HU230991B1 - Eljárás és köztitermék apixaban előállítására - Google Patents
Eljárás és köztitermék apixaban előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230991B1 HU230991B1 HU1400543A HUP1400543A HU230991B1 HU 230991 B1 HU230991 B1 HU 230991B1 HU 1400543 A HU1400543 A HU 1400543A HU P1400543 A HUP1400543 A HU P1400543A HU 230991 B1 HU230991 B1 HU 230991B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- salt
- oxo
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- -1 2-oxopiperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 12
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical group [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 2
- QCWJPCPZBIQVLD-UHFFFAOYSA-M cesium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Cs+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 QCWJPCPZBIQVLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical class C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- QDZQGBUZFAVGIW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 QDZQGBUZFAVGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical group [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical group [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VYAAXNAPTXCMLY-UHFFFAOYSA-L zinc;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 VYAAXNAPTXCMLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- SKVBROWHVPEHAO-UHFFFAOYSA-N N1=NC=C2C1=CNCC2 Chemical compound N1=NC=C2C1=CNCC2 SKVBROWHVPEHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ONJIBHRZSUEBDS-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 ONJIBHRZSUEBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CFKVDGBWWNMDKZ-UHFFFAOYSA-L calcium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 CFKVDGBWWNMDKZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FGUXDHPXZOPTAB-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanium pyridine-3-carboxylate Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)O.C(C)(C)NC(C)C FGUXDHPXZOPTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001551 total correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Eljárás és köztitermék apixaban előállítására
A találmány tárgya
Jelen találmány tárgya eljárás és köztitermék az 1 képletű l-(4-metoxifeníl)-7-oxo-6-[4-(2oxopiperidin- l-il)femlj-4,5,6,7-tetrahídro-1//-pirazolo[3,4-c]píridin~3-karbonsavamíd (apixaban) előállítására.
A. technika állása
Az 1 képletű apixaban a Bristol-Myers Squibb és a Pfizer által közösen fejlesztett Xa faktor inhibitor hatásmechanizmusú véralvadásgátló gyógyszer hatóanyaga, amely gyógyszer ELIQUIS márkanéven került forgalomba.
A technika állása szerint az 1 képletű apixaban előállítására több eljárás ismeretes, amelyeket a W02003026652A1, a W02003049681A2, W02007001385A2, W02010030983A2, CN101967145A és WO2012168364A1 szabadalmi bejelentésekben írnak le. Ezen eljárások mindegyikére közösen elmondható, hogy az apixaban központi kétgyűrüs heterociklusát, a 4,5-dihidropirazoIo[3<.4-c]piridin-
2-ont az 1. ábrán látható módon, cikloaddícíóval alakítják ki a 2 képletű metoxifenil-hidrazon származék
MeO
- ahol Z jelentése halogénatom vagy R’-SOj-O- csoport, előnyösen klór; R’ jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen aril csoport, illetve egyenes vagy elágazó láncú helyettesített vagy helyettesitetlen CrCs szénatomszámú alkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen C^-Cg szénatomszámú cikloalkíl csoport, illetve helyettesített vagy helyettesitetlen aralkíl csoport és a 3 általános képletű l,3-diszubsztituáIt-5,6-díhidro477-píridin-2-on
reakciójával - ahol R1 jelentése halogén atom, előnyösen klór, vagy 1-niorfolinil csoport, és R2 jelentése H atom, vagy szubsztituált feni! csoport, előnyösen p-nitroféníl csoport.
A fenti szabadalmi bejelentésekben leírt szintézisutak mindegyikében közös, hogy azok utolsó intermedierje a 4a képletű l-(4~nietoxiíéniI)-7-oxo-6-[4-(2-oxGpiperidin-l-il)feni1]-4,5,6,7-tetrahidrO
l./f~p.írazolo[3,4-c]pirídín~3~karbonsav etilészter.
MeO
4a amelyet végül a céltennék karbonsav amiddé, az 1 képletű apíxabanná alakítanak. Ezt a karboxarnid képzési lépési jellemzően vagy ammónia 4a karbonsav etil észténél történő direkt acilezésével (pl. W02003026652A1), vagy a 4a karbonsav etil észter és a formamid két elemi lépéses „one-pot” reakciójával valósítják meg (pl. W02003049681A2). Az 1 apixaban előállítását a W02003049681 A.2 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egyetlen példával jellemezve a 4e karbonsav prekurzofból
MeO
4c is leírják vizes ammóniás etil-acetátban, vegyes anhidrides ín situ karbonsav aktiválás körülményei között (2. ábra). Utóbbi példához kapcsolódóan említést érdemel az a tény, hogy a 4e karbonsav ez esetben is a 4a intermedieren keresztül képződik, a reakcíótermék feldolgozása közben bekövetkező hidrolízis eredményeként.
Az 1 apixaban egyik, iparilag is alkalmazható előállítását a W02007001385A2 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés írja le, amely szerint, a 3. ábrán látható lépéseken keresztül jutnak a végtermékhez.
A fentiekben említett bejelentések mindegyikéről elmondható azonban az, hogy egyik sem. tér ki az erősen lipofil végtermék szennyezőinek, különösen pedig a rokon szerkezetű szennyezőinek eltávolítására. Ez pedig kiemelkedően fontos kérdés, ugyanis a szekvenciális szintetikus eljárások mindegyikére jellemző, hogy a termékhez hasonló méretű és szerkezetű melléktermékek is keletkeznek, illetve jellemzően előfordulhatnak. Ezek az anyagok a végtermékhez nagyon hasonló fizikokémiaí tulajdonságokkal rendelkeznek, sőt esetenként még annál is lípofilebbek, ezért eltávolításuk a végtermékből nehezen valósítható meg, és még ha sikerül is, akkor is jellemzően csak nagymértékű termékveszteségek árán. A kristályosítás ugyanis nehezen képes kellő mértékű különbségtételre a hasonló fizikai-kémiai tulajdonságú vegyületek között. További nehézséget jelent, hogy az apixaban az ipari értelemben „szokásos” oldószerkörben (víz, alkoholok, karbonsav észterek.
éterek* stb») csak nagy hígításban oldódik, és az említett szennyezők gyógyszerkönyvíleg elvárt érték alá szorításához számos esetben még a híg, de oldhatósági szempontból már telített oldat koncén tóéi óknál is hígabb körülményeket kellene teremteni. Ez természetesen további jelentős anyagveszteséggel jár, és az oldószerek nagy térfogata miatt ezen eljárások regenerálási költségei is magasak, ill. környezetszennyezési szempontok alapján is előnytelenek. További fontos szempont az apixaban szintéziseinek értékelésekor az is, hogy a 4a karbonsav észter feldolgozása jellemzően valamilyen vizes közegű kezelést tartalmaz, amely a 4a karbonsav észter tulajdonsága miatt annak mindenképp jelentkező, esetenként kifejezetten nagymérvű hidrolitikus bomlását eredményezheti,
A P1400378A1 magyar szabadalmi bejelentésben az 1 apixaban egy, az előzőeknél előnyösebb előállítási eljárását ismertetik, amely eljárás során utolsó kulcs-intermedierként szintén a 4a karbonsav észterhez jutnak. A 4a karbonsav észtert ezután egy,- vagy több lépésben megtisztítják a bejelentésben leírt eljárás során keletkező szennyeződésektől - jellemzően a 4b képletű nátrium só
MO.
