CN1772011A - 银杏叶提取物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及天然药物的药物制剂领域，具体涉及一种银杏叶提取物的组合物及其制备方法。其特征是本发明的组合物含银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物、表面活性剂。本发明的组合物可以显著提高银杏叶提取物的生物利用度，达到较好的疗效。

Description

银杏叶提取物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及天然药物的药物制剂领域，具体涉及含有银杏叶提取物的组合物及其制备方法。

背景技术

银杏(Ginkgo biloba)为银杏科银杏属植物，又名白果树、公孙树，是最古老的植物之一，有裸子植物活化石之称，其药用部位主要是叶和果，我国的银杏资源居世界首位。银杏叶提取物(Ginkgo biloba L.extract，GbE)是从银杏的干燥叶中提取纯化而成的一种淡黄色粉状物质，其化学成分较为复杂，目前分析测定银杏叶提取物中含有160多种成分，但黄酮类化合物、萜类内酯、聚异戊烯醇类被认为是主要活性成分，银杏酚酸(简称银杏酸)为主要毒性成份。其中黄酮类化合物主要以黄酮苷的形式存在，具有清除自由基的作用；萜类化合物为强效血小板活化因子(PAF)拮抗剂，两者是银杏叶提取物中的重要有效成分。目前国际上公认的银杏叶提取物质量标准是德国Swache公司1991年的专利EGb761标准，即银杏总黄酮＞24％，银杏总内酯＞6％，同时限定银杏酸水平在5ppm以下。在我国药典(2005版一部)也有记载。目前生产并销售银杏叶提取物的企业有：江苏省植物研究所、浙江康恩贝制药有限公司、山东绿叶制药股份有限公司、深圳三九医药股份有限公司、杭州问松堂生物技术有限公司、临沂爱康药业有限公司等。现代药理研究表明，银杏叶提取物的药理作用是各种相对固定组成的组分共同作用的结果，其药效作用主要包括调节血管、增强认知力、缓解压力和基因调整四大作用。现代医学也认为银杏叶对冠心病、脑血栓等心脑血管疾病有较好的疗效。

但由于银杏叶提取物中许多成分极性大，水溶性大，因此，造成口服不易吸收，生物利用度低等不利因素影响药效。

发明内容

本发明公开了一种生物利用度得到改善的银杏叶提取物组合物，通过将银杏叶提取物和表面活性剂联合使用，或银杏叶提取物制备成磷脂复合物后再与表面活性剂联合使用，可以显著提高银杏叶提取物的生物利用度。

在对银杏叶提取物的研究过程中，我们发现银杏叶提取物加入表面活性剂联合使用时生物利用度明显提高。

本发明公开了一种生物利用度高的银杏叶提取物组合物，其特征是含银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物、表面活性剂。

上述本发明的银杏叶提取物组合物，其中各组分的重量份数比优选为：

银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物    1

表面活性剂                                 0.75～3。

本发明的银杏叶提取物组合物，更为优选的组分及各组分的重量份数比为：

银杏叶提取物磷脂复合物                     1

表面活性剂                                 0.75～1.5。

当银杏叶提取物或银杏叶提取物磷脂复合物加入表面活性剂时，生物利用度会提高，但当表面活性剂加入的量小于0.75时，生物利用度略有增加，达不到理想的高的生物利用度。而当表面活性剂加入过多(大于3)时，则随着表面活性用量的加大生物利用度不再提高，且过多的表面活性剂会影响机体的正常功能，也给制剂的工艺制备带来诸多不便。因此，当银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物与表面活性剂重量比为1∶0.75～3时比较适合临床使用。综合比较更优的比例为1∶0.75～1.5。

上述技术方案中，表面活性剂优选自蔗糖脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物。更为优选的表面活性剂是山梨醇酐单月桂酸酯(Span 20)、山梨醇酐单棕榈酸酯(Span 40)、脱水山梨醇酐单油酸酯(Span 80)、聚氧乙烯梨醇酐单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(吐温20)、聚氧乙烯月桂基醚(Brij 35)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire44/14)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire50/13)、聚乙二醇辛酸/葵酸甘油酯(Labrasol)。

