CN1223341C - 球形体、其制备方法以及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及呈球形体形式的新的盖伦制剂，该制剂含有除噻加宾之外的一种或多种活性成分。本发明还涉及制备所述球形体以及含有所述球形体的多颗粒药物制剂如片剂的方法。所述药物制剂被用于释放其中所含的球形体，其特征在于在经过选择性的压片步骤后，活性成分的释放行为不会受到不利影响。
Description
本发明涉及呈球形体形式的新的药物剂型，其中含有除噻加宾之外的一种或多种活性成分。
本发明还涉及制备所述球形体以及含有所述球形体的多颗粒药物制剂的方法。所述药物制剂被用于传递其中所含的球形体，其特征在于这些药物制剂不会不利地影响球形体中所含的活性成分的释放行为。
术语球形体是指球形的单位，其粒径在0.25mm-3mm之间，优选0.5mm-1mm。
美国专利4,684,516描述了可在含水介质中迅速崩解的口服给药片剂，该片剂含有能够在数小时内以控制的速率向肠道内释放活性成分的包衣颗粒并且含有2-15％(重量)粘合剂和润滑剂。
美国专利4,684,516具体描述了通过将活性成分层涂覆在不同物质上所得到的颗粒，然后将这些颗粒用含有硬脂酸、巴西棕榈蜡和滑石的混合物的第一薄膜和由崩解剂(例如淀粉、纤维素或藻酸)组成的第二薄膜包衣，这些崩解剂还起到提供片剂粘结力的作用。
专利申请EP 468,436描述了一种通过将活性成分和两种粉末的混合物压片制得的延续释放片剂，所述的两种粉末一种是疏水性的，另一种是水溶性的。疏水性粉末通过将硬脂酸、甘油和氢化蓖麻油的混合物熔融然后喷雾制得。水溶性粉末是纤维素和乳糖的混合物。
专利申请EP 548,356描述了可以迅速崩解的含有呈单晶或微颗粒形式的活性物质的多颗粒片剂。
这些片剂通过将由一种或多种羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮类的崩解剂、一种或多种淀粉类的溶胀制和直接压片的糖如葡萄糖组成的赋形剂混合物预先造粒制得。在压片前将微颗粒或单晶与赋形剂混合物干法混合。
已经证实，常用于包衣非压片颗粒的赋形剂如纤维素衍生物等通常不能吸收在压片过程中对颗粒所施加的机械应力(国际药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)143，13-23，1996)。
包衣颗粒的压片是一种精细的操作，因为压片过程中由于出现裂缝或破裂而使包衣膜的结构改变，从而导致膜的特性部分或完全丧失。
颗粒的龟裂不可逆地改变了其中所含的活性成分的释放行为。
为了在压片后保存颗粒的包衣膜的特性，将现有技术的颗粒用辅料稀释，辅料的作用是吸收与压片有关的物理应力(粘合剂)并且可以使片剂在液体介质，即水溶液或消化液中崩解(崩解剂)。
为了配制现有技术的片剂，在压片过程中向颗粒中加入辅料以避免这些颗粒表面的龟裂。
本发明的目的是提供含有除噻加宾之外的一种或多种活性成分的球形体，该球形体可以直接压片而无需加入明显量的辅料，即辅料含量低于5％(重量)，优选低于1％(重量)。
本发明涉及含有除噻加宾之外的一种或多种活性成分的球形体，其中包含：
-核心和/或包衣所述核心的层，其中含有至少一种其稠度在约20℃下为糊状至半固状的热塑性赋形剂，其熔点在约25℃至约100℃之间，该核心用
-基于聚合物材料的柔软、可变形的膜、特别是其玻璃化转变温度低于约30℃的膜进行包衣，该膜可以保护活性成分、掩蔽活性成分的味道或改进或控制活性成分的释放。
核心尤其可以由蔗糖和淀粉或微晶纤维素的混合物组成。