MeO
4b
- ahol M jelentése nátrium-ion - 4 mól vízzel alkotott hidrátján, illetve a 4c karbonsavon keresztül -, és ezt követően állítják elő az 1 apixabant,
A találmány rövid összefoglalása
A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor célunk a korábbiaknál nagyobb tisztaságú apixaban hatóanyag előállítása volt, magas termelési hozammal, egy olyan, a szennyezésektől szilárd anyagként jól. elkülöníthető és ezáltal jól tisztítható intermedieren keresztül* amely a 4a karbonsav észteméi jobb oldhatósági, kezelhetöségí és tisztithatósági tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány tehát eljárás az. 1 képletű l-(4-metOxiíéml)-7-oxo~6-[4-(2-oxopiperídin-l-il)feml]-4>5,6,7tetrahidro-1ZZ-pi.razolo[3,4~c]piridin-3-karbonsavamüd (apixaban) előállítására. Az eljárás jellemzője, hogy
a) a 4c képletű „nyers’· karbonsavat 4b képletű sóvá alakítjuk ··· ahol M jelentése cézium-ion-, ezután a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd a 4b képletű sót 4c képletű „tisztított” karbonsavvá alakítjuk, végül az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított. 4c karbonsavból állítjuk elő; vagy
b) első lépésben a 4a képletű észtert 4c képletű „nyers” karbonsavvá alakítjuk, majd a 4c „nyers” karbonsavai 4b képletű sóvá alakítjuk - ahol M jelentése a fenti ezután a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd a 4b képletű sót 4c képletű „tisztított” karbonsavvá alakítjuk, végül az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított 4c karbonsavból állítjuk elő.
A találmányunk szerinti eljárás különösen alkalmas a W02007001385 sz. szabadalmi bejelentésben leírt szintézis alapján előállított 4a képletű észter fenti módon való tisztítására.
találmány szerinti eljárás további előnyös célszerű megvalósítása esetén a 4b képletű só előállítását dipoláris aprotíkus, alkoholos oldószerben, vagy ezek tetszőleges keverékében, vagy ezek vizes elegyében előnyösen acetonitnlben, AÓV-dimetil-acetamidban, AMnetil-pirrolidonban, Ci-C* szénatomszámú alkoholokban, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropíl-alkoholban végezzük.
A találmány szerinti eljárás további előnyös és célszerű megvalósítása esetén a 4b képletű só szennyezésektől való elkülönítése szűréssel vagy a sóoldat lepárlásával és oldószereserét követő szűrésével történik.
A találmány szerinti eljárás további előnyös és célszerű megvalósítása esetén oldószercserére, valamely aprotíkus oldószert, étert vagy alkáuokat, előnyösen diízopropil-étert vagy heptánt használunk.
A találmány továbbá a 4b képletű l-(4-metox.ifénil.)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperídin-1-íl)fenil]-4,5,6,7tetralüdro-l/7-pirazolo[3,4-cjpiridín-3-kai'bonsav cézium-só, amelynek CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 16,67; 19,16.
A találmány továbbá a 4b képletű l-(4-metoxifeníi)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-íl)feníl]~4,5,6,7tetráhidro-l/7-pirazolo[3,4-c]piridín-3-karbonsav cézium-só, amelynek CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 15,53; 16,67; 17,62; 19,16; 20,63; 21,51; 30,75.
A találmány szerinti eljárás kidolgozása során meglepődve tapasztaltuk, hogy amennyiben az apixaban előállításában használt 4a képletű hatóanyag prekurzor etil észtert - amelyet a W02007001385 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt és a 3. ábrán látható elemi lépéseken áthaladva állítottunk elő - a 4c képletű „nyers” karbonsavvá hidrolizáljuk, majd ezt 4b képletű sóvá alakítjuk ···· ahol M jelentése cézium-ion - a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd szintén 4c képletű „tisztított” karbonsavvá alakítjuk és az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított 4e karbonsavból állítjuk elő, akkor a kitűzött cél elérhető.
A találmány részletes leírása
Munkánk során azt találtuk, hogy a 3. ábra lépései szerint előállított 4a képletű észter egyszerűen és kvantítatívan in situ hidrolizálható a 4c képletű karbonsavvá. Ez utóbbi intermedier a 4a észternél egyszerűbben, robusztusabban és jobb termeléssel izolálható, ezért már önmagában is előnyösebb intermedier, mint a savra és lúgra egyaránt érzékeny 4a etil észter. A szilárd 4c karbonsav előnyösen 4b karbonsav sóvá alakítható - ahol M jelentése a fenti amelyből aztán a 4c karbonsav jó kémiai nyeredékkel újra felszabadítható. A 4e karbonsav oldhatósági tulajdonságai jelentős mértékben javíthatók az oldó közeg összetételének változtatásával, illetve pH-jának növelésével, vagyis a 4c szabad sav 4b sóvá alakításával. A 4b karbonsav sók a szennyezésektől szilárd formában kristályosítással vagy oldószeres kevertetéssel - elkülöníthető, analitikailag egyértelműen jellemezhető intermedierek, következésképpen a kritikus lípofil szennyezőktől való, jelentős mértékű tisztulás is megvalósul, amely technológiailag csupán egy egyszerű szűrést és mosást igényel, hiszen a lípofil szennyezők oldatban maradnak. Ezzel a módszerrel tehát nagyobb mértékben tisztul a 4e karbonsav intermedier, és ezen keresztül a végtennék apixaban, mint az apixaban végtemék fokon végzett dímetil-fbrmamid (DMF) oldatból történő vizes kicsapásos „kristályosítással”.
Mivel a 4c és 4b sav és só forma bármely irányba egymásba alakítható, így egy alkalmasan kivitelezett nyers 4c 4b tisztított 4c szekvenciája folyamatban végeredményben a 4c karbonsav tisztítását tudjuk előnyős módon végrehajtani úgy, hogy az mind a tisztulás mértéke, mind a folyamat koncentrácíóvíszonyaí, mind kémiai termelése, mind ipari megvalósíthatósága szempontjából előnyösebb, mint akár a 4c karbonsav, akár az 1 apixaban végtermék egyszerű, klasszikus áfkrístályosítása. A sóképzéshez, szervetlen lúgokat, sókat és szerves amin bázisokat egyaránt használtunk. A 4c sav tisztítása ezzel a módszerrel különösen előnyös az ammónia és cézium sókon keresztül.