本发明的银杏叶提取物组合物，可以用以下方法制备得到：

当组合为银杏叶提取物+表面活性剂时，制备方法如下：

取银杏叶提取物和表面活性剂，搅拌或研磨混合均匀，即得。如果需要加入其它药用辅料，则可以加入到银杏叶提取物和表面活性剂中，再搅拌或研磨混合均匀，制备成各种剂型。

当组合为银杏叶提取物磷脂复合物+表面活性剂时，制备方法如下：

a、银杏叶提取物磷脂复合物的制备：

取重量比为1∶0.5～1.75的银杏叶提取物和磷脂，于有机溶剂中混合、反应，减压或喷雾干燥后，即得银杏叶提取物磷脂复合物，其中有机溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、C1～C6直链或支链低级烷醇。其中C1～C6直链或支链低级烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等。

b、组合物的制备：

取银杏叶提取物磷脂复合物和表面活性剂，如需加入其它药用辅料，则一并加入后，再搅拌或研磨混合均匀，制备成各种制剂。

磷脂选用天然磷脂和/或合成磷脂。天然磷脂选自大豆磷脂和/或蛋黄磷脂，合成磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，所用磷脂中磷脂酰胆碱的含量为65％～98％。

磷脂复合物制备方法中，其中银杏叶提取物和磷脂在有机溶剂中混合、反应的温度为20～90℃，时间为0.5～6.0小时；有机溶剂的使用量为1g银杏叶提取物不得低于20ml；减压或喷雾干燥(必要时通N₂)除去有机溶剂后，可加入惰性溶剂纯化银杏叶提取物磷脂复合物，使没有形成复合物的银杏叶提取物沉淀分离，银杏叶提取物磷脂复合物溶于惰性溶剂，除去惰性溶剂后，得到较纯的银杏叶提取物磷脂复合物。其中惰性溶剂优选二氯甲烷和/或正己烷。

在制备银杏叶提取物磷脂复合物的试验中，磷脂复合物的复合率的影响因素很多。当银杏叶提取物与磷脂的重量比小于0.5时，复合率较低(＜75％)，而重量比大于1.75时，所得银杏叶提取物磷脂复合物较粘，综合考虑患者服药量(尽可能小)，故优选银杏叶提取物与磷脂的质量比为0.5～1.75；有机溶剂的用量会影响复合率，过低时药物和磷脂在其中不能充分接触，复合率较低，故选择1g银杏叶提取物有机溶剂用量不少于20ml，复合率可达98％以上。反应温度对复合率和磷脂稳定性也有影响，低于20℃时，复合率较低(＜75％)，高于90℃时，会影响磷脂的稳定性。反应时间至少0.5小时以上，以2.0～5.0小时为宜，可延长至6小时。

本发明的银杏叶提取物组合物可以进一步加入其他药用辅料制备成临床上各种剂型，如添加稀释剂、吸收剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和缓释材料中的一种或几种。制备成口服液、片剂、微丸、颗粒剂、胶囊、软胶囊、滴丸、缓释片、缓释微丸或缓释胶囊等剂型。稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或几种；吸收剂选自硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、淀粉、干燥氢氧化铝、微粉硅胶中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、皂土、胶体硅酸镁铝中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖浆、胶浆、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润湿剂选自水和/或乙醇，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸镁(钠)、硬脂酰富马酸钠中的一种或几种；缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯乙烯、单硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或几种。

比较优选的剂型为缓释制剂：加入缓释材料制备成缓释片、缓释微丸或缓释胶囊。该银杏叶提取物组合物与药用口服制剂辅料混合制成缓释制剂后，能够克服服用普通制剂后出现的血药浓度峰、谷现象，且维持同等药效时可降低给药剂量，从而减少药物的毒副作用；还能够维持较长的作用时间，从而减少服药次数，提高病人的顺应性。

优选的缓释制剂的配方为：

银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物                    10～40％

表面活性剂                                                 10～35％

缓释材料                                                   4～35％

其它辅料(如吸收剂、粘合剂等)                               10～55％

缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯乙烯、单硬脂酸甘油脂、微晶纤维素、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或几种。

