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CN1628125A - 6α,9α－二氟－17α－(1－氧丙氧基)－11β－羟基－16α－甲基－3－氧－雄甾－1,4－二烯－17β－硫代羧酸的制备方法 - Google Patents

6α,9α－二氟－17α－(1－氧丙氧基)－11β－羟基－16α－甲基－3－氧－雄甾－1,4－二烯－17β－硫代羧酸的制备方法 Download PDF

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CN1628125A
CN1628125A CNA038032694A CN03803269A CN1628125A CN 1628125 A CN1628125 A CN 1628125A CN A038032694 A CNA038032694 A CN A038032694A CN 03803269 A CN03803269 A CN 03803269A CN 1628125 A CN1628125 A CN 1628125A
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S·J·库特
R·K·奈斯
M·D·维珀曼
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Glaxo Group Ltd
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

描述了式(II)的化合物的方法。

Description

6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α -甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸的制备方法
本发明涉及用于制备氟地松丙酸盐的化学中间体的新的制备方法。
氟地松丙酸盐是一种雄甾烷族的皮质类固醇，其具有有效抗炎活性并且被广泛接受为用于治疗炎症和变应性症状例如关节炎和哮喘的有用疗法。氟地松丙酸盐的化学表示如下面的结构所示：
制备氟地松丙酸盐的一种方法包括使式(II)的化合物与式LCH2F的化合物反应
Figure A0380326900052
其中L代表离去基团甲磺酰基，甲苯磺酰基或卤素，例如Cl，Br或I。优选地L代表卤素，特别是Br。
根据现有技术方法，例如如G.H.Philips等(1994)J Med Chem37，3717-3729和美国专利4,335,121(Glaxo Group Limited)所述，通过使式(III)的化合物与丙酸的活化衍生物例如丙酰氯反应
Figure A0380326900061
可以制备式(II)的化合物。相对于式(III)的化合物一般使用至少2倍摩尔量的丙酸的活化衍生物，因为1摩尔试剂将与硫羰酸部分反应并且需要例如与胺例如二乙胺反应而被去除。
但是，这种制备式(II)的化合物的方法的缺点在于得到的式(II)的化合物污染有副产物N，N-二乙基丙酰胺，不容易纯化。因此我们发明一种用于实施转化来制备式(II)的化合物的改进的方法。
制备氟地松丙酸盐和相关的化合物的其他方法描述于以色列专利申请109656(Chemagis)，WO 01/62722(Abbott)和Kertesz和Marx(1986)J Org Chem 51，2315-2328中。
因此，根据本发明，提供了制备式(II)的化合物或者其盐的方法
包括：
(a)式(III)的化合物与丙酸的活化衍生物反应
Figure A0380326900063
对于每摩尔式(III)的化合物使用至少1.3摩尔，合适地至少2摩尔的活化衍生物和；
(b)通过使步骤(a)的产物与能形成水溶性丙酰胺的有机伯胺或仲胺碱反应而从这样形成的式(IIA)的化合物去除硫-连接丙酰基部分。
Figure A0380326900071
在步骤(a)中，丙酸的活化衍生物的例子包括活化酯或优选地丙酰卤化物例如丙酰氯。这个反应常规在不反应的有机碱的存在下进行，所述不反应的有机碱是例如三C1-4烷基胺，例如三-正-丙基胺，三乙胺，或三丁胺尤其是三乙胺，但是最优选三-正-丙基胺。用于这种方法的溶剂包括基本上水不混溶的溶剂例如乙酸乙酯或乙酸甲酯或水可混溶溶剂例如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，特别是丙酮。当溶剂混合并且一种在另一种中的溶解度水平低，例如一种溶剂在另一种溶剂中的溶解度小于30％w/w，例如10％w/w，特别是5％w/w时，基本上不混溶的溶剂提供两相。
在步骤(b)中，能形成水溶性丙酰胺的有机伯胺或仲胺碱的例子包括比二乙胺极性更强的胺，例如醇胺，例如二乙醇胺，或二胺，例如N-甲基哌嗪。优选地，使用N-甲基哌嗪。可以适当地将胺溶解于小体积的有机溶剂例如甲醇中。
优选地，在低温例如0-5℃下进行步骤(a)和(b)。
作为本发明的另一个方面，我们提供有效纯化式(II)的化合物的方法。
因此，第一种这样的方法(c1)包括，当步骤(b)的产物溶解于基本上不混溶的有机溶剂(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，或者高级烷酮例如戊烷-3-酮)中时，通过用含水洗涤溶剂洗涤出步骤(b)的酰胺副产物来纯化式(II)的化合物。