Analitikai mérőmódszerek:
A találmányunk szerinti új sók jellemzésére többféle célszerűen kiválasztott analitikai módszert alkalmaztunk, az alább részletezett lehetőségek közűi. Közismert, hogy a mérések eredménye, ill. a jelek intenzitása több paramétertől, pl. az alkalmazott minta-előkészítési munkálatoktól és a mérési körülményektől is változhat, ezért az általunk alkalmazott eszközök és eljárások körülményeit is jellemezzük:
• IR: Bruker Alpha FT-IR spektrométer • NMR: Bruker Avance III 400 (400 MHz) NMR spektrométer • Röntgen-pordiffrakció (XRPD)
Bruker D8 Advance röntgen-pordiffraktométer CuKoj (λ=1,54060 A), CuKot? (λ=1,54439 Á)
Gyorsító-feszültség: 40 kV
Anód fütőáram: 40 mA
Készülék:
Sugárzás:
Felszerelés:
Detektor:
Soller:
Göbel-tükör (párhuzamos sugárnyalábot előállító optika), 9-pozíeiós mintaváltó, transzmissziós mérés-elrendezés Bruker LynxEye vonaldetektor
2.5
Forrás oldal: 0,6 mm divergencia rés
Diffraktált oldal: 8 mm belépő rés
- Mérési tartomány:
- Egy lépés ideje:
- Lépésköz:
- MintaelÖkészítés:
Rések:
folyamatos 9/0 scan, 4 - 35° 29
0,02° 20 a pontatlan mintát Mylar fóliák közé helyezve, szobahőmérsékleten mérve
Mintaforgatás sebessége:
Mérési ciklusok száma:
0,5 fordul at/másodperc pere
- Mérés ideje:
Induktív csatolású plazma optikai emissziós spektrometria (1CP-OES):
- Készülék: GBC Integra XL ICP-spectrometer
- Mérési körülmények:
| Elem neve: I Hullámhossz:_____ i Ζπ | 213,856 nm ___
Pca.............................| 3L7,933nm~______' ί Na i 589,592 nm • lonkromatográíia (IC)
- Kromatográfiás rendszer;
• Készülék: Díonex l'CS 5000 ionkromatográf eluens generátorral és vezetőképesség mérő detektorral.
• Kolonna: Díonex lonPac CS16 (karbonsavas) 3 mm átmérőjű, 250 mm hosszúságú analitikai oszlop egy CG-16 3 mm átmérőjű, 50 mm hosszúságú előtét oszloppal.
• Rendszervezérlés, adatfeldolgozás: Chromeleon szoftver, ver. 7.7.1.
| Kromatográfiás körülmények | ||
| ff | Futási idő: | 30 perc |
| V | Eluens: | 35 mM metánszulfonsav |
| « | Áramlási sebesség: | 0.40 mL/perc |
| V | Mintaadagoló hőmérséklet: | 25 °C |
| ff | Kolonna hőmérséklet: | 40 °C |
| ff | CD detektor cella hőmérséklet: | 25 °C |
| ff | Egyéb tartozék hőmérséklet: | 35 °C |
| ff | Szupresszor áramerősség: | 36 mA |
| ff | Injektált térfogat: | 25 μΐ. |
A találmány szerinti megoldás előnye, hogy a termékhez hasonló méretű és szerkezetű, ahhoz nagyon hasonló fizíkokémiai tulajdonságokkal rendelkező, illetve a termékhez hasonlóan lípofil, sőt esetenként még annál is lipofilebb szennyezők az eddig ismert módszereknél, az apixaban végiéinek lókon végzett DMF oldatból történő vizes kiesapásos „kristályosításnál’* lényegesen hatékonyabb módon, jóval kisebb mértékű termék-veszteségek árán távolíthatók el ipari körülmények között is, ami végeredményben tisztább apixaban végterméket eredményez.
A találmány szerinti tisztító eljárás előnye még, hogy a tisztító eljárásunk ipari mértékkel szemlélve is az alkalmas koncentráció tartományba esik, ami az apixaban végtermék számos oldószerben mutatott oldhatóságának Ismeretében további nem várt előnynek tekinthető, illetve, hogy a 4a karbonsav észter feldolgozásához szükséges vizes közegű kezelés - amely a 4a karbonsav észter tulajdonsága miatt annak mindenképp jelentkező, esetenként kifejezetten nagymérvű hidrolitikus bomlását eredményezheti - elkerülhető.
A találmány szerinti tisztító eljárás előnye, hogy a 4c karbonsav oldhatósági tulajdonságai lényegesen javíthatók az oldó közeg pH-jának változtatásával, vagyis a só és szabad sav-formák egymásba alakításával, ily módon a 4c karbonsav intermedier könnyen, jól tisztítható, és további szennyezők keletkezése nélkül, magas termelési hozammal alakítható át a végtermék 1 apixabanná, így magát a végtermék apixabant már nem kell tisztítani, csak a kívánt morfológiájú módosulattá alakítani.
A találmány szerinti 4b képletü sók előnye, hogy lényegesen jobb oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a 4a képletü észter, ezért jóval kevesebb oldószert kell alkalmazni, aminek következtében lényegesen lecsökken az anyagveszteség, az eljárás regenerációs költsége, illetve különös tekintettel a DMF rendkívül mérgező voltára - a környezet szennyezése is kisebb mértékű.
Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy az oltalmi kört a konkrét példákra korlátoznánk.
1. példa /14c képletü 1-(4~metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxo~l~piperidinil)fenil|-4,5,6,7-tetrahidro-l//pirazolo |3,4-c|piridin-3-karbonsav előállítása
A 3. ábrán leírtak szerint előállított 29,0 g 4a képletü etil l-(4-metoxifenil)7-oxo-6-[4-(2-oxo-lpiperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboxilát dimetil-acetamídos (238 mL DMA) oldatához 5 perc alatt 2,705 g lítium-hidroxid monohidrát 191 mL ioncserélt vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük, utána lassan 1790 g 5 %-os NaCl oldatra csurgatjuk, majd izopropil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és 1 M vizes sósavoldattal savanyítjuk, vagyis a karbonsavat 10-15 °C hőmérsékleten felszabadítjuk. A kivált fehér anyagot szűrjük, desztillált vízzel mossuk, végül szári íjuk.
Tennék: 26,30 g világos drapp szilárd anyag op.: 270,5-274 °C
ÍR (KBr): 3407, 2904, 2534, 1710, 1667, 1613, 1516, 1255,1151 cm'1.
HNMR (DMSO-dö): Ő 13.19 (br s, 1H), 7.44 (d, 211, J - 8.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.28 (d, 2H, I - 8.7 Hz), 7.00 (d, 2H, .1 - 9.0 Hz), 4.06 (t, 2H, .1 - 6.5 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J - 5.9 Hz), 3.19 (t, 2H, J - 6.5 Hz), 2.38 (t, 2H, J - 6.2 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.84 (m, 2H) ppm.
CNMR (DMSO-d^): δ 169.02, 163.06, 159.39, 156.66, 141.58, 139.91, 139.48, 133.06, 132.71, 126.98,126.86, 126.50,126.17, 113.61, 55.64, 50.99, 50.93,32.77,23.17,21.39, 21.07 ppm.
2. példa
Általános eljárás a 4c képletü l-(4-HietoxifeniI)-7-oxo~6-(4-(2-oxo-l-piperidinil)fenil|-4,5,6,7tetrahídro-17/~pirazolo|3,4-c|pirídin~3-karbonsav tisztítására 4b sóformákon keresztül
Az 1. példában előállított 4c képletü „nyers” l-(4-metoxifenil)-7-oxo~6-[4-(2-oxo-l-piperídinü)fcnil]4,5,6,7~tetrab.idro-l.H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbon$a\^bói elkészítjük az alábbi példákban leírt 4b karbonsav sókat. A képződött 4b sókat vízben feloldjuk, vagy azzal elkeverjük, majd 1 M sósavoldattal szobahőmérsékleten megsavanyítjuk, vagyis a karbonsavat felszabadítjuk. A kivált 4c „tisztított” karbonsavat szűrjük, vízzel mossuk, vákuum szárítószekrényben szárítjuk.
