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CN1639147A - 4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮类化合物的合成 - Google Patents

4,5－二氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－2－酮类化合物的合成 Download PDF

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CN1639147A
CN1639147A CNA028242920A CN02824292A CN1639147A CN 1639147 A CN1639147 A CN 1639147A CN A028242920 A CNA028242920 A CN A028242920A CN 02824292 A CN02824292 A CN 02824292A CN 1639147 A CN1639147 A CN 1639147A
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CN
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CNA028242920A
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J·周
L·M·欧
P·马
H·-Y·李
P·N·孔法洛内
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明描述了一种以适当苯肼化合物为原料制备4，5－二氢－吡唑并[3，4－c]吡啶－2－酮类化合物的新方法及其中间体。这些化合物可用作Xa因子抑制剂。

Description

4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮类化合物的合成
技术领域
概括而言，本发明涉及制备可用作Xa因子抑制剂的4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮类化合物的方法及合成它们用的中间体，譬如吡唑并-吡啶酮类化合物。
背景技术
下文所示的4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮类化合物作为Xa因子抑制剂目前正在临床研究之中：
正如本领域技术人员所知，临床试验和NDA申请都需要切实可行地大规模合成活性药物。为此，需要寻求一种制备4，5-二氢吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮化合物用的新合成方法。
发明概述
因此，本发明提供了一种制备4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮化合物的新方法。
本发明提供了用于合成4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮化合物的新中间体。
这些及其它目的随着下文的详细描述将是显而易见的，并且已经由发明人的下述发现实现，即式IV化合物可以由芳基肼生成：
发明祥述
[1]因此，在一个实施方案中，本发明提供了制备式III化合物的新方法：
包括：
(a)使式I化合物与式II化合物在碱存在下接触；
Figure A0282429200223
其中，Z选自Cl，Br，I，OSO2Me，OSO2Ph，和OSO2Ph-p-Me；
环D选自4-氯苯基，4-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCH2)苯基，3-氰基-4-氟苯基，(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基；
Pg为胺保护基；
R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和苄基；
或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；
R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
A选自被0-1个R4取代的苯基，被0-1个R4取代的吡啶基，和被0-1个R4取代的嘧啶基；
B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；
或者，A-B为氢；
B1为Y或X-Y；
X选自C1-4亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自：
被0-2个R4a取代的C3-10碳环，和
被0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R4，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子-起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3c，在每次出现时，选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和(CF2)rCF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，C1-6烷基，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；
p，在每次出现时，选自0、1和2；
r，在每次出现时，选自0、1、2、和3；和
t，在每次出现时，选自0、1、2、和3。
[2]在一个优选实施方案中，本发明提供了新方法，其中：
R1a选自CF3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
X选自C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环之一：
环丙基，环戊基，环己基，苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，和异吲唑基；
R4，在每次出现时，选自H，OR2，CHrOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，OR2，CH2OR2，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2HR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2与氨基氮相连时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子-起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和CF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，OR2，CH2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；和
p，在每次出现时，选自0、1和2；
[3]在另一个优选实施方案中，本发明提供了新方法，其中：
NR1R2选自吗啉代、吡咯烷子基，和哌啶子基；
R1a选自CF3，S(O)2CH3，和C(O)NH2；
A选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-Cl-苯基，3-Cl-苯基，2-F-苯基，3-F-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基，和2-甲氧基苯基；
B1选自：2-(氨磺酰基)苯基，2-(甲基氨基磺酰基)苯基，1-吡咯烷基羰基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，2-(N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-吡咯烷基甲基)苯基，1-甲基-2-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基，2-(甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基，2-(N-(4-羟基哌啶基)甲基)苯基，和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基；
或者，B1选自：2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-Pg-N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-(环丁基)氨基甲基)苯基，和2-(N-Pg-N-(环戊基)氨基甲基)苯基。
[4]在另一个优选实施方案中，在反应(a)中，式I化合物先与式II化合物接触，随后加入碱。
[5]在另一个优选实施方案中，在反应(a)中，式I化合物先与碱接触，随后加入式II化合物。
[6]在另一个优选实施方案中，反应(a)中用的碱选自：三乙胺，二异丙基乙胺，和N-甲基吗啉。
[7]在另一个实施方案中，本发明提供了制备式IV化合物的新方法：
该方法包括：
(b)使式III化合物与酸接触，生成式IV化合物；
其中：
环D选自4-氯苯基，4-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨基甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCH2)苯基，3-氰基-4-氟苯基，(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基，和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基；
Pg为胺保护基；
R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，和苄基；
或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；
R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
A选自被0-1个R4取代的苯基，被0-1个R4取代的吡啶基，和被0-1个R4取代的嘧啶基；
B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；
或者，A-B为氢；
B1为Y或X-Y；
X选自C1-4亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自：
被0-2个R4a取代的C3-10碳环，和
被0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R4，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2与氨基氮相连时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3c，在每次出现时，选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和(CF2)rCF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，C1-6烷基，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；
p，在每次出现时，选自0、1和2；
r，在每次出现时，选自0、1、2、和3；和
t，在每次出现时，选自0、1、2、和3。
[8]在一个优选实施方案中，本发明提供了新方法，其中：
R1a选自CF3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
X选自C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环之一：
环丙基，环戊基，环己基，苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，和异吲唑基；
R4，在每次出现时，选自H，OR2，CHrOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，OR2，CH2OR2，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2与氨基氮相连时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和CF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，OR2，CH2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；和
p，在每次出现时，选自0、1和2；
[9]在优选实施方案中，本发明提供了新方法，其中：
NR1R2选自吗啉代、吡咯烷子基，和哌啶子基；
R1a选自CF3，S(O)2CH3，和C(O)NH2；
A选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-Cl-苯基，3-Cl-苯基，2-F-苯基，3-F-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基，和2-甲氧基苯基；
B1选自：2-(氨磺酰基)苯基，2-(甲基氨基磺酰基)苯基，1-吡咯烷基羰基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，2-(N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-吡咯烷基甲基)苯基，1-甲基-2-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基，2-(甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基，2-(N-(4-羟基哌啶基)甲基)苯基，和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基；
或者，B1选自：2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-Pg-N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-(环丁基)氨基甲基)苯基，和2-(N-Pg-N-(环戊基)氨基甲基)苯基。
[10]在另一个优选实施方案中，反应(b)中用的酸选自三氟乙酸、硫酸、硝酸和盐酸。
[11]在另一个实施方案中，本发明提供了新方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c1)当环D为3-氰基-4-氟苯基时，将环D转化成3-PgNH-苯并[d]异噁唑-6-基或3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基；
(c2)当环D被2-氰基或3-氰基基团取代时，将氰基转化成PgNH或NH2；
(c3)当B不是B1时，将其转化成B1；
(c4)当存在Pg时，除去Pg基团；
(c5)当A-B为氢时，将非氢的A-B基团连接到4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮环上；
(c6)当R4a为CHO时，将其转化成氨甲基基团；和
(c7)当R1a为CO2H或CO2-烷基时，将其转化为C(O)NH2。
[12]在另一个实施方案中，本发明提供了新方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c3)当B不是B1时，将其转化成B1；
(c4)当存在Pg时，除去Pg基团；
(c6)当R4a为CHO时，将其转化成氨甲基基团。
[13]在另一个实施方案中，本发明提供了新方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c3)当B不是B1时，将其转化成B1；
(c4)当存在Pg时，除去Pg基团；和
(c7)当R1a为CO2H或CO2-烷基时，将其转化为C(O)NH2。
[14]在另一个实施方案中，本发明提供了新方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c6)当R4a为CHO时，将其转化成氨甲基基团。
[15]在另一个实施方案中，本发明提供了新方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c7)当R1a为CO2H或CO2-烷基时，将其转化为C(O)NH2。
[16]在另一个实施方案中，本发明提供了式III新化合物：
Figure A0282429200341
其中：
环D选自4-氯苯基，4-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨基甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCH2)苯基，3-氰基-4-氟苯基，(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基，和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基；
Pg为胺保护基；
R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和苄基；
或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；
R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
A选自被0-1个R4取代的苯基，被0-1个R4取代的吡啶基，和被0-1个R4取代的嘧啶基；
B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；
或者，A-B为氢；
B1为Y或X-Y；
X选自C1-4亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自：
被0-2个R4a取代的C3-10碳环，和
被0-2个R4a取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R4，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3c，在每次出现时，选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和(CF2)rCF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，C1-6烷基，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；
p，在每次出现时，选自0、1和2；
r，在每次出现时，选自0、1、2、和3；和
t，在每次出现时，选自0、1、2、和3。
[17]  在另一个优选实施方案中，本发明提供了新化合物，其中：
R1a选自CF3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
X选自C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环之一：
环丙基，环戊基，环己基，苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，和异吲唑基；
R4，在每次出现时，选自H，OR2，CHrOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，OR2，CH2OR2，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2与氨基氮相连时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和CF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，OR2，CH2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；和