本文中，热塑性赋形剂应理解为是指熔点在25℃-100℃之间并且以在约20℃的温度下具有糊状至半固体的稠度为特征的化合物。
具体地讲，热塑性赋形剂的作用是，在可能的压片步骤中，使球形体能够可塑性地变形进而吸收对其施加的部分应力，从而使其表面不会发生龟裂。
赋形剂可以有利地选自部分氢化的油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硅酮蜡、C12-18脂肪醇和脂肪酸、固体半合成甘油酯、甘油单酯、二酯或三酯、聚氧乙烯二醇和糖基化的聚氧乙烯化甘油酯及其混合物。
将所述含有至少一种热塑性赋形剂的层用含有聚合物材料的柔软、可变形的膜包衣，所述聚合物材料的玻璃化转变温度低于约30℃，优选低于约20℃。
聚合物膜含有的聚合物材料可以是聚合物或至少一种聚合物和增塑剂的混合物。
根据具体情况，聚合物膜可以避免环境对活性成分的影响(光降解，环境湿气降解)、掩蔽活性成分的味道或改进活性成分的释放(延续释放、延迟释放或程序释放)。
聚合物优选为丙烯酸、乙烯基或纤维素聚合物或共聚物。
术语增塑剂应理解为是指可以降低聚合物玻璃化转变温度的物质。
增塑剂优选选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚山梨酯、单或二乙酰化的甘油酯及其混合物。
聚合物膜的机械特性，特别是伸长率和裂断强度，可以作为聚合物和/或增塑剂的选择标准。这些机械特性还可以通过标准DIN53 455和ISO/RI 184中描述的方法测定。
在本文中，优选选择伸长率大于约50％的聚合物或聚合物/增塑剂混合物，以包衣准备进行压片的球形体。
例如，Rhm公司销售的聚合物Eudragit NE30D(为30％含水分散液形式的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的中性共聚物)的伸长率为600％，裂断强度等于8N/mm2，从而使其特别柔软并且具备良好的变形性。
根据本发明的第一种改变形式，活性成分分散在核心本体中。
根据本发明的第二种改变形式，活性成分分散在含有至少一种热塑性赋形剂的层中。
根据第三种改变形式，将活性成分涂覆在核心表面，然后用含有至少一种热塑性赋形剂的层包衣。
以上四种改变形式的任意一种中的活性成分可以通过将其与抗氧剂混合和/或将其用保护膜包衣进行保护。
最后，根据第四种(最后一种)改变形式，将活性成分分散在核心本体以及含有至少一种热塑性赋形剂的层中。
本发明的球形体可以有利地用水可分散性外层进行包衣。
外层可以使所述球形体在可能的压片步骤中具有粘结力，并确保制得的片剂可在含水介质中崩解。
水可分散性外层优选由丙烯酸、乙烯基或纤维素聚合物组成。
本发明的目的还在于制备上述球形体的方法。
核心可以通过涡轮混合机组用校准的蔗糖结晶进行生产，或通过挤出一球化法进行生产。
当通过挤出-球化法制备核心时，可将活性组分混合到挤出-球化的本体中。
根据本发明的制备方法，通过在造粒涡轮混合器、多孔涡轮式混合器、在流化空气床中或通过其它任何适宜的方法喷雾将含有至少一种热塑性赋形剂的层、含有聚合物材料的膜、选择性的外层保护层依次沉积在核心上。
根据是否需要制备含有水可分散性外层的球形体，本发明的方法包括两或三个步骤。
含有水可分散性外层的球形体特别适于制备片剂。
第一步称为组配步骤，该步骤包括将热塑性赋形剂沉积在核心上。根据具体情况，组配制剂可以是在水或有机介质中的固体分散体形式、溶液形式、乳液形式或是熔融状态。
当活性成分分散在含有至少一种热塑性赋形剂的层中时，将活性成分掺入到组配制剂中。
根据本发明方法的另一种改变形式，可以通过将活性成分撒布在用组配制剂预湿润的中性核心上固定活性成分。
