TWI294879B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TWI294879B TWI294879B TW093130220A TW93130220A TWI294879B TW I294879 B TWI294879 B TW I294879B TW 093130220 A TW093130220 A TW 093130220A TW 93130220 A TW93130220 A TW 93130220A TW I294879 B TWI294879 B TW I294879B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cmpb
- solution
- solvent
- crystal
- concentrate
- Prior art date
Links
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- FMCQFYCLUGGPPB-UHFFFAOYSA-N benzhydrylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NN)C1=CC=CC=C1 FMCQFYCLUGGPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- -1 isopropenylazetidinylacetate acetate Chemical compound 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/897—Compounds with substituents other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1294879 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於青黴素結晶及其製造法。 【先前技術】 5 式（1):
上述式（1)所示之他峻巴坦（tazobactam)，由於抗菌活 性非常弱，因此他唑巴坦並不單獨作為抗菌劑使用，不過其具 有可與細菌產生之石-内醯胺酶進行不可逆結合，進而阻礙y3-10 内酸胺酶活性之作用。因此，他σ坐巴坦與藉/5 -内S&胺酶而不活 性化之既有各種抗菌劑併用，可使該各種抗菌劑對内醯胺酶 產生菌發揮本來的抗菌作用（酒井克治，最新抗生物質要覽， 第10版，第113頁）。 2冷-氯甲基·2α-曱基沛喃-3 α-羧酸二苯甲基酯（以下簡稱 15 「CMPB」）具有以下列式（2)表示之化學構造：
C00CHPh2 [式中，Ph表示苯基]。 如下述反應式所示，經過CMPB之2’位之三唑基化反應、 20 1位之氧化反應及3位之脫酯化反應，可從CMPB製造出他唑 巴坦。因此，CMPB具有作為他唑巴坦之合成中間體之用途。 1294879 反應式
他唑巴坦 CMPB之製造方法可為例如在亞硝酸鹽及/或亞硝酸酯之 存在下’於溶劑中使2-側氧基-4-(笨并噻唑冬基）二硫基_α_ 5異丙烯基氮雜環丁烷醋酸二苯甲基酯與鹵化氫酸反應之方 法（參考日本專利第2602669號公報）、使2_側氧基_4-(苯并 噻唑-2-基）二硫基_α _異丙烯基-；1-氮雜環丁烷醋酸二苯甲基酯 與氯化銅在溶劑中反應之方法（參考美國專利第4496484號公 報）等。 0 以上述日本專利第2602669號公報及美國專利第44%484 號公報所記狀方法獲得之CMPB為油狀物（參考後述比較例 i及比較例2)。該CMPB由於其分子内具有容易脫離之齒原 子，因此很不安定，所以例如在常溫（室溫）下保管上述方法 得到之CMPB時，會在較短時間内分解而導致品質顯著低劣。 5 醫藥品之合成中間體需在常溫保存等溫和且經濟之條件 下，實質上不會發生分解、變質等問題，具有可長時間維持高 品質之優異安定性。因此，CMPB最好也同樣具有上述之優異 1294879 安定性。 【發明内容】 本發明目的之一，是提供安定性優異之CMPB結晶。 本發明人為了解決上述問題點而反覆專心研究，結果，將 5 含有CMPB之溶液濃縮，並對所得濃縮物進行管柱層析，再將 所得到之含有CMPB分液濃縮，更利用特定溶劑處理所得到之 含有CMPB濃縮物，藉此成功取出安定性優異之CMPB結晶。 本發明即是依據該發現而完成者。 本發明提供下述1〜4所示之結晶及其製造法。 10 1.一種結晶，係2/5-氯甲基-2α-甲基沛喃-3α-羧酸二苯曱 基S旨之結晶。 2.如上述第1項之結晶，係在由通過單色器之；1=1.5418入 之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於以下所示之各晶 格間距具有1¾峰者·’ 15 d (晶格間距） 7.27-8.16 5.36-5.93 4.44-4.92 3.64-4.37 20 3.