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CN1697649B - 药物剂型及其制备方法 - Google Patents

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CN1697649B CN2004800002764A CN200480000276A CN1697649B CN 1697649 B CN1697649 B CN 1697649B CN 2004800002764 A CN2004800002764 A CN 2004800002764A CN 200480000276 A CN200480000276 A CN 200480000276A CN 1697649 B CN1697649 B CN 1697649B
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Abstract

本发明涉及以熔融、注塑、压出成形、湿法造粒、浇铸、浸蘸、涂抹、喷雾或压制的常规方式，将共聚物、药物活性成分、如果存在的药芯和/或药学上常用的辅料进行加工，形成包衣药物和/或形成含有活性成分的基质，制备包衣药物剂型或含有活性成分的基质的药物剂型的方法，其特征在于，所用共聚物是由20至33重量％甲基丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯，20至40重量％丙烯酸乙酯和多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯，和视需要，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚单体所组成，但条件是依照ISO 11357-2第3.3.3章，共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃。本发明进一步涉及按照本发明制备的药物剂型、共聚物，及其应用。

Description

药物剂型及其制备方法
本发明涉及制备药物剂型的方法、药物剂型本身、其中含有的共聚物及其在制备药物剂型中的用途。
现有技术
EP 0 704 208 A2描述了用于可溶于肠液中的药物包衣的包衣剂和粘合剂。其涉及由10至25重量％甲基丙烯酸、40至70重量％甲基丙烯酸酯和20至40重量％甲基丙烯酸甲酯组成的共聚合产物。说明书除了提到单层包衣，还提到了多层包衣系统。它们由含有如碱性或水敏感活性成分的核心组成，有另一包衣材料的隔离层，如纤维素醚、纤维素酯或包括RS和RL的型阳离子聚甲基丙烯酸酯，然后附加地使用上面提到的可溶于肠液中的包衣。
EP 0 704 207 A2描述了用于可溶于肠液中的药物包衣的热塑性材料。其涉及由16至40重量％丙烯酸或甲基丙烯酸、30至80重量％丙烯酸甲酯和0至40重量％其它丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯组成的混合聚合产物。最小成膜温度(按照DIN 53 778的MFT)在0和25℃之间，因此不加增塑剂也可以在室温下制备。按照DIN 53455测量膜的撕裂伸长，在含量最多为10重量％的三乙基柠檬酸酯的情形下一般是50％或更多。
问题和解决方法
EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2描述了用于制备药物剂型的基于(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物，其形成比较柔软的膜和在高于约6.0的pH-值范围内对于许多药物具有适宜的释放曲线。
药物持续地发展不断要求越来越好的包衣剂和粘合剂。正在开发的包衣剂和粘合剂有时与更多的辅料结合，不断产生更特殊的释放特性，以适应各种活性成分。
然而，发展的另一个趋势是，相对于活性成分本身，尽可能减少辅料的比例。因而，在有功能性包衣的药物剂型中追求包衣厚度的减小。其涉及在一方面对药物自身的释放特性与在另一方面是对包衣的机械承受性之间的界限。用很薄的包衣时，在制备或储藏过程中总有机械损害的危险。
而且，目前已经有许多活性成分是以多微粒的药物剂型提供的。作为药物剂型中存在大量微粒的结果，已成功限制了由功能性包衣厚度波动所致的剂量波动。因为多微粒药物是通过在有时的高压下，压制包括含有活性物质的经包衣的包衣小丸和附加剂而制备的，使得一些除此之外很合适的聚合包衣剂不能用于这种药物剂型，因为它们不能足够可靠地承受机械负荷或仅当使用了过份厚度的包衣时才能承受。
EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2描述了用于制备药物剂型的基于(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物，其形成比较柔软的膜并在高于约6.0的pH范围内，具有适合于许多药物的释放曲线。我们发现EP 0 704 207A2具体描述的共聚物至少对较高的机械负荷的抵抗力差。而EP 0 704 208A2中描述的聚合物仅在高于pH 6.5时，即在肠的较深区段中溶解。因此它们不适于优选在肠的上部区段中吸收的活性成分。
该问题是如何提供溶于肠液，但直至pH约5.8至约6.0才释放活性成分，同时形成未添加不成比例的增塑剂而机械稳定的不粘的膜的药物剂型.尤其应当提供在多微粒药物制备时满足严格的机械要求的制剂.
通过制备包衣药物或以含活性成分的基质形式的药物的方法来解决该问题，以熔融、注塑、压出成形、湿法造粒、浇铸、浸蘸、涂抹、喷雾或压制的已知方式，将共聚物、药物活性成分、如果存在的药芯和/或药学上常用的辅料进行加工，形成包衣药物和/或形成含活性成分的基质，其特征在于，所用共聚物的组成是
20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30重量％丙烯酸甲酯和
20至40重量％丙烯酸乙酯和
多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，
视情况，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚的单体，其比例加和为100重量％，
但条件是依照ISO 11357-2第3.3.3章，共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃。
本发明进一步提供药物本身、共聚物及其用于制备药物剂型的应用。
发明详述
本发明涉及制备一种药物剂型的方法，该药物剂型以包括片剂、小丸的药物剂型和/或含有活性成分的基质的形式的药物存在，其中片剂、小丸和/或含有活性成分的基质包含药学活性物质和作为包衣剂和/或粘合剂的共聚物，以及视情况包括药芯和药学常规辅料，以熔融、注塑、压出成形、湿法造粒、浇铸、浸蘸、涂抹、喷雾或压制的已知方式，将共聚物、药物活性成分、如果存在的药芯和/或药学上常用的辅料进行加工，形成片剂或小丸和/或含有活性成分的基质。
共聚物
本发明的关键在于一种共聚物的应用，其组成为
20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30重量％丙烯酸甲酯和
20至40重量％丙烯酸乙酯和
多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，
视情况，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚的单体，其中单体比例加和为100重量％。
条件是依照ISO 11357-2第3.3.3章，共聚物的玻璃化转变温度(温度中点Tmg)为55至70℃。
所述共聚物尤其是由
20至33重量％，优选25至32重量％，更优选28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸；优选甲基丙烯酸；
5至30重量％，优选10至28重量％，更优选15至55重量％的丙烯酸甲酯，
20至40重量％，优选25至35重量％，更优选18至22重量％的丙烯酸乙酯和
多于10至30重量％，优选15至25重量％，更优选18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯的自由基聚合反应单元组成，
其中如此选择单体组成，即使共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃，优选59至66℃，更优选60至65℃.