p，在每次出现时，选自0、1和2；
[18]在另一个优选实施方案中，本发明提供了新化合物，其中：
NR1R2选自吗啉代、吡咯烷子基，和哌啶子基；
R1a选自CF3，S(O)2CH3，和C(O)NH2；
A选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-Cl-苯基，3-Cl-苯基，2-F-苯基，3-F-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基，和2-甲氧基苯基；
B1选自：2-(氨磺酰基)苯基，2-(甲基氨基磺酰基)苯基，1-吡咯烷基羰基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，2-(N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-吡咯烷基甲基)苯基，1-甲基-2-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基，2-(甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基，2-(N-(4-羟基哌啶基)甲基)苯基，和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基；
或者，B1选自：2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-Pg-N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-(环丁基)氨基甲基)苯基，和2-(N-Pg-N-(环戊基)氨基甲基)苯基。
[19]在另一个优选实施方案中，本发明提供了式IIIa新化合物：
Figure A0282429200401
[20]在另一个优选实施方案中，本发明提供了式IIIb新化合物：
Figure A0282429200402
定义
本发明可以以克数量级规模、千克规模、千克数量级规模、或工业规模实施。在本文中，克数量级规模优选这种规模，即其中至少一种起始原料的存在量为10克或大于10克的量，较优选至少05克或更多的量，更优选至少100克或更多的量。在本文中，千克数量级规模是指其中至少一种起始原料的用量为多于1千克的规模。在本文中，工业规模是指实验室规模之外的规模，它能提供足够量产物供临床试验使用或消费者消耗用。
在本文中，“当量”，除另有说明的以外，是指摩尔当量，
本文所述化合物可能具有不对称中心。包含不对称取代原子的本发明化合物可以以旋光体或外消旋体形式分离。旋光体的如何制备是本领域技术人员公知的，例如可通过拆分外消旋体或以光活性起始原料来合成。本文所述化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，并且所有这类稳定异构体都被认为在本发明之内。本文描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且它们可以异构体混合物形式或者以单一异构体形式分离出来。结构的所有手性、非对映体、外消旋体形式以及所有几何异构形式都是本发明所要求的，除非具体指明特定的立体化学或异构形式。制备本发明化合物用的所有方法及其中制备的中间体被认为是本发明的一部分。本文所示或所述化合物的互变异构体也被认为是本发明的一部分。
优选的是，本发明化合物的分子量小于约500，550，600，650，700，750，或800克/摩尔。优选分子量小于约800克/摩尔。较优选分子量小于约750克/摩尔。更优选分子量小于约700克/摩尔。
本文使用的术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团所置换，前提是不能超出指定原子的正常价，并且取代的结果是产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则相应原子上的两个氢被置换。芳香体上不存在酮取代基。
本发明旨在包括本发明化合物中所存在原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数、但原子质量数不同的那些原子。作为常见但非限制性的实例，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本发明还旨在包括硫羟和氨基基团的所有稳定氧化物，即使未具体写明这些基团也如此。当列举氨基作为取代基时，也包括氨基基团的N-氧化衍生物作为取代基。当存在硫羟基团时，也包括其S-氧化物和S，S-二氧化物。
当任何变量(例如R6)在化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其每次出现的定义都独立于其在所有其它地方出现的定义。因此，例如，如果一个基团被0-2个R6取代，则该基团可任选被至多两个R6的基团取代，并且R6在每次出现时独立选自R6的定义。还有，只要取代基和/或变量的组合能产生稳定的化合物，那么这种组合则是允许的。
当连向取代基的键横跨在连接环中两个原子的键上时，那么该取代基可以键合在环中的任何原子上。当列出取代基而没有标明取代基中与特定结构式化合物的剩余部分连接所经由的原子时，则这种取代基可经由该取代基中的任何原子完成连接。只有当取代基和/或变量的组合能产生稳定化合物时才允许进行这种组合。
本文使用的术语“氨基保护基”(或“N-被护的”)是指有机合成领域中已知用于保护氨基的任何基团。本文使用的术语“氨基保护基试剂”是指有机合成领域中已知用于保护氨基的任何试剂，它们可以与胺反应生成被胺保护基保护的胺。这类胺保护基包括下列文献中列出的那些：Greene和Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”John Wiley&Sons，New York(1991)，和“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3，Academic Press，New York，(1981)，这些文献的内容在此引入作为参考。胺保护基的实例包括但不限于下列：1)酰基类，例如甲酰基、三氟乙酰基(TFA)、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯类，譬如苄氧基羰基(cbz)和取代的苄氧基羰基，2-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族氨基甲酸酯类，例如叔丁氧羰基(Boc)，乙氧基羰基，二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类，例如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；5)烷基类，譬如三苯甲基和苄基；6)三烷基硅烷，譬如三甲基硅烷；和7)硫羟类，例如苯基硫代羰基和二硫代琥珀酰基(dithiasuccinoyl)。
胺保护基可以包括但不限于下列：2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲氧基羰基；2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；2-苯基乙氧基羰基；1，1-二甲基-2，2-二溴乙氧基羰基；1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基；苄氧基羰基；对-硝基苄氧基羰基；2-(对-甲苯磺酰基)乙氧基羰基；间-氯-对-酰氧基苄氧基羰基；5-苄氧基异噁唑基甲氧基羰基；对-(二羟基硼基)苄氧基羰基；间-硝基苯氧基羰基；邻-硝基苄氧基羰基；3，5-二甲氧基苄氧基羰基；3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基；N’-对-甲苯磺酰氨基羰基；叔戊氧基羰基；对-癸氧基苄氧基羰基；二异丙基甲氧基羰基；2，2-二甲氧基羰基乙烯氧基羰基；二(2-吡啶基)甲氧基羰基；2-呋喃基甲氧基羰基；邻苯二甲酰亚胺；二硫代琥珀酰亚胺；2，5-二甲基吡咯；苄基；5-二苄基环庚基；三苯甲基；亚苄基；二苯基亚甲基；和甲磺酰胺。
本文使用的“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。C1-10烷基包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，和C10烷基基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、和仲戊基。“卤代烷基”旨在包括被1个或更多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基(例如-CvF2，其中v＝1-3且w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、和五氯乙基。“烷氧基”是指通过氧桥连接的上文所定义的具有指定碳原子数的烷基。C1-10烷氧基包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，和C10烷氧基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、和仲戊氧基。“环烷基”旨在包括饱和的环状基团，例如环丙基、环丁基、或环戊基。C3-7环烷基包括C3，C4，C5，C6，和C7环烷基。“链烯基”旨在包括具有直链或支链结构和-个或多个不饱和碳-碳键的烃链，其中的不饱和碳-碳键可以位于所述链的任何稳定位置上。C2-10链烯基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10链烯基。“炔基”旨在包括具有直链或支链结构和一个或多个碳-碳三键的烃链，这种碳-碳三键可以位于所述链的任何稳定位置上。C2-10炔基包括C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10炔基。
本文使用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；并且“抗衡离子”用于表示小的负电荷基团，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、和硫酸根。
本文使用的“碳环”是指任何稳定的3、4、5、、6、或7元单环或二环或者7、8、9、10、11、12、或13元二环或三环，这些基团可以是饱和的、部分饱和的或芳香性的。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基。
本文使用的术语“杂环”是指稳定的5、6、或7元单环或二环或7、8、9、10、11、或12元二环或三环杂环环系，这些杂环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳香性的)，并且由碳原子和1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并且包括任何上述杂环与苯环稠合形成的二环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。氮原子可以被取代或者是未取代的(即N或NR，其中R为H或其它取代基，如果有定义的话)。所述杂环可以通过任何能够产生稳定结构的杂原子或碳原子与其侧基结合。本文所述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物稳定即可。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中的S和O原子总数超过1个时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。在本文中，术语“芳族杂环”或“杂芳基”是指稳定的5、6或7元单环或二环或7、8、9、或10元二环杂环芳香环，它们由碳原子和1、2、3、或4个独立选自N、O和S的杂原子组成。优选芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]十氢呋喃、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(1H-indolenyl)、2，3-二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、和占吨基。还包括含有如上所述杂环的稠合环和螺环化合物。
这里使用的短语“药学上可接受的”是指这样一些化合物、物质、组合物和/或剂型，即在正确的医学判断范围内，它们适合用于与人和动物的组织接触而不会产生过度的毒性、刺激性、变应反应或其它问题或并发症，与此相称的是具有合理的利益/风险比。
本文使用的“可药用盐”是指在此公开的化合物的衍生物，其中的母体化合物通过制成其酸或碱盐而进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。可药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于由选自以下的无机酸和有机酸衍生得到的盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰阿散酸、己基间苯二酚、哈胺、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次醋酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、和甲苯磺酸。
本发明的可药用盐可通过常规化学方法由含碱性或酸性实体的母体化合物合成得到。一般来讲，这类盐可以通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或二者混合物中反应来制备；通常优选非水介质，譬如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐见述于Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，p 1445，其内容在此引入作为参考。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物具有足够的稳定性，能够从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
“取代的”是指使用该术语的结构中指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的取代基所取代，前提是不能超出指定原子的正常价，并且取代的结果是能产生稳定化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则所述原子上的两个氢被取代。
合成
例如(但并非是限制性的)，通过下面的合成路线及描述，可以对本发明作进一步的说明。
亲偶极体的制备
Figure A0282429200461
亲偶极体IIIa-IIIc可以由它们的相应环胺前体(例如哌啶、吡咯烷、或吗啉)与适当α，α-二氯内酰胺(例如N-4-碘代苯基-3，3-二氯哌啶-2-酮)反应生成。优选该反应是在过量的所需环胺存在下进行。过量的环胺可以是溶剂、反应物、和碱。优选该缩合反应在环胺的回流温度下进行。当B为除B1之外的基团(亦即B选自Cl，Br，I，Oms，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO)时，那么亲偶极体可以修饰成含B1。例如，可以利用Suzuki偶联反应用芳香性B1(例如苯甲醛)置换离去基团(例如Br或I)。如果B1具有敏感官能团(例如氨基)，则可以在进行环加成反应之前加以保护。
反应(a)：1，3-偶极环加成
本发明的1，3-偶极环加成反应涉及就地产生的腈亚胺(Ia，1，3-偶极体)与亲偶极体(II)之间的反应。该环加成反应区域专一性地生成相应的稠合吡唑啉(III)。可以使用非质子溶剂(例如甲苯、THF、和DME)。环加成反应用的优选溶剂是甲苯。
首先可以使腙与碱或亲偶极体(II)接触，随后加入第二种组分。例如，可以先将亲偶极体(II)与腙(I)接触，然后加入碱。当采用该顺序时，预期1，3-偶极体是在亲偶极体存在下产生的。或者，也可以先将腙(I)与碱接触，之后再加入亲偶极体(II)。
腈亚胺1，3-偶极体(Ia)的生成可以通过碱与其腙前体(I)反应来完成。可以使用诸如三烷基胺(例如三乙胺和二异丙基乙胺)或环状叔胺(如N-甲基吗啉)之类的碱。优选的碱是三烷基胺，譬如三乙胺，或环状叔胺，例如N-甲基吗啉(NMM)。优选使用大约1-3当量的碱。更优选使用大约1.5-2.5当量的碱。
诸如1，3-偶极前体(I)和亲偶极体(II)的反应性之类因素会影响环加成反应的速率。因此，反应温度与时间是可变的。定性地讲，1，3-偶极前体(I)的反应性次序是：亚肼基甲磺酸酯(hydrazonoylmesylate)＞亚肼基溴化物、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯＞＞亚肼基氯化物。当使用亚肼基氯化物时，则反应优选在高温(例如回流THF)下进行。但是，当使用反应性较高的腙(例如甲磺酸酯)时，那么反应可以在接近室温的温度下(例如5-25℃)进行。
已经发现，亲偶极体(II)上存在氨基(即NR1R2)可能是有利的。与不含氨基的亲偶极体进行的环加成相比，上述环加成可以在较低温度下进行，并能获得较高收率。优选所述氨基是吗啉代。
当所述胺是吗啉时，碱优选NMM，并优选存在大约2当量的碱，溶剂优选为甲苯，并且反应优选在5-25℃下进行。当胺是吡咯烷时，碱优选NMM，并优选存在大约2当量的碱，溶剂优选为甲苯，且反应优选在5-25℃下进行。当胺是哌啶时，碱优选NMM，并优选存在大约2当量的碱，溶剂优选为甲苯，且反应优选在5-25℃下进行。
反应(b)：吡唑并-吡啶酮的生成
稠合吡唑啉(III)通过用酸处理可以转化成其相应的吡唑-吡啶酮(IV)。该脱胺化反应优选在强酸(例如三氟乙酸(TFA)、硫酸硝酸、和盐酸(HCl))存在下进行。可以使用非质子溶剂(例如CH2Cl2或THF)。正如本领域普通技术人员所知，一些酸通常是在第二种溶剂存在下获得的。例如，6N HCl可以以在异丙醇(IPA)中的形式获得。2N HCl以水溶液形式获得。因此，第二种溶剂(如果存在的话)取决于所用酸。优选第二种溶剂是异丙醇或水。反应可以在大约5℃-溶剂回流温度下进行。优选的是，当使用纯TFA或在CH2Cl2中的TFA时，反应在5℃-室温(大约25℃)的温度下进行。优选的是，当使用HCl(例如2N或6N)，反应溶剂为THF，并且反应是在大约THF的回流温度下进行。优选的酸或酸溶剂组合为：TFA(纯态)，TFA/CH2Cl2，6N HCl/异丙醇/THF，和2N HCl/水/THF。
反应(c1)：环D转化成氨基苯并异噁唑环
Figure A0282429200491
环D中邻位氟/氰基取代基转化成相应的氨基苯并异噁唑官能团的反应可以通过两条优选方法实现。第一种优选方法包括两步顺序反应。在碱如叔丁醇钾或NaH存在下，在无水溶剂如THF或DMF中用丙酮肟取代与氰基相邻的氟官能团，产生相应的丙酮肟取代的中间体。该中间体随后通过用酸处理而转化成所需的氨基苯并异噁唑环。该取代反应使用大约2-4当量的丙酮肟。优选的碱为氢化钠。无水DMF为优选溶剂。在0-25℃下，取代反应在1-2小时内完成。
第二种优选方法包括氟/氰基取代底物与乙酰异羟肟酸之间的一步反应。优选使用碳酸钾作为碱来促进该反应。通常，该反应使用5-10当量的碳酸钾。优选的溶剂体系是体积比为10-15∶1的DMF与水的混合物。反应优选在20-30℃下进行。在此温度下，反应通常在10-15小时内完成。
反应(c2)：环D转化成苄胺或氨基-苯并异噁唑
氰基还原成苄胺的反应可以采用化学还原剂如NaBH4，或通过Pd(O)催化氢化完成。优选的还原方法是钯-催化氢化法。可使用大约1-2％(重量)的钯-碳(5％或10％)。用于氢化反应的优选溶剂是乙醇。反应一般是在20-25℃下进行。反应通常是在50-55psig氢气压下于20-25℃进行4-6小时。当反应系在酸如盐酸(HCl)存在下进行的话，则获得相应的盐，如苄胺盐酸盐。当还原反应是在用于就地保护所生成苄胺的亲电体存在下进行时，则获得相应的被护苄胺(Boc或TFA).