如上述第1項之結晶，係在由通過單色器之；1=1.5418入 之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於以下所示之各晶 格間距具有高峰者： d(晶格間距） 7.2787 〜8.1577 1294879 5.3646〜5.9292 4.4430〜4.9106 3.6423 〜4.3602 4·一種2yS-氯甲基-2α -甲基沛喃-3 α -羧酸二苯甲基酯結 5 晶之製造方法，包含有： (Α)將含有2/3-氯甲基-2α-曱基沛喃-3 α-羧酸二苯甲基 酉旨（CMPB)之溶液濃縮之步驟； (Β)對所得濃縮物進行管柱層析之步驟； (C)濃縮含有CMPB分液之步驟；及 1〇 (D)將所得之含有CMPB濃縮物溶解於醚溶劑，接著於 该溶液中添加烴溶劑以使CMPB結晶析出之步驟。 本發明之CMPB結晶係藉由進行例如上述（a )〜（D )步 驟而製造者。 A步驟 15 該步驟中所使用之含CMPB溶液為眾所周知者，例如，包 含了依據日本專利第2602669號公報、美國專利第4496484號 公報等所記載之方法而得之含CMPB之反應溶液。 含CMPB溶液之濃縮，可廣泛使用已知之濃縮方法。這類 濃縮方法可舉例如減壓濃縮等。濃縮時之溫度最好不超過50 20 C，而以-10〜30°C為佳，又以為佳。 含CMPB溶液之濃縮程度，只要不影響接下來之β步驟中 以管柱層析進行之精製處理即可。 又，本發明中，在A步驟之濃縮後，最好立刻藉過滤從含 CMPB溶液除去不溶物。 12948¾ 第93130220號專利申請案發明說明書替換頁 2007.9.}^ B 步驟 L.·.. '一 將A步驟中所得之濃縮物藉管柱層析精製。該步驟可使用 已知之管柱層析法，可舉例如利用二氧化石夕之管柱層析法等。 二氧化矽凝膠並無特別限制，可廣泛使用市售品，例如瓦 5 卡膠（Wakogel) C-200 (和光純藥工業株式會社製）、矽卡膠 (Silicagel) 60 (墨克公司製）等。 二氧化矽凝膠之使用量會因所使用之管徑等而不同，無法 一概而論，不過相對於管柱處理之CMPB1重量份，通常為 2〜200重量份，又以10〜100重量份為佳。 10 顯像溶劑可廣泛使用一般管柱層析中所使用之溶劑，例 如：苯、甲苯等芳香族烴；醋酸甲酯、醋酸乙酯等酯；丙酮、 甲乙酮、二正丁酮等酮；乙腈；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 四氯化碳等鹵化烴；二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃等醚；正己 烷等脂肪族烴；環己烷等脂環式烴等。這些溶劑可單獨使用1 15 種，或以適當比例混合2種以上來使用。 適宜之顯像溶劑為醋酸乙酯與苯之混合溶劑。醋酸乙酯/ 苯之容量比通常約1/10〜約1/30，又以約1/15〜約1/25為佳。 顯像溶劑之使用量可因應所處理之CMPB量、二氧化矽凝 膠之使用量、顯像溶劑之種類等來適當選擇。 20 混合該步驟中所得之含CMPB分液，供於下一 C步驟。 C步驟 將B步驟中所得之含CMPB分液，藉已知之濃縮方法濃 縮。這類濃縮方法可舉例如減壓濃縮等。濃縮時之溫度最好不 超過50°C，而以-10〜30°C為佳，又以15〜25°C為佳。 9 1294879 在濃縮含CMPB分液時，最好盡可能除去分液中之溶劑， 例如，將該含CMPB濃縮物濃縮到其中所含溶劑量在80容量％ 以下，又以60容量％以下為佳，更以50容量％以下為佳。 D步驟 5 將C步驟中所得之含CMPB濃縮物溶解於醚溶劑，接著於 該溶液中加入烴溶劑，藉此使CMPB結晶析出。 醚溶劑可廣泛使用可溶解CMPB之已知醚溶劑。適當之醚 溶劑可舉二乙醚、二異丙醚等。醚溶劑可單獨使用1種，或混 合2種以上來使用。 1〇 醚溶劑之使用量只要是可使含CMPB濃縮物溶解於醚溶劑 之量即可，通常相對於含CMPB濃縮物中之CMPBlkg，而為 0·5〜5升即可，又以0·80〜3升為佳。又，醚溶劑之使用以相對 於含CMPB濃縮物中所含之溶劑而在等容積量以上為佳。 使含CMPB濃縮物溶解於醚溶劑時之溫度，通常為-3〇〜5〇 15 °C，又以-10〜30°c為佳。 煙溶劑可廣泛使用不輕易溶解CMPB之已知烴溶劑。這種 焓/谷劑可舉例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷等脂肪族烴、 %己烷脂環式烴等。其中又以脂肪族烴為佳，而正己烷更佳。 烴溶劑之使用量只要是可使CMPB析出之量即可，通常相 對所使用之醚溶劑，而逐步添加0·1〜20倍重量即可，又以 〇·5〜10倍重量為佳。 η、、加烴溶劑時之溫度，從晶析效率之觀點來看，通常為 -30〜50°c，又以-10〜30°C為佳。 藉曰曰析生成之CMPB結晶可藉已知之分離操作從鱗溶劑及 1294879 烴溶劑分離。分離操作可舉例如過濾操作、離心分離操作等。 過濾操作可在常壓下、加壓下及減壓下之任一情況下進行。 本發明方法中，上述A〜D步驟之一連串操作，以盡可能快 速且連續進行為佳。 5 發明效果 本發明之CMPB結晶雖然在分子内具有易脫離之_原子， 不過即使在室溫下經過1個月以上之長時間保存，實質上不發 生分解、變質等問題，安定且可維持高品質。 又，本發明之CMPB結晶溶解於例如二氯曱烷之有機溶劑 10 時，CMPB在該溶液中可長時間保持極度安定，實質上不發生 分解。因此，例如將本發明之CMPB結晶使用在前述反應式所 示之CMPB之2’位之三唑基化反應時，可提高目的之三唑基化 物之產率。 因此，本發明之CMPB結晶可適當作為它唑巴坦等醫藥品 15 之合成中間體。 圖式簡單說明 第1圖是參考例1中所得泡狀物之粉末X射線繞射圖案。 第2圖是實施例1中所得CMPB結晶之粉末X射線繞射圖 案。 20【實施方式】 以下，揭示實施例、比較例及試驗例，更進一步明示本發 明。 參考例1 在2-侧氧基-4-(苯并噻唑-2-基）二硫基-α-異丙稀基-1- 11 12948 ^^313G22❶號專利申^一i明說明書 _ 2007.