本发明方法的第二步骤包括沉积可以保护活性成分、掩蔽味道或改进活性成分释放的聚合物膜。聚合物包衣制剂可以是在水或有机介质中的溶液或分散液形式。
本发明方法的第三个选择性的步骤包括通过喷雾可以是在水或有机介质中的溶液或分散液形式的包衣制剂来沉积保护性外层。
如需要，可以有利地向包衣和组配制剂中加入抗粘剂如滑石、增塑剂如聚乙二醇、抗氧剂如dl-α-生育酚。
还可以有利地向保护性外层中加入崩解剂以加速制备成片剂的球形体在含水介质中的释放。
崩解剂可以是，例如交联的羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠。
本发明的目的还在于含有上述球形体的多颗粒药物制剂，该制剂可以通过本发明方法制得。
本发明的多颗粒药物制剂优选是填充有所述球形体的明胶胶囊的形式或所述球形体的片剂。
所述片剂最好在基本不加辅料的条件下制备。在压片前可以向球形体中加入最多5％(重量)润滑剂如滑石。
所述片剂最好含有由水可分散层保护的球形体，所述水可分散层由丙烯酸、乙烯基或纤维素聚合物或水可分散的热塑性赋形剂或其它可在含水介质中溶解的赋形剂组成。
该层的作用是确保球形体之间的粘结力，从而确保片剂的硬度，并使片剂在浸在溶液中时可以崩解。
本发明的片剂可在溶液中分散并且释放出彼此独立的球形体，因此，片剂和构成该片剂的球形体的释放行为实质上是相同的。
其原因在于，本发明的片剂可以传递球形体而不会由于压片的影响而对所含活性成分的释放行为产生不利影响。
本发明的片剂可以仅由本发明的球形体组成，也可以由球形体和安慰剂球形体、即不含活性成分的本发明球形体的混合物组成。
在压片步骤中对球形体施加的应力可以是5kN-50kN，优选5kN-15kN。
片剂的硬度优选为10N-100N，更优选10N-50N。
片剂在37℃下在含水介质中的崩解时间少于60分钟。
本发明片剂的质量优选为0.1g-1g。
所述片剂可以是圆形的、卵形的或长椭圆形的，它们可以具有平的或凹的表面并且可以具有裂开的凹槽或条。
可对本发明的片剂进行最后的保护或着色包衣操作。
以下将通过实施例和附图对本发明进行更详细描述，所述实施例和附图不应理解为是对本发明的限定。
图1表示的是未压片的本发明球形体(曲线1)和本发明球形体的片剂(曲线2)的特定活性成分一硝酸异山梨醇酯的体外溶解质量百分数。
实施例1
组配步骤
-制备含有活性成分和羟丙甲基纤维素(Pharmacoat 603，由shinEtsu公司销售)的含水组配溶液，
-将上述溶液在多孔涡轮混合器中喷雾到Neutres 26(由NP Pharm销售)的表面上，得到由Pharmacoat 603和活性成分组成的膜，
-将得到的填料转移到常规的涡轮混合器中；将填料加热到约50℃，
-通过将雾化的Precirol(由Gattefossé公司销售)喷洒在热的旋转的填料上进行涂覆。Precirol是一种热塑性化合物，通过软化并在保持在50℃的填料上涂布，该物质可在核心周围形成均匀的膜。
-为了减少核心之间的粘着，可向Precirol中加入滑石。
包衣步骤
将以上得到的填料分成两份。仅对一部分进行包衣：
-制备由丙烯酸聚合物Eduragit RS30D(由Rhm公司销售)和增塑剂Myvacet9.45(由Eastman Kodak公司销售)组成的含水溶液，
-将包衣溶液在多孔涡轮混合器中喷雾到组配的核心上，
-将得到的填料干燥。
混合步骤
-将包衣的部分和组配的部分以质量比为27/73的比例混合；有关两批物料以及混合物的组成的细节如下所示：
| 组成 | 组配核心(g) | 包衣核心(g) | 混合物(g) | 混合物(％) |