反应(c3)：B转化成B1
Figure A0282429200511
当其是离去基团时，优选采用Suzuki偶联反应将B1连接到A上。上述Suzuki偶联反应中使用的Pd(O)催化剂优选为Pd(PPh3)4。大约使用1-5％当量的催化剂来催化该偶联反应，优选使用2％当量。使用大约1.0-1.5当量芳基硼酸，且优选1-2当量。使用碱来促进Suzuki偶联反应。优选的碱是无机盐，例如碳酸钾或碳酸钠。最优选的碱是碳酸钠。对于该Suzuki偶联反应，使用混合溶剂体系。优选的溶剂体系是甲苯/乙醇/水(2-4∶1∶1 v/v/v)。优选反应在高温下进行，其中优选的温度范围为70-80℃。反应通常是在70-80℃进行4-20小时完成。优选芳基为苯甲醛。
如果需要偶联非芳基B1(例如哌啶-2-酮)或通过氮将杂环连接在A上(例如1-咪唑基)，则优选使用亲核取代反应。此类反应优选在叔胺碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碳酸钾或碳酸铯)的存在下进行。此外，也可以使用相转移催化剂。优选的是，当与内酰胺连接时，则采用铜催化剂(例如Cu(PPh3)3Br)进行Ullmann类型的偶联。
反应(c3a)：甲硫基(-SMe)官能团氧化生成砜(-SO2Me)
可以使用选定种类的氧化试剂来氧化甲硫基(-SMe)官能团形成相应的砜(-SO2Me)。优选的氧化剂是mCPBA和Oxone。大约使用2-10当量的mCPBA或Oxone来进行该氧化反应，优选2-5当量。可以使用多种不同溶剂或溶剂体系来进行该氧化反应。溶剂或溶剂体系的选择取决于反应使用的氧化剂。当使用mCPBA作为氧化剂时，优选乙酸乙酯(EtOAc)。而当使用Oxone作为氧化剂时，优选的溶剂体系则是体积比为1∶1的丙酮与水混合液。依据反应使用的氧化剂，该氧化反应可以在25-50℃下进行。当使用mCPBA作为氧化剂时，氧化反应可以在室温(20-25℃)下进行，而当使用Oxone作为氧化剂时，反应则可以在高温下进行，优选的温度范围为40-50℃。一般来讲，反应在20-50℃下需要进行5-20小时。
反应(c4)：保护基的除去：除去Boc保护基生成相应的苄胺
Figure A0282429200522
通过用酸处理N-Boc苄胺，能够除去Boc保护基而释出相应的苄胺。用于该脱保护反应的典型酸是氢氯酸(HCl)。优选的HCl形式是5-6N的HCl/异丙醇溶液。通过在20-25℃下用过量的HCl异丙醇溶液处理相应的Boc保护的苄胺数小时，产生相应的苄胺盐酸盐。通常使用1-5当量的HCl异丙醇溶液。
三氟乙酸(TFA)也能有效地除去Boc基团。得到的脱保护产物是相应的苄胺三氟乙酸盐。通常使用过量的三氟乙酸。该脱保护反应也是在20-25℃下进行。反应通常在2-10小时内完成。
本领域普通技术人员应当理解，反应(b)中用的酸不仅能脱去氨基，而且还能脱保护。因此，考虑到(b)，(c4)可能是不必要的。
反应(c4)：保护基的除去：从苄胺中除去TFA保护基
Figure A0282429200531
通过用无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)、或无机盐(如碳酸钾)处理TFA保护的苄胺，可以从相应的苄胺中除去三氟乙酰基保护基。优选的碱为碳酸钾。该反应通常使用1-4当量的碳酸钾。使用烷基醇如甲醇或乙醇作为溶剂。反应在20-60℃下进行。优选的温度范围为50-60℃。反应通常是在50-60℃下于2-10小时内完成。在该条件下的上述脱保护反应产生相应的游离碱形式苄胺。
反应(c4)：保护基的除去：从磺酰胺中除去叔丁基保护基
Figure A0282429200532
脱除叔丁基释放相应磺酰胺的反应也是在酸性条件下进行。用于该反应的优选酸是5-6N的氢氯酸异丙醇溶液。通常使用过量的氯化氢。形成氯化氢溶液用的异丙醇同时也是反应溶剂。反应一般是在高温下进行。优选的温度范围为70-80℃。反应通常是在70-80℃于30-50小时内完成。
反应(c5)：A-B的加成
Figure A0282429200541
A-B单元的加成可以采用多种方法完成。优选A-B单元通过铜(I)介导的加成(例如CuI和8-羟基喹啉)进行连接。优选使用碱(例如K2CO3)。该反应优选在非质子溶剂(例如DMSO)中进行，并且优选加热到超过100℃。
应当指出的是，如本文所述可以先连接A亚单元，之后再连接B亚单元。优选A-B单元以完整片段进行加成。
反应(c6)：将R4a＝CHO转化成R4a＝氨甲基
Figure A0282429200542
在反应(c6)中，氨甲基旨在表示诸如N，N-二甲基氨基甲基、N-甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、(N-吡咯烷基甲基、N-(环丙基甲基)氨基甲基、N-(环丁基)氨基甲基、N-(环戊基)氨基甲基、N-(4-羟基哌啶基)甲基和N-(3-羟基吡咯烷基)甲基之类的基团。本领域普通技术人员应当理解，醛基可以用多种方法处理成氨甲基，例如包括还原性胺化生成3-羟基吡咯烷基-甲基或甲基氨基-甲基基团。
如上所述，优选的路线是使用还原性胺化反应。该反应优选在偶极非质子溶剂(例如DMSO)中进行。优选将含醛化合物与胺(例如(3R)-3-羟基吡咯烷或N，N-二甲基胺)接触。常常使用略高于1当量的胺(例如1-1.5当量，或1.2当量)。还有，胺优选以盐形式使用(例如盐酸盐)。在加入胺之后，随后加入还原剂(例如NaB(OAc)3H)。通常使用略高于1当量的还原剂(例如1-1.5当量，或1.2当量)。该反应优选在室温下进行。根据需要，还原剂可以在第二种溶剂存在下加入。
反应(c7)：将R1a＝CO2H或CO2-烷基转化成R1a＝酰氨基
Figure A0282429200551
当R1a＝CO2H时，可以采用本领域技术人员已知的多种方法将其转化成C(O)NH2。一条优选的路线是先活化所述酸，然后与供胺化合物(amine-delivering compound)接触。例如，可以将酸基用碱(例如三乙胺，优选大于1当量)处理，然后用活化剂(例如氯甲酸异丁酯，优选大于1当量)处理。此时活化的酸可以用供胺化合物(例如氢氧化铵，优选过量使用)处理，生成酰胺。该反应优选在室温和非质子溶剂(例如乙酸乙酯)中进行。
当R1a是酯时，它可以采用本领域技术人员已知的多种方法转化成C(O)NH2。一条优选的路线是先将酯用供胺剂(例如甲酰胺，优选过量)处理，然后将此混合物与强碱(例如甲醇钠，优选大约2当量)接触。该反应优选在偶极非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)中进行。优选在加入碱之前先将反应冷却到大约0-5℃。在加入碱之后，优选将反应温热到室温。正如本领域普通技术人员所知，一些碱通常是在有辅助溶剂存在的情形下购得的。例如，甲醇钠可以存在于甲醇中。因此，该反应可以是在两种溶剂(例如二甲基甲酰胺和甲醇)的存在下进行。
在以下对示例性实施例的描述过程中，本发明的其它特征是显而易见的，所给出的这些实施例仅用于举例说明本发明，而非用于限制本发明。
实施例
实施例1
Figure A0282429200561
1-(3-氰基-4-氟)苯基-2-(三氟乙酰基)肼(2)
在5-7℃、氮气氛下，滴加三氟乙酸酐(TFAA，50.4g，33.9mL，0.24mol，1.0equiv)的无水THF(35mL)溶液处理4-氟-3-氰基苯肼(36.2g，0.24mol)在无水THF(200mL)中的悬浮液。反应混合物然后在5-15℃下再搅拌1小时。当HPLC显示反应完成时，真空除去150mL THF。残留的浆液随后在充分搅拌下用庚烷(250mL)处理。在室温下老化所得固体1小时，然后在冰浴中冷却到0-5℃再保持1小时。过滤收集灰白色固体，用庚烷(2×50mL)洗涤，在40-45℃下真空干燥12小时，得到所需1-(3-氰基-4-氟)苯基-2-(三氟乙酰基)肼的粗品(2，50.4g，理论值59.3g，85％)，并且发现其具有足够的纯度，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于2：CIMS m/z 246(M+-H，C9H5F4N3O)。
实施例2
Figure A0282429200562
甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯[2，2，2-tirfluoro-N-(3-cyano-4-fluoro)phentylethanehydrazonoylmesylate](3).在0-5℃及N2气氛中，用甲磺酰氯(8.6g，5.8mL，75mmol，1.5equiv)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-2-(三氟乙酰基)肼(2，12.4g，50mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液，进而在0-5℃及N2气氛中滴加N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱，7.1g，9.6mL，55mmol，1.1equiv)处理所得混合物。反应混合物随后在5-10℃下再搅拌1小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(100mL)和EtOAc(100mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。粗制需要产物通过用庚烷(150mL)直接滴定残留的乙酸乙酯浆液(约40mL)而直接重结晶析出。然后过滤收集灰白色固体，得到所需甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯的粗品(3，12.96g，理论值16.25g，80％)，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后面的环加成反应。对于3，CIMS m/z 324(M+-H，C10H7F4N3O3S)。
实施例3
Figure A0282429200571
甲苯磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(4).在0℃及N2氛围中，用对-甲苯磺酸酐(97％纯度，17.67g，52.5mmol，1.05equiv)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-2-(三氟乙酰基)肼(2，12.34g，50mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液，并在0℃及N2氛围中滴加吡啶(5.93g，6.1mL，75mmol，1.5equiv)处理所得混合物。反应混合物然后逐渐温热至室温保持6小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(100mL)和EtOAc(100mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，并且真空浓缩。需要产物粗品直接用25％叔丁基甲基醚(TBME)/庚烷(1∶4 v/v)重结晶，得到需要的甲苯磺酸2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-氰基)苯基亚肼基乙基酯(4，16.64g，理论值20.05g，83％)，为浅黄色固体，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后面的环加成反应。对于4，CIMS m/z400(M+-H，C16H11F4N3O3S)。
实施例4
Figure A0282429200581
苯磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(5).在0-5℃及N2氛围中，用苯磺酰氯(13.2g，9.6mL，75mmol，1.5equiv)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-2-(三氟乙酰基)肼(2，12.4g，50mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液，并在0-5℃及N2氛围中滴加N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱，7.1g，9.6mL，55mmol，1.1equiv)处理所得混合物。反应混合物然后在5-10℃下再搅拌1小时，之后温热至室温保持6小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(100mL)和EtOAc(100mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化(SiO2，10-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需苯磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯的粗品(5，12.0g，理论值19.4g，62％)，为灰白色固体，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后面的环加成反应。对于5，CIMS m/z 386(M+-H，C15H9F4N3O3S)。
实施例5
2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基氯(6).在0-5℃及N2氛围中，用苯磺酰氯(9.7g，7.0mL，55mmol，1.1equiv)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-2-(三氟乙酰基)肼(2，12.4g，50mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液，并在0-5℃及N2氛围中滴加N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱，7.1g，9.6mL，55mmol，1.1equiv)处理所得混合物。反应混合物随后在5-10℃下另搅拌1小时，之后温热至室温再保持5小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(100mL)和EtOAc(100mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。需要产物粗品通过用庚烷(150mL)直接滴定残留的乙酸乙酯浆液(约40mL)而直接重结晶。尔后过滤收集灰白色固体，得到所需2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基氯粗品(6，10.88g，理论值13.28g，82％)，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后面的环加成反应。对于6，CIMS m/z 264/266(M+-H，C9H4ClF4N3)。
实施例6
2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基溴(7).在室温下，用溴化镁(MgBr2，18.4g，0.1mol，10.0equiv)处理甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(3，3.25g，10.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液，并将所得反应混合物在室温下再搅拌10小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(100mL)和EtOAc(100mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到需要的2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基溴(7，2.54g，理论值3.10g，82％)，为灰白色固体，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后面的环加成反应。对于7，CIMS m/z 308/310(M+-H，C9H4F4BrN3)。
实施例7
2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基碘(8).在室温下，用碘化镁(MgI2，8.34g，30mmol，3.0equiv)处理甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(3，3.25g，10.0mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2，50mL)溶液，并加热回流所得反应混合物3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用焦亚硫酸钠饱和水溶液(100mL)和CH2Cl2(100mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用CH2Cl2(50mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到需要的2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基碘(8，2.89g，理论值3.57g，81％)，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后面的环加成反应。对于8，CIMS m/z 356(M+-H，C9H4F4IN3)。
实施例8
Figure A0282429200602
N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10).将α，α-二氯内酰胺(9，33.5g，90.5mmol)在吗啉(100mL)中的悬浮液加热回流(130℃)2小时。当HPLC显示烯胺内酰胺生成反应完成时，冷却反应混合物到80℃。于80℃从反应混合物中析出固体吗啉盐酸盐。在80℃下向反应混合物中加入水(20mL)，进一步冷却所得溶液到5-10℃(冰浴)。随后在充分搅拌下于5-10℃向冷却反应混合物中逐滴加入水(200mL)。加入水后随即有亮黄-灰白色固体从反应混合物中析出。为避免产生大块固体应适当控制起始加入速率。混合物在5-10℃下再搅拌30分钟，然后过滤收集固体。固体物用水(2×50mL)和庚烷(50mL)洗涤，在50-60℃下真空干燥24小时至恒重。得到需要产物的粗品(10，29.9g，理论值34.8g，86％)，为浅黄色结晶，并且根据HPLC发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于10，CIMS m/z 385(M++H，C15H17IN2O2)。