优选地，基本上不混溶的溶剂是戊烷-3-酮。
通过蒸馏，任选地在减压下，可以将残留的有机层浓缩，然后可以加入一种反溶剂(antisolvent)(例如己烷)来结晶溶解的产物。
第二种这样的方法(c2)包括，当步骤(b)的产物溶解于水可混溶的有机溶剂(例如丙酮)中，通过用含水介质处理步骤(b)的产物这样沉淀出纯的式(II)的化合物来纯化式(II)的化合物。来自步骤(b)的酰胺副产物因此基本上保留在水相中。
含水介质可以是，例如，稀释的含水的酸，例如稀盐酸或乙酸。
适合使式(III)的化合物转化为式(II)的化合物及其盐以及分离终产物的其他一般条件是本领域技术人员公知的。
但是根据优选的条件设置，我们发现式(II)的化合物可以有利地根据方法(c1)分离出固体结晶形式而不是游离的式(II)的化合物。与碱，例如二异丙基乙基胺，三乙胺，2，6-二甲基吡啶，N-乙基哌啶或者与钾形成优选的盐。这样的式(II)的化合物的盐的形式更稳定，更容易过滤和干燥并且能以比游离的式(II)的化合物更高的纯度分离。最优选的盐是与三乙胺形成的盐。钾盐也是令人感兴趣的。
这样一种根据方法(c1)的优选方法，包括用碱处理含有式(II)的化合物的有机相，这样沉淀出固体结晶盐形式的式(II)的化合物。
举例的碱包括，三乙胺，2，6-二甲基吡啶，N-乙基哌啶或者碱性钾盐例如碳酸氢钾。
我们要求固体结晶盐形式分离的式(II)的化合物作为本发明的进一步的方面。
作为本发明的进一步的方面，我们还提供了用于制备氟地松丙酸盐的方法，包括如上文所述制备式(II)的化合物或者其盐，并且通过用其中L代表离去基团的式LCH2F的化合物处理而将式(II)的化合物或者其盐转化为氟地松丙酸盐。
根据本发明，式(II)的化合物可以比现有技术方法更有效地有利地被分离。例如，在G.H.Phillips等(1994)J Med Chem 37，3717-3729中公开的式(II)的化合物的制备方法涉及从丙酮/水体系分离产物。这样制备的产物及其难以过滤。相反，当根据本发明的方法制备时，式(II)的化合物远远更容易过滤。此外，本发明的方法还可以提供纯度的改进。
另外，制备和使用作为咪唑盐的式(III)的化合物是有利的。G.H.Philips等(1994)J Med Chem 37，3717-3729公开了从式(IV)的化合物制备式(III)的化合物。但是，这样制备的式(III)的化合物的物理化学性质产生一种具有非常慢的过滤速度的产物。通过制备式(III)的化合物的咪唑盐而带来的优点包括其容易制备，可快速过滤，容易操作的性质，和作为通过例如用盐酸酸化而从盐可以容易地获得的化合物式(III)的化合物的供给源。此外，这样衍生的式(III)的化合物有提高的纯度。如本说明书所述，式(III)的化合物的咪唑盐可以被制备，分离，并且储存用以下面的在制备式(II)的化合物的方法中使用。或者，可以制备式(III)的化合物的咪唑盐，并且直接用作接下来转化为式(II)的化合物中的湿饼，这样避免进一步反应之前干燥咪唑盐的需要。
认为式(III)的化合物的咪唑盐是新的，因此构成本发明的进一步的方面。还进一步提供了制备式(III)的化合物的咪唑盐的方法，该方法包括式(IV)的化合物与羰基二咪唑和硫化氢反应。
Figure A0380326900091
典型地，在合适的溶剂中，例如含有0-2体积，合适地0.5体积的N，N-二甲基甲酰胺的乙酸乙酯中，在合适的温度下，例如18-20℃，将式(IV)的化合物与1.1-2.5当量，合适地1.8当量的羰基二咪唑搅拌合适的时间，例如1小时。将得到的悬浮液冷却至合适的温度，例如-5至5℃，合适地-3至3℃，并且用15-60分钟，合适地20-30分钟通入硫化氢气体，同时搅拌悬浮液。在-5至5℃下将反应混合物再搅拌大约30分钟，用大约20分钟的时间温热至大约10℃，并且在6-12℃下搅拌90-120分钟。然后在合适的温度下，合适地5-25℃，优选10-15℃，过滤分离产物，用合适的溶剂例如乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到式(III)的化合物的咪唑盐。
式(III)的化合物是一元碱性酸，因此预期形成其中咪唑盐部分与式(III)的化合物的化学计量大约是1∶1的咪唑盐。但是，令人惊奇地发现咪唑盐部分与式(III)的化合物的化学计量可以最高达到并包括4∶1。因此，为了避免疑惑，术语″咪唑盐″包括式(III)的化合物的咪唑盐和式(III)的化合物和咪唑的缔合化合物，其中咪唑部分与式(III)的化合物的化学计量最高达到并包括4∶1，例如1∶1至4∶1，合适地1.8∶1至2.5∶1。典型的化学计量的例子是2∶1。明白在化学计量值的含义中，分析精确的数值包括其中的稍许差异。
优选地，在本说明书中描述的中使用式(III)的化合物使用其咪唑盐。
参照下面的实施例将详细描述本发明。
实施例
通用方法
1H-nmr谱在400MHz下记录，并且化学位移表示为相对于四甲基硅烷的ppm。使用下面的缩写描述信号的多重态：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多重峰)，dd(双峰的双峰)，ddd(双峰的双峰的双峰)，dt(三峰的双峰)和b(宽谱带)。