在此“玻璃化转变温度”特别指依照ISO 11357-2第3.3.3章的温度中点Tmg。它是在没有添加增塑剂，残留单体含量(REMO)小于100ppm，加热速率为10℃/分钟和氮气中测量的。
所述共聚物优选基本上至全部，至90％、95％或99％至100重量％地由上述含量范围的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯单体组成。
然而，还可以附加地不会导致基本性质变坏地包含少量，0至10重量％，如1至5重量％的乙烯基可共聚单体，如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯吡咯烷酮、乙烯丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙烯乙酸酯和/或其衍生物。
共聚物的制备
可以以常规的方式，用单体的自由基聚合反应来制备共聚物(参见例如EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2)。所述根据本发明的共聚物是按照DE-C 2 135 073中描述的方法，在水相中，存在优选的阴离子乳化剂的条件下，以常规的自由基乳化聚合反应制备的。
用自由基聚合反应的常规方法，可以在溶液中，在存在自由基引发剂和视情况存在分子量调节剂，通过珠聚合反应(Perlpolymerisation)或在乳液中，连续或分批大量制备共聚物。平均分子量Mw(重量平均值，通过测定溶液粘度确定)为80000至1000000(g/mol)。优选在存在水溶性引发剂和(优选阴离子)乳化剂的条件下，在水相中进行乳液聚合反应。
在大量聚合的情况下，可以通过折断、挤出、制粒或热切的方式获得固体形式的共聚物。
有机溶液
所述共聚物可以有机溶液的形式提供，其浓度为10至30重量％。可以用作为溶剂的是例如丙酮、异丙醇或乙醇或其混合物，其中可以视情况包含约10重量％的水，但优选水分散液。
分散液
所述乳液聚合物优选以浓度为10至50重量％，尤其20至40重量％的水分散液的形式制备和应用。优选的市售形式含30重量％固体。制备时，甲基丙烯酸单元的部分中和不是必需的；然而，如果对包衣剂分散液的稳定性或粘稠度有要求，例如达到5或10mol％的范围内是可能的。重量平均值的乳液粒度(半径)一般为40至100nm，优选50至70nm，这保证了小于1000mPa·s的有利于制备工艺的粘度。粒度可以用如Mastersizer 2000型(Malvern制造)激光衍射仪测定。
如10至50mol％的较高的中和度，或完全中和的情况下，可以将共聚物转化为可溶形式。
为了制备阴离子共聚物溶液，一般需要部份或完全中和酸性基团.可以将所述阴离子共聚物例如之后或在最终浓度达到1至40重量％之后搅拌入水中，在此通过加入如NaOH、KOH、氢氧化铵，或如三乙醇胺的有机碱的碱性物质部份或完全中和.也可以使用所述共聚物的粉末，该粉末已经在其制备过程中为了(部分)中和而加入了碱例如NaOH，以致该粉末已经是(部分)中和的聚合物.溶液的pH通常超过4，如4至约7.在此也可以使用全部或部分中和的分散液批次与未中和的分散液的混合物，并进一步以所描述的方式加工，即将混合物用于包衣或先将其冷冻或喷雾干燥成粉末.
所述分散液也可以以常规方式喷雾干燥或冷冻干燥，并产生再分散粉末(参见例如EP-A 0 262 326)。替代方法是冷冻干燥或凝聚，并用挤压机挤榨除去水，随后制粒(参见例如EP-A 0 683 028)。
令人惊奇地发现，用喷雾干燥或冷冻干燥和再分散粉末形成的共聚物分散体的切应力稳定性提高。尤其是喷雾干燥有此优点。当在分散液中含有的共聚物2至10mol％，优选5至7mol％，以部分中和形式(基于在共聚物中存在的酸性基团)存在时，该优点尤为突出。出于此目的，优选加入NaOH部分中和。优选含有阴离子乳化剂的量为0.1至2重量％。特别优选月桂基硫酸钠作乳化剂。
准备好使用
以粉末形式存在的共聚物与易于再分散的常规药学上的辅料混合。由共聚物粉末出发，例如已经部分中和的粉末，将干燥地用常规药学上的辅料，如滑石、可溶性颜料、染色素或稳定剂配制或混合和/或研磨。所谓“准备好使用”的制剂是指，加水后，在相对短的再分散时间内即可直接作为成品制剂或作为至少完全完整的包衣剂或粘合剂使用。
机械性质
在按照本发明选择的共聚物组合物的范围内，其机械稳定性，即特别是切应力强度突然提高。与非本发明的类似组成但较高的玻璃化转变温度的共聚物相比，即使没有增塑剂，共聚物的机械稳定性也显著地改善。此外，非本发明的类似组成和玻璃化转变温度为55至70℃的共聚物，不再具有所希望的释放曲线。
在加入增塑剂的情形下，出现特别明显的差异。1重量％以上的增塑剂，已经可以测定到在撕裂伸长行为(按照DIN 53 455)上的差异。所述共聚物可以包含0至40重量％增塑剂。一般含6至30％是有利的，优选15至25重量％的增塑剂。所述含增塑剂的共聚物的撕裂伸长值[％]可以具有至少250，至少300，至少400，250至500，或300至450。
聚合物混合物
为了控制活性成分的释放，可以在某些情况下，将其它聚合物与所述共聚物混和是有利的。混合物中的其它聚合物份额可在宽范围内变化并在5和95％，优选10和90重量％之间，更优选在25和85重量％之间变化。
这种其它的聚合物的实例是：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸(L 100，
Figure G2004800002764D00072
S 100，
Figure G2004800002764D00073
L 100-55)的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。现有技术中的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(见EP-A0 704 207或EP-A0 704 208)、羧甲基纤维素盐、羟丙基纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的中性(甲基)丙烯酸共聚物(
Figure G2004800002764D00074
NE 30D的干燥物)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(B)或含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物(RL或
Figure G2004800002764D00077
RS)。
多层的药物剂型
为了控制活性成分的释放，可以在某些情况下，将药物中加入其它的聚合物层或共聚物层是有利的，其可以在本发明所含的共聚物层的内部或外层.例如，可以加入外部延迟释放层或其它外部抗胃液层和/或隔味层.对此另一实例是外部有色聚合物层的涂覆，例如由羟丙基甲基纤维素(HPMC)和颜料组成的.