| Neutre 26一硝酸异山梨醇酯(活性成分)Pharmacoat 603Precirol滑石Eduragit RS30DMyvacet 9.45 | 25.45.91.06.51.3-- | 59.213.82.215.13.014.42.9 | 84.619.73.221.64.314.42.9 | 56.113.12.114.32.99.61.9 |
| 总量 | 40.1 | 110.6 | 150.7 | 100.0 |
压片步骤
将球形体混合物在Frogeras OA交替压片机(alternating press)上压片。
体外溶解结果
按照药典(USP XXIII，<711>器械2)中描述的方法对片剂进行体外溶解试验。
条件：
-旋转叶片机，
-介质：pH6.0，500ml，37℃。
将活性成分通过紫外分光光度法进行分析。
下表给出了在压片前后，球形体释放的活性成分百分比随时间的变化。
| 时间(h) | 球形体释放的一硝酸异山梨醇酯的质量百分比(％) | 可分散片剂释放的一硝酸异山梨醇酯的质量百分比(％) |
| 0148 | 028.262.286.4 | 034.863.280.9 |
附图中给出的结果表明，在压片前后，活性成分的溶解曲线之间没有显著差异。
实施例2
组配步骤
组配悬浮液的制备
按以下给出的比例称重赋形剂。
| 材料 | 量(g) | 百分比 |
| 可待因Novata AB蜡PEG-6000多乙氧基醚dl-α-生育酚滑石纯净水 | 100.038.013.06.010.025.0233.0 | 干提取物的52.1％干提取物的19.8％干提取物的6.8％干提取物的3.1％干提取物的5.2％干提取物的13.0％溶剂的100％ |
干提取物含量：45.2％
-将纯净水加热至37℃。
-加入PEG-6000(Empakol，由ICI销售)并将其溶解直至得到均匀溶液为止，
-将Novata AB蜡(Henkel公司销售)加热至37℃，
-加入多乙氧基醚蜡(ICI销售)和dl-α-生育酚(Roche销售)，
-用Heidolph型搅拌器将水溶液和油溶液于37℃下混合以得到水包油型乳液，
-冷却使温度降至约25℃，
-加入活性成分，
-将悬浮液用Ultra-Turrax型涡轮混合器研磨，
-最后，加入滑石并将悬浮液在组配操作中保持搅拌。
在中性核心上组配
-将550g 30号的中性核心(NP-Pharm销售)置于造粒涡轮混合器、多孔涡轮混合器或流化空气床中，
-连续喷雾上述悬浮液进行组配，
-在整个操作过程中将温度保持在20-23℃之间，
-将得到的微颗粒团过筛。
最终配方
| 材料 | 百分比 |
| Neutres 30可待因Novata AB蜡PEG-6000多乙氧基醚dl-α-生育酚滑石 | 74.1％13.5％5.1％1.8％0.8％1.3％3.4％ |
| 可待因含量理论值 | 135mg/g |
包衣步骤
1.
缓释包衣悬浮液的制备
-按照如下比例称重下列包衣赋形剂：
| 材料 | 量(g) | 百分比 |
| Eudragit NE 30DPEG-6000纯净水 | 40.010.0158.0 | 干提取物的80.0％干提取物的20.0％溶剂的100％ |
干提取物的含量：24.0％
-将纯净水置于带有搅拌器的容器中，
-将PEG-6000溶解直至得到均匀溶液为止，
-缓慢加入Eudragit NE 30D(Rhm公司销售)并搅拌，直至得到均匀悬浮液为止，
-在整个包衣过程中保持搅拌。
组配的球形体的包衣
-将一部分实施例1得到的微颗粒置于多孔涡轮混合器或流化空气床中，
-通过连续喷雾上述悬浮液并将球形体床的温度保持在25℃以下对组配的球形体进行包衣，
-干燥后将得到的物质过筛。
2.