頁 9·η 5 氮雜環丁烷醋醆ίΐ鲜 JLluS烷240ml溶液中， 添加冰冷下35%鹽酸48.6ml及5°C之冷水48.5ml，接著經過30 分鐘滴定36%亞硝酸鈉水溶液18ml。將該混合物於冰冷下攪拌 1小時後，濾去析出物，將濾液之有機層分液。以冷水洗淨有 機層2次，並以硫酸鎂乾燥後，將有機層減壓濃縮，得到泡狀 物 40g。 依據1H-NMR譜，確認該泡狀物為CMPB。藉由通過單色 器之λ =1.54182A之銅放射線，無法得到明確的粉末X射線繞 射圖案’因此判定該泡狀物為非晶態。 第1圖顯示上述泡狀物之粉末X射線繞射圖案。 實施例1 Α步驟： 在2-側氧基-4-(苯并嗔唑-2-基）二硫基異丙稀基_j· 氮雜環丁烧醋酸二苯甲基6旨45·8g之二氣甲烧240ml溶液中， 15 添加冰冷下35%鹽酸48.6ml及5。(：之冷水48.5ml，接著經過3〇 分鐘滴定36%亞硝酸鈉水溶液18ml。將該混合物於冰冷下攪拌 1小時後，濾去析出物，將濾液之有機層分液。以冷水洗淨有 機層2次，並以硫酸鎂乾燥後，將有機層減壓濃縮，以使二氯 甲烷之量變成40ml。 20 B步驟： 對所得濃縮物進行二氧化矽凝膠層析（充填劑：使用瓦卡 膠C-200，2kg ;顯像劑：苯/醋酸乙酯=2〇/1 (容量比》，得到 含有CMPB之分液。組合這些含有CMpB之分液。 C步驟： 12 1294879 將業已組合之含有CMPB之分液立即在20°C減壓下濃 縮，直到濃縮物中之溶劑量變成約10容積％。 D步驟： 在20°C於所得到之含CMPB濃縮物中添加二乙醚50ml製 5 成溶液，於其中緩慢添加正己烧l〇〇ml，使結晶析出。 藉減壓過濾取得所析出之結晶，並將之以正己烷洗淨後， 在室溫下減壓乾燥。產率為16.4g。 依據1H-NMR譜，確認該所得到之結晶為CMPB。 !H-NMR (300MHz,CDCl3,5ppm)： 10 1.33 (s，3H)，3·12 (dd，J=2Hz，16Hz，lH)，3·60 (s，lH)，3· 61 (dd，J=4Hz，16Hz，lH) ,5.13 (s，lH)，5·26,5·34 (ABq，J=13Hz， 2H)，5·41 (dd，J=2Hz,4Hz，lH)，7·25-7·40 (m，10H) 測定該結晶之由通過單色器之；l =1·5418λ之銅放射線所得 之粉末X射線繞射圖案。結果得到以下所示之明確之X射線繞射 15 圖案。 20 d (晶格間距） 相對強度（1/1〇) 9.461 0.21 7.769 0.50 7.662 0.51 6.506 0.35 5.647 1.00 5.248 0.29 4.761 0.30 4.677 0.40 13 2007.9J?
129487¾ 93l3〇22〇 mmmmmmmM 4.358 L —0:25 4.275 0.28 4.153 0.51 3.907 0.19 5 3.834 0.36 3.448 0.26 3.200 0.19 第2圖中，顯示出該結晶之粉末X射線繞射圖案。 比較例1 10 利用與參考例1相同做法得到泡狀固體20g，於其中添加 丙酮，使泡狀固體溶解於丙酮，並以過濾除去不溶物。將該濾 液濃縮得到濃縮物，並於該濃縮物中添加二乙醚25m卜試著進 行晶析。 然而，看不到有固體析出，始終保持均勻溶液之狀態。又， 15 於該溶液中徐徐添加正己烷，但仍看不到固體析出，最後有油 狀物游離。 比較例2 將參考例1中所得之泡狀物直接溶解於二氯甲烷40ml，進 行二氧化矽凝膠層析（充填劑：使用瓦卡膠C-200，lkg ;顯像 20 劑：苯/醋酸乙酯=20/1 (容量比）），得到含有CMPB之分液， 立即將該含有CMPB之分液在20°C下減壓濃縮，得到油狀物。 依據1H-NMR譜，確認該油狀物為CMPB。 試驗例1 14 1294879 分別將實施例1之CMPB結晶（純度100%) 5g及參考例 1之CMPB非晶態物（純度99·2% ) 5§放入試管内密封，在室 溫下（20〜30°C )保存1個月後’調查其純度，純度之測定係 以液相層析來進行。 5 結果，實施例1之CMPB結晶之純度為95%，得知其實質 上未發生分解、變質等，很安定，可維持高品質。相對的，參 考例1之CMPB非晶態物之純度為67%，很清楚缺乏安定性。 