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CN104892601B - 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 Download PDF

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CN104892601B
CN104892601B CN201510312516.4A CN201510312516A CN104892601B CN 104892601 B CN104892601 B CN 104892601B CN 201510312516 A CN201510312516 A CN 201510312516A CN 104892601 B CN104892601 B CN 104892601B
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法，其以对氯苯胺和酰氯为起始原料酰胺化‑关环得到化合物III1‑(4‑氯苯基)‑2‑哌啶酮。原料对甲氧基苯胺与2‑氯乙酰乙酸乙酯重氮化后继续发生(雅普‑克林格曼Japp‑Klingmann)腙合反应，得到化合物VI[(4‑甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。化合物III与原料5，6‑二氢‑3‑(4‑吗啉)‑2(1h)‑吡啶酮在催化剂下发生取代反应得到化合物2 5，6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮；化合物VIII和化合物VI发生[3+2]环合‑消除得到化合物IX，化合物IX与氨反应得到阿哌沙班，粗品经醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总收率40％‑50％。本发明原料简单易得，成本低，反应条件温和，副产物少易于纯化得到高纯度产品，适合工业化生产。

Description

一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)于2011年3月在欧盟批准上市，是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，阿哌沙班在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。
目前国际公开的阿哌沙班主要合成工艺有：
(1)专利WO2010/30983；
(2)专利WO03026652；
(3)专利WO03049681，US2006/0069258；
(4)专利CN101967145；
(5)专利WO2007001385；
(6)文献DonaldJ.P.Pinto,MichaelJ.Orwat,Stephanie Koch，al.J.Med.Chem.2007,50(22),5339–5356页等。
2010年Auspex Pharmaceuticals公司公开的世界专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线，如下化学步骤。该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合制备化合物2，2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到化合物3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生(雅-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得化合物Ⅵ，Ⅵ与化合物3经[3+2]环合-消除反应策略生成吡唑化合物4，4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼(Ullmann)反应条件下缩合生成化合物Ⅸ，Ⅸ在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。该路线Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总收率较低，不适用于工业化生产且反应中使用含碘原料成本高。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中给出了一条使用成本高的含碘有机试剂的路线，总收率只有5.2％。Bristol-Myers Squibb公司于2006年又公开了该药的工艺专利(US2006/0069258)，路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5，5经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加热缩合消除得化合物8。另一化合物Ⅵ由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，化合物Ⅵ与化合物8经环合-消除反应得到化合物9，9经钯碳氢化还原得到氨基化合物10，10与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物Ⅸ，最后在N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路线虽然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂贵的钯碳氢化条件，总收率也有一定的提高，但合成路线较长，化合物及成品杂质不易控制；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。
中国专利公开号为CN101967145披露了Apixaban的合成路线，如下所述。该路线类似第3种路线，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物6，6以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物12，12被硫化钠还原为化合物13，13与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应得到14，14与3经过[3+2]环合-消除反应得到Ⅸ，最后氨解得到阿哌沙班。此路线采用一锅伐，虽然可减少路线但杂质难以控制，产率低，且反应中用到大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产。
综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价格昂贵的含碘试剂，用到昂贵的钯碳氢化条件等；或反应条件的局限性导致总产率太低不宜用于工业化生产，或反应中使用大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产或反应过程中产生大量酸性和含重金属的废水废渣对环境污染大。
发明内容
