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CN1688564A - 用于将紫杉酰胺转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的方法及组合物 - Google Patents

用于将紫杉酰胺转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的方法及组合物 Download PDF

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CN1688564A
CN1688564A CNA038236605A CN03823660A CN1688564A CN 1688564 A CN1688564 A CN 1688564A CN A038236605 A CNA038236605 A CN A038236605A CN 03823660 A CN03823660 A CN 03823660A CN 1688564 A CN1688564 A CN 1688564A
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acid
ether
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CNA038236605A
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詹姆斯·H·约翰逊
雷克斯·T·加勒格
王大升
约翰·S·尤哈姆
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Natural Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Natural Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及一种将紫杉酰胺转化成紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的方法和组合物，本发明方法包括：(i)选择性保护紫杉酰胺上的至少一个OH基；(ii)使紫杉酰胺与过渡金属化合物反应以还原酰胺；(iii)使经还原的酰胺与能够充分去除过渡金属的试剂接触；(iv)将经还原的酰胺在溶液中与水解量的酸反应以生成紫杉胺盐；(v)加入足量的溶剂以使胺盐结晶；(vi)将紫杉胺盐转化成紫杉醇或其他紫杉烷类化合物。

Description

用于将紫杉酰胺转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物 的方法及组合物
相关申请的交叉引用：
本申请要求以申请日为2002年8月4日的美国临时申请60/401,191为优先权。该申请以参考的方式全文引入。
技术领域
本发明涉及一种用于将紫杉酰胺(taxane amides)转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物(taxanes)的新方法和组合物。本发明方法还提供了在紫杉烷类化合物的制备中有用的新的紫杉烷化合物。
背景技术
紫杉烷类化合物，例如紫杉醇，以及衍生自生物质或半合成方法的其他化合物，经鉴定具有显著的抗癌特性。由于某些紫杉烷类化合物(例如紫杉醇)具有针对各种类型癌症的所期望的临床活性，因此有必要发展不同的用于制备紫杉醇和其他紫杉烷分子的方法，包括紫杉醇的衍生物和类似物。据信紫杉醇衍生物和类似物的制备将导致具有与紫杉醇相当或更强效力、优良的生物利用度、和/或更小的副作用的化合物的合成。将一种紫杉烷分子或紫杉烷分子的混合物转变成另一种紫杉烷分子是提供紫杉醇衍生物或类似物的一个路线，所述紫杉醇衍生物或类似物用于进一步研究其生物活性。
另外，紫杉醇和其他紫杉烷分子的供应和成本一直受到关注。有三种常用的制备紫杉醇的方法。第一种方法是从诸如紫杉物种等生物质源或各种发酵液中分离天然的紫杉醇。第二种方法是从相关的天然紫杉烷化合物开始通过半合成得到紫杉醇，第三种方法就是全合成。只有前两种方法是经济上可行的。第二种方法可以根据起始紫杉烷化合物进一步分为多种方法。无论如何，制备紫杉醇或其他紫杉烷的经改进的方法是非常重要的。