下面是本发明的部分药理试验及数据：

试验一：

试验对象：SD大鼠，雄性，体重280～320g，n＝6

给药剂量：银杏叶提取物140mg/kg

给药方案：1、银杏叶提取物混悬于0.5％CMC-Na溶液中，即得。

2、银杏叶提取物和表面活性剂混悬于0.5％CMC-Na溶液中，即得。

采血方案：取大鼠，自由饮水条件下禁食12小时，标记并分为两组：银杏叶提取物组和表面活性剂组，分别按给药方案灌胃给药，于2小时、5小时、8小时、10小时、16小时、24小时于眼底取血1.2～1.5ml，4000转/分离心5分钟，吸取上清夜，即为血浆。

血样处理方法：取血浆0.5ml，加入水杨酸内标液20μl，盐酸(3mol/L)0.5ml，80℃水解30分钟，取出迅速冷却，加入乙醚-丙酮(14∶1)3ml涡旋提取3分钟，3500转/分离心10分钟，吸取上清液，于N₂流下挥干，临用前用100μl流动相复溶，12000转/分高速离心3分钟，即可进样，用高效液相方法检测银杏总黄酮浓度。

色谱条件：Diamond ODS色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇∶0.5％磷酸＝50∶50；流速：1ml/min；紫外检测波长：360nm；进样量20μl。

按中国药典(2005版一部)计算出血浆中银杏总黄酮的浓度(μg/ml)，以取样时间(小时)为横坐标，血浆中银杏总黄酮的浓度(C，μg/ml)为纵坐标，作图，并按对数梯形法计算曲线下面积(AUC)，比较表面活性剂组与银杏叶提取物组的生物利用度状况。

体内血浓测定结果表明，银杏叶提取物与表面活性剂联合使用后，与单用银杏叶提取物相比，生物利用度得到提高，当银杏叶提取物和表面活性剂的比例为1∶0.75～1.5时，生物利用度可提高1.8～2.4倍。而当银杏叶提取物为1、表面活性剂小于0.75时，生物利用度提高甚微。表1-1、表1-2和图1为重量比为1∶1.1的银杏叶提取物和聚乙二醇月桂酸甘油酯联合使用所得数据和结果，从表1-1、表1-2和图1可以看出，银杏叶提取物和聚乙二醇月桂酸甘油酯联合使用后，其生物利用度是单用银杏叶提取物的2.29倍。

     表1-1大鼠体内银杏总黄酮血药浓度(μg/ml，n＝6)

时间(h)	银杏叶提取物组	银杏叶提取物+表面活性剂组
			0	0	0
2	0.040342	0.202799
			5	0.173666	0.363344
8	0.157473	0.4032
			10	0.13877	0.343963
16	0.0809	0.153627
			24	0.051884	0.069266

                      表1-2药动学参数表

	银杏叶提取物组	银杏叶提取物+表面活性剂组
			最大血药浓度(Cmax，μg/ml)	0.173665	0.4032
达峰时间(Tp，h)	5	8
			血药浓度-时间曲线下面积(AUC，μg/ml·h)	2.27	5.19

表2-1、表2-2和图2为重量比为1∶0.5的银杏叶提取物和聚乙二醇月桂酸甘油酯联合使用所得数据和结果，从表2-1、表2-2和图2可以看出，银杏叶提取物∶表面活性剂＝1∶0.5给药后，与银杏叶提取物相比，表面活性剂组AUC为原料组的1.11倍，与原料组相当，生物利用度提高甚微。

     表2-1大鼠体内银杏总黄酮血药浓度(μg/ml，n＝6)

时间(h)	银杏叶提取物组	银杏叶提取物+表面活性剂组
			0	0	0
2	0.200526	0.189725

5	0.283416	0.332265
			8	0.278308	0.373205
10	0.220174	0.239506
			16	0.15056	0.160716
24	0.106379	0.105867

                      表2-2药动学参数表

	银杏叶提取物组	银杏叶提取物+表面活性剂组
			最大血药浓度(Cmax，μg/ml)	0.283416	0.373205
达峰时间(Tp，h)	5	8
			血药浓度-时间曲线下面积(AUC，μg/ml·h)	4.37	4.85