本发明的目的在于通过克服上述方法中的不足提供一种新的合成阿哌沙班的合成方法。其原料简单易得，总收率高、避免使用剧毒和/或昂贵的试剂、避免用到过多产生废水和废渣的原料，最终产品杂质含量低产品纯度高，适合于工业化生产。
本发明的具体技术方案为：
一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
(a)使如式(Ⅰ)所示的化合物低温下与如式(Ⅱ)所示的化合物发生酰胺化反应，后加入固体强碱和相转移催化剂关环反应得到如式(Ⅲ)所示的化合物；
(b)如式(Ⅳ)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5℃与亚硝酸钠溶液重氮化后与式(Ⅴ)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(Ⅵ)所示的化合物；
(c)如式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅶ)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中加入催化剂发生取代反应得到式(Ⅷ)所示的化合物；
(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(Ⅷ)所示的化合物与式(Ⅵ)所示的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(Ⅸ)所示的化合物；
(e)如式(Ⅸ)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式(Ⅹ)所示的化合物，即阿哌沙班；
其中，式(Ⅰ)化合物中X选自卤素。
所述的步骤(a)中，如式(I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；如式(I)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物反应中加入的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，加入相转移催化剂后反应温度为10-80℃。
如式(I)所示的化合物中X为溴；加入相转移催化剂后反应温度为室温反应。
所述的步骤(b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种；对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的温度为-5℃-5℃；所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种。
所述的步骤(c)中，所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，催化剂的用量为0.03-0.1个当量；所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种。
所示的步骤(d)中，所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；所述的碱和相转移催化剂的比例为1:0.1-1:1；所述的酸为氢卤酸(如盐酸)，硫酸，硝酸等质子酸中的一种或几种。
所述的碱为碳酸钾；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。
所示的步骤(e)中，如式(Ⅸ)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇，乙醇或乙二醇，异丙醇中的一种或几种；如式(Ⅸ)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的醇-氨浓度为10％-20％。
本发明所述一种阿哌沙班的制备方法，所用的酰氯为5-溴戊酰氯，5-氯戊酰氯，5-碘戊酰氯中的一种。
本发明以对氯苯胺和酰氯为起始原料，对氯苯胺在三乙胺和四氢呋喃(THF)中低温下滴加酰氯-THF的溶液，反应一段时间后加入固体强碱和相转移催化剂，室温反应完全，减压蒸出THF，体系中加入乙酸乙酯和盐酸溶液，分层，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用1N盐溶液洗后用饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品用正己烷重结晶得到纯品化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮。原料对甲氧基苯胺投入二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种溶剂中往体系中加入浓酸，体系降温至-5-5℃，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕该温度下保温反应一段时间后，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯，水-及上述有机溶剂的混合溶剂，醋酸钠，加毕，体系自然升温至室温反应0.5-1h后过滤，虑饼用水洗后再用乙醇洗，烘干，得到淡棕色化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯。化合物Ⅲ与原料5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮，碱投入到二甲亚砜(DMSO)溶液中，搅拌下加入催化剂，加毕氮气保护下室温反应4-10h，反应毕体系降温至0-10℃并加入15％氨水和乙酸乙酯，体系室温继续搅拌3-6h。体系分层，水层用乙酸乙酯萃取3-4次后合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂，得到粗品，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物2 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮；化合物Ⅷ溶于甲苯中，加入化合物Ⅵ，一种碱及相转移催化剂下加热回流，反应毕用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次后有机相用饱和食盐水洗，有机层干燥，过滤后浓缩后将浓缩物溶于二氯甲烷并加入过量的酸，室温搅拌一段时间后，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，纯化得到化合物Ⅸ，化合物Ⅸ投入过量的醇-氨70-80℃封管保温反应至原料反应完全，降温至室温后将体系倒入冰的乙醇中，过滤，虑饼用冰乙醇洗后干燥，得到阿哌沙班，粗品经甲醇洗后得到高纯度阿哌沙班，总收率35％-45％。
有益效果：
工艺简单，原料易得，无污染；
反应条件温和，易于控制，总收率高；
反应副产物少，化合物和产品均能通过重结晶手段得到高纯度产品；
反应耗时短，经济效益大。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮的合成
