CN1602299A

CN1602299A - 比卡鲁胺晶体及其制造方法

Info

Publication number: CN1602299A
Application number: CNA028247019A
Authority: CN
Inventors: 新宅哲也; 桂正; 板谷信重
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-12-13
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2005-03-30
Also published as: WO2003053920A1; ZA200404891B; DK1462442T3; EP1462442B1; JP4255381B2; SI1462442T1; ES2331178T3; JP4907634B2; CY1110550T1; IS7302A; BR0214933A; IL162398A; KR100938188B1; DE60233526D1; IL162398A0; AU2002354475A1; IS2737B; IL189180A0; IL189180A; KR20040063947A

Abstract

本发明涉及一种具有规定形状的比卡鲁胺晶体，以及比卡鲁胺及其晶体的经济的工业化生产方法，该方法具有优越的环境相容性和安全性。因此，本发明提供了一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：该方法至少包括结构式(3)代表的化合物：和一种氧化剂反应的步骤，一种比卡鲁胺晶体的制造方法，而比卡鲁胺的晶型用X－射线衍射(XRD)或者固体13C NMR测量方法确定。

Description

比卡鲁胺晶体及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种具有规定形状的比卡鲁胺(bicalutamide)晶体及其制造方法。

背景技术

据报道结构式(I)代表的比卡鲁胺：

(以后在本说明书中有时称作结构式(I)化合物或者化合物(I))可以用作具有antiangrogenic作用的化合物(JP-B-4-32061，U.S.P No.4,636,505和WO01/34563)。至于结构式(I)化合物的合成方法，已知的方法有，例如包括结构式(3)代表的4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基丙酰苯胺：

(在下文中有时称作结构式(3)化合物或者化合物(3))在二氯甲烷溶液中和间-氯过苯甲酸反应的方法(Howard Tucker等，J.Med.Chem.，Vol.31，954-959(1988)，以及WO 01/28990)。这种方法使用二氯甲烷作为溶剂。卤代有机溶剂，例如二氯甲烷等，一般是对人体有害的，而且其可能的致癌性也已经被提出。此外，它们在废物处理过程中可能会产生二噁英(dioxin)。卤代有机溶剂，例如二氯甲烷等，与用后进行废物处理的成本经济负担有关，并且腐蚀用于废物处理的焚化炉。

近年来，“绿色化学”作为减小化学物危险的一个度量方面引起了人们的注意，在工业生产上使用对环境无害的化学反应(或者尽可能不使用可能对人体和环境有害的物质(例如含卤素的物质等)、并尽可能不释放出这些物质的反应)已经变成了一个非常重要的目标。从这方面考虑，上述的使用二氯甲烷作为有机溶剂的制造方法并不是完全优选的比卡鲁胺制造方法。因此，需要开发出一种在环境相容方面更优良的比卡鲁胺制造方法。

此外，上述方法使用间-氯过苯甲酸作为氧化试剂。间-氯过苯甲酸是高易爆性的，在工业工艺中不是优选的。而且，间-氯过苯甲酸价格昂贵，经济上不合算。

所以，由于上述方法使用卤代有机溶剂为溶剂且使用间-氯过苯甲酸作为氧化剂，其大规模工业生产不仅导致环境污染方面的问题，在安全性和经济方面也存在问题。

现在，已经知道有一种不使用间-氯过苯甲酸作为氧化剂的比卡鲁胺合成方法，例如WO 01/00608中所述的方法。根据该方法，使用过氧化氢水溶液作为氧化剂，在乙酸或甲酸中氧化化合物(3)来合成比卡鲁胺。因此，据认为该方法在环境、经济和工业方面都更优良。但是在该方法中，前体化合物(3)的合成需要许多步(至少4步)，对于比卡鲁胺总合成方法而言并不是更经济且更适合工业生产的合成方法。而且，该方法中包括使用卤代溶剂(例如二氯甲烷等)来合成化合物(3)的步骤。因此，难以说该方法充分考虑了环境因素。

作为不使用间-氯过苯甲酸作为氧化剂的比卡鲁胺合成方法，已知的方法还有WO 02/24638中描述的方法。WO 02/24638描述的方法包括如下步骤：向化合物(3)中加入过氧化氢水溶液，冷却(例如-55℃)混合物，再向混合物中加入三氟乙酸酐，得到比卡鲁胺。但是，该方法使用昂贵的三氟乙酸酐试剂，并且需要在加入三氟乙酸酐时进行冷却，不是一种经济上优异的方法。而且，由于三氟乙酸酐具有腐蚀和吸湿性，该方法不适于比卡鲁胺的工业生产。

因此，在比卡鲁胺合成方法方面需要开发一种环境相容性和安全性都更优良的、更经济的比卡鲁胺工业化制造方法。

在制药生产领域，为了充分形成晶粒，需要限定晶体的形状。但是，在上述任何一种参考方法中都对比卡鲁胺的晶体形状没有限制，因此，制药生产领域中的普通技术人员强烈需要提供具有规定形状的比卡鲁胺晶体。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供具有规定形状的比卡鲁胺，以及比卡鲁胺及其晶体的经济和工业化生产方法，这种方法在环境相容性和安全性方面更优良。

为了解决上述问题，本发明的发明人进行了广泛深入的研究，结果发现可以采用如下方法大量制造高纯度的比卡鲁胺：将上述的结构式(3)化合物和过氧化氢水溶液氧化剂反应，使用乙酸乙酯作为溶剂，反应体系中存在钨酸钠(或者其溶剂化物)、苯膦酸和相转移催化剂。该方法在环境无害化、经济方面和安全性方面更优越，且可用于工业化生产。发明者还发现用邻苯二甲酸酐和过氧化氢制备得到的单过氧邻苯二甲酸是将链烯烃氧化成环氧化物、以及将硫醚氧化成砜的极有效的氧化剂，这是基于如下事实：比卡鲁胺及其晶体的生产方法主要是基于氧化反应，能够从简单的原材料，依次通过链烯烃、环氧化物和硫醚(化合物(3))，最终形成比卡鲁胺以及特殊形式的比卡鲁胺晶体，从而完成了本发明。因此，本发明提供了下列各项。

[1]一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括结构式(1)代表的化合物：

和单过氧邻苯二甲酸反应生成结构式(2)代表的化合物的步骤：

[2]上述[1]的制造方法，该方法还包括使用甲磺酰氯。

[3]一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括结构式(3)代表的化合物：

和单过氧邻苯二甲酸的反应。

[4]上述[1]～[3]任何一条中的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢来制备单过氧邻苯二甲酸。

[5]一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括如下步骤(A)～(C)：

(A)结构式(1)代表的化合物：

(B)将步骤(A)获得的结构式(2)化合物和4-氟苯硫酚反应生成结构式(3)所示化合物的步骤：

以及

(C)将步骤(B)中获得的结构式(3)化合物和单过氧邻苯二甲酸反应生成比卡鲁胺的步骤。

[6]上述[5]的制造方法，其中步骤(A)还包括使用甲磺酰氯。

[7]上述[5]或[6]的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢来制备单过氧邻苯二甲酸的步骤。

[8]一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括将结构式(3)代表的化合物：

在乙酸乙酯中和过氧化氢水溶液反应，反应体系中存在钨酸钠或其溶剂化物、苯膦酸和相转移催化剂。

[9]上述[8]的制造方法，其中过氧化氢的用量是结构式(3)代表的化合物摩尔数的3～6倍。

[10]上述[8]或[9]的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。

[11]上述[8]～[10]任一条的制造方法，其中苯膦酸的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。