实施例9
N-(4-碘)苯基-3-吡咯烷子基-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(11).将α，α-二氯内酰胺粗品(9，10.0g，27mmol)在吡咯烷(100mL)中的悬浮液加热回流(87-88℃)12小时。当HPLC显示烯胺内酰胺生成反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃。随后在充分搅拌下于5-10℃向反应混合物中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用2％柠檬酸水溶液(4×50mL)、水(2×50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，进而真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，20-60％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到需要产物(11，5.56g，理论值9.94g，56％)，为灰白色固体，并且根据HPLC发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于11，CIMS m/z 369(M++H，C15H17IN2O)。
实施例10
Figure A0282429200612
N-(4-碘)苯基-3-哌啶子基-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(12).将α，α-二氯内酰胺粗品(9，3.70g，10mmol)在哌啶(30mL)中的悬浮液加热回流(106℃)8小时。当HPLC显示烯胺内酰胺生成反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃。随后在充分搅拌下于5-10℃向反应混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。将两层分开，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机萃取物用5％柠檬酸水溶液(2×30mL)、水(2×30mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，进而真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，20-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到需要产物(12，2.71g，理论值3.82g，71％)，为嫩黄色油体，在室温、真空下放置时发生固化。对于12，CIMS m/z 383(M++H，C15H19IN2O)。
实施例11
Figure A0282429200621
N-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(14).在室温下，用乙醇(20mL)和水(20mL)处理由N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10，7.68g，20mmol)、2-甲酰基苯硼酸(13，4.5g，30mmol，1.5equiv)和K2CO3(8.4g，60mmol，3.0equiv)在甲苯(60mL)中形成的悬浮液。所得混合物然后在稳定氮气流下脱气三次，之后加入Pd(PPh3)4(460mg，0.4mmol，2％equiv)。反应混合物随后再脱气三次，然后加热回流2小时。当HPLC显示反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，之后在5-10℃、充分搅拌下用水(100mL)处理。混合物在5-10℃下再搅拌1小时，然后过滤收集固体。湿滤饼随后用水(2×50mL)和10％叔丁基甲基醚(TBME)/庚烷(2×50mL)洗涤，真空干燥得到需要产物(14，6.52g，理论值7.24g，90％)，为嫩黄色固体，并且据HPLC发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于14，CIMS m/z 363(M++H，C22H22N2O3)。
实施例12
Figure A0282429200622
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10，1.45g，4.0mmol，1.0equiv)处理甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(3，1.30g，4.0mmol)的甲苯(18mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，1.62g，1.76mL，16.0mmol，4.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持12小时。当HPLC显示反应完成时，用水(20mL)和EtOAc(20mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，并且真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需环加成产物(15，1.538g，理论值2.366g，65％)，为淡黄色油体，在室温、真空下放置时发生固化。对于15，CIMSm/z 614(M++H，C24H20F4IN3O2)。
实施例13
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10，69.2mg，0.18mmol，0.9equiv)处理苯磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(5，77.4mg，0.2mmol)的甲苯(3mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，81mg，88μL，0.8mmol，4.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持12小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(5mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，硫酸镁干燥，并且真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需环加成产物(15，72mg，理论值110mg，65％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例14
Figure A0282429200641
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10，103.7mg，0.27mmol，0.9equiv)处理甲苯磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(4，120.3mg，0.3mmol)的甲苯(3mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，121mg，132μL，1.2mmol，4.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持12小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(5mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，得到所需环加成产物(15，104mg，理论值166mg，63％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例15
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10，403mg，1.05mmol，1.05equiv)处理2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基溴(7，310mg，1.0mmol)的无水THF(5mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，202mg，278μL，2.0mmol，2.0equiv)处理。然后加热回流反应混合物2小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(10mL)和EtOAc(20mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，并且真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需环加成产物(15，343mg，理论值613mg，56％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例16
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(10，384mg，1.0mmol，1.0equiv)处理2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基氯(6，266mg，1.0mmol)的无水乙二醇二甲醚(DME，5mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，303mg，417μL，3.0mmol，3.0equiv)处理。然后温热反应混合物到回流(85℃)保持36小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(10mL)和EtOAc(20mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需环加成产物(15，245mg，理论值613mg，40％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例17
Figure A0282429200661
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吡咯烷子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(16).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吡咯烷子基-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(11，74mg，0.2mmol，1.0equiv)处理甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(3，65mg，0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，61mg，66μL，0.6mmol，3.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持4小时。当HPLC显示反应完成时，用水(5mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，硫酸镁干燥，并且真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需环加成产物(16，78mg，理论值119mg，65％)，为淡黄色油体，在室温、真空下放置时发生固化。对于16，CIMSm/z 598(M++H，C24H20F4IN3O)。
实施例18
Figure A0282429200662
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吡咯烷子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(16).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吡咯烷子基-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(11，74mg，0.2mmol，1.0equiv)处理苯磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(5，77.4mg，0.2mmol)的甲苯(3mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，61mg，66μL，0.6mmol，3.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持4小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(5mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，得到所需环加成产物(16，97mg，理论值119mg，81.5％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例19
Figure A0282429200671
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吡咯烷子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(16).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-吡咯烷子基-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(11，74mg，0.2mmol，1.0equiv)处理2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基溴(7，62mg，0.2mmol)的甲苯(3mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，61mg，66μL，0.6mmol，3.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持2小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(5mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，得到所需环加成产物(16，98mg，理论值119mg，82％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例20
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-哌啶子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(17).在0-5℃及氮气氛下，用N-(4-碘)苯基-3-哌啶子基-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(12，206mg，0.54mmol，1.0equiv)处理甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(3，174mg，0.54mmol)的甲苯(5mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，222mg，242μL，2.2mmol，4.0equiv)处理。然后加热反应混合物到室温保持12小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(10mL)和EtOAc(20mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，得到所需环加成产物(16，215mg，理论值330mg，65％)，为淡黄色油体，在室温及真空下放置时发生固化。对于17，CIMS m/z 612(M++H，C25H22F4IN3O)。
实施例21
Figure A0282429200682
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(18).在0-5℃及氮气氛下，用N-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(14，1.45g，4.0mmol，1.0equiv)处理甲磺酸2，2，2-三氟-N-(3-氰基-4-氟)苯基亚肼基乙基酯(3，1.30g，4.0mmol)的甲苯(15mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用N-甲基吗啉(NMM，1.62g，1.76mL，16.0mmol，4.0equiv)处理。然后加热反应混合物到室温保持12小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(20mL)和EtOAc(40mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。残留物通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，得到所需环加成产物(18，1.54g，理论值2.364g，65％)，为淡黄色油体，在室温及真空下放置时发生固化。对于18，CIMS m/z 592(M++H，C31H25F4N3O3)。
实施例22