保护性包衣悬浮液的制备
-按照如下比例称重下列包衣赋形剂：
| 材料 | 量(g) | 百分比 |
| Opadry OYBPEG-6000纯净水 | 95.05.01000 | 干提取物的95.0％干提取物的5.0％溶剂的100％ |
干提取物的含量：10.0％
-将纯净水置于带有搅拌器的容器中，
-将PEG-6000溶解直至得到均匀溶液为止，
-缓慢加入Opadry OYB(Colorcon公司销售)并搅拌，直至得到均匀溶液为止，
-在整个包衣过程中保持搅拌。
缓释球形体的包衣
-将一部分以上得到的球形体置于多孔涡轮混合器或流化空气床中，
-通过连续喷雾上述溶液并将球形体床的温度保持在25℃以下对缓释球形体进行包衣，
-包衣结束时于30/35℃干燥，然后将得到的物质过筛。
最后的配方相当于35％(w/w)缓释包衣和5％w/w保护性包衣：
| 材料 | 百分比 |
| Neutres 30可待因Novata AB蜡PEG-6000多乙氧基醚dl-α-生育酚滑石Opadry OYBEudragit NE 30D | 44.9％8.2％3.1％8.3％0.5％0.8％2.1％4.1％28.0％ |
| 可待因含量理论值 | 82mg/g |
然后将球形体在Fette P1200型回转机械上压片。施加的压片压力为10kN-30kN。
用10粒片剂测定片剂的特征：
| 剂量 | 平均重量 | 尺寸长×宽×高(mm) | 硬度 | 脆性 | 崩解性 |
| 29.93mg/g | 365mg | 12.5×7.5×4.8 | 20N | ＜0.1％ | 45分钟 |
体外溶解结果：
条件：
-符合USP XXIII标准<711>器械2的叶片溶解机，
-介质：900ml纯净水，于37℃下以100转/分钟进行搅拌。
将活性成分通过HPLC在285nm的波长下进行分析。
下表给出了在压片前后，球形体释放的活性成分百分比随时间的变化。
| 时间(h) | 球形体释放的可待因的百分比 | 可分散片剂释放的可待因的百分比 |
| 123468 | 20.545.963.975.489.490.5 | 24.552.373.485.094.497.1 |
实施例3
组配步骤
组配悬浮液的制备
按照如下比例称重赋形剂：
| 材料 | 量(g) | 百分比(％) |
| 硫酸吗啡邻苯二甲酸二乙酯滑石水 | 183.5427.5713.76703.68 | 19.772.971.4875.98 |
干提取物的含量：24.22％
方法
向不锈钢容器中加入纯净水，然后在搅拌下分批加入活性成分。搅拌下逐渐加入邻苯二甲酸二乙酯，然后逐渐加入滑石。
将悬浮液用Ultra-Turrax涡轮混合器混合。
在Neutre核心上组配
将153g Neutre 26置于流化空气床多孔涡轮混合器或包衣涡轮混合器中。
通过连续喷雾上述悬浮液组配活性成分。
保护性包衣
将下列赋形剂称重到不锈钢容器中：
Precirol：36.85g
滑石：14.74g。
将粉末混合在一起(使用立方体混合器或行星式混合器)。
将混合物涂覆在颗粒上
-将活性物质颗粒加入到所选装置(常规涡轮混合器、流化空气床、多孔涡轮混合器)的容器中。
-将这些微颗粒加热至约50℃。
-通过喷洒涂覆上述混合物，当使用流化空气床技术时，通过喷雾溶解的混合物进行涂覆。
初级包衣
-将上述赋形剂称重到不锈钢容器中
| 材料 | 量(g) | 百分比 |
| Eudragit NE 30D滑石水 | 180.74g5.6g91.3g | 65.12.032.9 |
干提取物的含量：21.5％
-用Ultra-Turrax涡轮混合器将上述悬浮液搅拌并均化。
-通过连续喷雾以上制备的悬浮液并借助任一种技术将颗粒床的温度保持在23℃以下对上述颗粒进行包衣。
次级包衣
-将下述赋形剂称重到不锈钢容器中
| 材料 | 量(g) | 百分比 |
| Pharmacoat 603PEG 400水 | 14.41.5178.1 | 7.40.7791.8 |
-搅拌下，将PEG和Pharmacoat依次掺人水中，继续搅拌至完全溶解为止。