[12]上述[8]～[11]任一条的制造方法，其中相转移催化剂的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。

[13]上述[8]～[12]任一条的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物是二水合钨酸钠，相转移催化剂是溴化四丁基铵。

[14]上述[1]～[13]任一条的制造方法，该方法还包括：

(I)含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，

(II)在需要时向步骤(I)获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和

(III)冷却步骤(I)或(II)中获得的溶液，沉淀出比卡鲁胺晶体的步骤。

[15]上述[14]的制造方法，其中步骤(I)包括溶液的浓缩。

[16]上述[15]的制造方法，其中溶液是比卡鲁胺的乙酸乙酯溶液。

[17]上述[14]的制造方法，其中步骤(II)中获得的溶液是比卡鲁胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶剂中的溶液。

[18]上述[14]的制造方法，其中步骤(I)～(III)分别是如下的步骤(i)～(iii)：

(i)向比卡鲁胺中加乙酸乙酯的步骤，

(ii)在需要时，向步骤(i)中获得的溶液中加入选自己烷和庚烷的烃溶剂的步骤，和

(iii)冷却步骤(i)或(ii)中获得的溶液，使比卡鲁胺晶体沉淀的步骤。

[19]上述[18]的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～5ml的烃溶剂。

[20]上述[18]的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～3.5ml的烃溶剂。

[21]上述[18]～[20]任一条的制造方法，其中步骤(i)中获得的溶液温度为50℃～70℃。

[22]上述[18]～[21]任一条的制造方法，其中在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺的烃溶剂加入速率为1.0ml/min～4.0ml/min。

[23]上述[18]～[22]任一条的制造方法，其中在步骤(iii)中，将步骤(i)或(ii)中获得的溶液冷却到0℃～30℃。

[24]一种比卡鲁胺晶体的制造方法，该方法包括如下的步骤(I)～(III)：

(I)含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，

(II)在需要时向步骤(I)获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和

[25]上述[24]的制造方法，其中步骤(I)包括溶液的浓缩。

[26]上述[25]的制造方法，其中溶液是比卡鲁胺的乙酸乙酯溶液。

[27]上述[24]的制造方法，其中步骤(II)中获得的溶液是比卡鲁胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶剂中的溶液。

[28]上述[24]的制造方法，其中步骤(I)～(III)分别是如下的步骤(i)～(iii)：

(i)向比卡鲁胺中加入乙酸乙酯的步骤，

(iii)冷却(i)或(ii)获得的溶液，使比卡鲁胺晶体沉淀的步骤。

[29]上述[28]的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～5ml的烃溶剂。

[30]上述[28]的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～3.5ml的烃溶剂。

[31]上述[28]～[30]任一条的制造方法，其中步骤(i)中获得的溶液温度为50℃～70℃。

[32]上述[28]～[31]任一条的制造方法，其中在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺的烃溶剂的加入速率为1.0ml/min～4.0ml/min。

[33]上述[28]～[32]任一条的制造方法，其中在步骤(iii)中，将步骤(i)或(ii)中获得的溶液冷却到0℃～30℃。

[34]一种比卡鲁胺晶体，该晶体在¹³C-NMR谱上的δ峰位于：177.08、168.16、164.69、142.31、136.58、133.09、124.80、118.50、116.16、104.68、75.56、67.14和29.23ppm。

[35]一种比卡鲁胺晶体，其颗粒大小分布为D₁₀ 9.5μm、D₅₀ 30.3μm及D₉₀65.9μm。

[36]一种比卡鲁胺晶体，其平均颗粒大小为30.3μm。

[37]一种比卡鲁胺晶体，其在X-射线衍射谱图上的2θ峰为6.2、12.3、19.1、23.9、24.7和31.1。

[38]一种比卡鲁胺晶体，其在X-射线衍射谱上的2θ峰为12.18、16.8、18.9、23.72和24.64。

附图简述

图1显示的是比卡鲁胺晶体的固体¹³C VACP/MAS NMR谱图，其中符号*表示旋转边带。

发明详述

下面参照如下方案1对本发明进行详细说明。

方案1

本发明中，比卡鲁胺的总合成开始于使用4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺作为原材料。4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺可以购买获得，或者可以单独合成并使用，因为其结构简单(J.Am.Chem.Soc.，76，1051-1054(1954)；参见EP2892)。将4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和甲基丙烯酸或其活性衍生物(例如甲基丙烯酰卤等，优选甲基丙烯酰氯)进行缩合反应，可以获得上述结构式(1)表示的烯烃化合物(下面有时也称作化合物(1))。由于甲基丙烯酸及其活性衍生物是非常便宜的可购买产品，很容易大量获取，可以采用工业化和经济有效的方式进行缩合反应。这种缩合反应可以按照常规的酰胺化学方法进行。另外，化合物(1)不经分离和/或纯化即可用于下一步反应。

步骤A和步骤C是使用氧化剂的氧化步骤。

步骤A(将烯烃氧化成环氧化物)和步骤C(将硫醚氧化成砜)中，考虑安全和工业规模的经济生产，可以使用单过氧邻苯二甲酸作为氧化剂。

单过氧邻苯二甲酸可以很容易地通过邻苯二甲酸酐和过氧化氢反应来制备。

具体而言，单过氧邻苯二甲酸是采用如下方法制备的：在合适的溶剂中、在存在或不存在碱的情况下、将邻苯二甲酸酐和过氧化氢以几乎等摩尔的量或不小于等摩尔的量混合。优选过氧化氢相对于邻苯二甲酸酐的用量略微过量。具体而言，相对于1mol的邻苯二甲酸酐，过氧化氢的用量为1.0mol～1.5mol，优选1.0mol～1.3mol。

使用邻苯二甲酸酐作为合成单过氧邻苯二甲酸的原材料是因为邻苯二甲酸酐便宜、没有吸湿性，且容易处理。

从易处理方面考虑，优选使用的过氧化氢是过氧化氢水溶液。所使用的过氧化氢水溶液浓度一般为20％～50％，优选30％～35％。优选浓度为30％～35％的过氧化氢水溶液，因为该溶液易爆性小，可以商购且便宜。

碱的实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等。从经济方面考虑，优选碳酸钠。

每1摩尔邻苯二甲酸酐的碱的用量一般为1.0mol～1.3mol，优选1.0mol～1.2mol。

至于使用的溶剂，可以列举的有水等。其中，优选去离子水，因为去离子水中不含可能具有分解过氧化氢的催化活性的金属，而且从过氧化氢的溶解度以及经济方面考虑，去离子水都是优选的。