試驗例2 以CMPB結晶（純度97%，係將實施例1之CMPB結晶在 10 室溫下（約25°c )保管20天者）lg、及CMPB非晶態物（純 度78%，係將參考例1之CMPB結晶在室溫下（約25它）保管 20天者）1.244g作為試驗樣本。 分別將這些樣本放入燒瓶内，並分別添加二氣甲烧l〇ml 溶解後密封。在室溫下（約25°c )攪拌CMPB樣本之二氯甲烧 15溶液，分別於3.5小時後及6小時後，以液相層析法測定溶液 中殘存之CMPB量。與試驗前之CMPB結晶中之CMPB量、 或CMPB非晶態物中之CMPB量作比較。 結果，CMPB結晶樣本溶解於二氯甲烷液中之3·5小時後 之CMPB量及6小時後之CMPb量，與一開始之CMpB結晶 2〇中之CMPB量完全相同，CMPB在二氣甲烷中未分解。相對於 此，CMPB非晶態物樣本溶解於二氯甲烧液中之3·5小時後之 CMPB量及6小時後之CMPB量，以一開始之CMpB非晶態物 中之CMPB !_為基準’分別為86 8%、63 4%，得知在 二氯甲烷中逐漸分解。 15 1294879 【圖式簡單說明】 第1圖是參考例1中所得泡狀物之粉末X射線繞射圖案。 第2圖是實施例1中所得CMPB結晶之粉末X射線繞射圖 案。 【主要元件符號說明】 無 16
Claims (1)
- 2007.9.1彳1. 一種2 yS -氣甲基-2 ίζ -甲基沛喃-3 α -竣酸二苯甲基酉旨之結 晶，係在由通過單色器之λ=1.5418Α之銅放射線所得之粉 末X射線繞射圖案中，於以下所示之各晶格間距具有高峰 5 者： d(晶格間距） 7.27 〜8.16 5.36 〜5.93 4.44 〜4.92 10 3.64〜4.37 。 2. 如申請專利範圍第1項之結晶，係在由通過單色器之；I = 1.5418A之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於以下 所示之各晶格間距具有高峰者： d(晶格間距） 15 7.2787〜8.1577 5.3646〜5.9292 4.4430〜4.9106 3.6423 〜4.3602 。 3. —種2 0·氯甲基-2 α-甲基沛喃-3 α-羧酸二苯甲基酯結晶之 20 製造方法，包含有： (Α)將含有2/5-氯甲基-2α-甲基沛喃-3α-羧酸二苯 甲基酯（CMPB)之溶液濃縮之步驟； (Β)對所得濃縮物進行管柱層析之步驟； (C)濃縮含有CMPB分液之步驟；及 17 1294879 (D)將所得之含有CMPB濃縮物溶解於醚溶劑，接著 於該溶液中添加烴溶劑以使CMPB結晶析出之步驟。 18 1294879 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（2 )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003350406 | 2003-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200523264A TW200523264A (en) | 2005-07-16 |
| TWI294879B true TWI294879B (zh) | 2008-03-21 |
Family
ID=34431049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW093130220A TW200523264A (en) | 2003-10-09 | 2004-10-06 | CMPB crystal and method for producing the same |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7692003B2 (zh) |
| EP (1) | EP1671974B1 (zh) |
| KR (1) | KR101098491B1 (zh) |
| CN (1) | CN1863807B (zh) |
| AR (1) | AR046064A1 (zh) |
| AT (1) | ATE490965T1 (zh) |
| CA (1) | CA2540603C (zh) |
| DE (1) | DE602004030461D1 (zh) |
| ES (1) | ES2354290T3 (zh) |
| TW (1) | TW200523264A (zh) |
| WO (1) | WO2005035539A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060173177A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Gego Csaba L | Process for preparation of penam derivatives |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| UA121298C2 (uk) | 2013-03-15 | 2020-05-12 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| EP3043797B1 (en) | 2013-09-09 | 2020-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58185589A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| CA1201433A (en) * | 1983-04-19 | 1986-03-04 | Ronald G. Micetich | Penicillin derivatives and process for preparation of the same |