这种其它的聚合物的实例有：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(L 100，S 100，
Figure G2004800002764D00083
L 100-55)。现有技术中的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(见如EP-A 0 704 207或EP-A 0 704 208)、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的中性(甲基)丙烯酸共聚物(NE 30D的干燥物)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(B)或含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物(RL或
Figure G2004800002764D00087
RS)。
药物剂型
根据本发明的药物剂型以包括片剂、小丸的药物剂型和/或含有活性成分的基质的形式的药物存在，其中片剂、小丸和/或所述含活性成分的基质包含药物活性物质和作为包衣剂和/或粘合剂的共聚物，以及视情况，包含药芯和药学常规辅料。片剂(包膜片剂)通常由用共聚物包衣的含活性成分的核心构成；小丸通常由经包衣的核或经包衣的活性成分晶体构成。在含活性物质的基质中，共聚物作为活性成分的粘合剂。
术语“药物剂型以包括片剂、小丸的药物剂型和/或含有活性成分的基质的形式的药物存在”应理解为技术人员熟知的所有常规药物剂型。尤其涉及片剂，具有延迟或加速崩解性质的片剂、微型片、小丸，也理解为颗粒、微粒或微片、用于形成小丸的压制片剂(多颗粒药物剂型)、用于填充胶囊的小丸、微型片和颗粒。如贴片或涂抹剂形式的透皮治疗系统是含活性成分的基质的实例。药物剂型还可以是胶囊、胶囊的部分或其它药物剂型、香袋、干燥浆液、栓剂、阴道栓剂或植入剂。
按照本发明的制备方法，可以将共聚物视需要与药学常规辅料，如增塑剂、分离剂和/或颜料组合，也可以先制备形成有形体，然后将有核或无核的药物活性成分包于其中。该加工可以优选通过浸蘸、注塑、挤压进行。所述有形体可以是胶囊、胶囊的部份或可粘接的膜。
药物剂型的制备
药物剂型的制备是将共聚物、药物活性成分、如果存在的药芯和/或药学上常用的辅料，加或不加水，以熔融、注塑、压出成形、湿法造粒、浇铸、涂抹、喷雾或压制的常规方式进行加工形成包括片剂或小丸的药物剂型和/或形成含活性成分的基质。
其它应用
除了用于药物剂型，本发明的共聚物也可用做化妆品或食品补充剂的组成或成份。在化妆品领域中，优选将共聚物以溶解的形式加工成例如软膏和霜剂，或作为化妆用贴片的成份。对于食品补充剂，共聚物可用于如隔绝味道，作为保护维生素或矿物质的包覆材料，以及用于隔离不相容的成份。
活性成分
在本发明的意义下所使用的活性成分是用在人或动物身体上或体内的，其目的是
1.治愈、减轻、防护或诊断疾病、不适、身体损伤或病理症状。
2.鉴别身体或心智的状态、状况或功能。
3.代替由人体或动物体使其无害产生的活性成分或体液。
4.抵御、消除病原体、寄生虫或外生物质或使其无害，或
5.影响身体或心智的状态、状况或功能。
常规的药物见参考文献，如Roten目录或Merck索引。按照本发明，可以使用符合任何上述定义的所需的治疗要求，并具有足够的温度稳定性的活性成分。
根据本发明的制剂适用于任何优选在肠和/或结肠释放的药物活性成分的给药，特别适用于那些可以延迟释放形式给药的成分。
特别提及来自以下种类的活性成分：泻药、镇痛剂、抗生素、治疗风湿药剂、抗变应性药物、抗心律失常药、抗生素、抗癫痫药，β-受体阻断剂、钙通道阻断剂、化学治疗剂、酶、提取物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、支气管药(Broncholytika)/平喘药、胆碱能药、利尿剂、血流促进剂、痛风药、流行性感冒药、冠心病药、骨质疏松治疗剂(二膦酸酯)、降脂药、胃肠药、多肽、蛋白质、氢泵阻断剂、精神病药物、血小板聚集抑制剂、泌尿学药物、静脉治疗药、维生素和矿物质。
根据本发明药物可例如含有下列活性物质：活性成分为帕罗西汀、瑞波西汀、吗啡及其衍生物、曲马朵、比沙可啶、氟化钠、阿坎酸钙、洋地黄毒苷、二甲硅油、大肠杆菌、硫辛酸、乌洛托品、丁地去炎松、乙酰水杨酸、双氯芬酸、氟比洛芬、吲哚美辛、氯那唑酸、氢化可的松、布洛芬、酮洛芬、脱氢皮质甾醇、异丙安替比林、萘普生、扑热息痛、氟比洛芬、二甲茚定、奎纳定、美托洛尔、心得安、氧烯洛尔、心得乐、阿替洛尔、美托洛尔、丙吡胺、异搏定、地尔硫卓、戈洛帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、氨氯地平、茶碱、舒喘宁、特布他林、氨溴索、氨茶碱、氨甲酰氮草、阿仑特罗、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、胆茶碱、吡斯的明、吡咯他尼、速尿、己酮可可碱、萘呋胺、丁咯地尔、尼可占替诺、苄环烷、别嘌呤醇、去甲麻黄碱、Clorphenamin异山梨醇单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、甘油三硝酸酯、吗多明、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、西立伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、5-对氨水杨酸、柳氮磺胺吡啶、丁地去炎松、游霉素、Preglumetacin柳氮磺胺吡啶(Sulfasalacin)、呋喃妥因占替诺(Xantinol)、胃复安、阿密曲替林、二苯西平、文拉法辛、甲硫哒嗪、去甲羟基安定、奥美拉唑、Lanzoprazol、泮托拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、艾美拉唑、呋喃妥英、芦丁、大蒜、七叶皂甙、菠罗蛋白酶、胰酶或胰蛋白酶、一种胰岛素、一种人生长激素(hGH)、Corbaplatin、内含子A、降血钙素、Cromalyn、干扰素、降血钙素、粒细胞菌落刺激因子(G-CSF)、白介素、激肽、甲状旁腺素、胰高血糖素、心得乐、生长激素抑制素原、生长激素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、后叶加压素、1-脱氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-后叶加压素、亮丙瑞林醋酸酯或从草或其它的植物如黑麦、小麦、大麦、燕麦、百慕达群岛草、锡药草、槭树、榆树、橡树、悬铃木、白扬、西洋杉、锡药草、蓟中得到的抗原、IgG、特效疫苗或单克隆抗体、植物干燥提取物、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的酸形式丙戊酸锌、和丙戊酸钾、丙戊酸钠、丙戊酸锂及其药学上使用的盐。