每1g邻苯二甲酸酐的溶剂用量一般为2ml～5ml，优选3ml～4ml。

反应温度一般为-5℃～5℃，优选-5℃～0℃。

尽管反应时间随着所用试剂和反应温度而变化，一般反应时间为0.5hr～2.0hr，优选0.5hr～0.75hr。

在反应完成后，根据需要，可以用酸，例如硫酸(优选98％硫酸)等，来中和反应体系，并用常规处理方法进行分离和/或纯化。

由于单过氧邻苯二甲酸可以通过一罐法制备，可以不经过分离和/或纯化处理而用于随后的氧化反应(即上述的步骤A和步骤C)，从而减少了比卡鲁胺总合成的总步骤数。

如下将详细说明步骤A、B和C。

步骤A

步骤A中，烯烃化合物(1)被氧化成结构式(2)代表的环氧化物(以后有时也称作化合物(2))。

当在步骤A中使用单过氧邻苯二甲酸作为氧化剂时，是向在合适反应溶剂中的化合物(1)中加入氧化剂—单过氧邻苯二甲酸。

在步骤A中适于氧化反应的反应溶剂的例子有甲苯、氯苯、乙酸乙酯等，其中从化合物(1)的溶解度方面考虑，优选乙酸乙酯。

每1g化合物(1)的反应溶剂用量一般为0.5ml～10ml，优选0.7ml～5ml，更优选1.0ml～5ml，还更优选为2ml～5ml，更更优选为2.5ml～4ml。

每1摩尔化合物(1)的单过氧邻苯二甲酸用量一般为1.2mol～3.5mol，优选1.5mol～3.0mol，更优选1.8mol～2.5mol。

至于单过氧邻苯二甲酸的加入方法，从加入容易度、安全性和可操作性方面考虑，逐滴加入单过氧邻苯二甲酸溶液是优选的。当滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，可以将溶液分成两次或多次滴加。

至于适合用于制备单过氧邻苯二甲酸溶液的溶剂，提及的有，例如乙酸乙酯、醚类(例如乙醚等)等，其中从安全性考虑优选乙酸乙酯。最好使用和上述反应溶剂相同的溶剂。

反应使用的单过氧邻苯二甲酸溶液的浓度一般为10重量％～22重量％，优选12重量％～19重量％。

制备单过氧邻苯二甲酸溶液使用的溶剂量为：每1g单过氧邻苯二甲酸的用量一般为3ml～10ml，优选3.5ml～7.5ml，更优选3.5ml～7ml。

当逐滴加入单过氧邻苯二甲酸溶液时，滴加的速率根据滴加溶液的浓度和所滴加溶液的温度或者单过氧邻苯二甲酸溶液所滴加的溶液的温度而定，但是对于每1g化合物(1)，一般为0.5ml/min～4.0ml/min、1ml/min～4ml/min，优选1.5ml/min-3.0ml/min。

当滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，滴加溶液的温度一般为0℃～35℃，优选10℃～30℃。

当滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，单过氧邻苯二甲酸溶液所滴加的溶液温度一般为20℃～60℃，优选40℃～55℃，更优选50℃～55℃。

反应温度一般为20℃～60℃，优选45℃～55℃，更优选50℃～55℃。

尽管反应时间随着反应温度和其他反应条件而变化，反应时间一般为5hr～15hr，优选6hr～9hr。

反应进程可以用LC(液相色谱)来确认。

在反应完成后，根据需要，可以加入碱，例如氢氧化钾、碳酸钾等，使反应体系呈弱碱性(例如

)，并可以用常规处理方法进行分离和/或纯化。

还可以不经过分离和/或纯化而在下一步中直接使用反应混合物。

当在没有碱的情况下制备单过氧邻苯二甲酸时，可以在上述反应温度下，在步骤A的反应体系中，用过氧化氢和过量的邻苯二甲酸酐反应来制备单过氧邻苯二甲酸。

尽管可以用LC证实存在如下结构式(A)表示的副产物(下面有时称作副产物(A))，但是此时副产物(A)可以转化成化合物(2)(见如下方案2)。

方案2

在该方案中，结构式(B)代表的化合物(下面有时称作化合物(B))中的Ms代表甲基磺酰基。

方案2中，可以在合适的溶剂中，在碱存在下，用甲磺酰氯(MsCl)对上述氧化反应的副产物(A)进行甲磺酰化，并且经过化合物(B)，经闭环反应(二元醇形式的环氧化)转化成化合物(2)。

经过化合物(B)，可以有效清除副产物(A)，而化合物(B)可以很容易地转化成化合物(2)，其结果是可以获得稳定质量和产率的比卡鲁胺。

作为合适的溶剂，可以提及的有，例如甲苯、THF、乙酸乙酯等，其中从经济角度考虑优选甲苯，而考虑到溶解度则优选THF。此外，可以使用上述溶剂的混合溶剂。

每1g化合物(1)相应的溶剂用量一般为1.5ml～10ml，优选1.5ml～7ml。

可以提及的碱有，例如，诸如三乙胺、吡啶等的胺类等，其中从经济角度和易处理性考虑优选三乙胺。

每1摩尔化合物(1)相应的碱的用量一般为0.1mol～0.6mol，优选0.15mol～0.6mol。

每1摩尔化合物(1)相应的甲磺酰氯的用量一般为0.05mol～0.3mol，优选0.06mol～0.3mol。

优选将碱和甲磺酰氯依次加入。可以将碱和甲磺酰氯每个都分成两份或多份加入。

当加入碱和甲磺酰氯时，两种滴加溶液的温度一般为0℃～30℃，优选0℃～25℃。

当加入碱和甲磺酰氯时，它们所滴加的溶液温度一般为0℃～15℃，优选0℃～10℃。

反应温度一般为0℃～15℃，优选0℃～10℃。

尽管反应时间随着反应温度和其他反应条件而变化，反应时间一般为0.25hr～0.75hr，优选0.30hr～0.70hr。

将二元醇形式的化合物转化成环氧化物的反应可以从上述步骤A中氧化反应的反应混合物粗品(即，含化合物(2)和副产物(A)的混合物)开始进行。

通过将副产物(A)转化成化合物(2)，可以提高比卡鲁胺总合成的质量和产率。

反应进程可以用LC来跟踪。

反应混合物可以不经分离和/或纯化而在下一步中直接使用。

步骤B

步骤B中，将上述步骤A中获得的结构式(2)化合物和4-氟苯硫酚在存在或不存在碱的情况下反应，生成化合物(3)。

步骤B中，4-氟苯酚的亲核性由于在反应体系中存在碱而增加，这反过来提高了所得化合物(3)的纯度和产率。

步骤B中，碱是，例如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾等。从经济方面考虑，优选氢氧化钠。而从处理的容易性考虑，优选氢氧化钠是氢氧化钠水溶液。可以直接使用购买到的氢氧化钠水溶液，或者稀释后使用。使用的氢氧化钠水溶液的浓度一般为5wt％～20wt％，优选为15wt％～20wt％。

步骤B中，从可操作方面考虑，优选将碱事先加到4-氟苯硫酚于合适反应溶剂中的溶液中(更优选逐滴加入含碱的溶液)，再将化合物(2)加到该混合物中(更优选逐滴加入含化合物(2)的溶液)。

至于合适的反应溶剂，可以提及的有极性溶剂，例如甲苯、THF、叔丁醇等，其中考虑到化合物(2)的溶解度，优选THF。

每1g化合物(2)使用的反应溶剂量一般为1ml～40ml，优选2ml～20ml。

每1摩尔4-氟苯硫酚相应的碱的用量一般为1.0mol～1.3mol，优选1.0mol～1.2mol。

可以用0.5～1.5倍体积(相对于使用的4-氟苯硫酚)的溶剂(例如诸如甲苯等的烃溶剂等)将4-氟苯硫酚稀释后再滴加。

加入的碱的温度一般为0℃～30℃，优选0℃～20℃。

加入的化合物(2)的温度一般为0℃～15℃，优选0℃～10℃。

当把化合物(2)以溶液状态逐滴加入时，溶剂可以是，例如，非质子溶剂，如THF等，其中从化合物(2)的溶解度考虑，优选THF。最好使用和上述反应溶剂相同的溶剂。每1g化合物(2)相应的溶剂用量一般为1ml～10ml，优选2ml～6ml。