在25cm X 0.46cm Inertsil ODS-2，5微米柱子上进行LCMS，用58％{3％甲醇(含水)中0.1％甲酸}(溶剂A)，和4 2％{3％甲醇(乙腈)中0.1％甲酸}(溶剂B)洗脱，使用下面的洗脱梯度0-40分钟42％B，40-60分钟53％B，60-75分钟87％B，75-85分钟42％B，流速1毫升/分钟。在HPLC/MSD分光计上记录质谱，使用电喷射阳性和阴性模式(ES+ve和ES-ve)。
在装有5微米Inertsil ODS-2柱子的25cm×0.46cm ID上进行液相色谱(方法A)，用下面酸化的流动相洗脱：
溶液A：酸化的乙腈∶酸化的甲醇∶酸化的水(42∶3∶55)
溶液B：酸化的乙腈∶酸化的甲醇∶酸化的水(53∶3∶44)
溶液C：酸化的乙腈∶酸化的甲醇∶酸化的水(87∶3∶10)
{其中酸化的乙腈由0.05％v/v磷酸的乙腈溶液组成(1000ml中0.5ml)，酸化的甲醇由0.05％v/v磷酸的甲醇溶液组成(1000ml中0.5ml)，并且酸化的水由0.05％v/v磷酸的水溶液组成(1000ml中0.5ml)}。
在40℃烘箱温度下以1.0毫升/分钟的流速实施下面的洗脱梯度：0-40分钟溶液A(100％)，40-60分钟溶液B(100％)，60-75分钟溶液C(100％)和75-90分钟溶液A(100％)。
在不锈钢5微米辛基20cm×0.46cm直径柱子上进行液相色谱(方法B)，用下面酸化的流动相洗脱：
溶液A：乙腈∶0.05M正磷酸二氢铵水溶液(35∶65体积比)
溶液B：乙腈∶0.05M正磷酸二氢铵水溶液(70∶30体积比)。
在30℃烘箱温度下以1.5毫升/分钟的流速实施下面的洗脱梯度：0-15分钟溶液A(100％)，15-40分钟溶液B(100％)，40-45分钟溶液B(100％)和45-60分钟溶液A(100％)。
使用Mettler Toledo FP62熔点测定仪获得熔点。
使用Philips X′pert MPD粉末衍射仪获得XRPD′s。
实施例1：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(使用N，N-二甲基甲酰胺 作为水可混溶溶剂)
-5℃至-6℃下用三乙胺(10.9ml)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据GB2088877B中所述的方法制备)(7g)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液处理大约15分钟。加成期间在-5℃至0℃下搅拌溶液之后用N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)洗涤。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，将温度保持在-5℃至+2℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)作为线性洗涤。将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌2小时。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用甲醇(20ml)中的二乙醇胺(23.8ml)处理大约30分钟，保持温度在-5℃至+2℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌30分钟。保持温度在-5℃至+5℃范围用大约30分钟加入冷却的盐酸(包括20ml浓盐酸和20ml水的混合物)，并且混合物在冷的稀盐酸(含有50ml浓盐酸和300ml水的混合物)中骤冷大约30分钟，温度保持在-5℃至+5℃的范围。加入N，N-二甲基甲酰胺水溶液(含有10ml N，N-二甲基甲酰胺和20ml水的混合物)作为容器洗液，得到的悬浮液在-5℃至+5℃下老化至少10分钟。滤出产物，用水洗涤并且在大约45℃下真空干燥24小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(6.65g，83.7％)。
HPLC滞留时间是27.23分钟，m/z 469.2(正分子离子)和m/z467.2(负分子离子)。
NMR(DMSOd6)7.27(1H，d，10Hz，6.34(1H，d，10Hz)，6.14(1H，s)，5.31(1H，d)，5.17(1H，ddd)，4.27(1H，m)，2.40(2H，q，7Hz)，2.00-2.14(5H，m)，1.85(1H，m)，1.65(1H，m)，1.51(3H，s)，1.14(3H，s)，1.05(3H，t，7Hz)，0.88(3H，d，7Hz)。
实施例2：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(使用丙酮作为水可混溶溶 剂)