视需要，活性成分可以其药学上可接受的盐或衍生物的形式使用，而且对于手性活性成分，光学异构体和外消旋或非对映异构体混合物都能使用。视需要，本发明的组合物也包含两种或多种药学活性成分。
药学常规辅料
a)增塑剂
合适的增塑剂的分子量一般在100至20000之间，而且其分子中包含一种或多种亲水基团，如羟基、酯或氨基。柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯和蓖麻油是合适的。合适的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨聚糖酯和4000至20000聚乙二醇。优选的增塑剂为三丁基柠檬酸酯、三乙基柠檬酸酯、酰基三乙基柠檬酸酯、二丁基癸二酸酯和二乙基癸二酸酯。加入共聚物的增塑剂，优选占共聚物干重达30重量％，特别优选5至25重量％。
b)其它的常规药学辅料
在此涉及如稳定剂、颜料、抗氧化剂、润湿剂、色素、光泽剂等。他们主要作为制备中的助剂并确保制备步骤的可靠性和重现性和良好的长期贮藏的稳定性。基于共聚物，药学常规辅料的量为0.001重量％至300重量％，优选0.1至100重量％。
干燥调节剂(Trockenstellmittel)的实例是：矾土、氧化镁、高岭土、滑石、二氧化硅(氧相二氧化硅)、硫酸钡、炭黑和纤维素。
与干燥调节剂不同，分离剂具有减小剂型部位与制备药物机器表面之间的粘附力的性质。由此可以不破碎且不改变剂型部位的几何形状。分离剂通常与特别有效的聚合物部份兼容或不兼容。部份兼容或不兼容的结果是，将熔融物注入剂型腔时，伴随着机器壁和剂型之间的过渡界面的移动。为利于分离剂移动，分离剂的熔点必须低于聚合物的制备温度20℃至100℃。
分离剂的实例是：脂肪酸酯或脂酰胺、脂肪族长链羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蜡或石蜡和金属皂，尤其是甘油单硬脂酸酯、硬脂醇、甘油山嵛酸酯、鲸蜡醇、棕榈酸、巴西棕榈蜡、蜂腊等。
多颗粒的药物剂型的制备
本发明尤其适合制备多颗粒的药物剂型，因为本发明的共聚物耐受用填料压制小丸时产生的高压。
如Beckert等人(1996)，“Compression of enteric-coated pelletsto disintegrating tablets”，International Journal of Pharmaceutics143，S.13-23和WO 96/01624中详细描述了压制药学常规粘合剂与含活性成分的颗粒制备多颗粒药物剂型。
通过压条法将活性成分制备成含活性成分的小丸。为此，将活性成分进一步地与辅料(分离剂，视情况增塑剂)均质化并溶解或混悬于粘合剂中。借助流化床的方法可以将液体涂覆于安慰剂小丸或其它合适的载体材料上，其间溶液或混悬剂被蒸发(参考：International Journal ofPharmaceutics 143，S.13-23)。制备后可以随即干燥。活性成分可以在多层种涂覆。
一些活性成分，如乙酰水杨酸，常规以活性成分晶体形式市售并可以这种形式替换活性成分小丸使用。
通常在流化床中将包衣膜涂覆在活性成分小丸上。在本申请中提及了配方实例，成膜剂通常以合适的方法与增塑剂和分离剂混合。在此成膜剂可以作为溶液或混悬液的形式存在。成膜助剂可以同样被溶解或混悬。可以使用有机或水性溶剂或分散剂。为了稳定分散液可以另外使用稳定剂(如：Tween 80或其它合适的乳化剂和/或稳定剂)。
分离剂的实例为甘油单硬脂酸酯或其它合适的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石.增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和文献中提到的其它物质.
在含有活性成分的层和肠溶共聚物层之间有一个用于分开活性成分和包衣材料的隔离层，以防止其相互作用。该层可以由惰性成膜剂(如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或如滑石或其它合适的药学物质组成。也可将成膜剂和滑石或类似物质组合使用。
也可以使用由部分或完全中和的共聚物分散液组成的隔离层。
由经包衣的颗粒组成的制备片剂的混合物是通过将小丸与合适的片剂粘合剂混合，必要时加入崩解促进剂，和必要时加入润滑剂混合制成的。用合适的机器混合。不合适的混合器，如犁头混合器会导致对包衣颗粒的损害。为了得到适宜的短的崩解时间，在将助剂加入包衣颗粒时可以要求特别的顺序。通过将作为润滑剂或分离剂的硬脂酸镁与包衣颗粒预混合，可以使所述颗粒表面疏水化，以避免粘附。
用于制片的混合物通常包含3至15重量％的崩解助剂，如KollidonCL和，如0.1至1重量％的润滑剂和分离剂，如硬脂酸镁。由所需的包衣颗粒的比例决定粘合剂的比例。
典型的粘合剂包括例如微晶纤维素、磷酸钙、
Figure G2004800002764D00142
乳糖或其它合适的糖、硫酸钙或淀粉衍生物。优选低松密度的物质。
典型的崩解助剂(崩解剂)为交联淀粉衍生物或纤维素衍生物，和交联聚乙烯吡咯烷酮。纤维素衍生物也合适。通过合适的粘合剂的选择，可以不必使用崩解助剂。
典型的润滑剂和分离剂为硬脂酸镁或其它合适的脂肪酸盐或为此目的的文献所列的其它物质(如月桂酸、硬脂酸钙、滑石等)。在使用合适的机器(如带外部润滑的压片机)或合适的制剂的情形下，混合物中可以不必使用润滑剂和分离剂。
视需要，可将改善流动性的助剂加入混合物(如高度分散的硅酸衍生物、滑石等)。
在常规压片机、离心式压片机或旋转式压片机上，用5至40kN，优选10-20kN的压力压片。压片机可以配备外部润滑系统。视情况，使用用于特殊的系统以避免搅拌桨粘冲(Matrizenbefüllung)。
本发明药物剂型的其它制备方法
涂覆工艺借助有机溶液的喷雾涂覆进行，或优选水性分散液借助熔融，或借助直接进行粉末涂覆。在此对于实施方式关键的是要产生均匀的、无孔的包衣。
现有技术中的制备方法例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“
Figure G2004800002764D00151
Arzneiformen”Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart，Kap 7，S.165-196
关于应用、相关性质、所需检验和说明列于药品说明书。
可在普通教科书中找到详细描述，如：
-Voigt，R.(1984)：Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel.
-Sucker，H.，Fuchs，P.，Speiser，P.：PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，insbesondereKapitel 15und 16，S.626-642.
-Gennaro，A.，R.(Editor)，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，Chapter88，S.1567-1573.