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19).在5-10℃下，用三氟乙酸(TFA，2.0mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15，613mg，1.0mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2，2mL)溶液，并将所得反应混合物在5-10℃下再搅拌1-2小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂，残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需消除产物(19，500mg，理论值526mg，95％)，为淡黄色油体，在室温及真空下放置时发生固化。对于19，CIMS m/z 527(M++H，C20H11F4IN4O)。
实施例23
Figure A0282429200701
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19).在5-10℃下，用5-6N的氯化氢异丙醇溶液(IPA，4mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15，613mg，1.0mmol)的THF(4mL)溶液，并将所得反应混合物在5-10℃下搅拌30分钟。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂，残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需消除产物(19，490mg，理论值526mg，93％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例24
Figure A0282429200702
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19).在25℃下，用2N HCl水溶液(4mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(15，613mg，1.0mmol)的THF(4mL)溶液。随后加热回流所得反应混合物3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(10mL)和EtOAc(20mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。将残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需消除产物(19，484mg，理论值526mg，92％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例25
Figure A0282429200711
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19).在25℃下，用2N HCl水溶液(1mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吡咯烷子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(16，60mg，0.1mmol)的THF(1mL)溶液。随后加热回流所得反应混合物3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(2mL)和EtOAc(5mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(5mL)萃取。合并的有机萃取物用水(3mL)和饱和NaCl水溶液(3mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。将残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需消除产物(19，46mg，理论值53mg，87％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例26
Figure A0282429200712
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19).在5-10℃下，用5-6N的氯化氢异丙醇溶液(IPA，1mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-吡咯烷子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(16，60mg，0.1mmol)的THF(1mL)溶液，并加热回流所得反应混合物2小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂，将残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需消除产物(19，47mg，理论值53mg，88％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例27
Figure A0282429200721
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19).在25℃下，用2N HCl水溶液(4mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-8-哌啶子基-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(17，611mg，1.0mmol)的THF(4mL)溶液。随后加热回流所得反应混合物3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，用水(10mL)和EtOAc(20mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(10mL)萃取。合并的有机萃取物用水(10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。将残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需消除产物(19，473mg，理论值526mg，90％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例28
Figure A0282429200722
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(20).在5-10℃下，用三氟乙酸(TFA，3.0mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-8-吗啉代-1，4，5，6，8，9-六氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(18，592mg，1.0mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2，3mL)溶液，并将所得反应混合物在5-10℃下再搅拌2小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂，并将残留物直接通过快速柱色谱(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需的消除产物(20，454mg，理论值504mg，90％)，为淡黄色油体，在室温及真空下放置时发生固化。对于20，CIMS m/z 505(M++H，C27H15F4N4O2)。
实施例29
Figure A0282429200731
1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(20).将1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19，10.54g，20mmol)、2-甲酰基苯硼酸(13，4.5g，30mmol，1.5equiv)和K3PO4(12.74g，60mmol，3.0equiv)在乙二醇二乙醚(DME，100mL)中形成的悬浮液在稳定氮气流下脱气三次，之后用Pd(PPh3)4(460mg，0.4mmol，2％equiv)处理。反应混合物随后再脱气三次，然后加热回流(120℃)2小时。当HPLC显示Suzuki偶联反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，之后在5-10℃、充分搅拌下用水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)处理。混合物在5-10℃下再搅拌1小时，然后分层。水层用EtOAc(2×50mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(2×50mL)、饱和NaCl水溶液(2×50mL)洗涤，MgSO4干燥，并且真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱(SiO2，10-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到需要产物(20，7.86g，理论值10.08g，78％)，其与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例30
Figure A0282429200741
1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(21).在室温下，用K2CO3(6.63g，48mmol，6.0equiv)和水(15mL)处理1-(3-氰基-4-氟)苯基-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(19，4.22g，8.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，35mL)中的悬浮液，并将所得混合物在室温下再用乙酰氧肟酸(1.8g，24mmol，3.0equiv)处理。随后在室温下搅拌反应混合物4小时。当TLC和HPLC显示反应完成时，在室温及充分搅拌下用水(100mL)处理反应混合物。过滤收集固体，用水(2×50mL)、10％叔丁基甲基醚/庚烷(2×25mL)洗涤，真空干燥后得到需要产物(21，3.88g，理论值4.31g，90％)，并且根据HPLC发现其具有足够的纯度，无需进一步纯化即可进行后续反应，。对于21：CIMS m/z 540(M++H，C20H13F3IN3O2)。
实施例31
Figure A0282429200742
1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(22).在室温下，用乙醇(10mL)和水(10mL)处理由1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-(4-碘)苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(21，4.31g，8.0mmol)、2-甲酰基苯硼酸(13，1.8g，12mmol，1.5equiv)、和K2CO3(3.31g，24mmol，3.0equiv)在甲苯(30mL)中形成的悬浮液。所得混合物然后在稳定氮气流下脱气三次，之后加入Pd(PPh3)4(185mg，0.16mmol，20％equiv)。反应混合物随后再脱气三次，然后加热回流2小时。当HPLC显示Suzuki偶联反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，接着在充分搅拌下于5-10℃加水(100mL)处理。在5-10℃下再搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体。湿滤饼之后用水(2×50mL)和10％叔丁基甲基醚(TBME)/庚烷(2×25mL)洗涤，真空干燥后得到需要产物(22，3.39g，理论值4.14g，82％)，为嫩黄色固体，并且根据HPLC发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可进行后续反应。对于22：CIMS m/z 518(M++H，C27H18F3N3O3)。
实施例32
Figure A0282429200751
1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-吡咯烷基]甲基]苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(24).在25℃下用(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(23，3.2g，26.3mmol，1.2equiv)处理1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(22，11.3g，21.9mmol)在DMSO(80mL)中的悬浮液，其后将所得反应混合物在室温下搅拌1-2小时。然后在室温下向反应混合物中逐滴加入NaB(OAc)3H(5.6g，26.3mmol，1.2equiv)的DMSO(40mL)溶液。所得反应混合物之后在室温下再搅拌3小时。当HPLC和TLC显示还原反应完成时，在室温下加10％K2CO3水溶液(150mL)猝灭反应混合物，并另外搅拌所得混合物1小时。过滤收集产生的沉淀物，用水(2×40mL)洗涤，真空干燥后得到所需还原胺化产物粗品(24，11.35g，理论值12.9g，88％收率)，为灰白色粉末。该粗产物随后用乙腈/水(4∶1)重结晶，得到需要产物纯品(24，8.65g，理论值12.9g，67％)，为白色粉末。对于24：CIMS m/z 589(M++H，C31H27F3N6O3)。
实施例33
Figure A0282429200761
1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-[2-[(3S)-3-羟基-1-吡咯烷基]甲基]苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(26).在25℃下用(3S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(25，594mg，4.8mmol，1.2equiv)处理1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(22，2.07g，4.0mmol)在DMSO(20mL)中的悬浮液，随后将所得反应混合物在室温下搅拌1-2小时。然后在室温下向反应混合物中逐滴加入NaB(OAc)3H(1.02g，4.8mmol，1.2equiv)的DMSO(8mL)溶液。所得反应混合物之后在室温下再搅拌3小时。当HPLC和TLC显示还原反应完成时，在室温下加10％K2CO3水溶液(30mL)猝灭反应混合物，并另外搅拌所得混合物1小时。过滤收集产生的沉淀物，用水(2×10mL)洗涤，真空干燥得到所需还原胺化产物粗品(24，1.98gg，理论值2.35g，84％收率)，为灰白色粉末。该粗产物随后用乙腈/水(4∶1)重结晶，得到需要产物纯品(26，1.55g，理论值2.35g，66％)，为白色粉末。对于26：CIMS m/z 589(M++H，C31H27F3N6O3)。
实施例34
1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(28).在25℃下用二甲胺盐酸盐(27，392mg，4.8mmol，1.2equiv)处理1-(3-氨基-1，2-苯并[d]异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-甲酰基)苯基]苯基-1，4，5，6-四氢-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮(22，2.07，4.0mmol)在DMSO(20mL)中的悬浮液，随后将所得反应混合物在室温下搅拌1-2小时。然后在室温下向反应混合物中逐滴加入NaB(OAc)3H(1.02g，4.8mmol，1.2equiv)的DMSO(8mL)溶液。所得反应混合物之后在室温下再搅拌3小时。当HPLC和TLC显示还原反应完成时，在室温下加10％K2CO3水溶液(30mL)猝灭反应混合物，并另外搅拌所得混合物1小时。过滤收集产生的沉淀物，用水(2×10mL)洗涤，真空干燥得到所需还原胺化产物粗品(28，1.90g，理论值2.184g，87％收率)，为灰白色粉末。该粗产物随后用乙腈/水(4∶1)重结晶，得到需要产物纯品(28，1.485g，理论值2.184g，68％)，为白色粉末。对于28：CIMS m/z 547(M++H，C29H25F3N6O2)。
实施例35
[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸甲酯(30).在25℃及氮气氛下，滴加甘醇酸乙酯(50％甲苯溶液，20.06g，98.3mmol，1.1equiv)的甲苯溶液处理4-氯-苯肼盐酸盐(29，16.0g，89.4mmol)在无水MeOH(100mL)中的悬浮液。然后加热回流所得反应混合物12小时。当TLC和HPLC显示反应完成时，真空除去溶剂。残留物然后在充分搅拌下于25℃用50％CH2Cl2和己烷(v/v，100mL)处理30分钟。过滤收集淡黄色固体，用50％CH2Cl2和己烷(v/v，2×50mL)洗涤，在40-45℃真空干燥12小时，得到所需[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸甲酯粗品(30，15.6g，理论值19.0g，82％)，并且发现其具有足够的纯度，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于30：CIMS m/z 211/213(M+-H，C9H9ClN2O2)。
实施例36