3. példa
A 4b képlet» l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidniil)fenü]-4,5,6,7-tetrahidro-líZpirazolo |3,4-cjpíridin-3~karbonsav nátrium-só (ahol M jelentése nátrium-ion) előállítása
54,7 mg nátrium-hidrogénkai'bonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletü l-(4-m.etoxífenil)-7-oxo-6[4-(2-oxo~1~píperidinil)fenii]-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-c]piridin”3-karbonsavaí 6,0 mL dimetil-acetamid és 1,9 mL. ioncserélt víz elegyében 100 °C-ra melegítünk, majd az oldatot lehűtjük. A szilárd részt szűrjük, kevés hideg dimetil-acetam.idda.1 mossuk, Ínfraiámpa alatt megszáríijuk.
Termék: 281 mg fehér kristály op: 345-355 °C
IR (KBr): 3440,2936,1643,1613, 151.4, 1304,1248, 1164, 1021 cm';.
HNMR (DMSO-dfi): δ 7.44 (d, 2H, J « 8.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 6.95 (d, 2H, J 8.7 Hz), 4.00 (t, 2H, J - 6.3 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, .1 - 5.8 Hz), 3.18 (t, 2H, J - 6.4 Hz), 2.38 (t, 2H, J ~ 5.6 Hz), 1.85 (m, 4H) ppm.
ICP-OES: 4,1 m/m.% Na (elméleti: 4,8 m/m%)
Λ 4. ábra a 4b képletü, fentiek szerint előállított l-(4~metoxifenil)~7~o.xo-6-[4~(2-oxopiperidin-lii)feml]~4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirazolo[3,4-e]piridiu-3-kai'bonsav nátrium-só (ahol M jelentése nátrium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röutgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 4,15; 6,95; 8; 8,12; 8,72; 9,24; 10,04; 10,72; 12,55; 13,63; 14,37; 14,71; 14,91; 15,86; 16,3; 16,79; 17,26; 17,9; 18,14: 18,54: 18,83; 19,2; 19,44; 20,09; 20,55; 20,7; 21,07; 2.1,8; 22,34; 22,72; 23,98; 25,11; 25,51; 25,99; 26,5; 27,08; 27,37; 27,91; 28,29; 29,3; 29,53; 29,9; 30,51; 30,96; 31,33; 31,67; 32,27; 32,86; 33,13; 34,34; 34,64; legjellemzőbb csúcsai pedig a. következők: 20 (±0,02 °2G): 4,15: 6,95; 8; 8,12; 10,72; 14,37; 14,71;
14,91; 15,86; 16,3; 16,79; 18.14; 18,54; 18,83; 19,2; 20,09; 20,55; 20,7; 21,07: 21,8; 22,72; 25,11;
25,99; 26,5; 27,08; 27,91; 30,51.
4. példa
A 4b képletű l-(4~metoxifenil)-7-oxo-6-|4«(2-oxo-l-piperidíniI)feníl]-4,5,6,7-tetrahidro-ljhrpirazolo [3,4-c|piridin-3-karbonsav cézium-só (ahol M jelentése cézium-ion) előállítása
110 mg cézium-karbonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4~met.oxifeniI)-7-oxo-6-[4~(2-oxo~ l-piperidinil)fenirj-4,5,6,7-tetrahidro-l/7-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbo:nsavat 1,6 mL ioncserélt víz és
3,4 mL dimetil-acetamid elegyében melegen feloldunk, majd az oldatot vákuumban 50-60% térfogatra iöményítjük. Az oldatot lehűtjük, majd kevertetjük 2 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szűrjük, először 2*1 mL hideg dimetil-acetamiddal majd 2*1 mL hideg diizopropil-éterrel mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.
Termék: 362 mg fehér por op: 232-234,5 °C
IR(KBr): 3441, 2934, 1665, 1642,1603,1515, 1.373, 1297, 1252 crn'.
HNMR (DMSO-dö): δ 7.40 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, .1 - 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J - 8.9 Hz), 3.98 (t, 2H, J - 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, I - 5.9 Hz), 3.15 (t, 2H, J - 6.5 Hz), 2.38 (t, 2H, J =- 6.0 Hz), 1.84 (m, 4H) ppm.
IC: 22,8 m/m% Cs (elméleti: 22,4 m/m%)
A 5. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxífenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidm-lil)fenil]-4,5,6,7-tetrahídro-1J7-pirazolo[3,4-c]pÍridi.n-3-karbonsav cézium-só (ahol M jelentése céziumion) CuKa sugárral méri jellemző röntgen-pordiffraktogramjái ábrázolja, melynek jellemző - az 1. táblázatban bemutatott - röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: 320 (±0,2 °20): 5,88; 6,93: 8,42; 9,53; 11,45; 11,8; 13,94; 14.75; 15,53; 15,95; 16,67; 17,27: 17,62; 18,44; 18,63; 19,16; 19,46; 20,27; 20,63; 20,97; 21,51; 22,26; 22,66; 22,95; 23,16; 23,8; 24,28; 24,67; 25,03; 25,48; 25,98; 26,27; 26,94; 27,29; 27,89; 28,11; 28,54; 28,95; 29,36; 29,81; 30,18: 30,75; 31,48; 32,1: 32,46; 33,22; 33,72; 34,1: 34,61; legjellemzőbb csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 15,53; 16.67: 17,62; 19,16; 20,63; 21,51; 30,75; legeslegjellemzöbb csúcsai pedig a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 16,67; 19,16.
I. táblázat
A 4b cézium-só vegyületre jellemző rőntgen-pordifírakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (relatív intenzitás >2%)
.....