-List，P.H.，(1982)：Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart。
发明的有益效果
例如在薄的包衣药物剂型或化妆品或食物辅料中，可以达到活性成分的快速释放，和同时隔离活性成分以及保护味觉和/或保护嗅觉。在这情况下，包衣层厚度例如为1至15μm。
例如在包衣药物剂型或化妆品或食物辅料中，可以达到活性成分在胃肠中略微延迟释放。在这情况下，包衣层厚度例如为15至40μm。共聚物膜或共聚物基质优选在低于大约pH 6.0时溶解。
例如在包衣药物剂型或化妆品或食物辅料中，可以达到耐受胃液，和视情况可以达到提高生物利用度。在这情况下，包衣层厚度例如为40至60μm。
例如在包衣药物剂型或化妆品或食物辅料中，可以达到活性成分在肠中比较深的部位释放，和视情况可以达到提高生物利用度。在这情况下，包衣层厚度例如为70至100μm。
从这样的基质系统中可以加速释放，并同时提高生物利用度，在该基质系统中以重量％计的共聚物含量大于活性成分含量。
共聚物膜具有高的撕裂伸长性，因而不加入增塑剂或只加入少量增塑剂，就具有足够的弹性。这使得能够制备没有或只有非常小的凝结倾向的共聚物分散液。因而，分散液可以很可靠地加工和稳定贮藏。
实施例
实施例1：本发明和非本发明的共聚物的性能比较。
  共聚物   A   B   C   V1   V2   V3   V4  V5(L30D-55)  V6(FS30D)
  甲基丙烯酸   30   30   30   30   30   35   30   50   10
  丙烯酸甲酯   25   20   15   10   40   18   30   -   65
  丙烯酸乙酯   30   30   30   30   30   29   30   50   -
  甲基丙烯酸丁酯   15   20   25   30   18   10   -   -
  甲基丙烯酸甲酯   -   -   -   -   -   -   -   -   35
  玻璃化转变温度Tg℃[DIN11357，3.3.3]   56   65   67   73   56   65   61   115   48
  共聚物   A   B   C   V1   V2   V3   V4  V5(L30D-55)  V6(FS30D)
  撕裂伸长[％]20重量％TEC DIN53455   423   296   169   133   320   77   362   10   1000
  3h6h24h后分散液中的凝结形成   011   000   000   000   123   000   112   000   001
按照DIN 53455，加入20重量％的三乙基柠檬酸酯(TEC)测定撕裂伸长值[％]。在室温下，用磁性搅拌器，以大约每分钟100的搅拌速度，进行搅拌实验，以测定分散液中凝结形成。
3、6和24小时后的评估结果如下：
0＝无凝结(对于3和6小时所要求的值)
1＝滤网中形成少量凝结(对于3和6小时的值是不能接受的)
2＝滤网中形成大量凝结(不能接受)
3＝滤网中和磁性搅拌器上形成严重凝结(不能接受)
共聚物A至C是本发明的共聚物。
共聚物A和C的特征在于良好的(A和B)至刚好仍可接受的(C)撕裂伸长值。55至70℃的玻璃化转变温度影响到聚合物具有良好的机械稳定性。
共聚物V1至V6不是本发明的共聚物。
在共聚物V1中，单体组合物虽然在本发明的比例范围内，但选择的比例却使得玻璃化转变温度超过了根据权利要求的规定的上限70℃。结果共聚物太硬，撕裂伸长值不如人意。
在共聚物V2中，不含有甲基丙烯酸丁酯单体。缺少这种单体意味着最终的分散液易于凝结。
在共聚物V3中，超出了根据权利要求所要求的甲基丙烯酸的比例。结果是撕裂伸长值显著降低。
在共聚物V4中，甲基丙烯酸丁酯的比例刚好在要求的限制范围之外。稍微倾向于形成凝结，由此不再能够看成是具有加工可靠性。
共聚物V5(L30D-55)不含有甲基丙烯酸甲酯，也不含有甲基丙烯酸丁酯，且具有很低的撕裂伸长值和很高的玻璃化转变温度。因而，为了达到可接受的撕裂伸长值，共聚物V5需要添加很多的增塑剂，最好在20重量％以上。然而，在这种情况下，总会对膜包衣的性质产生不需要的影响。在某些情况下，可能产生贮藏后的分解现象。
共聚物V6(
Figure G2004800002764D00181
FS30D)含少量的甲基丙烯酸且不含有丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丁酯.玻璃化转变温度相对较低.共聚物V6具有相当好的撕裂伸长性质.然而，这种聚合物仅在pH7.0以上溶解，因而具有与本发明共聚物完全不同的释放曲线，本发明共聚物从约pH6.0开始溶解.
实施例2(硫酸奎尼丁片剂的包衣)
乳液聚合物共聚物B*             469.7g
甘油单硬脂酸酯(GMS)            7.0g
聚山梨醇酯80(33％水溶液)       8.5g
纯水                           268.7g
*(共聚物B＝30重量％甲基丙烯酸、20重量％甲基丙烯酸酯、30重量％丙烯酸乙酯和20重量％甲基丙烯酸丁酯组成的共聚物)
在65℃，于水中将GMS和聚山梨醇酯80乳化，并搅拌冷却乳液至室温，从而制备喷雾混悬液。将乳液聚合物搅拌合并入乳液中。
用AR 400驱动(来自Erweka，heusenstamm)和喷雾枪(来自Schlick，970型7-1 S 21型)，在35cm(直径35cm)包衣锅中，将2300g安慰剂核(直径10mm，重量300mg)和200g硫酸奎尼丁片(含5％活性物质，直径10mm，重量300mg)的混合物在下列条件下包衣：
喷嘴直径            1.2mm
锅转速              40U/min
进气温度            30-42℃
产品温度            28-30℃
喷雾压力            0.8bar
喷雾速率            8-9.5g/min
之后的干燥          放在架上，2小时，40℃
聚合物涂布为6.0mg/cm2。
按照欧洲药典的溶出度实验，测定硫酸奎尼丁包衣片的结果如下：
时间        pH         释放
[分钟]                 [％]
10          1.2        ＜1.0
60          1.2        ＜1.0
120         1.2        ＜1.0
140         6.8        20
150         6.8        84
180         6.8        100
实施例3(比沙可啶小丸的包衣)
乳液聚合物共聚物B                53.3g
甘油单硬脂酸酯(GMS)              1.6g
聚山梨醇酯80(33％水溶液)         1.9g
纯水                             64.7g
在65℃，于水中将GMS和聚山梨醇酯80乳化，并搅拌冷却乳液至室温，从而制备喷雾混悬液。将乳液聚合物搅拌合并入乳液中。
在流化床设备(型号：Mini Glatt，来自GLATT)中，用底层喷雾的方式，将200g比沙可啶小丸在下列条件下包衣：
喷嘴直径        0.5mm
进气温度        35℃
产品温度        31-32.5℃
喷雾压力        0.5bar
喷雾速率        1.6-1.8g/min
之后的干燥      放在架上，2小时，40℃