反应温度一般为0℃～30℃，优选0℃～20℃。

尽管反应时间随着反应温度和其他反应条件而变化，反应时间一般为1hr～20hr，优选2hr～15hr。

在步骤B中使用碱时，可以使用上述碱以外的碱(例如，诸如三乙胺等的胺类等)。从经济角度考虑优选三乙胺作为碱。另外，在使用诸如三乙胺等的碱时，可以使用也可以不使用上述的、诸如甲苯等的反应溶剂作为溶剂。

每1摩尔化合物(1)或化合物(2)相应的碱的用量一般为0.3mol～1.0mol，优选0.3mol～0.8mol。

每1摩尔化合物(1)或化合物(2)对应的4-氟苯硫酚用量一般为1.0mol～1.7mol，优选1.0mol～1.5mol。

步骤B中使用碱时，从可操作方面考虑，优选将4-氟苯硫酚预先加到(优选逐滴加入)化合物(2)中，再将碱加到该混合物中。可以用溶剂(例如甲苯等)将4-氟苯硫酚稀释并可以加入稀释液(优选滴加)。在必要时，可以分两次或多次再加入4-氟苯硫酚。

加入的4-氟苯硫酚的温度一般为0℃～20℃，优选0℃～15℃。

加入的碱的温度一般为0℃～35℃，优选0℃～30℃。

反应温度一般为0℃～60℃，优选0℃～50℃。

尽管反应时间随着反应温度和其他反应条件而变化，反应时间一般为9hr～48hr，优选10hr～24hr。

反应混合物可以不经分离和纯化而在下一步中直接使用。

在反应完成后，进行常规的处理，并且在需要时，可以进行分离和/或纯化。

步骤C

步骤C中，将硫化物(3)氧化成比卡鲁胺(I)。本发明步骤C中的氧化反应优选使用单过氧邻苯二甲酸或者过氧化氢作为氧化剂。

下面将对步骤C中使用单过氧邻苯二甲酸作为氧化剂的氧化反应进行说明。

步骤C中，将氧化剂单过氧邻苯二甲酸加到溶于合适反应溶剂中的化合物(3)中。

从可操作性考虑，步骤C中适合用于氧化反应的反应溶剂优选是乙酸乙酯。

每1g化合物(3)所对应的溶剂用量一般为1ml～20ml，优选1.5ml～10ml，优选1ml～3ml，更优选1.5ml～2.5ml。

每1摩尔化合物(3)相应的单过氧邻苯二甲酸的用量一般为2.1mol～5mol，优选2.2mol～4.5mol，优选3mol～5mol，更优选3.5mol～4.5mol。

至于单过氧邻苯二甲酸的加入方法，从易加入、安全和可操作性方面考虑，逐滴加入单过氧邻苯二甲酸溶液是优选的。在滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，可以将溶液分成两份或多份进行滴加。

至于适合于制备单过氧邻苯二甲酸溶液的溶剂，可以提及的有，例如乙酸乙酯、醚类(例如乙醚等)等，其中从安全性考虑优选乙酸乙酯。最好使用和上述反应溶剂相同的溶剂。

反应中使用的单过氧邻苯二甲酸溶液的浓度一般为10重量％～22重量％，优选12重量％～19重量％。

制备单过氧邻苯二甲酸溶液时，每1g单过氧邻苯二甲酸所用的溶剂量一般为3ml～10ml，优选3.5ml～7.5ml，更优选3.5ml～7ml。

在滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，滴加的速率根据滴加溶液的浓度和滴加溶液的温度或者单过氧邻苯二甲酸溶液所滴加的溶液的温度而定，但是对于每1g化合物(3)，一般为1ml/min～4ml/min，优选1.5ml/min～3.0ml/min。

在滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，滴加溶液的温度一般为0℃～30℃，优选0℃～25℃，更优选10℃～25℃。

在滴加单过氧邻苯二甲酸溶液时，单过氧邻苯二甲酸溶液所滴加的溶液的温度一般为0℃～60℃，优选0℃～55℃，更优选0℃～20℃，更更优选0℃～10℃。

反应温度一般为0℃～60℃，优选0℃～55℃，更优选0℃～20℃，还更优选0℃～10℃。

尽管反应时间随着反应温度和其他反应条件而变化，反应时间一般为0.5hr～24hr，优选0.5hr～15hr，更优选0.5hr～5hr，还更优选1hr～3hr。

当在没有碱的情况下制备单过氧邻苯二甲酸时，可以在上述反应温度下，在步骤C的反应体系中，由过氧化氢和过量的邻苯二甲酸酐来制备单过氧邻苯二甲酸。

在反应完成后，根据需要，可以加入碱，例如氢氧化钾、碳酸钾等，使反应体系呈弱碱性(例如 )，并可以用常规处理方法进行分离和/或纯化。

下面将对步骤C中使用过氧化氢作为氧化剂的情况进行说明。

步骤C中，在存在钨酸钠或其溶剂化物、苯膦酸和相转移催化剂的情况下，化合物(3)和过氧化氢水溶液在乙酸乙酯中进行反应，可以制备出比卡鲁胺。具体而言，例如，将钨酸钠或其溶剂化物、苯膦酸、相转移催化剂和过氧化氢水溶液装入反应器内，并向其中加入化合物(3)的乙酸乙酯溶液。对化合物(3)的乙酸乙酯溶液的添加方法没有特别限制，例如可列举的有滴加、注射等方法。滴加方法是优选的，因为这样容易消除反应热。根据反应的规模，加入所需的时间一般为30分钟～5小时。

在使用过氧化氢作为氧化剂时，必须使用乙酸乙酯作为溶剂。这是因为乙酸乙酯便宜、抗氧化，且焚化时不会产生二噁英，此外，乙酸乙酯与其他溶剂相比，使氧化反应进行得更好。只要能够进行搅拌，则对乙酸乙酯的用量没有任何特别的限制。其数量一般不小于化合物(3)的重量，优选为化合物(3)重量的1～20倍，更优选2～10倍。当乙酸乙酯为2～10倍重量时，反应容易进行且易于搅拌。

从环境相容性方面考虑，优选在步骤C中使用过氧化氢作为氧化剂。这是因为过氧化氢在发生氧化反应后只产生水作为副产物。特别优选使用过氧化氢水溶液，因为容易处理。使用的过氧化氢水溶液的浓度一般为20～50％，优选30～35％。优选30～35％浓度的过氧化氢水溶液，因为该溶液具有低爆性且便宜。其用量一般不小于化合物(3)的摩尔数的2.5倍。当其用量不足2.5时，硫原子没有被充分氧化，而不可取地降低了对砜或亚砜的选择性。为了高选择性地制造砜，摩尔比优选为3～6。

当在步骤C中使用过氧化氢作为氧化剂时，采用钨酸钠或其溶剂化物-苯膦酸-相转移催化剂的催化体系作为反应催化剂。钨酸钠或其溶剂化物、苯膦酸和相转移催化剂各自的用量一般不小于化合物(3)摩尔数的0.1％，优选0.1～10摩尔％，更优选0.5～5摩尔％。即使这些催化剂中有一种的用量低于0.1摩尔％，反应也可能不完全或者反应时间可能要延长，这都是不优选的。考虑到反应时间和经济方面，优选用量为0.5～5摩尔％。