磷脂复合物与母体药物相比，可有效地提高天然活性成分的体内吸收，显著改善其生物有效性，药理作用更强，且迅速、持久。已有文献报道在将银杏叶制备成磷脂复合物后药效得到显著提高(银杏叶提取物磷酯酰胆碱复合物的药效学研究《医学新知杂志》2003年第13卷第1期)。在本发明中，我们将银杏叶提取物制备成磷脂复合物后给药，经大鼠体内血浓测定结果显示，生物利用度较银杏叶提取物有所提高，而将银杏叶提取物制成磷脂复合物后再与表面活性剂联用，生物利用度较银杏叶提取物得到大幅度提高。

试验二：

试验对象：同试验一

给药剂量：140mg/kg(以银杏叶提取物计)

给药方案：1、银杏叶提取物混悬于0.5％CMC-Na溶液中，即得

2、银杏叶提取物磷脂复合物混悬于0.5％CMC-Na溶液中，即得

采血方案：同试验一，大鼠分为两组：银杏叶提取物组，银杏叶提取物磷脂复合物组

色谱条件：同试验一

试验结果表明，银杏叶提取物与磷脂形成复合物后，与单用银杏叶提取物相比生物利用度得到提高。表3、表4和图3为取重量比为1∶1.25的银杏叶提取物和大豆磷脂制得银杏叶提取物磷脂复合物后，进行动物试验的数据和结果，从表3、表4和图3可以看出，银杏叶提取物与大豆磷脂形成复合物后，其生物利用度为单用银杏叶提取物的1.71倍。

     表3大鼠体内银杏总黄酮血药浓度(μg/ml，n＝6)

时间(h)

银杏叶提取物组

银杏叶提取物磷脂复合物组

0	0	0
			2	0.067568	0.37159
5	0.170782	0.186698
			8	0.221596	0.255377
10	0.157331	0.233066
			16	0.087452	0.177339
24	0.073222	0.106923

                    表4药动学参数表

	银杏叶提取物组	银杏叶提取物磷脂复合物组
			最大血药浓度(Cmax，μg/ml)	0.221596	0.37159
达峰时间(Tp，h)	8	2
			血药浓度-时间曲线下面积(AUC，μg/ml·h)	2.72	4.66

试验三：

试验对象：同试验一

给药剂量：140mg/kg(以银杏叶提取物计)

给药方案：1、银杏叶提取物混悬于0.5％CMC-Na溶液中，即得

2、银杏叶提取物磷脂复合物+表面活性剂，混悬于0.5％CMC-Na溶液中，即得

采血方案：同试验一，大鼠分为两组：银杏叶提取物组，银杏叶提取物组合物组(即银杏叶提取物磷脂复合物+表面活性剂)

色谱条件：同试验一

动物试验结果表明，银杏叶提取物与磷脂形成复合物后，再与表面活性剂联合使用，生物利用度得到显著提高，其生物利用度可高达单用银杏叶提取物的3.1倍。表5、表6和图4为取试验二方法制得的银杏叶磷脂复合物(1∶1.25)，再加入表面活性剂聚乙二醇辛酸甘油酯联合使用，重量比为银杏叶磷脂复合物∶聚乙二醇辛酸甘油酯＝1∶0.8，从表5、表6和图4可以看出，银杏叶提取物制备成磷脂复合物后，再与表面活性剂联合使用，其生物利用度为单用银杏叶提取物的2.80倍。可以看出，加了表面活性剂比单用磷脂复合物的生物利用度要高得多。

  表5大鼠体内银杏总黄酮血药浓度(μg/ml，n＝6)

时间(h)	银杏叶提取物组	银杏叶提取物组合物组
			0	0	0

2	0.078282	0.142731
			5	0.201373	0.634493
8	0.325625	0.841101
			10	0.203152	0.726638
16	0.222423	0.686534
			24	0.127792	0.206297

                  表6药动学参数表

	银杏叶提取物组	银杏叶提取物组合物组
			最大血药浓度(Cmax，μg/ml)	0.325625	0.841101
达峰时间(Tp，h)	8	8
			血药浓度-时间曲线下面积(AUC，μg/ml·h)	4.40	12.33