| 1 2 | 5,88 6,93 | 15,02 12,75 | i intenzitás | (%) I 100 |
| | 27 | |||
| 3 | 8,42 | 10,49 | 1 8 |
| 4 | 9,53 | 9,27 | 9 |
| 5 | 11,45 | 7,72 | 4 |
| 6 | 11,80 | 7,49 | 26 |
| 7 | 13,94 | 6,35 | 3 |
| 8 | 14,75 | 6,00 | 54 |
| 9 | 15,53 | 5,70 | 48 |
| 10 | 15,95 | 5,55 | 11 |
| 11 | 16,67 | 5,31 | 63 |
| 12 | 17,27 | 5,13 | 7 |
| 13 | 17,62 | 5,03 | 47 |
| 14 | 18,44 | 4,81 | 22 |
| 15 | 18,63 | 4,76 | 20 |
| 16 | 19,16 | 4,63 | 68 |
| 17 | 19,46 | 4,56 | 7 j I |
| 18 | 20,27 | 4,38 | 16 |
| 19 | 20,63 | 4,30 | 44 |
| 20 | 20,97 | 4,23 | 25 |
| 21 | 21,51 | 4,13 | i 49 |
| 22 | 22,26 | 3,99 | | 18 |
| 23 | 22,66 | 3,92 | 1 6 |
| 24 | 22,95 | 3,87 | 1 6 |
| 25 | 23,16 | 3,84 | 9 |
| 26 | 23,80 | 3,74 | 2 |
| 27 | 24,28 | 3,66 | 32 |
| 28 | 24,67 | 3,61 | i 38 |
| 29 | 25,03 | 3,55 | ί 21 |
| 30 | 25,48 | 3,49 | * Λ |
| 31 | 25,98 | 3,43 j 6 | |
| 32 | 26,27 | 3,39 | 21 |
| 33 | 26,94 | 3,31 | 18 |
| 34 | 27,29 | 3,27 | 5 |
| 35 | 27,89 | 3,20 | 10 |
| 36 | 28,11 | 3,17 | 6 |
| 37 | 28,54 | 3,12 | 11 |
| 38 | 28,95 | 3,08 | 28 |
| 39 | 29,36 | 3,04 | 37 |
| 40 | 29,81 | 2,99 | 23 |
| 41 | 30,18 | 2,96 | 17 |
| 42 | 30,75 | 2,91 | 41 |
| 43 | 31,48 | 2,84 | 16 |
| ί 44 | 32,10 | 2,79 | 1 5 |
| 1 45 | | 32,46 | 2,76 j | 20 |
| 46 | 33,22 | 2,69 i | 11 |
| j 47 | | 33,72 | 2,66 i | 3 |
| | 48 | | 34,10 | 2,63 I | 13 |
| | 49 | i 34,61 | 2,59 i | 4 |
5. példa
A 4b képletü l-(4-metoxifeniI)-7-oxo~6-|4-(2-oxo-l-piperidinÍl)fenil|»4^>6í7-tetrahidro-lL?pirazolo {3,4~c]píridín-3-karbonsav kalcium-só (ahol M jelentése kalcium-ion) előállítása mg kalcium-hidroxídot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletü l-(4-metoxifeníl)-7-oxo-6-[4-(2-oxol-piperidmiI)feníl]-4,5,6,7-tetrahidro-17Apírazolo(3,4-e]pirídm-3-karbonsavat 3.0 mL ioncserélt víz és 3,0 mL acetonitril elegyében melegen félokiunk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot 3,0 mL acetonitrilben feloldjuk és szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. A keletkezett szilárd anyagot szüljük, 1,0 mL hideg acetonitrillel mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.
Termék: 131 mg fehér por op: 318-332 °C
IR (KBr): 3418,2940,1664, 1600,1513,1385, 1301,1251, 1167,1142, 1022 cm'1.
I-INMR (DMSO-de): Ö 7.43 (d, 4H, .1 - 8.6 Hz), 7.32 (d, 4H, J - 7.5 Hz), 7.25 (d, 4H, J - 8.1 Hz), 6.93 (d, 4H, J - 8.2 Hz), 3.98 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.58 (t, 4H, .1 - 5.6 Hz), 3.17 (m, 4H), 2.39 (t, 4H, J =
5.9 Hz), 1.85 (m, 8H) ppm.
1CP-OES: 4,1 m/m% Ca (elméleti: 4,2 m/m%)
Az 6. ábra a 4b képletü, fentiek szerint előállított l-(4-metoxífénil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperídm~lil)fénil]-4,5,6,7-t.etrahidro-l/7-pirazolo[3,4~c]piridi.n-3-karbonsav kalcium-só (ahol M jelentése kalcium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiflrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 4,47; 5,41; 6,26; 6,8; 9,04; 9,55: 11,11; 12,87; 13,97; 14,85; 15,79; 16,57; 18,63; 20,59; 22,2; 23,77; 24,41; 26,35; 27,21; 29,41; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: °20 (±0,2 °20): 5,41; 14,85; 16,57; 20,59; 22,2; 24,41
6. példa
A 4b képletü l-(4-tnetoxifenÍI)-7-oxo~6-|4-(2-oxo-1 -piperidinil)fenil|-4,5,6,7-tetrahidro-l/7pirazolo |3,4-c]piridin-3-karbonsav cink-só (ahol M jelentése cink-ion) előállítása mg cink-karbonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletü l-(4-metoxifenü)-7-oxo-6-[4~(2~oxo-lpiperidinil)fenÍl]-4,5,6,7-íetrahidro-17/-pirazolo[3,4-c]pirídin-3-karbonsavat 9,0 mL ioncserélt, víz,
7,0 mL acetonitril és 0,5 mL dimetil-acetamid ©legyében melegen feloldunk, majd az oldatot vákuumban 10 ml végtérfogatra töményitjük. Az oldatot keverés közben lehűtjük, majd tovább kevertetjök 1 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 1 mL hideg acetonitrillel mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.
Termék; 261 mg fehér por op; 291,5-300 °C
IR (KBr): 3425,2948, 1672, 1632, 1513, 1300,1251,1170,1147, 1022 cm'1.
HNMR (DMSO-dö): δ 7.44 (d, 4H, J - 8.9 Hz), 7.34 (d, 4H, J - 8.7 Hz), 7.27 (d, 4H, J « 8.8 Hz), 6.91 (d, 4H, J - 9.0 Hz), 4.03 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 3.76 (s, ÓH), 3.59 (t, 4H, J - 5.9 Hz), 3.12 (t, 4H, J « 6.6 Hz). 2.38 (t, 4H, J - 6.0 Hz), 1.85 (m, 8H) ppm.
1CP-OES: 6,1 m/m% Zn (elméleti: 6,6 m/m%)
A 7. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxifeniI)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-lil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-17/-pírazolo[3,4-c]piridin-3-karbonsav cink-só (ahol M jelentése cink-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgenpordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 6,86; 7,34; 7,73; 8,03; 8,49; 8,89; 9,42; 9,71; 10,49; 10,95; 11,73; 12,25; 12,7; 14,28; 14,71; 14,94; 15,5; 16,11; 16,44; 16,99; 17,71; 18,09; 18,4; 18,87; 19,14; 19,44: 19,89; 20,24; 20,67; 21,15: 21,53; 21,9; 22,59; 23,1; 23,54; 23,82; 24,34; 24,79; 25,04; 25,5; 25,99: 26,42; 26,81; 27,18; 27,52: 28,2; 28,82; 29,51; 29,94; 30,55; 31,08; 31,66; 32,35; 32,63; 33,2; 33,5; 34,2; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: °20 (±0,2 °20): 6,86; 7,34; 7,73; 9,71; 10,49; 10,95; 11,73; 12,25; 12,7; 14,94; 15,5; 16,11; 16,99; 17,71; 18,09; 18,4; 19,89; 20,24; 21,15; 21,53; 21,9; 23,1: 23,54; 23,82; 24,34; 24,79; 25,5; 27,18; 27,52; 28,2.