溴代[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸甲酯(31).在0-5℃及氮气氛下，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，11.97g，67.3mmol，1.1equiv)处理[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸甲酯(30，13.0g，61.2mmol)的无水THF(100mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃下另外搅拌30分钟。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂。残留物通过柱色谱(SiO2，0-15％EtOAc/己烷梯度洗脱)直接纯化，得到需要的溴代[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸甲酯(31，15.0g，理论值17.84g，84％)，为淡黄色固体，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后续的环加成反应。对于31，CIMS m/z 290/292(M+-H，C9H8BrClN2O2)。
实施例37
[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(33).在0-5℃及氮气氛下，将4-甲氧基-苯肼盐酸盐(32，14.0g，80.2mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液用三乙胺(TEA，8.10g，11.2mL，80.2mmol，1.0equiv)处理，之后向反应混合物中逐滴加入甘醇酸乙酯的甲苯溶液(50％甲苯溶液，16.4g，80.2mmol，1.0equiv)。然后在0-5℃下再搅拌所得反应混合物30分钟，然后逐渐温热到25℃达12小时。当TLC和HPLC显示反应完成时，过滤反应混合物用以收集三乙胺盐酸盐。真空浓缩滤液，过滤收集产生的固体物。将该固体粗品用水(2×50mL)和20％EtOAc/己烷(2×50mL)洗涤，在40-45℃下真空干燥12小时，得到所需[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯粗品(33，16.0g，理论值17.80g，90％)，并且发现其具有足够的纯度，无需进一步纯化即可进行后续反应。对于33：CIMS m/z 221(M+-H，C11H14N2O3)。
实施例38
Figure A0282429200791
氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34).方法A.在0-5℃及氮气氛下，用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，2.52g，18.9mmol，1.05equiv)处理[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(33，4.0g，18.0mmol)的无水THF(40mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃下另外搅拌30分钟，然后逐渐温热到25℃达12小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂。残留物直接通过柱色谱纯化(SiO2，0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到需要的氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34，3.51g，理论值4.62g，76％)，为淡黄色固体，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于34，CIMS m/z 255/257(M+-H，C11H13ClN2O3)。
实施例39
Figure A0282429200792
氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34).方法B.在0-5℃及氮气氛下，用浓盐酸水溶液(37％，62mL，730mmol，2.9equiv)处理4-甲氧基苯胺(35，31.0g，252mmol)的水(100mL)溶液，并在0-5℃下向所得反应混合物中逐滴加入亚硝酸钠(NaNO2，20.9g，302.4mmol，1.2equiv)的水(50mL)溶液。反应混合物随后在0-5℃下再搅拌1.5小时，之后在0-5℃转加到含有乙酸钠(NaOAc，47.5g，579mmol，2.3equiv)、氯乙酰乙酸乙酯(41.4g，34.8mL，252mmol，1.0equiv)、乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)的混合物中。然后在0-5℃搅拌所得反应混合物30分钟，继而温热到室温12小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，将两成分开，有机相用碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、水(50mL)和氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物用50％EtOAc/己烷(100mL)处理，直接沉淀出粗产物。过滤收集固体，得到需要的氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯粗品直接(34，47.8g，理论值64.62g，74％)，并且发现其基本上是纯的，无需进一步纯化即可用于后续的环加成反应。该产物与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例40
3，3-二氯-哌啶-2-酮(43).在0-5℃下用PCl5(158g，756.5mmol，3.0equiv)处理哌啶-2-酮(42，25.0g，252.2mmol)的CHCl3(250mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后加热回流2小时。当HPLC显示反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，之后小心转移到冰水(500mL)中。在0-5℃下搅拌所得混合物1小时，然后逐渐温热到室温持续12小时。将两层分开，水层用CH2Cl2(4×50mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留固体用30％EtOAc/己烷(50mL)处理，之后过滤收集。在30-35℃下真空干燥所得淡黄色固体粗品12小时，得到所需3，3-二氯-哌啶-2-酮(43，27.96g，理论值42.36g，66％)，为嫩黄色油体，在室温及真空下放置时发生固化。对于43：CIMS m/z 166/170(M+-H，C5H7Cl2NO)。
实施例41
Figure A0282429200811
3-氯-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(44).在室温下用Li2CO3(1.76g，23.8mmol，2.0equiv)处理3，3-二氯-哌啶-2-酮(43，2.0g，11.9mmol)的DMF(6mL)溶液。任何加热所得反应混合物到120℃保持7小时。当HPLC显示反应完成时，冷却反应混合物到25℃，用水(10mL)和CH2Cl2(20mL)处理。搅拌混合物10分钟，然后将两层分开。水层用CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并的有机萃取物继用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩。残留固体用30％EtOAc/己烷处理，之后过滤收集。得到粗制所需3-氯-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(44，970mg，理论值1.56g，62％)，为嫩黄色固体状，并且根据HPLC发现其基本上为纯的，无需进-步纯化即可用于后续反应。对于44，CIMS m/z130/132(M+-H，C5H6ClNO)。
实施例42
3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(45).在室温下，用吗啉(663mg，0.67mL，7.6mmol，1.0equiv)和三乙胺(TEA，1.54g，2.1mL，15.2mmol，2.0equiv)处理3-氯-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(44，1.0g，7.6mmol)的THF(4mL)溶液，并加热回流所得反应混合物6小时。当HPLC显示反应完成时，加水(10mL)和EtOAc(20mL)猝灭反应混合物，并且室温搅拌所得混合物10分钟。将两层分开，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物然后通过快速柱色谱(SiO2，15-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到所需的3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(45，595mg，理论值1.384g，43％)，为淡黄色油体，在室温下真空放置时发生固化，并且发现其基本上为纯的，无需进一步纯化即可进行后续反应。对于45，CIMS m/z 181(M+-H，C9H14N2O2)。
实施例43
Figure A0282429200821
1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(51).在0-5℃及氮气氛下，用3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(45，364mg，2.0mmol，1.0equiv)处理氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34，582mg，2.0mmol)的乙酸乙酯(EtOAc，10mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，505mg，0.70mL，5.0mmol，2.5equiv)处理。反应混合物然后温热到室温保持30分钟，之后再加热回流6小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，加水(10mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，15-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(51，523mg，理论值805mg，65％)，为淡黄色油体，在室温下真空放置时发生固化。对于51，CIMS m/z 401(M++H，C20H26N4O5)。
实施例44
Figure A0282429200822
1-(4-甲氧基-苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(50).方法B.在25℃下用三氟乙酸(TFA，1.0mL)处理1-(4-甲氧基苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1 H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(51，402mg，1.0mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2，4mL)溶液，并将所得反应混合物于25℃再搅拌30分钟。当HPLC和TLC显示反应完成时，真空除去溶剂。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需的消去产物(50，299mg，理论值315mg，95％)，为淡黄色油体，在室温、真空下放置时发生固化。该产物与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例45
1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(52).在0-5℃及氮气氛下，用1-(4-碘苯基)-3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(10，768mg，2.0mmol，1.0equiv)处理溴代[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸甲酯(31，582mg，2.0mmol)的甲苯(6mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，404mg，0.56mL，4.0mmol，2.0equiv)处理。反应混合物然后温热到室温保持30分钟，之后再加热到70℃保持3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，加水(10mL)和EtOAc(10mL)处理反应混合物。将两层分开，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，进而真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，15-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(52，1.13g，理论值1.19g，95％)，为淡黄色油体，在室温、真空下放置时发生固化。对于52，CIMS m/z 595/597(M++H，C24H24ClIN4O4)。
实施例46
Figure A0282429200841
1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(53).在25℃下用三氟乙酸(TFA，1.0mL)处理1-(4-氯苯基)-6-(4-碘苯基)-7a-吗啉-4-基-7-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(52，595mg，1.0mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2，4mL)溶液，并将所得反应混合物在25℃下另搅拌30分钟。当HPLC和TLC显示反应时，真空除去溶剂。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需的消去产物(53，467mg，理论值508mg，92％)，为淡黄色油体，在室温下真空放置时发生固化。对于53，CIMS m/z 508/510(M++H，C20H15ClIN3O3)。
实施例47
Figure A0282429200851
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(55).在0-5℃及氮气氛下，用1-(4-碘苯基)-3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(10，150g，0.39mol，1.0equiv)处理氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34，100g，0.39mol)的EtOAc(800mL)溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，78.8g，109mL，0.78mol，2.0equiv)处理。反应混合物然后温热到室温保持30分钟，之后再加热回流6小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，将反应混合物冷却到5-10℃，之后在0-5℃下滴加4.0N HCl水溶液(488mL，1.95mol，5.0equiv)进行处理。所得浆液然后再用水(400mL)处理，继而在5-20℃下另搅拌30分钟。过滤收集固体，用水(2×200mL)和50％乙酸异丙酯/己烷(2×200mL)洗涤，在40-45℃下真空干燥12小时。得到所需1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯粗品(55，175.5g，理论值201.8g，两步收率87％)，为淡黄色固体，并且发现其基本为纯的，无需进一步纯化即可进行后续反应。对于55，CIMS m/z 518(M++H，C20H20IN3O4)。
实施例48
6-(2’-甲酰基-联苯-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(56).方法A.室温下，将由1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(55，2.0g，3.87mmol)、2-甲酰基苯硼酸(13，870mg，5.81mmol，1.5equiv)和K2CO3(1.60g，11.6mmol，3.0equiv)在甲苯(18mL)、乙醇(6mL)和H2O(6mL)中形成的悬浮液在稳定氮气流中脱气三次，之后在室温及氮气氛下用Pd(PPh3)4(22mg，0.02mmol，5％equiv)处理。反应混合物随后再脱气三次，然后加热回流12小时。当HPLC显示反应Suzuki偶联反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，之后在充分搅拌下于5-10℃加水(20mL)处理。混合物在5-10℃下另外搅拌1小时，然后过滤收集固体。湿滤饼随后用水(2×30mL)和30％EtOAc/己烷(2×20mL)彻底洗涤，在40-50℃下真空干燥12小时，得到所需6-(2’-甲酰基-联苯-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯粗品(56，1.61g，理论值1.915g，84％)，为灰白色固体，并且发现其具有足够纯度，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于56，CIMS m/z 496(M++H，C29H25N3O5)。