-通过连续喷雾以上制备的溶液对上述颗粒进行包衣。
最终配方
| 材料 | 质量百分比 |
| Neutres 26硫酸吗啡邻苯二甲酸二乙酯滑石PrecirolEudragit NE 30DPharmacoat 603PEG 400 | 30.2836.335.466.747.2910.732.850.29 |
硫酸吗啡的理论含量：235.67mg/g
然后将球形体在回转器械如Fette P1200上压片。
施加的压片压力为10kN-30kN。
所制得的片剂的特征：
| 剂量 | 平均重量 | 尺寸长×宽×高 | 硬度 |
| 99.8mg/g | 423.5mg | 12.5×7.5×5.2 | 19 |
体外溶解结果
条件：
符合标准(USP XXIII，<711>器械2)的叶片溶解机。
介质500ml，37℃纯净水。
搅拌速度100rpm。
将活性成分通过UV于285-320nm的波长下连续分析。
| 时间(h) | 球形体释放的硫酸吗啡百分比 | 片剂释放的硫酸吗啡百分比 |
| 0123468 | 083251.464.579.888 | 013304665.290.296 |
Claims (18)
1.含有除噻加宾之外的一种或多种活性成分的球形体，其中包含：
-核心和包衣所述核心的层，其中所述核心和/或层含有至少一种其稠度在20℃下为糊状至半固体的热塑性赋形剂，其熔点在25℃至100℃之间，该包衣所述核心的层用
-基于至少一种聚合物与增塑剂的混合物的柔软、可变形的膜进行包衣，所述膜为玻璃化转变温度低于30℃的膜，该膜保护活性成分、掩蔽活性成分的味道或改进或控制活性成分的释放，
其中所述球形体可通过加入低于5wt％的辅料而进行压片。
2.权利要求1的球形体，其特征在于所述热塑性赋形剂选自部分氢化的油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、硅酮蜡、C12-18脂肪醇和脂肪酸、固体半合成甘油酯、甘油单酯、二酯或三酯、聚氧乙烯二醇和糖基化的聚氧乙烯化甘油酯及其混合物。
3.权利要求1或2的球形体，其特征在于柔软、可变形的膜的玻璃化转变温度低于20℃。
4.权利要求1的球形体，其特征在于所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、聚山梨酯、单或二乙酰化的甘油酯及其混合物。
5.权利要求1或2的球形体，其特征在于聚合物材料的伸长率大于50％。
6.权利要求1或2的球形体，其特征在于该球形体用水可分散的外层包衣，所述外层可以使所述球形体在压片步骤中具有粘结力，并确保制得的片剂可在含水介质中崩解。
7.权利要求6的球形体，其特征在于水可分散性外层由丙烯酸、乙烯基或纤维素聚合物组成。
8.权利要求1或2的球形体，其特征在于活性成分分散在核心本体中。
9.权利要求1或2的球形体，其特征在于活性成分分散在含有至少一种热塑性赋形剂的层中。
10.权利要求1或2的球形体，其特征在于活性成分分散在核心本体以及含有至少一种热塑性赋形剂的层中。
11.权利要求1或2的球形体，其特征在于将活性成分涂覆在核心表面后用含有至少一种热塑性赋形剂的层包衣。
12.权利要求1的球形体的制备方法，其特征在于通过在造粒涡轮混合器、多孔涡轮混合器、流化空气床中或通过其它任何适宜的方法喷雾将含有至少一种热塑性赋形剂的层、含有聚合物材料的膜依次沉积在核心上。
13.含有权利要求1的球形体的多颗粒药物制剂。
14.权利要求13的药物制剂，其特征在于所述制剂呈填充有所述球形体的明胶胶囊的形式。
15.权利要求13的药物制剂，其特征在于所述制剂呈所述球形体的片剂形式。
16.权利要求15的制剂的生产方法，其特征在于所述片剂在添加低于5wt％辅料的条件下制备。
17.权利要求16的方法，其特征在于在压片前向球形体中加入多至5wt％润滑剂。
18.权利要求17的方法，其中所述润滑剂是滑石。
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