5L反应瓶中加入对氯苯胺180.0g(0.82mol)，三乙胺257.7mL(1.85mol)和四氢呋喃(THF)3130mL,体系降温至-5℃，滴加196.5g(0.98mol)5-溴戊酰氯和785mLTHF的溶液，45min滴毕，体系自然升温至室温反应8-12h后再次降温至0℃，往体系中加入132.8g(2.46mol)甲醇钠和四丁基溴化铵(TBAB)52.9g(0.16mol)，10℃反应4-6hHPLC检测，反应完全，减压蒸出THF，往体系中加入1.8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液1.8L，搅拌30min后分层，水层再次用3X0.8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用1N盐溶液2X0.8L洗后用1X0.8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品247.2g，用正己烷纯化得到纯品化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮217.3g，产率：88％，HPLC≥98.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,j＝8.4Hz,2H),7.03(d,j＝8.8Hz,2H),3.62(t,j＝5.9Hz,2H),2.56(t,j＝5.7Hz,2H),2.50-1.88(m,4H)ppm。
化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯的合成
往10L反应釜中加入对甲氧基苯胺300g(2.4mol)，三氟乙酸500mL，甲醇800mL，体系降温至-5-5℃，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2.7mol)和1L的水配成的水溶液，1.5h滴毕，保温反应30min-1h，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400.5g(2.4mol)，水4.5L，甲醇0.5L，醋酸钠329.2g(4.0mol)，加毕，体系自然升温至室温反应0.5-1h后过滤，虑饼用水洗后再用甲醇洗，烘干，得到淡棕色化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯494.0g，产率：79.0％,HPLC：98.9％，mp:87-89℃.1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.82(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H)7.17(d,J＝8.8Hz,2H),8.26(br,exchangeable with D2O,1H)；IR(KBr)υ3256,2986,2917,2831,1706,1659,1558,1515,1222,1165,1075cm-1；MS:255[M-H]-。
化合物Ⅷ5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成
往10L反应瓶中加入1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮215g(0.71mol)，5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮143g(0.78mol)，碳酸钠301.0g(2.84mol)，DMSO3.0L，搅拌下加入现制的三苯基膦溴化亚铜29.8g(0.036mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测，原料反应完全。体系降温至5℃并加入15％氨水3.2L和乙酸乙酯3.2L，体系室温继续搅拌3-6h。体系分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂，得到粗品249.5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物Ⅷ5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮229.6g，产率：91％，HPLC：98.5％，；
化合物Ⅸ1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
往5L反应瓶中加入化合物Ⅷ220g(0.62mol)，3.2L甲苯，搅拌下加入化合物Ⅵ191.0g(0.74mol)，K2CO3257g(1.86mol)及TBAB(0.57mol)180.0g，加热回流6.5h，HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水1.6kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X1.5L萃取，有机相用饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到356g黄色固体物质，往体系中加入3.2L二氯甲烷并加入332mL浓盐酸，室温搅拌3.5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲烷3X1.0L萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂得到286.0g(产率：86％)黄色固体化合物IX，HPLC：98.6％；1HNMR(400Hz,CDCl3,ppm)δ7.47(m,2H)，7.28(m,4H),6.90(m,2H),4.44(m，2H),4.10(t,J＝6.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.30(t,J＝6.8Hz,2H),2.53(t，J＝5.8Hz,2H),1.93(m，4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；EI-MS(M/Z):488.2。
阿哌沙班的合成
5L反应瓶中加入280g(0.57mol)化合物IX和20％甲醇的氨溶液242.3g，封管加热至80℃反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品234.4g(产率89.1％)，mp:145-149℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.92-1.94(m,4H),2.55-2.56(m,2H),3.37(t,2H),3.58-3.59(m,2H),3.82(s,3H),4.12(t,2H),5.47(brs,1H),6.84(brs,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H)；IR(KBr)υ3453,3305,3251,3178,3052,2947,2859,1673,1609,1512,1459,1400,1330,1297,1250,1151,1107,1022,986cm-1；MS:460[M+H]+。