-5℃至-6℃下用三乙胺(10.9ml)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据GB2088877B中所述的方法制备)(7g)的丙酮(80.6ml)溶液处理大约15分钟。加成期间在-5℃至0℃下搅拌溶液之后用丙酮(2.8ml)洗涤。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，将反应温度保持在-5℃至+2℃。加入丙酮(2.8ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌2小时。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用甲醇(20ml)中的二乙醇胺(23.8ml)处理大约30分钟，保持温度在-5℃至+2℃。加入丙酮(2.8ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌30分钟。保持温度在-5℃至+5℃让混合物在水中(135ml)中骤灭。加入丙酮(5.6ml)作为线性洗涤，并且将混合物冷却至0℃至+5℃。将温度保持在0℃至+5℃范围，用1-2小时加入浓盐酸(65ml)，接着保持温度＜5℃加入水(125ml)。在0℃至+5℃下将混合物搅拌15分钟，滤出产物，用水洗涤并且在大约45℃下真空干燥18小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(7.91g，99.5％)。
实施例3：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(使用N，N-二甲基甲酰胺 作为水可混溶溶剂)
-5℃至0℃下用三乙胺(10.9ml)将6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据GB2088877B中所述的方法制备)(7g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液处理大约15分钟，接着用N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)线性洗涤。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，将温度保持在-5℃至+2℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌2小时。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用甲醇(20ml)中的二乙醇胺(23.8ml)处理大约30分钟，保持温度在-5℃至+2℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌30分钟。保持温度在-5℃至+5℃范围用大约30分钟加入冷却的盐酸(包括10ml浓盐酸和30ml水的混合物)。混合物在冷的稀盐酸(含有55ml浓盐酸和300ml水的混合物)中骤冷大约30分钟，在转移期间温度保持在-5℃至+5℃的范围。加入N，N-二甲基甲酰胺水溶液(含有10ml N，N-二甲基甲酰胺和20ml水的混合物)作为线性洗液，得到的悬浮液在-5℃至+5℃下老化至少10分钟。滤出产物，用水洗涤并且在大约45℃下真空干燥24小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(7.63g，96％)。
实施例4：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1.4-二烯-17β-硫代羧酸(使用乙酸乙酯作为基本上 水不混溶溶剂)
20℃至25℃下搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据GB 2088877B中所述的方法制备)(7g)的乙酸乙酯(350ml)溶液，并且在0℃至5℃下用三乙胺(10.9ml)处理大约20分钟，进一步加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，将温度保持在-5℃至+2℃。加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌2小时。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用甲醇(20ml)中的二乙醇胺(23.8ml)处理大约30分钟，保持温度在-5℃至+2℃。加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌30分钟。保持温度在-5℃至+2℃范围用大约10分钟加入乙酸(25ml)，并且将得到的悬浮液在-5℃至+5℃下老化至少10分钟。保持温度在-5℃至+2℃范围用大约10分钟加入水(50ml)，并且分离有机层，并且用水(3×50ml)洗涤。任选地在-5℃至+2℃下用乙酸乙酯(120ml)反萃含水相。通过真空蒸馏(低于30℃)将合并的有机相浓缩至10体积，并且冷却至0℃至5℃。保持温度在0℃至5℃加入己烷(70ml)，并且在0℃至5℃下将内含物老化至少30分钟。滤出产物并且用冷却的(0℃至5℃)乙酸乙酯(49ml)和己烷(49ml)的混合物洗涤两次。在大约45℃下真空干燥产物18小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(6.37g，80.6％)。