7. példa
A 4b képletű 1 -(4-metoxifeniI)-7~oxo-6-{4-(2~oxO“l-piperidinil)fenil]-4,5,6,7~tetjrahidro-l ZZpirazolo |3,4-r]pirídin-3-kajrbonsav aminóiiium-só (ahol M jelentése animóníum-ion) előállítása mg ammónium-karbonátot és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4-metoxÍfeníI)-7-oxo-6-[4~(2~ oxo-1 ~piperidi.nil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-I7/-píraz.olo[3,4-<.']pirídm-3-karbonsavat 3,0 mL etanol és 0,6 mL ioncserélt víz elegyében melegen feloldunk, majd az oldatot hagyjuk lehűlni. 3 órányi keverés után a kivált szilárd anyagot szüljük, 1 mL hideg etanollal mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk. Termék: 212 mg fehér por op: 280-281.5 °C
IR(KBr): 3483, 2946, 1661, 1631, 1515,1303, 1254, 1165, 1141 cm1.
.15
HNMR (DMSO-df.): δ 7.44 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 6.96 (d, 2H, J - 8.9 Hz), 4.02 (t, 2H, J - 6.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H. J - 5.8 Hz), 3.17 (t, 2H, J - 6.6 Hz), 2.38 (t, 2H, J - 6.1 Hz), 1.85 (m, 4H) ppm.
IC: 3,1 m/m% NH/ (elméleti: 3,8 m/m%)
A 8. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiper.idin~l~ ί1)ίεηίΓ]-4,5,6,7-tetrahidro-1 /Z-pírazolo[3,4-c']pirídin-3-karbonsav ammóníum-só (ahol M jelentése ammónium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordíffi-aktogramját ábrázolja, melynek jellemző - a 2. táblázatban bemutatott. - röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: °2θ (±0,2 °20): 7,63; 8,69:9,1; 9,64: 10,86; 11,48; 12,34; 13,3; 14,11; 14,48; 15,13; 16,35; 16,68; 17,1; 17,41; 18,18; 18,47; 19,24; 19,89; 20,25; 20,53; 21,19; 22,22; 22,86; 23,68; 24,26; 24,75; 25,56; 26,25; 27,5; 28,58; 28,82; 29,52; 29,98; 30,68; 31,73; 33,14; 33,7: legjellemzőbb csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20); 9,64; 13,3; 17,1; 17,41; 18,47; 19,89; 22,22; 22,86: 23,68; 24,75; legeslegjellemzőbb csúcsai pedig a következők: ö20 (±0,2 Ö2G): 19,89; 23,68; 24,75.
2, táblázat
A 4b ammónium-só vegyületre jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsok helyzete és a relatív intenzitások (relatív intenzitás >2%)
| Csúcs 20 (°) | d (Á) | Relatív I intenzitás 1 (%) 1 | |
| 1 1 1 | 7,63 | 11,57 | |
| 1 í | 8,69 | 10,17 | 9? |
| 3 | 9,10 | 9,71 | 10 1 |
| 1 4 | 9,64 | 9,16 | 50 J |
| 1 5 í | 10,86 | 8,14 | 28 I |
| 6 | 11,48 | 7,70 | 26 |
| 12,34 | 7,17 | 5 | |
| 1 8 | 13,30 | 6,65 | 42 |
| ( 9 1 | 14,11 | 6,27 | 9 |
| 1 10 1 | 14,48 | 6,11 | 19 |
| i 11 1 | 15,13 | 5,85 | 21 |
| i 12 1 | 16,35 | 5,42 | 13 |
| i 13 1 | 16,68 | 5,31 | 22 |
| i 14 1 | 17,10 | 5,18 | 78 |
| i 15 | | 17,41 | 5,09 | 47 |
| 1 16 1 | 18,18 | 4,88 | 29 |
| i 17 1 | 18,47 | 4,80 | 90 |
| 18 j | 19,24 | 4,61 | 26 1 |
| i 19 | í 19,89 í | 4,46 i | 100 | |
| j 20 | i 20,25 j | 4,38 I | 9 | |
| | 21 | i 20,53 i | 4,32 ί | 10 | |
| i 2? | 21,19 | 4,19 í | 5 | |
| 1 23 | i 22 22 | 4,00 | | 62 | |
| | 24 | i 22,86 1 | 3,89 | | 81 | |
| 1 25 | i 23,68 i | 3.75 1 | 97 | |
| ί 26 | 24,26 i | 3,67 i | 19 | |
| 27 | 1 24,75 í | 3,59 | | 94 | |
| 28 | 1 25,56 | 3,48 | | 15 | |
| 29 | i 26,25 | 3,39 | | 5 | |
| | 30 | | 27,50 i | 3,24 | 17 | |
| 1 31 | i 28,58 i | 3,12 | 15 | |
| 32 | i 28,82 í | 3,10 | 18 | |
| 33 | 5 29,52 | 3,02 i | ||
| 34 | ί 29,98 | | 2,98 í | 9 | |
| 35 | | 30,68 1 | 2,91 i | 17 | |
| 36 | 31,73 | | 2,82 i | 13 | |
| 37 | | 33,14 | 2,70 j | 6 | |
| 1 38 | 1 33,70 1 | 2,66 i | / |
8. példa
A 4b képletű 1 -(4-met0xífeníl)-7-oxo~6-|4-(2~oxo~l-piperidiniI)fenÍl|-4,5,6,7-tetrahidro-lZf>· pirazolo |3,4-c|pirídin-3-karbonsav eiklohexilanmiőnium-só (ahol M jelentése ciklohexilammónium-ion) előállítása μΕ cíklohexil-amint és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1piperidinil)íéni1]-4,5,6,7-tetrahidro-1fZ-pirazolo[3,4-o]piridin-3-karbonsa.vat 30 mL etanol és 20 mL acélomtól elegyében felmelegítünk. A szuszpenziót, keverés mellett hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, ahol további 24 órán keresztül kevertetjük. A szilárd anyagot szüljük, 1 mL hideg etanollal mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.
Termék: 329 mg fehér por op: 249,5-259 °C
IR(KBr): 3441, 2941, 2860,1674,1646, 1570, 1540, 1516, 1375,1298, 1257 emT
HNMR (DMSO-dé): δ 7.42 (d, 2ÍL J - 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J - 8.1 Hz), 4.00 (t, 2H, 1 - 6.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, .1 - 5.7 Hz), 3.16 (t, 211, J - 5.9 Hz), 2.88 (m, IH), 2.38 (t, 2H, .1 - 5.5 Hz), 1.85 (m, 6H), 1.69 (m, 211),.1.56 (m, IH), 1.21 (m, 4H), 1.07 (m, 1H) ppm.
A 9. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2~oxopiperidin-lil)feniI]-4,5,6,7-tetrahidro- l/'Z-pirazolo[3,4-e]piridin-3-karbonsav ciklohexilammónium só (ahol M jelentése ciklohexilammónium-ion) CuK.cc sugárral mért jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakcíós csúcsai a következők: °20 (-1(),2 °20): 4,15; 5,03; 5,8; 6,85; 7,69; 8,9; 9,22; 10,09; 13,25; 13,74; 14,22; 14,78; 15,51; 16,73; 17,2; 17,82; 18,58; 19,28; 19,6; 20,86; 21,3: 22,39; 23,31; 24,73; 25,53; 26,41; 27,17; 27,81; 29,08; 29,78; 30,24; 31,31; 32,22; 32,81; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: 20 (±0,02 °20): 5,03; 6,85; 7,69; 8,9; 15,51; 16,73: 17,2; 17,82; 18,58; 19,28; 19,6; 20,86; 21,3; 23,31
9, példa
A 4b képletű l~(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxO-l-piperidmil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-lZrpirazolo |3,4-c]pirídin-3-karbonsav düzopropilammónium-só (ahol M jelentése dtizopropílammónmm-íon) eloá llítása uL diizopropil-amint és 300 mg 1. példa szerinti 4e képletű l-(4-metoxifeníl)-7~oxo-6-[4-(2~oxo-lpiperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro~lZ/-pirazolo[3,4-c]piridin-3~karbon.savat 20 mL etanolban melegen feloldunk, majd az oldatot vákuumban fele térfogatúra töményítjük. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékletűre hűtjük, majd tovább kevertetjük 24 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot szűrjük, 1 mL hideg etanollal mossuk, végül infralámpa alatt szárítjuk.