综上所述，当银杏叶提取物添加表面活性剂联合使用时，银杏叶提取物的生物利用度得到提高，当银杏叶提取物制备成磷脂复合物后再和表面活性剂联用，生物利用度更高。

附图说明

图1是试验一(1∶1.1)大鼠体内血药(银杏总黄酮)浓度-时间曲线

图2是试验一(1∶0.5)大鼠体内血药(银杏总黄酮)浓度-时间曲线

图3是试验二大鼠体内血药(银杏总黄酮)浓度-时间曲线

图4是试验三大鼠体内血药(银杏总黄酮)浓度-时间曲线

具体实施方式

银杏叶提取物原料购于上海信谊百路达药业有限公司

                                实施例1

片剂

处方组成：

银杏叶提取物             40mg

Gelucire44/14            60mg

乳糖                     110mg

羧甲基纤维素钠        10mg

硬脂酸镁              2.5mg

PVPK30                适量

称取处方量的银杏叶提取物、Gelucire44/14，于40℃加热使Gelucire44/14全熔后，研磨混合均匀，加入处方量乳糖、羧甲基纤维素钠，混合均匀，以适量5％PVP 乙醇溶液润湿后过22目筛制粒，35℃干燥后，过22目筛整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片，即得银杏叶片。

                              实施例2

颗粒剂

处方组成：

银杏叶提取物                                40mg

聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯                    40mg

微粉硅胶                                    35mg

淀粉                                        90mg

糖粉                                        40mg

香精                                        适量

称取处方量银杏叶提取物和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，搅拌使混合均匀，加入微粉硅胶，淀粉，糖粉、香精，研磨使混合均匀，以适量65％乙醇润湿并过22目筛制粒，35℃干燥后，22目筛整粒，即得银杏叶提取物颗粒剂。

                              实施例3

胶囊剂

处方组成：

银杏叶提取物                                   40mg

Gelucire50/13                                  80mg

糊精                                           80mg

糖粉                                           20mg

将处方量Gelucire50/13于50℃加热熔融后，加入处方量的银杏叶提取物、糊精、糖粉，研磨混合均匀后，填充胶囊，即得银杏叶提取物胶囊剂。

                            实施例4

微丸

处方组成：

银杏叶提取物                            40mg

聚氧乙烯月桂基醚                        90mg

淀粉                                    30mg

微晶纤维素                              80mg

分别将银杏叶提取物与淀粉，聚氧乙烯月桂基醚与微晶纤维素混合均匀，再将二者混合，以95％乙醇适量过18目筛制软材，于包衣锅滚圆30分钟，取出，于35℃干燥后，18目筛整粒，即得银杏叶提取物微丸，可分装入胶囊。

                                    实施例5

缓释片

处方组成：

银杏叶提取物                            40mg

山梨醇酐单月桂酸酯                      60mg

HPMC(K15M)                              80mg

磷酸氢钙                                20mg

微晶纤维素                              60mg

硬脂酸镁                                3mg

PVP(K30)                                适量

用磷酸氢钙与山梨醇酐单月桂酸酯研磨，使其充分吸收液体成分后，与银杏叶提取物、HPMC(K15M)、微晶纤维素混合均匀，以5％PVP(K30)乙醇液适量润湿过22目筛制颗粒，35℃干燥，取出，22目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，压片，即得银杏叶提取物缓释片。

                               实施例6

称取银杏叶提取物1g，溶于四氢呋喃40ml中得土黄色澄明液体，加入大豆磷脂1.3g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温40℃反应3h，减压蒸除反应溶剂，常规低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。取0.5g复合物加入20ml二氯甲烷，密闭搅拌0.5h，过滤除去不溶物(银杏叶提取物)，减压除去惰性溶剂，常规低温真空干燥，即得纯化的磷脂复合物。按中国药典2005版一部597页银杏叶片中银杏黄酮含量检测方法分别测定纯化的复合物与复合物中银杏黄酮含量，两者之比即复合率为99.4％。

将制得的银杏叶提取物磷脂复合物92mg(相当于银杏叶提取物40mg)和Gelucire44/1475mg于40℃加热混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                               实施例7

滴丸

银杏叶提取物组合物                      167mg

聚乙二醇4000                            200mg

将实施例6所制得的银杏叶提取物组合物167mg与聚乙二醇4000200mg加热混合均匀后，以二甲基硅油为冷凝液，趁热滴至冷凝液中，取出，吸干冷凝液，即得银杏叶提取物滴丸。