实施例2
化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮的合成
5L反应瓶中加入对氯苯胺180.0g(0.82mol)，三乙胺257.7mL(1.85mol)和四氢呋喃(THF)3130mL,体系降温至-5-5℃，滴加152.5g5-溴戊酰氯和785mLTHF的溶液，45min滴毕，体系自然升温至室温反应8-12h后再次降温至0℃，往体系中加入276.0g(2.46mol)叔丁醇钾和苄基三乙基氯化铵(TEBA)36.4g(0.16mol)，40℃反应4.5h HPLC检测，反应完全，减压蒸出THF，往体系中加入1.8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液1.8L，搅拌30min后分层，水层再次用3X0.8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用1N盐溶液2X0.8L洗后用1X0.8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品250.1g，用正己烷纯化得到纯品化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮218.0g，产率：88.3％，HPLC≥98.0％。
化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯的合成
往10L反应釜中加入对甲氧基苯胺300g(2.4mol)，盐酸750mL，乙醇800mL，体系降温至5℃，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2.7mol)和1L的水配成的水溶液，1.5h滴毕，保温反应30min-1h，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400.5g(2.4mol)，水4.5L，二氯甲烷1L，醋酸钠329.2g(4.0mol)，加毕，体系自然升温至室温反应0.5-1h后过滤，虑饼用水洗后再用二氯甲烷洗，烘干，得到淡棕色化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯462.5g，产率：74.0％,HPLC：99.2％。
化合物Ⅷ5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成
往10L反应瓶中加入1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮215g(0.71mol)，5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮143g(0.78mol)，碳酸锂209.8g(2.84mol)，DMSO 3.0L，搅拌下加入碘化亚铜13.5g(0.071mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测，原料反应完全。体系降温至5℃并加入15％氨水3.2L和乙酸乙酯3.2L，体系室温继续搅拌3-6h。过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂，得到粗品249.5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物Ⅷ5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮203.5g，产率：80.6％，HPLC：98.9％，；
化合物IX 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
往5L反应瓶中加入化合物Ⅷ220g(0.62mol)，3.2L甲苯，搅拌下加入化合物Ⅵ191.0g(0.74mol)，碳酸钠197.2g(1.86mol)及TEBA(1.863mol)423.6g，加热回流3.0h，HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水3.8kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X1.5L萃取，有机相用饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到369g黄色固体物质，往体系中加入3.2L二氯甲烷并加入60％硫酸溶液303.8mL，室温搅拌3.5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲烷3X1.0L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂得到298.1g(产率：89.6％)黄色固体化合物IX，HPLC：98.3％。
阿哌沙班的合成
5L反应瓶中加入280g(0.57mol)化合物IX和10％异丙醇的氨溶液484.5g，封管加热至80℃反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品230.8g(产率87.7％)。
实施例3
化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮的合成
5L反应瓶中加入对氯苯胺180.0g(0.82mol)，三乙胺257.7mL(1.85mol)和四氢呋喃(THF)3130mL,体系降温至-5-5℃，滴加196.5g(0.98mol)5-溴戊酰氯和785mLTHF的溶液，45min滴毕，体系升温至室温反应8-12h后往体系中加入167.4g(2.46mol)乙醇钠和四丁基氯化铵44.5g(0.16mol)，升温至80℃反应4-6h HPLC检测，反应完全，体系降温至室温后减压蒸出THF，往体系中加入1.8L乙酸乙酯和3N盐酸溶液1.8L，搅拌30min后分层，水层再次用3X0.8L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，有机层再用1N盐溶液2X0.8L洗后用1X0.8L饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸除溶剂得到粗品263.2g，用正己烷纯化得到纯品化合物Ⅲ1-(4-氯苯基)-2-哌啶酮223.5g，产率：90.5％，HPLC≥98.0％。
化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯的合成