| US4496484A (en) * | 1983-04-22 | 1985-01-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Penicillin derivatives |
| US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| JP2602669B2 (ja) | 1987-10-21 | 1997-04-23 | 大鵬薬品工業株式会社 | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
| JP2599610B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1997-04-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | ２β―置換メチルペニシリン誘導体の製造法 |
| EP0678095A1 (en) | 1993-11-06 | 1995-10-25 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline penicillin derivative, and its production and use |
| JP3743823B2 (ja) | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3743822B2 (ja) | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3306473B1 (ja) * | 2001-05-01 | 2002-07-24 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
| JP2002338578A (ja) | 2001-05-14 | 2002-11-27 | Otsuka Chem Co Ltd | β−ラクタム化合物の水和物結晶 |
| TW200519119A (en) * | 2003-10-10 | 2005-06-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | PENAM crystal and process for producing the same |
-
2004
- 2004-10-06 TW TW093130220A patent/TW200523264A/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 AT AT04773756T patent/ATE490965T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-08 AR ARP040103656A patent/AR046064A1/es unknown
- 2004-10-08 KR KR1020067006947A patent/KR101098491B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 EP EP04773756A patent/EP1671974B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-08 DE DE602004030461T patent/DE602004030461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-08 US US10/574,278 patent/US7692003B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 WO PCT/JP2004/015305 patent/WO2005035539A1/ja not_active Ceased