聚合物涂布为8％。
按照欧洲药典的溶出度实验，测定比沙可啶包衣小丸的结果如下：
时间        pH        释放
[分钟]                [％]
15        1.2        ＜1.0
60        1.2        ＜1.0
120       1.2        1.3
180       6.8        99.7
实施例4(比沙可啶小丸的包衣)
乳液聚合物共聚物B            65.0g
甘油单硬脂酸酯(GMS)          1.95g
聚山梨醇酯80(33％水溶液)     2.36g
纯水                         78.9g
在65℃，于水中将GMS和聚山梨醇酯80乳化，并搅拌冷却乳液至室温，从而制备喷雾混悬液。将乳液聚合物搅拌合并入乳液中。
在流化床设备(型号：Mini Glatt，来自GLATT)中，用底层喷雾的方式，将150g比沙可啶小丸在下列条件下包衣：
喷嘴直径            0.5mm
进气温度            35℃
产品温度            31-32.5℃
喷雾压力            0.5bar
喷雾速率            1.6-1.8g/min
之后的干燥          放在架上，2小时，40℃
聚合物涂布为13％。
按照欧洲药典的溶出度实验，测定比沙可啶包衣小丸的结果如下：
时间           pH              释放
[分钟]                         [％]
15             1.2             ＜1.0
60             1.2             ＜1.0
120            1.2             ＜1.0
180            6.8             97.0
实施例5(咖啡因小丸的包衣)
乳液聚合物共聚物B            266.7g
甘油单硬脂酸酯(GMS)          8.0g
三乙基柠檬酸酯               8.0g
聚山梨醇酯80(33％水溶液)     9.7g
纯水                         203.6g
在65℃，于水中将GMS、三乙基柠檬酸酯和聚山梨醇酯80乳化，并搅拌冷却乳液至室温，从而制备喷雾混悬液。将乳液聚合物搅拌合并入乳液中。
在流化床设备(型号：GPCG 1，来自GLATT)中，用顶层喷雾的方式，将800g 比沙可啶小丸在下列条件下包衣：
喷嘴直径            1.2mm
进气温度            39℃
产品温度            30℃
喷雾压力            1.8bar
喷雾速率            12.5g/min
之后的干燥          放在架上，2小时，40℃
聚合物涂布为10％。
按照欧洲药典的溶出度实验，测定咖啡因包衣小丸的结果如下：
时间           pH             释放
[分钟]                        [％]
15             1.2            ＜1.0
60             1.2            1.7
90             1.2            2.3
120            1.2            3.9
150            6.8            87.6
180            6.8            99.5

Claims (19)

1.制备包衣药物剂型或含有活性成分的基质形式的药物的方法，其通过将共聚物、药物活性成分、存在或不存在的药芯和/或药学上常用的辅料，以熔融、注塑、压出成形、湿法造粒、浇铸、浸蘸、涂抹、喷雾或压制的常规方式进行加工，形成包衣药物剂型和/或形成含有活性成分的基质，其特征在于，所用共聚物组成为：
20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30重量％丙烯酸甲酯和
20至40重量％丙烯酸乙酯和
多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，
包括或不包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚单体，其中单体比例加和为100重量％，
条件是共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，基于共聚物的干重，将5至25重量％增塑剂加入共聚物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，用于制备药物剂型的共聚物以分散体的形式使用，并包含阴离子乳化剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，分散体是通过再分散冷冻干燥或喷雾干燥的共聚物粉末得到的。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，分散体中2至10重量％的共聚物是部份中和的形式。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，部份中和是通过添加NaOH产生的。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，阴离子乳化剂为0.1至2重量％。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述阴离子乳化剂为月桂基硫酸钠。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于，将共聚物，需要时结合药学上常用的辅料，加工成型体，且其中包括药物活性成分。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，成型体是胶囊、胶囊的部份或可熔接的膜。
11.权利要求1至10之一项所生产的药物剂型，其特征在于，包含具有如下组成的共聚物：
20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30重量％丙烯酸甲酯和
20至40重量％丙烯酸乙酯和
多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，
包括或不包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚单体，其中单体比例加和为100重量％，
条件是共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃。
12.权利要求11所述的药物剂型，其特征在于，以片剂、微型片、小丸、由小丸压制成的片剂、颗粒或微片、经皮治疗系统、胶囊、胶囊的部分、香袋、干燥浆液、栓剂、阴道栓剂或植入剂的形式存在。
13.如权利要求11或12所述的药物剂型，其特征在于，其中的活性成分来自泻药、镇痛剂、抗生素、治疗风湿药剂、抗变应性药物、抗心律失常药、抗癫痫药，β-受体阻断剂、钙通道阻断剂、化学治疗剂、酶、提取物、肾素-血管紧张素系统抑制剂、支气管药/平喘药、胆碱能药、利尿剂、血流促进剂、痛风药、流行性感冒药、冠心病药、二膦酸酯类骨质疏松治疗剂、降脂药、胃肠药、多肽、蛋白质、氢泵阻断剂、精神病药物、血小板聚集抑制剂、泌尿学药物、静脉治疗药、维生素和矿物质.