                               实施例8

称取银杏叶提取物1g，溶于乙酸乙酯30ml中得土黄色澄明液体，加入蛋黄磷脂1.0g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温45℃反应4h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。

将银杏叶提取物磷脂复合物80mg(相当于银杏叶提取物40mg)与聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween 20)90mg搅拌混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                               实施例9

软胶囊：

银杏叶提取物组合物                      170mg

油酸乙酯                                500mg

将实施例8制得的银杏叶提取物组合物170mg溶于油酸乙酯中，得黄色澄明药液；取明胶、甘油、山梨醇、水配制成明胶溶液，置铺展箱中备用。在室温23±2℃，相对湿度40％的条件下用滴制法制备胶丸，且在23±2℃，相对湿度40％的条件下冷风干燥24小时，即得银杏叶提取物软胶囊。

                               实施例10

称取银杏叶提取物1g，溶于二氯甲烷-甲醇(6∶1)35ml中得土黄色澄明液体，加入大豆磷脂1.25g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温30℃反应2h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。

将银杏叶提取物磷脂复合物90mg(相当于银杏叶提取物40mg)与Labrasol70mg于研钵研磨混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                             实施例11

口服液

银杏叶提取物组合物(实施例10)              160mg

糖粉                                      1g

甘露醇                                    0.5g

羧甲基纤维素钠                            10mg

苯甲酸钠                                  5mg

香精                                      适量

去离子水                                  1.5g

将处方量糖粉、甘露醇、羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠溶于水中，加入实施例10制得的银杏叶提取物组合物，混悬均匀后，加入适量香精，即得银杏叶提取物口服液。

                             实施例12

称取银杏叶提取物1g，溶于热丙酮40ml中得土黄色澄明液体，加入蛋黄磷脂0.9g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温50℃反应4.5h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。

将制得的银杏叶提取物磷脂复合物76mg(相当于银杏叶提取物40mg)与聚氧乙烯梨醇酐单油酸酯60mg、Labrasol 40mg搅拌、研磨混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                             实施例13

胶囊剂

银杏叶提取物组合物                176mg

乳糖                              40mg

微晶纤维素                        60mg

磷酸氢钙                          50mg

将实施例12制得的银杏叶提取物组合物、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙研磨和/或过筛混合均匀，以85％乙醇适量润湿，过22目筛制粒，35℃干燥，取出，22目筛整粒后，分装入胶囊，即得银杏叶提取物胶囊。

                             实施例14

称取银杏叶提取物1g，溶于四氢呋喃35ml中得土黄色澄明液体，加入大豆磷脂1.5g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温40℃反应3h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。

将制得的银杏叶提取物磷脂复合物100mg(相当于银杏叶提取物40mg)与Gelucire50/1352mg、山梨醇酐单月桂酸酯(Span20)60mg于50℃熔融后搅拌混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                               实施例15

缓释胶囊

银杏叶提取物组合物                    212mg

微粉硅胶                              20mg

微晶纤维素                            90mg

HPMC(K15M)                            100mg

将实施例14制得的银杏叶提取物组合物与微粉硅胶研磨混合均匀，加入微晶纤维素、HPMC(K4M)混合均匀后，以无水乙醇适量过18目筛制粒，迅速放入包衣锅滚圆30min，于35℃烘箱干燥，18目筛整粒，即得缓释微丸，分装入胶囊，即得缓释胶囊。

                               实施例16

称取银杏叶提取物1g，溶于正己烷30ml中得土黄色澄明液体，加入合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)1.75g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温35℃反应3.5h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。

将制得的银杏叶提取物磷脂复合物110mg(相当于银杏叶提取物40mg)与山梨醇酐单月桂酸酯85mg搅拌混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                               实施例17

缓释片

银杏叶提取物组合物                        195mg

轻质氧化镁                                50mg

HPMC(K4M)                                 60mg

乳糖                                      80mg

硬脂酸镁                                  4mg

将实施例16制得的银杏叶提取物磷脂复合物与山梨醇酐单月桂酸酯研匀混合，以磷酸氢钙将其充分吸收，加入HPMC(K4M)和乳糖混合均匀，以无水乙醇适量润湿过22目筛制颗粒，于35℃烘箱干燥，取出，22目筛整粒后，加入硬脂酸镁混匀压片，即得缓释片。