实施例5：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲酯(使用单一溶 剂避免分离中间体6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16 α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸)
20℃至25℃下搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据GB 2088877B中所述的方法制备)(7g)的乙酸乙酯(350ml)溶液，并且在0℃至5℃下用三乙胺(10.9ml)处理大约20分钟，进一步加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，将温度保持在-5℃至+2℃。加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌2小时。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用甲醇(20ml)中的二乙醇胺(23.8ml)处理大约30分钟，保持温度在-5℃至+2℃。加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌30分钟。保持温度在-5℃至+2℃范围用大约10分钟加入乙酸(25ml)，并且将得到的悬浮液在-5℃至+5℃下老化至少10分钟。保持温度在-5℃至+2℃范围用大约10分钟加入水(30ml)，并且分离有机层，并且用水(3×50ml)洗涤。任选地在-5℃至+2℃下用乙酸乙酯(120ml)反萃含水相，并且通过真空蒸馏(低于10℃)将合并的有机相浓缩至大约45体积。得到的溶液的大约一半用水(13.5ml)，苄基三丁基铵氯化物(0.37g)和三乙胺(1.3ml)处理并且将混合物冷却至5℃。保持大约5℃的反应温度加入溴氟甲烷(0.5ml)。让混合物用2-3小时温热至20℃，并且对得到的悬浮液依次用0.5M盐酸(23ml)，1％w/w碳酸氢钠水溶液(3×23ml)和水(2×23ml)洗涤。分离有机层并且用乙酸乙酯(30ml)反萃含水层。将合并的有机层蒸馏至大约22ml体积并且进一步加入乙酸乙酯(7ml)。将混合物冷却至大约20℃，用至少30分钟加入己烷(42ml)，并且在20℃下老化混合物至少15分钟。过滤收集得到的沉淀物，用1∶4乙酸乙酯/己烷(3×5ml)洗涤并且在大约50℃下干燥大约18小时，得到标题化合物，为白色固体(3.54g，95.7％)。
使用戊烷-3-酮作为溶剂代替乙酸乙酯成功重复该方法。
实施例6：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸三乙胺盐(使用乙酸乙酯作 为基本上水不混溶溶剂)
20℃至25℃下搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据GB 2088877B中所述的方法制备)(7g)的乙酸乙酯(350ml)溶液，并且在0℃至5℃下用三乙胺(10.9ml)处理大约20分钟，进一步加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用丙酰氯(6.2ml)处理大约30分钟，将温度保持在-5℃至+2℃。加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌2小时。将得到的悬浮液进一步冷却至-3℃至-7℃，并且用甲醇(20ml)中的二乙醇胺(23.8ml)处理大约30分钟，保持温度在-5℃至+2℃。加入乙酸乙酯(5ml)作为线性洗涤，并且将溶液在-5℃至+2℃下又搅拌30分钟。保持温度在-5℃至+2℃范围用大约10分钟加入乙酸(25ml)，并且将得到的悬浮液在-5℃至+5℃下老化至少10分钟。保持温度在-5℃至+2℃范围用大约10分钟加入水(50ml)，并且分离有机层，并且用水(3×50ml)洗涤。任选地在-5℃至+2℃下用乙酸乙酯(120ml)反萃含水相。用三乙胺(15ml)处理合并的有机相，接着共沸蒸馏(与乙酸乙酯)直到该批次变得混浊。通过蒸馏或者如果体积小于5体积，通过用乙酸乙酯加满而将该批次的内含物调节至5体积。然后将得到的溶液冷却至0℃至5℃。保持温度在0℃至5℃加入己烷(70ml)，并且在0℃至5℃下将内含物老化至少30分钟。滤出产物并且用冷却的(0℃至5℃)乙酸乙酯(49ml)和己烷(49ml)的混合物洗涤两次。在大约45℃下真空干燥产物18小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(7.75g，80.6％)。
实施例7：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸三乙胺盐(另一种方法)
将6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(根据实施例2所述方法制备)(15g)的丙酮溶液(90ml)冷却至大约15℃并且用三乙胺(5ml)的丙酮溶液(20ml)处理。在冷却至15℃反应混合物在大约20℃冷却0.5小时。用15分钟加入己烷(50ml)并且将混合物老化0.5小时。滤出产物，用冷却的己烷(120ml)和乙酸乙酯(30ml)洗涤并且在大约22℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(17.72g，94％th)。