实施例49
1-(4-甲氧基苯基)-6-(2’-甲基氨基甲基-联苯-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(57).在25℃下用甲胺盐酸盐(7.1g，105.4mmol，2.0equiv)处理6-(2’-甲酰基联苯-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(56，26.1g，52.7mmol)在DMSO(160mL)中的悬浮液，随后加热所得反应混合物到40℃保持30分钟，生成清亮溶液，之后在25℃下向反应混合物中逐滴加入NaB(OAc)3H(16.8g，79.1mmol，1.5equiv)的DMSO(90mL)溶液。所得反应混合物随后在室温下搅拌5小时。当HPLC和TLC显示还原反应完成时，在室温下加10％柠檬酸水溶液(100mL)猝灭反应混合物，搅拌所得混合物1小时，进而向混合物中加入乙酸乙酯(200mL)。将两层分开，水层加10％K2CO3水溶液酸化到pH＝10，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。粘稠浆液进一步用40％EtOAc/己烷(100mL)研制，沉淀出相应的还原胺化产物。过滤收集固体物，用40％EtOAc/己烷(2×50mL)洗涤，在40-45℃下真空干燥12小时，得到所需1-(4-甲氧基苯基)-6-(2’-甲基氨基甲基-联苯-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的粗品[57，18.3g，理论值26.90g，68％收率]，为灰白色粉末。该粗产物无需进一步纯化即可用于后续反应。对于57，CIMS m/z 511(M++H，C30H30N4O4)。
实施例50
1-(4-甲氧基苯基)-6-(2’-甲基氨基甲基-联苯-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺(58).在室温下，用甲酰胺(8.32g，6.2mL，184.8mmol，7.0equiv)处理1-(4-甲氧基苯基)-6-(2’-甲基氨基甲基-联苯-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(57，13.5g，26.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液，并冷却所得混合物到0-5℃，之后在0-5℃下滴加MeONa(8.6g，9.05mL，39.6mmol，1.5equiv)的甲醇溶液加以处理。将所得混合物在0-5℃下搅拌30分钟，之后逐渐温热到室温另外保持3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，将反应混合物缓慢倒入水(600mL)中。然后在室温下搅拌所得混合物以沉淀出需要产物。过滤收集固体物，用水(2×100mL)和甲基叔丁基醚(2×100mL)洗涤，在40-45℃下真空干燥12小时，得到所需1-(4-甲氧基苯基)-6-(2’-甲基氨基甲基-联苯-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺粗品(58，10.55g，理论值12.71g，83％)。随后将该固体粗品在乙醇与甲醇混合液中重结晶，得到纯净产物。对于58，CIMS m/z482(M++H，C28H27N5O3)。
实施例51
6-(2’-甲酰基-联苯-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(56).方法B.在0-5℃及氮气氛下，用N-[2-(2-甲酰基)苯基]苯基-3-吗啉代-5，6-二氢-2H-吡啶-2-酮(14，211.7g，0.584mol，1.0equiv)处理氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34，150g，0.584mol)在EtOAc(1500mL)中的溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，118g，162.5mL，1.168mol，2.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持30分钟，之后再加热回流6小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，继而在0-5℃下滴加4.5N HCl的异丙醇溶液(649mL，2.92mol，5.0equiv)进行处理。所得混合物然后再用异丙醇(400mL)处理，在5-20℃下搅拌4小时。过滤收集固体物，用水(2×800mL)和50％乙酸异丙酯/己烷(2×500mL)洗涤，在40-50℃下真空干燥12小时。获得所需6-(2’-甲酰基-联苯-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的粗品(56，263.3g，理论值289.4g，91％(两步))，为淡黄色固体，并且发现其基本上为纯的，无需进一步纯化即可用于后续反应。该产物与方法A得到的物质在各个可比方面都是相同的。
实施例52
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸(61).将由1-(4-甲氧基-苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(50，2.0g，6.4mmol)、1-(4-碘苯基)-哌啶-2-酮(60，2.5g，8.3mmol，1.3equiv)、和K2CO3(325目粉末，1.8g，12.8mmol，2.0equiv)在DMSO(35mL)中形成的溶液在稳定氮气流下脱气三次，之后在氮气氛下用CuI(244mg，1.3mmol，20％equiv)和8-羟基喹啉(189mg，1.3mmol，20％equiv)处理。所得反应混合物随后再脱气三次，然后温热到125℃保持10小时。当HPLC显示偶联反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，之后在充分搅拌下于5-10℃加14％NH4OH水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)进行处理。混合物在5-10℃下另外搅拌1小时。然后通过Celite床过滤混合物，并用水(2×10mL)洗涤Celite床。分离滤液的两层，水层用1N HCl水溶液酸化至pH＝4。混合物随后在5-10℃下再搅拌1小时。过滤收集固体物，用水(2×5mL)洗涤，在40-50℃下真空干燥12小时，得到所需1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸的粗品(61，2.0g，理论值2.95g，68％)，并且发现其具有足够纯度，无需进一步纯化即可用于后续反应。对于61，CIMS m/z461(M++H，C25H24N4O3)。
实施例53
Figure A0282429200901
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺(62).方法A.在室温下，用三乙胺(TEA，433mg，0.60mL，4.3mmol，1.3equiv)处理1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸(61，1.5g，3.3mmol)在EtOAc(20mL)中的悬浮液，并在室温下再滴加氯甲酸异丁酯(587mg，0.55mL，4.3mmol，1.3equiv)处理所得反应混合物。随后在室温下另外搅拌所得反应混合物30分钟。当TLC和HPLC显示混合酐生成反应完成时，在充分搅拌下将反应混合物倒入冰冷(0-℃)氢氧化铵溶液(NH4OH，28％水溶液，25mL)中。在室温下再搅拌所得混合物4小时。过滤收集固体物，用甲醇与水混合物(1∶1v/v，2×20mL)洗涤，在40-45℃下真空干燥12小时，得到所需1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺的粗品(62，1.06g，理论值1.52g，70％)，为灰白色结晶。对于62，CIMS m/z 460(M++H，C25H25N5O4)。
实施例54
3-吗啉-4-基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(63).
步骤A.可溶性铜(I)催化剂，Cu(PPh3)3Br的制备.在配备有Teflon搅拌棒的Erlenmeyer烧瓶中，加热甲醇(100mL)到沸腾状态，然后向搅拌着的甲醇中缓慢加入三苯膦(6.0g，22.4mmol，4.25equiv)。在三苯膦完成溶解后，分批加入固体CuBr2(1.24g，5.27mmol)。无需采取特殊措施来排除空气。一加入溴化铜立刻有白色沉淀物生成。加毕后，搅拌内容物10分钟，冷却烧瓶到室温。反应混合物然后通过Buchner漏斗过滤，白色残留物用乙醇、乙醚先后重复洗涤。在动力真空下干燥所得白色固体，得到作可溶性铜(I)催化剂用的Cu(PPh3)3Br(5.73g，理论值6.74g，85％；mp 164℃)。
步骤B.可溶性铜(I)-催化的Ullmann偶联反应.在室温及氮气氛下，用Cu(PPh3)3Br(1.065g，1.146mmol，20equiv)处理由1-(4-碘苯基)-3-吗啉-4-基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(10，2.2g，5.73mmol)、哌啶-2-酮(42，851mg，8.59mmol，1.5equiv)和Cs2CO3(3.73g，11.46mmol，2.0equiv)在甲苯(15mL)中形成的悬浮液，并将所得反应混合物在稳定氮气流下脱气三次。加热回流反应混合物6小时。当HPLC显示Ullmann偶联反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，之后在5-10℃下加14％氢氧化铵水溶液(20mL)和EtOAc(30mL)猝灭。混合物于25℃再搅拌4小时。然后将两层分开，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，15-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需的3-吗啉-4-基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(63，1.568g，理论值2.036g，77％)，为淡黄色油体，在室温、真空下放置时发生固化。对于63，CIMSm/z 356(M++H，C20H25N3O3)。
实施例55
Figure A0282429200921
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(65).在0-5℃及氮气氛下，用3-吗啉-4-基-1-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(63，334mg，1.3mmol，1.0equiv)处理氯代[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(34，470mg，1.3mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液，并将所得反应混合物在0-5℃及氮气氛下再用三乙胺(TEA，263mg，0.33mL，2.6mmol，2.0equiv)处理。然后温热反应混合物到室温保持30分钟，之后再加热回流6小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，冷却反应混合物到5-10℃，然后在0-5℃下滴加4.0N HCl水溶液(1.7mL，6.5mmol，5.0equiv)加以处理。在5-20℃搅拌所得混合物4小时。所得浆液然后再用水(10mL)和EtOAc(10mL)处理，接着将两层分开。水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，MgSO4干燥，并减压浓缩。残留物直接通过快速柱色谱纯化(SiO2，15-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到所需的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(65，423mg，理论值635mg，67％(两步))，为淡黄色固体，在室温、真空下放置时发生固化。对于65，CIMS m/z 489(M++H，C27H28N4O5)。
实施例56
Figure A0282429200931
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺(62).方法B.在室温下用甲酰胺(901mg，0.8mL，20mmol，10.0equiv)处理1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(65，977mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液，冷却所得反应混合物到0-5℃，之后在0-5℃下滴加MeONa(864mg，0.92mL，4.0mmol，2.0equiv)的甲醇溶液进行处理。所得反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟，然后逐渐温热到室温再另外搅拌3小时。当HPLC和TLC显示反应完成时，将反应混合物缓慢倒入水(20mL)中。然后在室温下搅拌所得混合物1小时以析出需要产物。过滤收集固体，用水(2×10mL)和甲基叔丁基醚(2×10Ml)洗涤，在40-50℃下真空干燥12小时，得到所需1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺的粗品(62，653mg，理论值919mg，71％)，为灰白色结晶。已经发现该产物与方法A制备的物质是相同的。
根据上面的教导，本发明可以存在多种改进和变化形式。因此，应当理解，在附加的权利要求范围内，本发明可以按照与本文具体描述不同的其它方式来实施。

Claims (20)

1.制备式III化合物的方法：
Figure A028242920002C1
包括：
(a)使式I化合物与式II化合物在碱存在下接触；
Figure A028242920002C2
其中，Z选自Cl，Br，I，OSO2Me，OSO2Ph，和OSO2Ph-p-Me；
环D选自4-氯苯基，4-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCH2)苯基，3-氰基-4-氟苯基，(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基；
Pg为胺保护基；
R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和苄基；
或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；
R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
A选自被0-1个R4取代的苯基，被0-1个R4取代的吡啶基，和被0-1个R4取代的嘧啶基；
B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；
或者，A-B为氢；
B1为Y或X-Y；
X选自C1-4亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)1-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自：
被0-2个R4a取代的C3-10碳环，和
被0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R4，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3c，在每次出现时，选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和(CF2)rCF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，C1-6烷基，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；
p，在每次出现时，选自0、1和2；
r，在每次出现时，选自0、1、2、和3；和
t，在每次出现时，选自0、1、2、和3。
2.根据权利要求1的方法，其中：
R1a选自CF3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
X选自C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环之一：
环丙基，环戊基，环己基，苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，和异吲唑基；
R4，在每次出现时，选自H，OR2，CHrOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，OR2，CH2OR2，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH2，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和CF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，OR2，CH2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；和
p，在每次出现时，选自0、1和2；
3.根据权利要求2的方法，其中：
NR1R2选自吗啉代、吡咯烷子基，和哌啶子基；
R1a选自CF3，S(O)2CH3，和C(O)NH2；
A选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-C1-苯基，3-Cl-苯基，2-F-苯基，3-F-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基，和2-甲氧基苯基；