14.如权利要求13所述的药物剂型，其特征在于，活性成分为帕罗西汀、瑞波西汀、吗啡及其衍生物、曲马朵、比沙可啶、氟化钠、阿坎酸钙、洋地黄毒苷、二甲硅油、大肠杆菌、硫辛酸、乌洛托品、丁地去炎松、乙酰水杨酸、双氯芬酸、氟比洛芬、吲哚美辛、氯那唑酸、氢化可的松、布洛芬、酮洛芬、脱氢皮质甾醇、异丙安替比林、萘普生、扑热息痛、氟比洛芬、二甲茚定、奎纳定、美托洛尔、心得安、氧烯洛尔、心得乐、阿替洛尔、美托洛尔、丙吡胺、异搏定、地尔硫卓、戈洛帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、氨氯地平、茶碱、舒喘宁、特布他林、氨溴索、氨茶碱、氨甲酰氮草、阿仑特罗、依替膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、伊班膦酸盐、胆茶碱、吡斯的明、吡咯他尼、速尿、己酮可可碱、萘呋胺、丁咯地尔、尼可占替诺、苄环烷、别嘌呤醇、去甲麻黄碱、Clorphenamin异山梨醇单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、甘油三硝酸酯、吗多明、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、西立伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、5-对氨水杨酸、柳氮磺胺吡啶、丁地去炎松、游霉素、Preglumetacin柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因占替诺、胃复安、阿密曲替林、二苯西平、文拉法辛、甲硫哒嗪、去甲羟基安定、奥美拉唑、Lanzoprazol、泮托拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、艾美拉唑、呋喃妥英、芦丁、大蒜、七叶皂甙、菠罗蛋白酶、胰酶或胰蛋白酶、一种胰岛素、一种人生长激素、内含子A、降血钙素、Cromalyn、干扰素、降血钙素、粒细胞菌落刺激因子、白介素、激肽、甲状旁腺素、胰高血糖素、心得乐、生长激素抑制素原、生长激素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、后叶加压素、1-脱氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-后叶加压素、亮丙瑞林醋酸酯或从草或其它的植物如黑麦、小麦、大麦、燕麦、百慕达群岛草、锡药草、槭树、榆树、橡树、悬铃木、白扬、西洋杉、锡药草、蓟中得到的抗原、IgG、特效疫苗或单克隆抗体、植物干燥提取物、抗坏血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的酸形式、丙戊酸锌、和丙戊酸钾、丙戊酸钠、丙戊酸锂及其药学上使用的盐。
15.适于制备如权利要求11至14任一项所述的药物剂型的共聚物，其包含
20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30重量％丙烯酸甲酯和
20至40重量％丙烯酸乙酯和
多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，
包括或不包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚单体，其中单体比例加和为100重量％，
条件是共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃。
16.如权利要求15所述的共聚物，其特征在于，它是以部份中和的粉末形式存在。
17.如权利要求15所述的共聚物，其特征在于，以粉末形式存在于其与易于再分散的常用药学辅料的混合物中。
18.如权利要求15所述的共聚物在如权利要求1至10所述的药物剂型的制备方法中的应用。
19.如权利要求15至17所述的共聚物作为化妆品或食物辅料组分或成份的用途。
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10043868A1 (de) * 2000-09-04 2002-04-04 Roehm Gmbh PMMA Formmassen mit verbesserter Schlagzähigkeit
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
DE10236240A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Roehm Gmbh Silicon-Pfropfcopolymerisate mit Kern-Hülle-Struktur, schlagzähmodifizierte Formmassen und Formkörper sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10204890A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Roehm Gmbh Schlagzähe Formmasse und Formkörper
DE10260065A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Kern-Schale-Teilchen zur Schlagzähmodifizierung von Poly(meth)acrylat-Formmassen
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
DE10320318A1 (de) * 2003-05-06 2004-12-02 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von lichtstreuenden Formteilen mit hervorragenden optischen Eigenschaften
DE10345045A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Oberflächenvergütung von Werkstoffen durch Aufbringen insbesondere transparenter Schichten auf Basis von Polymethacrylaten
DE10349144A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Roehm Gmbh Polymermischung für mattierte Spritzgußteile
DE10351535A1 (de) * 2003-11-03 2005-06-09 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtfolie aus (Meth)acrylatcopolymer und Polycarbonat
DE10354379A1 (de) * 2003-11-20 2005-06-23 Röhm GmbH & Co. KG Formmasse, enthaltend ein Mattierungsmittel
DE102004022540A1 (de) * 2004-05-05 2005-12-08 Röhm GmbH & Co. KG Formmasse für Formkörper mit hoher Witterungsbeständigkeit
DE102004045296A1 (de) * 2004-09-16 2006-03-23 Röhm GmbH & Co. KG Verwendung von Polyalkyl (meth) acrylat-Perlpolymerisaten und Formmasse zur Herstellung von extrudierten Formteilen mit mattierter Oberfläche
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
DE102004058083A1 (de) * 2004-12-01 2006-06-08 Röhm GmbH & Co. KG Gedeckt eingefärbte, infrarotreflektierende Kunststoffformmasse
DE102005002072A1 (de) * 2005-01-14 2006-07-20 Röhm GmbH & Co. KG Witterungsstabile Folie zur Gelbeinfärbung retroreflektierender Formkörper
DE102005007059A1 (de) * 2005-02-15 2006-08-24 Röhm GmbH & Co. KG Teilneutralisiertes anionisches (Meth)acrylat-Copolymer
CN101137701B (zh) 2005-04-18 2011-02-09 赢创罗姆有限公司 由含纳米级无机粒子的热塑性塑料构成的模塑材料和模制品、所述模塑材料和模制品的制备方法及其用途
JP2008540437A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ミユーチユアル・フアーマシユーチカルズ・カンパニー・インコーポレーテツド キニーネを含有する制御放出調合剤
DE102005021335A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-09 Röhm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Perlpolymerisaten mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 1 µm bis 40 µm sowie Perlpolymerisat aufweisende Formmassen und Formkörper
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
DE102005055793A1 (de) 2005-11-21 2007-05-24 Röhm Gmbh Transparente TPU (thermoplastische Polyurethane)/ PMMA (Polymethyl(meth)acrylat) Abmischungen mit verbesserter Kältesschlagzähigkeit
EP1825848A3 (de) * 2006-02-10 2010-03-03 Stada Arzneimittel Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor
ITMI20061024A1 (it) 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico
DE102006029613A1 (de) * 2006-06-26 2007-12-27 Röhm Gmbh Transparenter Kunststoff-Verbund
DE102006035549A1 (de) 2006-07-27 2008-01-31 Evonik Röhm Gmbh Arzneiform mit mindestens zweischichtiger Trennschicht
CN100448432C (zh) * 2006-10-26 2009-01-07 徐竹青 高溶出度尼莫地平分散片的制备方法
DE102007005432A1 (de) * 2007-01-30 2008-07-31 Evonik Röhm Gmbh Formmassen für mattierte Polyacrylat-Formkörper
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
DE102007009243A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit einer Wirkstoff-Matrix und einem Polymerüberzug, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Pellets
CN100465201C (zh) * 2007-04-25 2009-03-04 上海大学 用作药物肠溶包衣材料的水溶性丙烯酸系树脂乳液的制备方法
DE102007026201A1 (de) * 2007-06-04 2008-12-11 Evonik Röhm Gmbh Eingefärbte Zusammensetzung mit erhöhter Spannungsrissbeständigkeit
DE102007026200A1 (de) * 2007-06-04 2008-12-11 Evonik Röhm Gmbh Zusammensetzung mit erhöhter Spannungsrissbeständigkeit
DE102007028601A1 (de) 2007-06-19 2008-12-24 Evonik Röhm Gmbh Reaktivgemisch zur Beschichtung von Formkörpern mittels Reaktionsspritzguss sowie beschichteter Formkörper