MPt 164.3℃。
1H NMRδ(CD3OD)7.21(1H，d)，6.44(1H，s，)，6.39(1H，d)，5.46(1H，ddd)，4.37(1H，m)，3.69(1H，bs)，3.21(6H，m)，2.15-2.55(7H，m)，1.54(3H，s)，1.49(1H，s)，1.38(9H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.10-1.15(6H，m)，0.97(3H，d)。
用相似方法，用相关的碱代替实施例7中使用的三乙胺制备6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸的下面的盐。通过HPLC证实所有的盐是高纯度的：
6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧 -雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸钾盐
用碳酸氢钾(0.46g)处理丙酮(51ml)和水(5ml)中的6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(2g)的溶液，并且在环境温度下搅拌混合物直到获得溶解。利用真空蒸馏将反应混合物浓缩至大约8ml，然后用己烷和二氯甲烷分层，直到白色固体开始沉淀。将混合物冷却至15℃。滤出产物，用己烷(16ml)和乙酸乙酯(4ml)洗涤并且在周围环境温度下真空干燥，得到标题化合物(2.18g，99％ th)。
MPt 290℃(分解)。
1H NMRδ(CD3OD)7.27(1H，d，J 10Hz)，6.24(2H，dd，J 10Hz)，6.19(1H，s)，5.49(1H，ddd)，4.14(1H，m)，2.45-2.60，(1H，m)，2.30-2.40(3H，m)，2.24(q，2H，J 7Hz)，2.05-2.15(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，1.60(3H，s)，1.15(s，3H)，1.05(t，3H，J 7Hz)，0.88(d，3H)。
6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧 -雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸二异丙基乙基胺盐
氮气保护下在周围环境温度下搅拌丙酮(80ml)中的6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(15g)的溶液大约10分钟。将混合物冷却至15℃并且加入丙酮(20ml)中二异丙基乙基胺(5.73ml)。反应混合物在20℃下老化0.5小时，并且用15分钟加入己烷(50ml)，然后将混合物冷却至15℃并且又老化0.5小时。滤出产物，用己烷(120ml)和乙酸乙酯(30ml)的冷却混合物洗涤并且在周围环境温度下真空干燥，得到标题化合物(17.56g，92％)。
MPt 182.1℃(分解)。
1H NMRδ(DMSOd6)7.24(1H，d)，6.28(1H，d)，6.08(1H，s)，5.63(1H，ddd)，5.4(1H，s)5.25(1H，bs)，4.06(1H，m)，3.62(2H，m)，3.25(2H，m)，2.40(2H，q)，2.15(1H，m)，1.85-2.00(2H，m)，1.45-1.6(5H，s+m重叠)，1.20-1.35(17H，m)，1.15(1H，s)，0.95-1.00(1H，m)，0.90(3H，s)和0.66(3H，d)。
6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧 -雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸2，6-二甲基吡啶盐
氮气下大约22℃下将二氯甲烷(20ml)中的6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(2g)的溶液搅拌大约10分钟。滴加CH2Cl2(10ml)中的2，6-二甲基吡啶(0.46g)并且搅拌1小时。滴加己烷(10ml)并且将混合物在15℃下老化至少0.5小时。这种沉淀出的盐被过滤并且用CH2Cl2(10ml)和己烷(30ml)的冷却混合物洗涤，并且在周围环境温度下真空干燥，得到标题化合物(1.56g，63％)。
Mpt 111℃
1H NMRδ(CDCl3)7.57(1H，dd)，7.16(1H，s)，7.04(1H，d)，6.45(1H，s)，6.42(1H，dd)，5.40(1H，ddd)，4.44(1H，m)，3.34(1H，bs)，2.60(6H，s)，2.40(4H，m)，2.20-2.35(2H，m)，1.65-1.95(3H，m)，1.55(3H，s)，1.33(1H，m)，1.10-1.20(6H，m)，1.00(3H，d).