往10L反应釜中加入对甲氧基苯胺300g(2.4mol)，硝酸550mL，乙醇800mL，体系降温至-2℃，温度稳定后往体系中滴加亚硝酸钠183g(2.7mol)和1L的水配成的水溶液，1.5h滴毕，保温反应30min-1h，接着往体系中加入2-氯乙酰乙酸乙酯400.5g(2.4mol)，水4.5L，丙酮1.5L，醋酸钠329.2g(4.0mol)，加毕，体系自然升温至室温反应0.5-1h后过滤，虑饼用水洗后再用二氯甲烷洗，烘干，得到淡棕色化合物Ⅵ[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯443g，产率：70.8％,HPLC：98.6％。
化合物Ⅷ5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成
往10L反应瓶中加入1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮215g(0.71mol)，5,6-二氢-3-(4-吗啉)-2(1h)-吡啶酮143g(0.78mol)，碳酸铯463.6g(1.42mol)，DMSO3.0L，搅拌下加入醋酸钯4.8g(0.021mol)，加毕氮气保护下室温反应6h左右，HPLC检测，原料反应完全。体系降温至5℃并加入15％氨水3.2L和乙酸乙酯3.2L，体系室温继续搅拌3-6h。过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯3X1L萃取，合并有机层，干燥，过滤，整除溶剂，得到粗品249.5g，用甲醇和二氯甲烷重结晶得到纯品化合物Ⅷ5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮234.6g，产率：93.0％，HPLC：99.4％，；
化合物IX 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
往5L反应瓶中加入化合物Ⅷ220g(0.62mol)，3.2L甲苯，搅拌下加入化合物Ⅵ191.0g(0.74mol)，三乙胺125.5g(1.24mol)及TBAB(0.124mol)40.0g，加热回流3.0h，HPLC检测反应完全，反应体系中加冰水4.1kg淬灭反应，用乙酸乙酯3X2.0L萃取，有机相用饱和食盐水2L洗，有机层干燥，过滤后浓缩得到367.4g黄色固体物质，往体系中加入3.2L二氯甲烷并加入60％硫酸溶液300.2mL，室温搅拌3.5h，加入水淬灭反应后，水相用二氯甲烷3X1.0L萃取，合并有机层，干燥，过滤，蒸除溶剂得到286.9g(产率：86.2％)黄色固体化合物IX，HPLC：97.5％。
阿哌沙班的合成
5L反应瓶中加入280g(0.57mol)化合物IX和15％乙醇的氨溶液372.7g，封管加热至80℃反应5h，HPLC检测反应完全，停止反应，体系降温至室温后搅拌2h，过滤，虑饼用少量甲醇洗后烘干，得到阿哌沙班纯品206.9g(产率78.6％)，mp:145-149℃。

Claims (8)

1.一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
(a)使如式(Ⅰ)所示的化合物在低温-5-5℃条件加到如式(Ⅱ)所示的化合物及缚酸剂三乙胺体系中，后升至室温反应8-12h发生酰胺化反应，后加入固体强碱和相转移催化剂于10-80℃关环反应得到如式(Ⅲ)所示的化合物；所述的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；
(b)如式(Ⅳ)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5℃与亚硝酸钠溶液重氮化后与式(Ⅴ)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(Ⅵ)所示的化合物；所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种；
(c)如式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅶ)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中，碱存在下加入催化剂发生取代反应得到式(Ⅷ)所示的化合物；所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种；
(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(Ⅷ)所示的化合物与式(Ⅵ)所示的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(Ⅸ)所示的化合物；所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；
(e)如式(Ⅸ)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式(Ⅹ)所示的化合物，即阿哌沙班；
其中，式(Ⅰ)化合物中X选自卤素。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：
所述的步骤(a)中，
如式(I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；
加入如式(I)所示的化合物时温度为-5-5℃，酰胺化反应时间为8-12h；
关环反应的温度为40-50℃，反应时间为4-6h。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于：如式(I)所示的化合物中X为溴。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤(b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种；
对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的时间为0.5-1h。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤(c)中，催化剂的用量为式(III)所示的化合物摩尔用量的0.03-0.1个当量。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤(d)中，所述的碱和相转移催化剂的摩尔比为1:0.1-1:1；所述的酸为氢卤酸，硫酸，硝酸中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的步骤(d)中，所述的碱为碳酸钾；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤(e)中，
如式(Ⅸ)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇，乙醇或乙二醇，异丙醇中的一种或几种；
如式(Ⅸ)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的醇-氨浓度为10％-20％。
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