- 2004-10-08 ES ES04773756T patent/ES2354290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-08 CA CA2540603A patent/CA2540603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 CN CN2004800290672A patent/CN1863807B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7692003B2 (en) | 2010-04-06 |
| DE602004030461D1 (de) | 2011-01-20 |
| HK1095143A1 (zh) | 2007-04-27 |
| EP1671974A4 (en) | 2007-02-28 |
| WO2005035539A1 (ja) | 2005-04-21 |
| CA2540603C (en) | 2012-04-24 |
| US20060293516A1 (en) | 2006-12-28 |
| CA2540603A1 (en) | 2005-04-21 |
| CN1863807B (zh) | 2010-06-16 |
| ATE490965T1 (de) | 2010-12-15 |
| KR20060120662A (ko) | 2006-11-27 |
| EP1671974A1 (en) | 2006-06-21 |
| AR046064A1 (es) | 2005-11-23 |
| EP1671974B1 (en) | 2010-12-08 |
| TW200523264A (en) | 2005-07-16 |
| CN1863807A (zh) | 2006-11-15 |
| ES2354290T3 (es) | 2011-03-11 |
| KR101098491B1 (ko) | 2011-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI294879B (zh) | ||
| JP3743823B2 (ja) | ペニシリン結晶及びその製造法 | |
| TWI292402B (en) | Penicillin crystal and manufacturing method thereof | |
| JP2005120024A (ja) | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 | |
| JPS61263984A (ja) | β−ラクタム誘導体の製造方法 | |
| JP3047059B2 (ja) | ジアゾメタン誘導体の製造方法 | |
| JP4158044B2 (ja) | ペニシリン結晶及びその製造法 | |
| JP3282372B2 (ja) | ピペロナールの製法 | |
| JPH03101668A (ja) | ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法 | |
| CN1628125A (zh) | 6α,9α－二氟－17α－(1－氧丙氧基)－11β－羟基－16α－甲基－3－氧－雄甾－1,4－二烯－17β－硫代羧酸的制备方法 | |
| JP3691235B2 (ja) | 光学活性ピペリジン類の製造方法 | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| JP3036661B2 (ja) | ２−クロロシクロドデカジエノンオキシムの製造法 | |
| JPS6216435A (ja) | α−ハロケトン類の立体選択的転位還元法 | |
| LU84564A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer | |
| HK1095143B (zh) | 青霉素晶体及其制备方法 | |
| CN117304101A (zh) | 米他匹伐的制备方法 | |
| JPH0324077A (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| JPS59128387A (ja) | ペニシリンの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造方法および中間体 | |
| JP2001081080A (ja) | ４（５）−クロロメチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造法 | |
| JPH0641184A (ja) | オリゴヌクレオチド | |
| JPH1072405A (ja) | 光学活性なα，β−不飽和エステル、および該α，β−不飽和エステルから誘導される光学活性なエステル化合物 | |
| JPS62298567A (ja) | 高純度ｄｌ−アミノニトリルの製造法 | |
| JPH07118227A (ja) | アスタキサンチンの製造方法 | |
| JPS61126087A (ja) | ２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |