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CN106905265A - N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法 - Google Patents

N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法 Download PDF

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CN106905265A
CN106905265A CN201710135596.XA CN201710135596A CN106905265A CN 106905265 A CN106905265 A CN 106905265A CN 201710135596 A CN201710135596 A CN 201710135596A CN 106905265 A CN106905265 A CN 106905265A
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China
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phenyl
trifluoromethyl
cyano group
methyl
phthalic anhydride
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English (en)
Inventor
李红功
韦幸红
李大娟
孙克周
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
Original Assignee
Changzhou Wintop Chemical Technology Co Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Inorganic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法，其特征为将N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基] ‑2‑甲基‑2‑丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐加入到溶剂中，滴加双氧水，滴完后，在20～90℃保温反应，HPLC中控原料N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基] ‑2‑甲基‑2‑丙烯酰胺含量小于0.5%反应结束，反应结束后减压蒸出溶剂得粗品，将粗品加入到邻苯二甲酸酐重量5～10倍的水中，再加入碱和亚硫酸钠后充分搅拌0.3～1.5小时，过滤，水洗涤，干燥后得到成品N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺。本发明具有生产安全可靠、生产成本较低的优点。

Description

N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的 制备方法
技术领域
本发明涉及一种比卡鲁胺中间体的制备方法，尤其涉及一种N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺是一个非甾体抗雄激素类药物，它特异作用性强，口服有效，给药方便，耐受性好，是治疗前列腺癌的首选药物。
而N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺是制备比卡鲁胺的一个重要中间体，N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的结构式如下：
。
N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法大都由N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺通过环氧化制得，N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺的结构式如下：
。
文献J Med Chem,1988,31,954-959和J Med Chem,1988,31,885-887中关于N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的一种制备方法是将N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和间氯过氧苯甲酸一起在三氯乙烷中回流（120℃）反应，该工艺的缺陷在于在此温度下，间氯过氧苯甲酸存在爆炸的风险，而且间氯过氧苯甲酸价格昂贵，造成最终产品成本过高。
美国专利文献US20020086902公开了N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的一种制备方法是使用三氟过氧乙酸作为氧化剂，与N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺进行反应，其工艺的缺陷也是原料三氟过氧乙酸价格昂贵，且存在爆炸风险。
美国专利文献US20030073742公开了N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的另一种制备方法是使用双氧水和乙酸酐作为氧化剂，钨酸作为催化剂，与化合物Ⅱ进行反应，其工艺的缺陷是收率过低，只有50%左右。
发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种生产安全可靠、生产成本较低的N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法。
本发明的技术内容为，一种N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法，其特征为将N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐加入到溶剂中，滴加双氧水，滴完后，在20～90℃保温反应，HPLC中控原料N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺含量小于0.5%反应结束，反应结束后减压蒸出溶剂得粗品，将粗品加入到邻苯二甲酸酐重量5～10倍的水中，再加入碱和亚硫酸钠后充分搅拌0.3～1.5小时，过滤，水洗涤，干燥后得到成品N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺；其中
所述溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、 二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷或氯仿；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；
N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺与溶剂的重量体积比（g:ml）为1：3～1:20；
N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1～1:3；
邻苯二甲酸酐与双氧水的摩尔比为1:1～1:2；所述的双氧水浓度为30～55重量%；
碱的加入量为邻苯二甲酸酐重量0.3～0.8倍，亚硫酸钠加入量为邻苯二甲酸酐重量0.1～0.5倍。
在上述N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法中保温反应温度为30～60℃；溶剂优选二氯甲烷、氯仿或1,2- 二氯乙烷；N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐摩尔比优选1:1.2～1:1.8。
本发明的反应式如下：
。
本发明与现有技术相比所具有的优点为：
（1）、避免使用昂贵的原料，生产成本低廉；
（2）、本发明使用的原材料安全、可靠，生产安全性得到保障。
具体实施方式
例1、将N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺25.4克（0.1mol）、邻苯二甲酸酐19.2克（0.13mol）加入到153ml二氯甲烷中，滴加9.7克（0.14mol）50%双氧水，滴完后，在35～40℃保温反应，HPLC中控原料N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺含量小于0.5%反应结束，反应结束后减压蒸出二氯甲烷得粗品，将粗品加入到153克水中，再加入碳酸钠11克和5克亚硫酸钠后充分搅拌0.5小时，过滤，用50克水充分洗涤，于55℃干燥后得到成品N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺23克，收率85%。
例2、将N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺25.4克（0.1mol）、邻苯二甲酸酐20.7克（0.14mol）加入到177ml氯仿中，滴加10.2克（0.15mol）50%双氧水，滴完后，在35～40℃保温反应，HPLC中控原料N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺含量小于0.5%反应结束，反应结束后减压蒸出氯仿的粗品，将粗品加入到153克水中，再加入碳酸钾14克和6克亚硫酸钠后充分搅拌0.5小时，过滤，用50克水充分洗涤，于55℃干燥后得到成品N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺24克，收率88.9%。
例3、将N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺50.8克（0.2mol）、邻苯二甲酸酐47.3克（0.32mol）加入到350ml 1,2-二氯乙烷中，滴加23.1克（0.34mol）50%双氧水，滴完后，在35～40℃保温反应，HPLC中控原料N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺含量小于0.5%反应结束，反应结束后减压蒸出1,2-二氯乙烷得粗品，将粗品加入到300克水中，再加入碳酸钠26克和13克亚硫酸钠后充分搅拌0.5小时，过滤，用50克水充分洗涤，于55℃干燥后得到成品N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺49克，收率90.7%。

Claims (2)

1.N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法，其特征为将N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐加入到溶剂中，滴加双氧水，滴完后，在20～90℃保温反应，HPLC中控原料N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺含量小于0.5%反应结束，反应结束后减压蒸出溶剂得粗品，将粗品加入到邻苯二甲酸酐重量5～10倍的水中，再加入碱和亚硫酸钠后充分搅拌0.3～1.5小时，过滤，水洗涤，干燥后得到成品N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺；其中
所述溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、 二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷或氯仿；
所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；
N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺与溶剂的重量体积比为1：3～1:20；
N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1～1:3；
邻苯二甲酸酐与双氧水的摩尔比为1:1～1:2；所述的双氧水浓度为30～55重量%；
碱的加入量为邻苯二甲酸酐重量0.3～0.8倍，亚硫酸钠加入量为邻苯二甲酸酐重量0.1～0.5倍。
2.根据权利要求1所述的N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-2,3-环氧-2-甲基丙酰胺的制备方法，其特征为保温反应温度为30～60℃；溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2- 二氯乙烷；N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -2-甲基-2-丙烯酰胺和邻苯二甲酸酐摩尔比为1:1.2～1:1.8。
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