性赋形剂，该碱性赋形剂的浓度足以使得组合物的pH值至少为8，和至少一种可药用的赋形剂。
2.权利要求1的稳定的药物组合物，其中，该碱性赋形剂包括单独或组合使用的碳酸氢钠、碳酸铵、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、碳酸钙或碳酸钠。
3.权利要求1的稳定的药物组合物，其中，该碱性赋形剂包括单独或组合使用的精氨酸、氨丁三醇、碳酸钙或碳酸钠。
4.权利要求1-3中任一项所述的稳定的药物组合物，其中，该组合物的pH为约8-约13.5。
5.权利要求1-3中任一项所述的稳定的药物组合物，其中，该组合物的pH为约8-约10。
6.权利要求1-3中任一项所述的稳定的药物组合物，其中，该组合物的pH约为8。
7.权利要求1的稳定的药物组合物，其中，碱性赋形剂或碱性赋性剂的组合，按药物组合物的重量计，为约0.1％-约50％。
8.权利要求1的稳定的药物组合物，其中，碱性赋形剂或碱性赋性剂的组合，按药物组合物的重量计，为约0.25％-约10％。
9.权利要求1的稳定的药物组合物，其中，碱性赋形剂或碱性赋性剂的组合，按药物组合物的重量计，为约0.5％-约5％。
10.固态剂型、半固态剂型或悬浮液剂型形式的权利要求1-9中任一项所述的稳定的药物组合物。
11.权利要求10的稳定的药物组合物，其中，固态剂型包括粉剂、球体、胶囊或片剂。
12.权利要求10或11的稳定的药物组合物，其中，固态剂型、半固态剂型或悬浮液剂型包括瞬间释放形式。
13.权利要求10或11的稳定的药物组合物，其中，固态剂型、半固态剂型或悬浮液剂型包括持续释放形式。
14.权利要求10或11的稳定的药物组合物，其中，固态剂型被肠衣包衣。
15.权利要求1-14中任一项所述的稳定的药物组合物，该组合物包括通式化合物：
其中：X是任选被卤素取代的苯基；
n是0-1；
Y是NH；
(R10)k是氢、甲氧基、乙氧基；
k＝1-3，且p＝0-3；
R11是
Figure A2003801012950005C2
所述药物组合物包括至少一种碱性赋形剂，其浓度足以使得组合物的pH值至少为8，和至少一种可药用的赋形剂。
16.权利要求1-14中任一项所述的稳定的药物组合物，其中，该化合物包括：
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；或
4-吗啉代-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
17、权利要求1-14中任一项所述的稳定的药物组合物，其中，该化合物包括：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。
18.稳定下面通式化合物或其可药用盐的方法：
其中：X选自任选被一个或多个取代基取代的环烷基或苯基，所述取代基选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基和苯甲酰氨基；每个R9独立为氢，苯基或1-6个碳原子的烷基。基团部分(R10)k表示在芳环上的1-3个取代基，其相同或者不相同并独立选自氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨甲酰基；R11是基团并选自：
R5-，
Figure A2003801012950007C1
Figure A2003801012950007C2
Figure A2003801012950008C2
和
Figure A2003801012950008C3
n是0-1；
Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R5是1-6个碳原子的烷基、烷基任选被一个或多个卤素原子取代、苯基或任选被一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6个碳原子的烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、吗啉代-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子、哌啶子基-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子、N-烷基-哌啶子基-N-烷基，其中任一的烷基有1-6个碳原子、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、苯基、2-7个碳原子的烷基羰基、氯、氟或溴；
k＝1-3、q＝1-3、m＝1-3和p＝0-3；
该方法包括将所述化合物与一种或多种可药用的赋形剂和一种或多种碱性赋形剂混合，干法制粒或湿法制粒，以形成药物组合物，所述碱性赋形剂具有足够使得组合物的pH值至少为8的量。
19.权利要求18的方法，其中，该碱性赋形剂包括单独或组合使用的碳酸氢钠、碳酸铵、甘氨酸、精氨酸、氨丁三醇、碳酸钙或碳酸钠。
20.权利要求18的方法，其中，该碱性赋形剂包括单独或组合使用的精氨酸、氨丁三醇、碳酸钙或碳酸钠。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中，组合物的pH为约8-约13.5。
22.权利要求18-20中任一项的方法，其中，组合物的pH为约8-约10。
23.权利要求18-20中任一项的方法，其中，组合物的pH约为8。
24.权利要求18-23中任一项的方法，其中，碱性赋形剂或其组合，按药物组合物的重量计，为约0.1％-约50％。
25.权利要求18-23中任一项的方法，其中，碱性赋形剂或其组合，按药物组合物的重量计，为约0.25％-约10％。
26.权利要求18-23中任一项的方法，其中，碱性赋形剂或其组合，按药物组合物的重量计，为约0.5％-约5％。
27.权利要求18-26中任一项的方法，其中，该药物组合物是固态剂型、半固态剂型或悬浮液剂型形式。
28.权利要求27的方法，其中，固态剂型包括粉剂、球体、胶囊或片剂。
29.权利要求27或权利要求28的方法，其中，固态剂型、半固态剂型或悬浮液剂型包括瞬间释放形式。
30.权利要求27、权利要求28或权利要求29的方法，其中，固态剂型、半固态剂型或悬浮液剂型包括持续释放形式。
31.权利要求27或权利要求28的方法，其中，固态剂型被肠衣包衣。
32.权利要求18的方法，包括通式化合物：
其中：X是任选被卤素取代的苯基；
n是0-1；
Y是NH；
(R10)k是氢、甲氧基、乙氧基；k＝1-3，且p＝0-3；
R11是
所述药物组合物含有至少一种碱性赋形剂，其浓度足以使得组合物的pH值至少为8，和至少一种可药用的赋形剂。
33.权利要求18的稳定的药物组合物，其中，该化合物包括：
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；或
4-吗啉4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺；
34、权利要求18-31中任一项的方法，其中，该化合物包括：4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺。
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