DE102007029263A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Evonik Röhm Gmbh PMMA/PVDF-Folie mit besonders hoher Witterungsbeständigkeit und hoher UV-Schutzwirkung
US20090036414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Mesalamine Formulations
DE102007051482A1 (de) * 2007-10-25 2009-04-30 Evonik Röhm Gmbh Verfahren zur Herstellung von beschichteten Formkörpern
EP2231122A1 (en) * 2008-01-10 2010-09-29 Evonik Röhm GmbH Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with accelerated controlled active substance release
CA2711473C (en) * 2008-01-10 2016-01-26 Evonik Roehm Gmbh Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with enhanced active substance release in the colon
PE20091620A1 (es) * 2008-03-11 2009-11-12 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida de desintegracion oral
DE102008001231A1 (de) * 2008-04-17 2009-10-22 Evonik Röhm Gmbh Flammfeste PMMA-Formmasse
DE102008001695A1 (de) * 2008-05-09 2009-11-12 Evonik Röhm Gmbh Poly(meth)acrylimide mit verbesserten optischen und Farbeigenschaften, insbesondere bei thermischer Belastung
EP2379063B2 (en) 2009-01-09 2021-02-24 Fwp Ip Aps Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix
DE102009028076A1 (de) * 2009-07-29 2011-02-03 Evonik Röhm Gmbh Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften
US9107451B2 (en) 2009-07-29 2015-08-18 Evonik Röhm Gmbh Coating composition for the dip coating of capsule halves
US20110150986A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Kristin Arnold Quinine formulations, method of making, and metho of use thereof
EP2538955B1 (en) 2010-02-25 2015-12-02 Evonik Röhm GmbH Pharmaceutical or nutraceutical formulation
CN101961324A (zh) * 2010-09-10 2011-02-02 武汉药谷生物工程有限公司 一种依托贝特缓释胶囊的处方及制备方法
MX353426B (es) 2011-06-17 2018-01-12 Evonik Roehm Gmbh Composicion de recubrimiento apropiada para formas de dosificacion farmaceuticas o nutraceuticas.
US9775815B2 (en) * 2011-06-17 2017-10-03 Evonik Roehm Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
SI2720682T1 (sl) 2011-06-17 2017-05-31 Evonik Roehm Gmbh Sestavek za oplaščenje primeren za farmacevtske ali nutracevtske dozirne oblike
CA2885680C (en) 2011-09-07 2022-10-04 Roland Saur-Brosch Formulation for the controlled release of one or several substances in the digestive tract of a mammal.
US10653631B2 (en) 2011-09-07 2020-05-19 Roland SAUR-BROSCH Optimal colon targeting technology
AU2012345659B2 (en) * 2011-12-02 2017-09-28 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
CN103385859A (zh) * 2012-05-08 2013-11-13 中国人民解放军成都军区总医院 一种治疗创伤后应激障碍症的盐酸普萘洛尔口腔崩解片及其制备方法
CN102919661A (zh) * 2012-10-26 2013-02-13 广西崇左市湘桂糖业有限公司 艾草红糖保健品及其生产方法
FR3007290B1 (fr) * 2013-06-25 2015-06-26 Expressions Aromatiques Procede de fabrication de granules contenant un principe actif, a dluo et charge en principe actif optimisees
KR101951172B1 (ko) 2014-11-07 2019-02-22 주식회사 파나진 인유두종바이러스의 유전자형 검출을 위한 ρνα 프로브, 키트 및 방법
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
JP7198205B2 (ja) 2017-07-11 2022-12-28 クオリカプス株式会社 腸溶性硬質カプセル
ES2976714T3 (es) 2018-06-22 2024-08-07 Qualicaps Co Ltd Cápsula dura entérica

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704207A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen
EP0704208A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
CN1328069A (zh) * 2001-07-02 2001-12-26 山东轻工业学院 胃崩型水性药物薄膜包衣材料的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292522A (en) * 1989-06-20 1994-03-08 Rohm Gmbh Aqueous film coating agent for solid medicaments
DE4402666A1 (de) 1994-01-29 1995-08-03 Roehm Gmbh Verfahren zum kurzzeitigen Behandeln einer Kunststoffschmelze mit einem flüssigen Behandlungsmittel und dabei hergestellter thermoplastischer Kunststoff
DE19544562B4 (de) 1995-11-30 2004-05-27 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Poly(meth)acrylimiden mit bei thermischer Belastung verbesserter Farbstabilität und daraus erhältliche Formkörper
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19653605C2 (de) 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19718597C1 (de) 1997-05-02 1999-01-07 Roehm Gmbh Zweistufiges Verfahren zur Entwässerung von Kunststoffdispersionen
ID28364A (id) 1998-09-18 2001-05-17 Roehm Gmbh Peralatan cetak untuk disk kosong pembawa informasi
DE19845358A1 (de) 1998-10-02 2000-04-06 Roehm Gmbh Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer
DE19958007A1 (de) 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
DE10011447A1 (de) * 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
DE10013030A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Verwendung eines Copolymers zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa und verwendungsgemäße Arzneiform
DE10013029A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Roehm Gmbh Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe
DE10065492A1 (de) 2000-12-28 2003-06-26 Roehm Gmbh Diffus ausgestattete Formmassen und hieraus erhältliche Formkörper
JP2004517157A (ja) 2001-01-29 2004-06-10 レーム ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 薬学的適用のための貯蔵安定性接着および結合剤
WO2002060415A1 (de) * 2001-01-31 2002-08-08 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
DE10127134A1 (de) 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
JP2005506991A (ja) 2001-10-15 2005-03-10 レーム ゲゼルシャフト ミツト ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 作用物質としてペプチド又はタンパク質を含有する医薬形を製造するためのコポリマーの使用
DE10208335A1 (de) * 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10214002A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-09 Roehm Gmbh Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0704207A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen
EP0704208A2 (de) * 1994-08-31 1996-04-03 Röhm GmbH Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
CN1328069A (zh) * 2001-07-02 2001-12-26 山东轻工业学院 胃崩型水性药物薄膜包衣材料的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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罗明生、高天惠.药剂辅料大全 第1版.四川科学技术出版社,1995,323-325, 767-768, 805-806.
罗明生、高天惠.药剂辅料大全 第1版.四川科学技术出版社,1995,323-325, 767-768, 805-806. *

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