                               实施例18

称取银杏叶提取物1g，溶于乙酸乙酯30ml中得土黄色澄明液体，加入合成磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)1.05g，搅拌直至溶液澄明，边搅拌边保温40℃反应5.0h，减压除去反应溶剂，低温真空干燥，得黄褐色稍粘的粉末状复合物。

将制得的银杏叶提取物磷脂复合物82mg(相当于银杏叶提取物40mg)与山梨醇酐单月桂酸酯30mg、脱水山梨醇酐单油酸酯40mg搅拌混合均匀，即得银杏叶提取物组合物。

                               实施例19

缓释微丸

银杏叶提取物组合物                    152mg

磷酸氢钙                              60mg

微晶纤维素                            120mg

乙基纤维素                            15mg

将实施例18制得的银杏叶提取物研磨，过80目筛混合均匀后，即得银杏叶提取物药粉。取微晶纤维素空白丸芯，喷入95％乙醇，撒入上述银杏叶提取物药粉，直至微丸增重至处方量，于30℃真空干燥5小时，即得含药微丸。取95％乙醇配置成浓度为2％的乙基纤维素乙醇溶液，低温喷洒于已有含药微丸上，使其增重至处方量，30℃真空干燥12小时，即得缓释微丸。

Claims (10)

1、一种银杏叶提取物组合物，其特征是含下列组分及重量份数比为：

银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物    1

表面活性剂                                 0.75～3。

2、权利要求1的银杏叶提取物组合物，其中各组分的重量份数比为：

银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物    1

表面活性剂                                 0.75～1.5。

3、权利要求1的银杏叶提取物组合物，其中的组分及重量份数比为：

银杏叶提取物磷脂复合物                     1

表面活性剂                                 0.75～1.5。

4、权利要求1、2或3的银杏叶提取物组合物，其中表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物。

5、权利要求4的银杏叶提取物组合物，其中表面活性剂是山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、脱水山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇辛酸/葵酸甘油酯。

6、权利要求1、2或3的银杏叶提取物组合物，还含有药学上可接受的药用辅料。

7、权利要求6的银杏叶提取物组合物，其中药用辅料选自稀释剂、吸收剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和缓释材料中的一种或几种。

8、权利要求7的银杏叶提取物组合物，其中稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或几种；吸收剂选自硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、淀粉、干燥氢氧化铝、微粉硅胶中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、皂土、胶体硅酸镁铝中的一种或几种；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、糖浆、胶浆、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润湿剂选自水和/或乙醇，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠中的一种或几种；缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯乙烯、单硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或几种。

9、权利要求6的银杏叶提取物组合物，含以下组分及重量百分比：

银杏叶提取物和/或银杏叶提取物磷脂复合物           10～40％

表面活性剂                                        10～35％

缓释材料                                          4～35％

其它药用辅料                                      10～55％

缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、聚氯乙烯、单硬脂酸甘油脂、醋酸乙烯、卡波姆、丙烯酸树脂、阿拉伯胶、黄原胶中的一种或几种。

10、权利要求1至9中任一项的银杏叶提取物组合物的制备方法：

如果是银杏叶提取物磷脂复合物和表面活性剂的组合，由以下方法制得：取重量比为1∶0.5～1.75的银杏叶提取物和磷脂，于有机溶剂中混合、反应，减压或喷雾干燥后，即得银杏叶提取物磷脂复合物，其中有机溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、C1～C6直链或支链低级烷醇；取银杏叶提取物磷脂复合物和表面活性剂，搅拌或研磨混合均匀，即得银杏叶提取物磷脂复合物和表面活性剂的组合物；

如果是银杏叶提取物和表面活性剂的组合，则取银杏叶提取物和表面活性剂，搅拌或研磨混合均匀，即得银杏叶提取物和表面活性剂的组合物；

如需添加其它药用辅料，则将上述组合物与药用辅料混合，按常规方法制备成各种剂型。

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