Tennék: 348 mg fehér por op: 278-281 °C
IR (KBr): 3463,2962,2862, 2763, 1675,1605, 1511,1372, 1300, 1249 cm ’.
HNMR (DMSO-d^): 8 7.43 (d, 2H, .1 - 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J - 8.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J - 8.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J - 8.8 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t. 2H, J - 5.8 Hz), 3.27 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J - 6.6 Hz), 2.38 (t, 2H, J - 6.0 Hz), 1.85 (m, 4H), 1.20 (d. 12H, J -6.4 Hz) ppm.
A 10. ábra a 4b képletű, fentiek szerint előállított l-(4-metoxífeni1)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-lil)fénil]-4,5,6,7-tetrahidro-l /7-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbonsav düzopropilammónium-só (ahol M jelentése diizopropilammónium-ion) CuKa sugárral mért jellemző röntgen-pordifíraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a kővetkezők: °20 (±0,2 *20): 5,62; 6,78; 7,86; 9,34; 9,9; 10,28; 11,18; 11,56; 12,54; 13,36; 13,85; 14,36; 14,82; 15,6; 16,11; 16,98; 17,5; 18,06; 18,5; 18,76; 19,5; 20,26; 20,65; 20,98; 21,31; 22,43; 23,56: 24,13; 24,76; 25,49; 27,92; 28,74; 29,88; 31,53; 32,87; 33,69; 34,3; 34,72; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: 20 (±0,02 *20): 5,62; 6,78; 7,86; 9,34; 9,9; 11,18; 11,56; 12,54; 13,36; 13,85; 14,82; 16,11; 16,98; 17,5; 18,06; 18,5; .18,76; 19,5; 20,26; 20,65; 20,98; 21,31; 22,43; 23,56; 24,13; 27,92; 29,88.
10. példa
A 4b képletű l-(4-inetoxifeniI)-7-oxo-6-|4-(2-0xo~I-piperídmiI)fenil]-4,5>6,7-tetrahÍdro-17fpirazolo [3,4-c]píridÍB»3-karbonsav L8-diazabiciklo|5.4.0]undec~7~én (DBU) só (ahol M jelentése l,8-diazabicíklo[5.4.0]undec-7-én-ion) előállítása pL l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec~7-ént és 300 mg 1. példa szerinti 4c képletű l-(4-rnetoxífeml)-7oxo-6-[4-(2-oxo-l-píperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro~lH-pirazulo[3,4-c]piridin-3-karbonsavat 10 mL etanolban reflux hőmérsékleten feloldunk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten díizopropii-étetrel kezeljük, és egy éjszakai keverés után a szilárd részt szűrjük, 2x3 mL diizopropil-éterrel mossuk, végül mfralámpa alatt szárítjuk.
Termék: 391 mg törtfehér por op: 86,5-92 °C
IR (KBr): 3406, 3239, 3129, 2938, 1665, 1647, 1588, 1541, 1516, 1689, 1457, 1373, 1338, 1324, 1295, 1251,846 cm'1.
HNMR (DMSO-d^): Ö 11.04 (br s, 1H), 7.40 (d, J - 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J - 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J -
8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J - 8.9 Hz, 211), 3.96 (t, Jl - J2 - 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (t, Jl - .12 - 5.1 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H); 3.45 (t, JI = J2 - 5.8 Hz, 2H), 3.26 (t, Jl - J2 = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, 31 - J2 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.38 (t, Jl = J2 = 6.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.84 (m, 2H),
1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 4H) ppm.
HNMR (DMSO-dé): 8 168.98, 165.46, 164.78, 158.55, 157.53, 148.36, 141.25, 140.38, 133.57,
131.36, 126.48, 126.37,126.01, 125.37, 113.33,55.53, 53.36, 51.34, 50.99, 48.00, 37.80, 32.74, 31.48, 28.46, 26.23, 23.67, 23.15, 22.04,21.04,19.18 ppm.
COSY: 7.40-6.96, 7.34-7.2.6, 7.26-7.34, 6.96-7.40, 3.99-3.16, 3.59-1.86, 3.52-1.59, 3.45-1.88, 3.261.88, 3.16-3.99, 2.74-1.59, 2.38-1.84, 1.88-3.45,3.26, 1.86-3.59, 1.84-2.38, 1.66-1.59, 1.59-
3.52.2.74.1.66
HSQC: 7.40-126.48, 7.34-126.10, 7.26-126.37, 6.96-113.33, 3.99-51.34, 3.79-55.53, 3.59-50.99, 3.52-
53.36, 3.45-48.00, 3.26-37.80, 3.16-22.04, 2.74-31.48, 2.38-32.74, 1.88-19.18, 1.86-23.15, 1.84-21.04, 1.66-28.46, 1.59-26.23,23.67
HMBC (7 Hz): 7.40-158.55,133.57, 7.34-141.25, 7.26-140.38, 6.96-158.55,133.57, 3.99157.53,125.37,22.04, 3.79-158.55, 3.52-165.46,48.00,28.46, 3.45-165.46,37.80,19.18, 3.26165.46,48.00,19.18, 3.16-148.36,131.36,125.37,51.34, 2.74-165.46,28.46,23.67, 2.38168.98,23.15,21.04, 1.88-48.00,37.80, 1.59-28.46
Szelektív NOESY: 3.99-7.34,3.16, Szelektív TOCSY: 2.74-3.52,1.66,1.59,2.38-3.59,1.86,1.84
A 11. ábra a 4b képletű, lentiek szerint előállított l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidín-líI)fenirj-4,5,6,7-teírahidro-l/Z-pírazolo[3,4-c]píridin-3-karbonsav DBU-só (ahol M jelentése 1,8diazabíciklo[5.4.0)undec-7-én-íon) CuKa sugárral méri jellemző röntgen-pordiffraktogramját ábrázolja, melynek jellemző röntgen-pordiffrakcíós csúcsai a következők; °20 (4.0,2 °20): 5,44; 6,74; 8; 8,54; 9,18; 10,98; 14,16; 16,35; 16,57; 17,1; 17,92; 18,64; 18,95; 19,45; 20,06; 20,73; 21,7; 22,27; 22,51; 23,33; 24,05; 25,21; 26,11; 26,64; 28,05; 30,3; 30,98; 31,58; 33,02; 33,29; legjellemzőbb csúcsai pedig a következők: 20 (±0,02 °20): 5,44; 6,74; 9,18; 10,98; 14,16; 16,35; 16,57; 17,1; 17,92; 18,64; 18,95; 19,45; 20,73; 21,7; 22,27; 22,51; 23,33; 25,21; 28,05
A találmány szerinti nyers 4c ”> 4b tisztított 4c szekvenciája folyamatban a fenti 3.-10. példákban előállított 4b karbonsav sók közül két só alkalmazása esetén értünk el jelentős tisztulást: a 4. példában előállított cézium-só és a 7. példában előállított ammónium-só alkalmazásával.