B1选自：2-(氨磺酰基)苯基，2-(甲基氨基磺酰基)苯基，1-吡咯烷基羰基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，2-(N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-吡咯烷基甲基)苯基，1-甲基-2-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基，2-(甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基，2-(N-(4-羟基哌啶基)甲基)苯基，和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基；
或者，B1选自：2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-Pg-N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-(环丁基)氨基甲基)苯基，和2-(N-Pg-N-(环戊基)氨基甲基)苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中在反应(a)中，先将式I化合物与式II化合物接触，随后加入碱。
5.根据权利要求1的方法，其中在反应(a)中，式I化合物先与碱接触，随后加入式II化合物。
6.根据权利要求1的方法，其中反应(a)中用的碱选自：三乙胺，二异丙基乙胺，和N-甲基吗啉。
7.制备式IV化合物的新方法：
该方法包括：
(b)使式III化合物与酸接触，生成式IV化合物；
其中：
环D选自4-氯苯基，4-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨基甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCH2)苯基，3-氰基-4-氟苯基，(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基，和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基；
Pg为胺保护基；
R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，和苄基；
或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；
R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
A选自被0-1个R4取代的苯基，被0-1个R4取代的吡啶基，和被0-1个R4取代的嘧啶基；
B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；
或者，A-B为氢；
B1为Y或X-Y；
X选自C1-4亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自：
被0-2个R4a取代的C3-10碳环，和
被0-2个R4a取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R4，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3c，在每次出现时，选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和(CF2)rCF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，C1-6烷基，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；
p，在每次出现时，选自0、1和2；
r，在每次出现时，选自0、1、2、和3；和
t，在每次出现时，选自0、1、2、和3。
8.根据权利要求7的方法，其中：
R1a选自CF3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
X选自C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环之一：
环丙基，环戊基，环己基，苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，和异吲唑基；
R4，在每次出现时，选自H，OR2，CHrOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，OR2，CH2OR2，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和CF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，OR2，CH2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；和
p，在每次出现时，选自0、1和2；
9.根据权利要求8的方法，其中：
NR1R2选自吗啉代、吡咯烷子基，和哌啶子基；
R1a选自CF3，S(O)2CH3，和C(O)NH2；
A选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-C1-苯基，3-C1-苯基，2-F-苯基，3-F-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基，和2-甲氧基苯基；
B1选自：2-(氨磺酰基)苯基，2-(甲基氨基磺酰基)苯基，1-吡咯烷子基羰基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，2-(N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-吡咯烷基甲基)苯基，1-甲基-2-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基，2-(甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基，2-(N-(4-羟基哌啶基)甲基)苯基，和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基；
或者，B1选自：2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-Pg-N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-(环丁基)氨基甲基)苯基，和2-(N-Pg-N-(环戊基)氨基甲基)苯基。
10.根据权利要求7的方法，其中反应(b)中用的酸选自三氟乙酸、硫酸硝酸和盐酸。
11.根据权利要求7的方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c1)当环D为3-氰基-4-氟苯基时，将环D转化成3-PgNH-苯并[d]异噁唑-6-基或3-氨基-苯并[d]异噁唑-6-基；
(c2)当环D被2-氰基或3-氰基基团取代时，将氰基转化成PgNH或NH2；
(c3)当B不是B1时，将其转化成B1；
(c4)当存在Pg时，除去Pg基团；
(c5)当A-B为氢时，将非氢的A-B基团连接到4，5-二氢-吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮环上；
(c6)当R4a为CHO时，将其转化成氨甲基基团；和
(c7)当R1a为CO2H或CO2-烷基时，将其转化为C(O)NH2。
12.根据权利要求7的方法，包括将式IV化合物下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c3)当B不是B1时，将其转化成B1；
(c4)当存在Pg时，除去Pg基团；
(c6)当R4a为CHO时，将其转化成氨甲基基团。
13.根据权利要求7的方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c3)当B不是B1时，将其转化成B1；
(c4)当存在Pg时，除去Pg基团；和
(c7)当R1a为CO2H或CO2-烷基时，将其转化为C(O)NH2。
14.根据权利要求7的方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c6)当R4a为CHO时，将其转化成氨甲基基团。
15.根据权利要求7的方法，包括将式IV化合物进行下列反应，必要时这些反应以任何次序进行：
(c7)当R1a为CO2H或CO2-烷基时，将其转化为C(O)NH2。
16.式III化合物：
其中：
环D选自4-氯苯基，4-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨基甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCh2)苯基，3-氰基-4-氟苯基，(3-氨基)苯并[d]异噁唑-6-基，和(3-PgNH)苯并[d]异噁唑-6-基；
Pg为胺保护基；
R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和苄基；
或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；
R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
A选自被0-1个R4取代的苯基，被0-1个R4取代的吡啶基，和被0-1个R4取代的嘧啶基；
B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；
或者，A-B为氢；
B1为Y或X-Y；
X选自C1-4亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自：
被0-2个R4a取代的C3-10碳环，和
被0-2个R4a取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
R4，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-4烷基，C(O)NHSO2-C1-4烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R3c，在每次出现时，选自CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，(CH2)rOR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR3R3a，(CH2)rC(O)R3，(CH2)rC(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，NR3C(O)NR3R3a，C(＝NR3)NR3R3a，NR3C(＝NR3)NR3R3a，SO2NR3R3a，NR3SO2NR3R3a，NR3SO2-C1-4烷基，NR3SO2CF3，NR3SO2-苯基，S(O)pCF3，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和(CF2)rCF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，C1-6烷基，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，(CH2)rOR2，卤素，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NH)NH2，NHC(＝NH)NH2，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；
p，在每次出现时，选自0、1和2；
r，在每次出现时，选自0、1、2、和3；和
t，在每次出现时，选自0、1、2、和3。
17.根据权利要求16的化合物，其中：
R1a选自CF3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶-4-基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，4-四唑-1-基，1，2，3，4-四唑-5-基，CH2-1，2，3，4-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，4-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；
X选自C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；
Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环之一：
环丙基，环戊基，环己基，苯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，吗啉基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，异噁唑基，异噁唑啉基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，和异吲唑基；
R4，在每次出现时，选自H，OR2，CHrOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R4a，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，OR2，CH2OR2，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2c，CH2C(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，S(O)pR5，和CF3；
R2，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，被0-2个R4b取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；
R2a，在每次出现时，选自H，CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-4烷氧基，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，苄基，被0-2个R4b取代的C3-6碳环，以及被0-2个R4b取代的含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；
或者，R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；
R4b，在每次出现时，选自H，＝O，OR3，CH2OR3，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR3R3a，CH2NR3R3a，C(O)R3，CH2C(O)R3，C(O)OR3c，CH2C(O)OR3c，NR3C(O)R3a，C(O)NR3R3a，SO2NR3R3a，S(O)p-C1-4烷基，S(O)p-苯基，和CF3；
R5，在每次出现时，选自CF3，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，被0-2个R6取代的苯基，和被0-2个R6取代的苄基；
R6，在每次出现时，选自H，OH，OR2，CH2OR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，NR2R2a，CH2NR2R2a，C(O)R2b，CH2C(O)R2b，NR2C(O)R2b，NR2C(O)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，和NR2SO2-C1-4烷基；和
p，在每次出现时，选自0、1和2；
18.根据权利要求17的化合物，其中：
NR1R2选自吗啉代、吡咯烷子基，和哌啶子基；
R1a选自CF3，S(O)2CH3，和C(O)NH2；
A选自：苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-C1-苯基，3-C1-苯基，2-F-苯基，3-F-苯基，2-甲基苯基，2-氨基苯基，和2-甲氧基苯基；
B1选自：2-(氨磺酰基)苯基，2-(甲基氨基磺酰基)苯基，1-吡咯烷子基羰基，2-(甲基磺酰基)苯基，2-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基，2-(N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-吡咯烷基甲基)苯基，1-甲基-2-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基，2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基，2-(甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环丁基)氨基甲基)苯基，2-(N-(环戊基)氨基甲基)苯基，2-(N-(4-羟基哌啶基)甲基)苯基，和2-(N-(3-羟基吡咯烷基)甲基)苯基；
或者，B1选自：2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-甲基氨基甲基)-1-咪唑基，2-(N-Pg-N-(环丙基甲基)氨基甲基)苯基，2-(N-Pg-N-(环丁基)氨基甲基)苯基，和2-(N-Pg-N-(环戊基)氨基甲基)苯基。
19.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物为式IIIa化合物：
Figure A028242920019C1
20.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物为式IIIb化合物：
Figure A028242920020C1
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