作为钨酸钠及其溶剂化物，例如水合钨酸钠是优选的，至于水合钨酸钠，可以列举的有10水合钨酸钠和二水合钨酸钠等，其中优选二水合钨酸钠。

对相转移催化剂没有特别的限制，其例子有季铵盐(例如溴化四丁基铵、氯化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵等)，卤化鏻等，优选季铵盐。特别优选使用溴化四丁基铵、氯化苄基三甲基铵或者氢氧化四丁基铵，因为这些化合物容易获得且便宜。其中溴化四丁基铵是特别优选的。

尽管只要反应能够进行，则对反应温度没有特别的限制，但是优选在乙酸乙酯的回流温度(大气压下，73～76℃)下进行反应，因为这样可以缩短反应时间。

还可以按照例如JP-B-4-32061中所述的方法来获得化合物(3)。

分离和/或纯化比卡鲁胺

可以用常规的方法分离比卡鲁胺。例如，在反应完成后，待其淬灭后，向反应混合物中加入提取溶剂(例如，诸如乙酸乙酯等的有机溶剂)，搅拌混合物，并进一步静置。此后，混合物分层，洗涤获得的提取物(有机层)，干燥并浓缩。尽管可以用常规方法纯化分离出的比卡鲁胺，但是可以通过在特殊溶剂中沉淀比卡鲁胺晶体而高产率地获得更高纯度的比卡鲁胺晶体。下面将详细说明比卡鲁胺晶体的制备方法。

比卡鲁胺晶体的制备方法

在本发明中，比卡鲁胺晶体制备方法的特征在于，该方法包括如下步骤I～III：

I、含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，

II、在需要时向步骤I获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和

III、冷却步骤I或II中获得的溶液，使比卡鲁胺晶体沉淀的步骤。

步骤I

在步骤I中制备含比卡鲁胺的溶液。

至于含比卡鲁胺的溶液的制备方式，可以提及的有，例如向比卡鲁胺中添加溶剂的方法。

可以列举的溶剂有诸如乙酸乙酯等的有机溶剂，从溶解度考虑，优选乙酸乙酯。

每1g比卡鲁胺相应的溶剂添加量一般为1.0ml～10ml，优选1.2ml～6ml，更优选1.4ml～6ml，优选2ml～10ml，更优选2ml～6ml。具体而言，当溶剂是乙酸乙酯时，每1g比卡鲁胺的溶剂量一般为1.0ml～10ml，优选1.2ml～6ml，更优选1.4ml～6ml，优选2ml～10ml，更优选2ml～6ml。

一般将含比卡鲁胺的溶液加热到温度为40℃～70℃，优选50℃～70℃。具体而言，当溶剂是乙酸乙酯时，加热到的温度为40℃～70℃，优选50℃～70℃。

另外，作为含比卡鲁胺的溶液的制备方法，可列举的是含比卡鲁胺溶液的浓缩方法。浓缩比卡鲁胺溶液的例子有：将比卡鲁胺溶解在过量的上述溶剂中形成的溶液，上述分离方法中的提取物(含比卡鲁胺的有机层，优选乙酸乙酯层)等。

在步骤I中通过浓缩来制备含比卡鲁胺的溶液时，优选将比卡鲁胺溶液浓缩至不产生比卡鲁胺晶体沉淀的程度。对应于每1g比卡鲁胺，一般将溶液浓缩到2ml～10ml，优选2ml～6ml(在常压至减压的条件下)。具体而言，当溶剂是乙酸乙酯时，优选每1g比卡鲁胺浓缩后的溶液体积一般为2ml～10ml，2ml～6ml。浓缩后，优选将浓缩溶液保持在不产生比卡鲁胺晶体沉淀的温度下。一般将浓缩溶液保持在40℃～80℃，优选50℃～70℃。具体而言，当溶剂是乙酸乙酯时，一般将溶液保持在40℃～80℃，优选50℃～70℃。

步骤II

步骤II中，根据需要向步骤I中获得的溶液中加入烃溶剂。

步骤II中使用的烃溶剂的例子有己烷、庚烷、石油醚等，优选使用己烷和庚烷。其中优选庚烷，特别优选正庚烷。

所加入的烃溶剂的温度一般为0℃～50℃，优选15℃～30℃。

在加入烃溶剂时，上述步骤I中获得的溶液的温度一般为40℃～80℃，优选50℃～70℃。具体而言，当溶剂是乙酸乙酯时，溶液温度为40℃～70℃，优选50℃～70℃。

步骤II中每1g比卡鲁胺相应的烃溶剂用量一般为1.5ml～5ml，优选2ml～5ml，优选1.5ml～3.5ml，更优选2.5ml～3.5ml。具体而言，当烃溶剂是庚烷时，溶剂用量一般为1.5ml～4.0ml，优选1.5ml～3.5ml，优选2.5ml～4.0ml。

步骤II中，每1g比卡鲁胺相应的烃溶剂加入速率一般为1.0ml/min～5.0ml/min，优选1.0ml/min～4.0ml/min。具体而言，当烃溶剂是庚烷时，其加入速率一般为1.0ml/min～15ml/min，优选1.0ml/min～10.0ml/min，更优选1.0ml～5.0ml，还更优选1.0ml～4.0ml。

步骤III

步骤III中，冷却步骤I或者II中获得的溶液使比卡鲁胺晶体沉淀。

步骤III中，冷却温度为0℃～40℃，优选0℃～30℃，更优选10℃～30℃。

步骤III中，冷却时间一般为1hr～24hr，优选1hr～12hr，更优选1hr～5hr，还更优选1.5hr～3hr。

在步骤III的冷却过程中，优选搅拌含比卡鲁胺的溶液，然后根据需要静置容器。

作为步骤I～III的一个实例，当使用乙酸乙酯和庚烷混合溶剂来沉淀比卡鲁胺晶体时，其相对于化合物(3)的用量为，例如乙酸乙酯为3.5～10ml/g，优选4.5～6.5ml/g，而庚烷为2～5ml/g，优选2.5～4.5ml/g。

作为步骤I～III的一个实例，当通过浓缩制备用于沉淀比卡鲁胺晶体的含比卡鲁胺的溶液时，将分离得到的有机层(优选乙酸乙酯层)浓缩到不使产物产生沉淀的程度。然后，冷却浓缩的比卡鲁胺溶液(优选乙酸乙酯溶液)。冷却温度不低于50℃且低于反应温度，优选为55℃～70℃。在此温度下，晶体开始沉淀。在相同温度下向该溶液中加入庚烷(优选逐滴加入)，然后进一步冷却混合物(10℃～40℃，优选15℃～30℃)，从而可以获得高纯度的比卡鲁胺晶体。

通过如上所述的比卡鲁胺晶体沉淀，可以高产率地(98.50％～99.99％)获得高纯度(98.0％～99.9％)的比卡鲁胺晶体。

比卡鲁胺晶体的多晶性是用X-射线衍射(XRD)和固体¹³C NMR测量进行评价的。此外，还测量了比卡鲁胺晶体的颗粒大小分布和平均颗粒大小。已经阐明：采用本发明的比卡鲁胺晶体制备方法获得的比卡鲁胺晶体具有如下实施例中所示的特性。

实施本发明的最佳方式

下面将参照如下参考例和实施例对本发明进行更详细地说明，而应当理解这些例子不具有限制性。

参考例1

制备单过氧邻苯二甲酸

将去离子水(125ml)、Na₂CO₃(31.0g，0.25mol)和35％H₂O₂(29.15g，0.3mol)依次装入500ml四口瓶中，在-5℃～0℃的干冰-甲醇浴中搅拌混合物。向其中加入邻苯二甲酸酐(37.0g，0.25mol)，并搅拌混合物30分钟。移走浴液，向混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，用去离子水(50ml)稀释98％H₂SO₄(15ml)得到的溶液来中和反应体系。在分层后，用乙酸乙酯(60ml)萃取水层。取出获得的有机层(0.64g)，并向其中加入饱和的NaI-IPA(异丙醇)溶液(5ml)和10％的乙酸-IPA溶液(20ml)。将混合物煮沸5分钟。用0.1N硫代硫酸钠水溶液滴定。其结果是单过氧邻苯二甲酸有33.5g，产率是76.9％。

参考例2

合成N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺

使用4-氰基-3-三氟甲基苯胺和甲基丙烯酰氯作为原材料，按照J.Med.Chem.，1988，954-959中所述的方法制备标题化合物。

实施例1

合成4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺

将N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(13.8g，54mmol)和乙酸乙酯(40ml)装入300ml四口瓶中，将混合物加热到50℃～55℃。在50℃～55℃温度范围内，用3.9hr滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(108.05g，净含量19.82g，110mmol)。在上述温度下搅拌4.5hr后，再用10分钟的时间滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(10.36g，净含量1.90g，10.4mmol)。然后搅拌混合物1hr并在室温下放置过夜。混合液用20％KOH水溶液调节到pH＝8(通用试纸)并分层。用溶解了Na₂S₂O₅(5.0g)的去离子水(20ml)洗涤有机层，MgSO₄干燥，活性碳(carborafine 0.5g)脱色，并减压浓缩。向残余物中加入甲苯(60ml)，并将混合物加热到80℃。在冷却至25℃后，过滤混合物得到4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺(11.37g，产率77.3％)。纯度98.7％。

分析数据：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝8.40(s，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00(s，1H)，1.68(s，3H).

实施例2

合成4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺

实施例2-1

按照J.Med.Chem.，1988，954-959所述的方法制备标题化合物。

将NaH(1.86g，46.5mmol)和THF(30ml)装到200ml四口瓶中，在冰-冷却条件下搅拌。用THF(30ml)稀释4-氟苯硫酚(5.16g，40.3mmol)，并滴加溶液。在搅拌30分钟后，将4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺(10.37g，38.4mmol)溶解在THF(50ml)中，并滴加形成的溶液。搅拌1小时后，移走浴液，在室温下搅拌混合物过夜。加入饱和盐水(40ml)和甲苯(40ml)，使混合液分层。向有机层中加入饱和盐水(20ml)和乙酸乙酯(80ml)，并用5N HCl中和混合液。待分层后，用饱和盐水(30ml)洗涤有机层两次，MgSO₄干燥，活性碳(carborafine 0.5g)脱色，并减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入甲苯(30ml)，在70℃～65℃温度下滴加正-庚烷(22ml)。滴加完后，将混合物冷却至室温，过滤，得到目标化合物(15.74g，产率93.9％)。纯度98.7％。

实施例2-2

将4-氟苯硫酚(2.79g，21.8mmol)和THF(30ml)装到100ml四口瓶中，在冰浴中搅拌混合物。向其中滴加20％NaOH水溶液(5.0g，25.0mmol)。将4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺(5.59g，20.7mmol)溶解在THF(25ml)中，在5℃～10℃温度范围内滴加该溶液。在搅拌2小时后，加入甲苯(15ml)和饱和盐水(15ml)，使混合物分层。向有机层中加入饱和盐水(20ml)，用5N HCl将有机层调节到pH＝4(通用试纸)并洗涤。混合物用MgSO₄干燥，活性碳(carborafine 0.5g)脱色，并减压浓缩，得到残余物。向残余物中加入甲苯(15ml)，并在70℃～65℃温度下滴加正-庚烷(10ml)。滴加完后，将混合物冷却至室温，过滤，得到目标化合物(7.45g，产率90.2％)。纯度99.0％。

实施例3

合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺

将4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(12.20g，30.6mmol)和乙酸乙酯(20ml)依次装入200ml四口瓶中，在冰浴条件下(2℃～7℃)搅拌混合物。在不超过10℃的温度下滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(166.58g，净含量22.31g，122.5mmol)，并搅拌混合物1小时。向其中滴加20％的KOH溶液(117.5g)，使混合物分层。水层用乙酸乙酯(30ml)萃取。用溶解在去离子水(30ml)中的焦亚硫酸钠(3.0g)溶液洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(66ml)，将混合物加热到60℃。用40分钟的时间在60℃～65℃温度下滴加正庚烷(40ml)。滴加完后，将混合物冷却至室温(约20℃～25℃)，过滤得到4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(12.24g，产率91.2％)。纯度99.97％。

实施例4

(1)合成4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺

将N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(15.0g，59.0mmol)和乙酸乙酯(15ml)装入500ml四口瓶中，将混合物加热到50～55℃。用3.25小时滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(130.21g，净含量21.49g，118.0mmol)。在上述温度下搅拌2小时后，用25分钟的时间滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(32.55g，净含量5.37g，29.5mmol)。然后搅拌混合物2小时，室温下放置过夜。用20％KOH水溶液(100ml)将混合物调节到pH

(通用试纸)，向混合物中加入10％Na₂SO₃(45.40g)，使溶液分层。用Na₂S₂O₅(5.0g)的去离子水溶液(20ml)洗涤有机层，MgSO₄干燥，并进行LC分析。

-LC条件-

流动相：0.02M KH₂PO₄水溶液∶乙腈＝50∶50(v/v)的固定组成

色谱柱：SUMIPAX ODS C-212

温度：40℃

波长：254nm

流速：1mL/min

当目标环氧化合物形式的[4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺]的LC灵敏度为100％时，二元醇形式的[4-氰基-N-(2，3-羟基-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺]副产物为5.51％。

(2)二元醇形式转化成4-氰基-N-(2，3-环氧-2-甲基丙酰基)-3-三氟甲基苯胺

在减压条件下浓缩上述(1)中获得的反应混合物，并向其中加入甲苯(50ml)。再次减压浓缩混合物。向其中加入甲苯(30ml)，在冰浴下搅拌混合物。在不超过10℃的温度下滴加MsCl(1.35g，11.8mmol)和Et₃N(2.39g，23.6mmol)。LC分析(条件和上述LC条件相同)结果表明：二元醇形式为环氧形式的0.32％。再次在不超过10℃的温度下滴加MsCl(0.36g，3.1mmol)和Et₃N(0.60g，5.9mmol)。LC分析(条件和上述LC条件相同)结果表明：二元醇形式为环氧形式的0.20％。

(3)合成4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺

在冰浴下将上述(2)中获得的反应混合物冷却至5℃。在不超过10℃的温度下滴加4-氟苯硫酚(7.60g，59.3mmol)后，向其中加入Et₃N(2.42g，23.9mmol)。1小时后，向其中加入4-氟苯硫酚(0.5ml，0.602g，4.7mmol)。再过1小时后，加入4-氟苯硫酚(0.5ml，4.7mmol)，室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物加入到饱和盐水(40ml)中，使其分层。向有机层加入饱和盐水(40ml)，混合物用5N(mol/l)HCl调节到 (通用试纸)并洗涤。在MgSO₄干燥后，减压浓缩混合物。向所得残余物中加入甲苯(50ml)，并将混合物加热到70℃。加入活性碳(carborafine 0.5g)和γ-氧化铝(1.0g)，在上述温度下搅拌10分钟后过滤溶液。待冷却至20℃后，过滤混合物得到硫化物形式的[4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺](18.19g)。纯度98.4％，产率77.4％((1)～(3)的总产率)。

(4)合成4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺

将乙酸乙酯(30ml)加到上述(3)中获得的硫化物中(18.14g，45.5mmol)，在冰浴下搅拌混合物。在不超过5℃的温度下滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(116.22g，净含量20.73g，113.82mmol)。滴加完后，移走浴液，在室温下搅拌混合物过夜。用20％KOH水溶液将混合物的pH值调到

(通用试纸)，待分层后，用10％亚硫酸氢钠水溶液(60ml)和饱和盐水(60ml)洗涤有机层。用MgSO₄干燥后，加入活性碳(0.60g)，并过滤混合物。减压浓缩混合物，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)。将混合物加热到65℃，让其冷却至15℃，过滤得到4’-氰基-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(13.84g)。产率70.6％，纯度99.8％。

实施例5

将N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(15.0g，59.0mmol)和乙酸乙酯(25ml)装入500ml四口瓶中，将混合物加热到50～55℃。用3.16小时滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(160.14g，净含量21.49g，118.0mmol)。在上述温度下搅拌2小时后，再用1.5小时滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(46.95g，净含量6.12g，33.6mmol)，并搅拌混合物1.5小时。用20％KOH水溶液(100ml)将混合物调节到 (通用试纸)，并加入10％Na₂SO₃(45.40g)。待混合物分层后，用Na₂S₂O₅(5.0g)的去离子水溶液(20ml)洗涤有机层，然后用MgSO₄干燥。当环氧形式的化合物的LC灵敏度为100％时，二元醇形式的化合物为6.91％。

在减压条件下浓缩获得的反应混合物，然后向其中加入甲苯(50ml)。再次减压浓缩混合物。向其中加入甲苯(30ml)，在冰浴下搅拌混合物。在不超过10℃的温度下滴加MsCl(2.04g，17.7mmol)和Et₃N(3.58g，35.4mmol)。LC分析(条件和上述LC条件相同)结果表明：二元醇形式的化合物为环氧形式的化合物的0.37％。

在冰浴下将获得的反应混合物冷却至5℃。在不超过10℃的温度下滴加4-氟苯硫酚(9.15g，71.4mmol)。1小时后，再向其中加入4-氟苯硫酚(0.5ml，0.602g，4.7mmol)，室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物加到饱和盐水(40ml)中，使混合物分层。向有机层加入饱和盐水(40ml)，混合物用5N(mol/l)HCl调节到 (通用试纸)并洗涤。MgSO₄干燥后，减压浓缩混合物。向所得残余物中加入甲苯(50ml)，并将混合物加热到70℃。加入活性碳(carborafine 0.5g)和γ-氧化铝(1.0g)，在上述温度下搅拌混合物10分钟，然后过滤。待冷却至20℃后，过滤混合物得到硫化物形式的化合物(17.65g)。纯度96.5％，产率75.1％。

实施例6

除非有特殊规定，如下反应都是在氮气环境中进行的。

将N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺(15.0g，59.0mmol)和乙酸乙酯(40ml)装入500ml四口瓶中，将混合物加热到50～55℃。氮气流流速为10ml/min。滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(119.4g，净含量21.5g，118mmol)，搅拌混合物2小时。此后，滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(55.7g，净含量10.0g，55mmol)，并搅拌混合物4小时。在混合物冷却至不超过10℃后，滴加15％Na₂SO₃溶液(99.1g)。然后，滴加20％KOH水溶液，将混合物调节到pH＝8.3，并使混合物分层。减压浓缩有机层。向其中加入甲苯(50ml)，再次减压浓缩溶液。向残余物中加入THF(90ml)，在溶解后，将混合物冷却至不高于10℃。在不超过10℃的温度下依次滴加Et₃N(2.4g，23.6mmol)和MsCl(1.4g，12.2mmol)，并搅拌混合物30分钟。在不超过10℃的温度下，再次滴加Et₃N(0.63g，6.2mmol)和MsCl(0.35g，3.0mmol)，搅拌混合物30分钟。LC分析结果检测到二元醇形式的化合物。然后，用甲苯(15ml)稀释4-氟苯硫酚(9.12g，7.6ml，71.2mmol)，并在不超过10℃的温度下滴加该溶液。搅拌1小时后，移走浴液，在室温下搅拌混合物2小时。向其中滴加Et₃N(4.8g，47.7mmol)，将混合物加热到40℃，搅拌8小时。在冷却至室温后，向其中加入饱和盐水(70ml)，使混合物分层。向其中加入饱和盐水(50ml)，混合物用35％HCl调节到pH＜3(通用试纸)并使其分层。减压浓缩有机层，然后加入甲苯(60ml)。在加热到65℃之后，向其中加入γ-氧化铝(0.75g)和活性碳(0.90g)，过滤混合物。此后，将混合物冷却至不超过10℃，过滤得到标题化合物(19.71g，产率83.9％，产率以N-甲基丙烯酰基-4-氰基-3-三氟甲基苯胺计算，纯度99.4％(LC))。

实施例7

将乙酸乙酯(130ml)加到4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(16.74g，42.02mmol)中，在冰浴中于0℃搅拌混合物。在不超过5℃的温度下向其中滴加单过氧邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(116.72g，净含量19.13g，105.03mmol)。滴加完后，移走浴液，在室温下搅拌混合物过夜。用亚硫酸氢钠(7.94g)在水(40ml)中的溶液洗涤反应混合物，使混合物分层。在浴液温度为90～95℃的条件下浓缩有机层，蒸馏出乙酸乙酯(240ml)(蒸馏温度75～77℃)，将溶液浓缩至约65ml。将混合物冷却至10℃，保持12小时，搅拌混合物40分钟，过滤得到标题化合物晶体(15.50g)。产率85.7％，纯度99.56％。

实施例8

将二水合钨酸钠(1.48g，4.5mmol)，苯膦酸(356mg，2.25mmol)，溴化四丁基铵(725mg，2.25mmol)和35％过氧化氢水溶液(109.3g，1.125mol)装入反应器中，在15～25℃下搅拌混合物30分钟。用40分钟的时间向反应混合物中滴加4’-氰基-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基N-丙酰苯胺(89.63g，225mmol)的乙酸乙酯(225ml)溶液。滴加完后，在73℃～76℃下将反应体系回流1小时。

反应完成后，再加入乙酸乙酯(675ml)作为提取液，在60～70℃下搅拌混合物30分钟。待静置30分钟后，分离水层。用10％亚硫酸钠(300g)和15％盐水(300g)洗涤获得的有机层。然后常压浓缩乙酸乙酯(400ml)，冷却至60℃(晶体开始沉淀)。在相同温度下用35分钟的时间向溶液中滴加庚烷(300ml)，然后将混合物冷却至20℃。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯(50ml)-庚烷(30ml)的混合溶剂洗涤，干燥得到标题化合物(89.6g，产率92.6％)。

熔点：192～194℃(文献值191～193℃)

HPLC纯度：99.93％(SUMIPAX ODS A-212：乙腈/0.1％乙酸水溶液)

上述参考例和实施例中使用的硫酸镁(MgSO₄)在每个例子中都是无水硫酸镁。

·晶体多晶型评价(X-射线衍射法(XRD))

为了限定比卡鲁胺的晶型，对比卡鲁胺晶体进行了XRD测量。

测量条件

仪器：RIGAKU MINIFLEX(Rigaku Corporation制造)

滤光器：Kβ滤光器

波长：K_α1

XG靶：Cu

狭缝：发散狭缝

XRD结果显示，实施例3中获得的比卡鲁胺晶体的2θ峰位于6.2，12.3，19.1，23.9，24.7和31.1。实施例4和实施例7中获得的比卡鲁胺晶体的2θ峰为12.18，16.8，18.9，23.72和24.64。

·晶体多晶型评价(固体¹³C-NMR)

为了限定比卡鲁胺的晶型，对比卡鲁胺晶体进行了固体¹³C-NMR测量。测量条件如下所示。

测量条件

仪器：Chemagnetics制造的CMX-300 Infinity

探头：陶瓷探头

温度：室温(约21℃)

测量环境：氮气

观测核：¹³C

观测频率：75.189MHz

脉冲宽度：4.0μsec(90°脉冲)

谱宽：30.003kHz

观测点：2048

观测重复时间：11.0sec

接触时间：5.0msec

化学位移标准物：六甲基苯的甲基(外标：17.35ppm)

探头的旋转速率：10.5kHz

测量方法：VACP/MAS

比卡鲁胺晶体的固体¹³C NMR谱图示于图1。按照本发明的比卡鲁胺晶体的制造方法，很清楚地所得比卡鲁胺晶体在固体¹³C-NMR谱上的δ峰位于：177.08，168.16，164.69，142.31，136.58，133.09，124.80，118.50，116.16，104.68，75.56，67.14和29.23ppm。

·颗粒大小分布和平均颗粒大小

测量按照本发明的比卡鲁胺晶体制造方法获得的比卡鲁胺晶体的颗粒大小分布和平均颗粒大小。测量条件和结果如下：

测量仪器：SHIMADZU颗粒大小分析仪SALD-1100

颗粒大小分布：D₁₀ 9.5μm，D₅₀ 30.3μm，D₉₀ 65.9μm

平均颗粒大小：30.3μm

工业适用性

依照本发明，可以提供具有规定晶型的比卡鲁胺，以及比卡鲁胺及其晶体的经济的工业化产生方法，该方法具有优越的环境相容性和安全性。

本申请以在日本提交的专利申请2001-380686和2002-166213为基础，这些专利申请的内容通过引用结合在此。

此处引用的参考文献，包括专利和专利申请，是通过引用将其全文结合在此的，以达到在此公开的程度。

Claims

1、一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括结构式(1)代表的化合物：

2、权利要求1的制造方法，该方法还包括使用甲磺酰氯。

3、一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括结构式(3)代表的化合物：

和单过氧邻苯二甲酸的反应。

4、权利要求1～3任何一项中的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢来制备单过氧邻苯二甲酸。

5、一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括如下步骤(A)～(C)：

(A)结构式(1)代表的化合物：

(B)将步骤(A)中获得的结构式(2)的化合物和4-氟苯硫酚反应生成结构式(3)所示化合物的步骤：

以及

(C)将步骤(B)中获得的结构式(3)的化合物和单过氧邻苯二甲酸反应生成比卡鲁胺的步骤。

6、权利要求5的制造方法，其中步骤(A)还包括使用甲磺酰氯。

7、权利要求5或6的制造方法，该方法包括由邻苯二甲酸酐和过氧化氢制备单过氧邻苯二甲酸的步骤。

8、一种结构式(I)代表的比卡鲁胺的制造方法：

该方法包括将结构式(3)代表的化合物：

9、权利要求8的制造方法，其中过氧化氢的用量是结构式(3)代表的化合物摩尔数的3～6倍。

10、权利要求8或9的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。

11、权利要求8～10任何一项的制造方法，其中苯膦酸的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。

12、权利要求8～11任何一项的制造方法，其中相转移催化剂的用量是结构式(3)代表的化合物的0.5～5摩尔％。

13、权利要求8～12任何一项的制造方法，其中钨酸钠或其溶剂化物是二水合钨酸钠，相转移催化剂是溴化四丁基铵。

14、权利要求1～13任何一项的制造方法，该方法还包括：

(I)含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，

(II)在需要时向步骤(I)中获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和

15、权利要求14的制造方法，其中步骤(I)包括溶液的浓缩。

16、权利要求15的制造方法，其中溶液是比卡鲁胺的乙酸乙酯溶液。

17、权利要求14的制造方法，其中步骤(II)中获得的溶液是比卡鲁胺在乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂中的溶液。

18、权利要求14的制造方法，其中步骤(I)～(III)分别是如下的步骤(i)～(iii)：

(i)向比卡鲁胺中加入乙酸乙酯的步骤，

19、权利要求18的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～5ml的烃溶剂。

20、权利要求18的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～3.5ml的烃溶剂。

21、权利要求18～20任何一项的制造方法，其中步骤(i)中获得的溶液温度为50℃～70℃。

22、权利要求18～21任何一项的制造方法，其中在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺的烃溶剂加入速率为1.0ml/min～4.0ml/min。

23、权利要求18～22任何一项的制造方法，其中在步骤(iii)中，将步骤(i)或(ii)中获得的溶液冷却到0℃～30℃。

24、一种比卡鲁胺晶体的制造方法，该方法包括如下步骤(I)～(III)：

(I)含比卡鲁胺的溶液的制备步骤，

(II)在需要时向步骤(I)获得的溶液中加入烃溶剂的步骤，和

25、权利要求24的制造方法，其中步骤(I)包括溶液的浓缩。

26、权利要求25的制造方法，其中溶液是比卡鲁胺的乙酸乙酯溶液。

27、权利要求24的制造方法，其中步骤(II)中获得的溶液是比卡鲁胺在乙酸乙酯和庚烷混合溶剂中的溶液。

28、权利要求24的制造方法，其中步骤(I)～(III)分别是如下的步骤(i)～(iii)：

(i)向比卡鲁胺中加入乙酸乙酯的步骤，

(iii)冷却步骤(i)或(ii)中获得的溶液，使比卡鲁胺晶体沉淀的步骤。29、权利要求28的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入1.0ml～10ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～5ml的烃溶剂。

30、权利要求28的制造方法，其中在步骤(i)中，每1g比卡鲁胺中加入2ml～6ml的乙酸乙酯，而在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺中加入1.5ml～3.5ml的烃溶剂。

31、权利要求28～30任何一项的制造方法，其中步骤(i)中获得的溶液温度为50℃～70℃。

32、权利要求28～31任何一项的制造方法，其中在步骤(ii)中，每1g比卡鲁胺的烃溶剂加入速率为1.0ml/min～4.0ml/min。

33、权利要求28～32任何一项的制造方法，其中在步骤(iii)中，将步骤(i)或(ii)中获得的溶液冷却到0℃～30℃。

34、一种比卡鲁胺晶体，该晶体在¹³C-NMR谱上的δ峰位于：177.08、168.16、164.69、142.31、136.58、133.09、124.80、118.50、116.16、104.68、75.56、67.14和29.23ppm。