A 4. példában előállított cézium-só esetén a kiindulási „nyers1’ karbonsav HPLC-tisztasága 90,99%, míg az ebből előállított cézium-só - és a cézium-sóból felszabadított „tisztított” karbonsav HPLCtisztasága 99,14% volt.
A 7. példában, előállított ammöníam-só esetén a kiindulási „nyers” karbonsav HPLC-tisztasága 90,99%, míg az ebből előállított ammónium-só -- és az ammónium-sóból felszabadított „tisztított” karbonsav HPLC-tisztasága 98,17% volt.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontokI. A 4b képletü l-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-il)feníl]-4,5,6,7-íetrahídro-177pirazolo[3,4-c]piridin-3-karbonsav cézium-só, amelynek CuKa sugárral mért jellemző röntgenpordiffrakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 16,67; 19,16.
- 2. A 4b képletü l -(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l -il)fenil]-455,6,7-tetrahídro-U/pirazolo[3,4-c]piridm-3-karbonsav cézium-só, amelynek CuKa sugárral mért jellemző röntgenpordifírakciós csúcsai a következők: °20 (±0,2 °20): 5,88; 14,75; 15,53; 16,67; 17,62; 19,16; 20,63; 21,51; 30,75.
- 3. Eljárás az 1 képletü l-(4-metoxifeml)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin- l-il)fenil]-4,5,6,7~tetrahídro-17f~ pirazolo[3,4-e]piridin-3-karbonsavamid (apixaban) előállítására.azzal jellemezve, hogya) a 4c képleiú „nyers*’ karbonsavat
- 4cSZTNH-160183071 a 4b képletü sóvá alakítjuk;4b ahol M jelentése cézium-ion, vagyb) első lépésben a 4a képletü észtert4a4c képletü „nyers” karbonsavvá alakítjuk, majd a 4e „nyers” karbonsavat a 4b képletü sóvá alakítjuk, ezután a 4b sót a szennyezésektől elkülönítjük, majd a 4b képletéi sót 4c képletü „tisztított” karbonsavvá alakítjuk végül az 1 apixabant közvetlenül utóbbi, tisztított 4c karbonsavból állítjuk elő.4, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4b képletü só előállítását dipoláris aprotikus, alkoholos oldószerben, vagy ezek tetszőleges keverékében, vagy ezek vizes elegyében előnyösen acetonitrilben, ;V,A-dimetÍI-aceíamidban, .V-metíl-pírrolidonban, Ci-C<> szénatomszániú alkoholokban, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropil alkoholban végezzük.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4b képletü só szennyezésektől való elkülönítése szűréssel, vagy a sóoldat bepárlásával és oldószer cserét követő szűrésével történik.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószer cserére valamely aprotikns oldószert, étert vagy albánokat, előnyösen diizopropíl-étert vagy heptánt használunk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400543A HU230991B1 (hu) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Eljárás és köztitermék apixaban előállítására |
| PCT/HU2015/050018 WO2016079549A1 (en) | 2014-11-19 | 2015-11-18 | Process and intermediate for the preparation of apixaban |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400543A HU230991B1 (hu) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Eljárás és köztitermék apixaban előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1400543A2 HUP1400543A2 (hu) | 2016-05-30 |
| HU230991B1 true HU230991B1 (hu) | 2019-08-28 |
Family
ID=89991646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1400543A HU230991B1 (hu) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Eljárás és köztitermék apixaban előállítására |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU230991B1 (hu) |
| WO (1) | WO2016079549A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107434806A (zh) * | 2016-12-09 | 2017-12-05 | 陕西科技大学 | 一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法与用途 |
| WO2018127936A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Hikal Limited | Novel economic metal free process for apixaban |
| CN109400606B (zh) * | 2018-12-26 | 2020-01-17 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA78232C2 (uk) | 2001-09-21 | 2007-03-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Лактамвмісні сполуки та їх похідні як інгібітори фактора ха |
| TW200738672A (en) * | 2001-12-10 | 2007-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Intermediated for the preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| US7396932B2 (en) | 2004-09-28 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
| CA2736370C (en) | 2008-09-15 | 2016-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa |
| CN101967145B (zh) | 2010-09-09 | 2012-07-04 | 华东理工大学 | 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法 |
| ES2587516T3 (es) | 2011-06-10 | 2016-10-25 | Dipharma Francis S.R.L. | Proceso de preparación de Apixaban |
| CN104045637B (zh) * | 2014-04-18 | 2016-04-06 | 河北科技大学 | 一种阿哌沙班的制备方法 |
-
2014
- 2014-11-19 HU HU1400543A patent/HU230991B1/hu unknown
-
2015
- 2015-11-18 WO PCT/HU2015/050018 patent/WO2016079549A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP1400543A2 (hu) | 2016-05-30 |
| WO2016079549A1 (en) | 2016-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017376580B2 (en) | Process for preparing BTK inhibitors | |
| JP2015501793A (ja) | ジヒドロプテリジノン類 | |
| WO1997024358A1 (en) | Process for preparation of cefdinir | |
| HU230991B1 (hu) | Eljárás és köztitermék apixaban előállítására | |
| CS251790B2 (en) | Method of pyrrole's new condensed derivatives production | |
| CN112638908A (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物 | |
| Khalil et al. | Nitriles in heterocyclic synthesis. Synthesis and reactions of pyrano (3, 2-h) quinoline derivatives. | |
| KR20160045068A (ko) | 리팍시민 κ 제조공정 | |
| DK175037B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden | |
| WO2007100387A2 (en) | Process for preparing tadalafil | |
| AU2019360210A1 (en) | 6-Mercaptopurine nucleoside analogues | |
| JPH027314B2 (hu) | ||
| KR20050035178A (ko) | 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법 | |
| Bakavoli et al. | Synthesis of optically active imidazo [1, 2-a] pyrimidin-3 (2H)-ones | |
| HU231122B1 (hu) | Eljárás apixaban előállítására | |
| WO2008097483A2 (en) | Methods for preparing aryl-substituted ketophosphonates | |
| WO2017109524A1 (en) | Method and intermediate for the production of baricitinib | |
| JPS58225092A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体 | |
| RS58084B1 (sr) | Farmaceutski proces i međuproizvodi | |
| AU2020397222B2 (en) | Process and intermediates for the production of formula (i) | |
| EP1172365A1 (en) | Process for preparing 2,6-dichloropurine | |
| RU2641699C2 (ru) | Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пирроло[3,4-в]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| Arnold et al. | Synthesis and Rearrangement of 6H-Imidazo (1, 2-c) quinazolin-5-ones | |
| JP2016185993A (ja) | １−ベンゾイル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| CA3112161A1 (en) | Method for preparing apixaban |