实施例8：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α- 甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-基S-(1-氧丙氧基)硫代酸酐
将6α，9α-二氟-11β，17α二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(10g)的丙酮(125ml)溶液冷却至大约-5℃，并且在0℃至5℃下用三乙胺(16ml)处理大约15分钟。用丙酰氯(8.5ml)处理悬浮液大约90分钟，将温度保持在-5℃至0℃，并且在-5℃至0℃下将溶液又搅拌2小时。经10分钟将反应混合物倒入2M盐酸(470ml)中，并且将得到的悬浮液在5℃下老化30分钟。滤出产物，用水洗涤(3×125ml)并且在大约40℃下真空干燥15小时，得到标题化合物，为白色至灰白色固体(12.78g，100.6％)。
HPLC滞留时间是40.7分钟(99.5面积％纯度)
CHN：实测值C，61.8％；H，6.7％；S，6.1％；C27H34F2O6S要求C，61.8％；H，6.5％；S，5.7％。
NMR(DMSOd6)7.27(1H，d，10Hz)，6.32(1H，d，10Hz)，6.12(1H，s)，5.81(1H，d)，5.65(1H，ddd)，4.37(1H，m)，2.40(2H，q，7Hz)，2.00-2.45(4H，m)，1.85(1H，m)，1.87(1H，m)，1.51(3H，s)，1.27(1H，m)，1.11-1.22(4H，m)，0.90-1.05(6H，m)，0.88(3H，d，7Hz)。
实施例9：6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧- 雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸咪唑盐(1∶2)的制备
在20±2℃下在乙酸乙酯(350ml)和N，N-二甲基甲酰胺(17.5ml)中将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-羟基-雄甾-1，4-二烯-17β-6羧酸(35g，0.089摩尔)和羰基二咪唑(25.75g，0.16摩尔)搅拌60分钟。将悬浮液冷却至0℃，并且在0±5℃下搅拌该批次同时通过烧结玻璃管经32分钟加入硫化氢(7.7g，0.23摩尔)。该批次在0±3℃下搅拌30分钟，经20分钟温热至9℃，并且在9±3℃总共搅拌100分钟。过滤收集产物(Whatman 54纸)并且用乙酸乙酯将滤饼洗涤(2×105ml)。在大约20℃真空干燥产物，得到标题化合物，为白色至浅紫色固体(47.7g，98.5％th)。
NMR(MeOHd4)0.86(3H)d，J＝7.4Hz；1.11(3H)s；1.20(1H)m；1.61(3H)s；1.62-1.82(3H)m；2.14-2.25(2H)m；2.33(1H)m；2.54(1H)m；3.19(1H)m；4.26(1H)ddd，J＝11.2，4.0，1.8Hz；5.57(1H)dddd，J＝49.0，11.6，6.8，1.9Hz；6.32(1H)m；6.35(1H)dd，J＝10.0，2.0Hz；7.35(4H)，d，J＝1.0Hz(咪唑)；7.41(1H)dd，J＝10.0，1.4Hz；8.30(2H)t，J＝1.0Hz(咪唑)。
MP120℃(分解)。
实施例10：从6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3- 氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸咪唑盐(1∶2)咪唑盐(1∶2)制 备6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二 烯-17β-硫代羧酸溶液
在乙酸乙酯(811ml)中搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸咪唑盐(47.7g)搅拌并且将悬浮液冷却至15±3℃。加入2M(含水)盐酸(286ml)并且将混合物搅拌大约5分钟，得到澄清的双相混合物。分离各层并且用另外的2M(含水)盐酸(190ml)洗涤游离硫代羧酸的有机溶液。
可选择的方法
在戊烷-3-酮(954ml)中搅拌6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸咪唑盐(47.7g)搅拌并且将悬浮液冷却至15±3℃。加入2M(含水)盐酸(286ml)并且将混合物搅拌大约5分钟，得到澄清的双相混合物。分离各层并且用水(190ml)洗涤游离硫代羧酸的有机溶液。
在两者之一的情况下，6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸咪唑盐的溶剂湿滤饼(而不是干燥的固体)能被用作上述酸化方法的输入物。
实施例11：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α -甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
依次向6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(10.0g)和N，N′-羰基二咪唑(6.3g)的初始混合物加入乙酸乙酯(100ml，10体积)和DMF(5ml，0.5体积)。将得到的悬浮液在17±3℃下搅拌50分钟，得到浅黄色溶液。将溶液冷却至10℃，向溶液通入硫化氢(2.2g)25分钟，保持内含物12±2℃。将得到的悬浮液在12±2℃又搅拌90分钟之后过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼(2×30ml)并且吸干。将固体然后悬浮于3-戊酮(200ml)并且用2M盐酸(60ml)之后用水(60ml)洗涤。将得到的溶液冷却至3℃并且用2分钟加入三丙基胺(14.0ml)保证反应保持在3±2℃。溶液在3±2℃下搅拌并且用5分钟加入丙酰氯(5.3ml)，将反应保持在3±2℃。然后使溶液温热至10℃并且在12±2℃下搅拌90分钟。然后将溶液冷却至3℃并且加入1-甲基哌嗪(5.1ml)，将反应保持在3±2℃。溶液在3±2℃下搅拌20分钟，温热至18±3℃之后依次用1M HCl(60ml)和水(60ml)洗涤。然后用2，2，4-三甲基戊烷(100ml)将溶液的一半(100ml)处理20分钟。在20±3℃下将得到的悬浮液搅拌至少14小时之后过滤。滤饼用3-戊酮：2，2，4-三甲基戊烷(2×20ml)并且吸干。在40℃真空烘箱中将固体干燥6小时，得到标题化合物，为白色固体(4.1g，69％th)。
实施例12：6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α -甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸三乙胺盐
依次向6α，9α-二氟-17α-(1-氧丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(10.0g)和N，N′-羰基二咪唑(6.3g)的初始混合物加入乙酸乙酯(100ml)和DMF(5ml)。将得到的悬浮液在18-20℃下搅拌50分钟，得到浅黄色溶液。将溶液冷却至10℃，向溶液通入硫化氢(2.2g)25分钟，保持内含物12±2℃。将得到的悬浮液在12±2℃又搅拌90分钟之后过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼(2×30ml)并且吸干。将固体然后悬浮于3-戊酮(200ml)并且用2M盐酸(60ml)之后用水(60ml)洗涤。将得到的溶液冷却至3℃并且用2分钟加入三丙基胺(14.0ml)保证反应保持在3±2℃。溶液在3±2℃下搅拌并且用5分钟加入丙酰氯(5.3ml)，将反应保持在3±2℃。然后使溶液温热至10℃并且在12±2℃下搅拌90分钟。然后将溶液冷却至3℃并且加入1-甲基哌嗪(5.1ml)，将反应保持在3±2℃。溶液在3±2℃下搅拌20分钟，温热至18±3℃之后依次用1M HCl(60ml)和水(60ml)洗涤。将溶液的一半(100ml)冷却至3℃，并且用三乙胺(2.1ml)处理。在3±2℃下将溶液搅拌10分钟，温热至20℃，然后用20分钟加入2，2，4-三甲基戊烷(100ml)。在20±3℃将得到的悬浮液搅拌至少14小时之后过滤。滤饼用3-戊酮：2，2，4-三甲基戊烷(1∶3，2×20ml)并且吸干。在40℃真空烘箱中将固体干燥6小时，得到标题化合物，为白色固体(6.2g，89％th)。
除非另外需要说明，在本发明的说明书和权利要求书中，单词′包括′，和变化形式例如单数第三人称′包括′和现在分词′包括′，认为包括所述的情况或情况的步骤或组，但是不排除任何其他情况或者情况或步骤的步骤或组。

Claims (15)

1.一种制备式(II)的化合物或者其盐的方法
其包括：
(a)式(III)的化合物与丙酸的活化衍生物反应
Figure A038032690002C2
对于每摩尔式(III)的化合物使用至少1.3摩尔量的活化衍生物和；
(b)通过使步骤(a)的产物与能形成水溶性丙酰胺的有机伯胺或仲胺碱反应而从这样形成的式(IIA)的化合物去除硫-连接丙酰基部分
2.根据权利要求1的方法，其中所述有机碱是二乙醇胺或N-甲基哌嗪。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述有机碱是N-甲基哌嗪。
4.根据权利要求1的方法，其进一步包括(c1)的步骤，当步骤(b)的产物溶解于基本上水不混溶的有机溶剂中时，通过用含水洗涤溶剂洗涤出步骤(b)的酰胺副产物来纯化式(II)的化合物。
5.根据权利要求1的方法，其进一步包括(c1)的步骤，当步骤(b)的产物溶解于水可混溶的有机溶剂中时，通过用含水介质处理步骤(b)的产物这样沉淀出纯的式(II)的化合物或者其盐来纯化式(II)的化合物。
6.根据权利要求4的方法，其进一步包括分离固体结晶盐形式的式(II)的化合物的步骤。
7.根据权利要求6的方法，其中所述进一步的步骤包括用抗衡离子处理含有式(II)的化合物的有机相，这样沉淀固体结晶盐形式的式(II)的化合物。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中以其咪唑盐使用式(III)的化合物。
9.一种制备氟地松丙酸盐的方法，其包括制备根据权利要求1-8任一项的式(II)的化合物或者其盐，并且通过用其中L代表离去基团的式LCH2F的化合物处理而将式(II)的化合物或者其盐转化为氟地松丙酸盐。
10.以固体结晶盐形式分离的式(II)的化合物
Figure A038032690003C1
11.作为三乙胺盐的分离的根据权利要求10的式(II)的化合物。
12.作为钾盐的分离的根据权利要求10的式(II)的化合物。
13.式(IIA)的化合物
14.一种化合物，其是权利要求1中定义的式(III)的化合物的咪唑盐。
15.一种制备权利要求1中定义的式(III)的化合物的咪唑盐的方法，其包括使式(IV)的化合物
Figure A038032690004C1
与羰基二咪唑和硫化氢反应。
CNA038032694A 2002-02-04 2003-02-03 6α,9α－二氟－17α－(1－氧丙氧基)－11β－羟基－16α－甲基－3－氧－雄甾－1,4－二烯－17β－硫代羧酸的制备方法 Pending CN1628125A (zh)

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