Murray等人提供了一种将紫杉酚(taxol)A，紫杉酚B和紫杉酚C转化成紫杉酚A或多西紫杉醇(docetaxel)的方法(美国专利5,679,807和5,808,113)。该方法通常包括采用Schwartz试剂的全保护紫杉烷分子C-3′酰胺基的还原性脱氧以生成亚胺，随后通过亚胺的水解转变为一级胺。随后用苯甲酰氯或叔丁氧基羰基酐将一级胺酰化，可以分别得到紫杉酚A或多西紫杉醇。
在另一个例子中，Kingston等人提供了一种将紫杉酚B转换成紫杉醇的方法：通过用一个苯甲酰基替代紫杉酚B的C-13侧链的2-甲基-2丁烯酰基(butenoyl)(美国专利5,319,112)。该方法通常包括以下顺续的步骤：2-甲基-2-丁烯酰基的氢化、C-2′羟基的苯甲酰化、作为其三氯乙氧基羰基的C-7羟基的保护、C-3′酰胺官能团与草酰氯的反应随后添加水、与二苯基碳二亚胺反应在C-3′位上生成自由胺、随后进行从C-2′羟基的苯甲酰基的酰基转移作用以及三氯乙氧基羰基基团的去除。
在另一个例子中，国际申请号为PCT/US03/10557，标题为“Conversion of Taxane molecules，”申请日为2003年4月5日，提供了一种将紫杉烷分子的C-3′位的酰胺基团还原性脱氧，随后将C-2′的酰基转移至C-3′位的方法和组合物。该方法通常包括以下步骤：酰化2′羟基；将紫杉烷分子还原性脱氧以形成亚胺化合物；水解亚胺化合物以形成一级胺化合物；然后使一级胺化合物与碱接触以进行酰基转移作用。
因此，仍然存在对将紫杉烷分子转化成另一种可能具有更有效的抗癌活性的紫杉烷分子的方法的需求。另外，还存在对化学物质，包括用于合成紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的紫杉烷分子、类似物以及它们的中间体的需求。
因此，本发明提供了一种将紫杉酰胺类化合物转化成紫杉醇或其他紫杉烷类化合物，包括但不限于图16所列的那些化合物，的改进的方法。本发明方法也制备新的紫杉中间体化合物，包括但不限于，紫杉酰胺硫酸盐，其用于生成紫杉烷类化合物。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了一种将紫杉烷分子转变成具有图1所示通式的紫杉酰胺的方法，其中R1为氢；R2为氢、酰基或羟基保护基团；R4为乙酸酯基；R7为氢、烷基、芳基、酯基、醚基、糖苷基、氧代基团、或羟基保护基团；R10为氢、烷基、芳基、酯基、醚基、或羟基保护基团；R2′为氢、羟基保护基团、烷基、芳基、酯基、醚基、或乙烯基；RN是氢或烷基；RAC是烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、醚基、杂环基团、酰基、或乙烯基，和转化成具有图2所示通式的另一种紫杉烷分子的方法，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′、RN和RAC如前定义。
优选的RAC基团是已知的紫杉烷化合物及其衍生物的那些基团，例如，苯基、1-甲基-1-丙烯基、正戊基、正丙基、1-甲基丙基、苄基、2-呋喃基和叔丁氧基。另外，优选的紫杉烷化合物包括那些具有上述通式的紫杉烷化合物，其中R1为氢；R2为苯甲酰基；R4为乙酸酯基；R7为氢；R10为氢或乙酸酯基；和RN为氢。
所述方法通常包括一个或多个下述步骤：(i)进行或不进行羟基保护，将紫杉酰胺化合物或紫杉酰胺化合物的混合物还原性脱氧，以形成亚胺化合物；(ii)将亚胺化合物水解以形成紫杉胺盐；和(iii)使该胺的氨基反应以形成新的或单一的紫杉酰胺化合物。优选不进行一种或多种中间体即亚胺化合物和紫杉酰胺盐的分离而进行紫杉烷分子的转化，因此提供了一种高效的、具有成本效率的用于生产紫杉醇或其他紫杉烷类化合物的合成方法。
在一个替代的实施方式中，还原性脱氧优选采用通常称为Schwartz试剂的诸如氢化-氯茂锆(氢化-氯二(环戊二烯)锆)等氢化锆化合物进行。优选地，使用大于或等于约3摩尔当量的氢化-氯茂锆和/或将反应温度维持在约15℃以下。
在一个替代实施方式中，本发明涉及将含有酰胺官能团的紫杉烷类化合物转化成紫杉醇或其他紫杉烷分子。在一个替代实施方式中，本发明这样实施：首先在第一溶剂，优选四氢呋喃中将至少一个OH保护或未保护的具有酰胺官能团的紫杉烷或紫杉烷类化合物的混合物与还原性脱氧量的过渡金属还原剂，优选氢化-氯茂锆(Schwartz试剂)相接触。该反应生成OH保护或未保护的亚胺。残留在溶液中的大量锆盐可以通过将溶液与适量的螯合剂，优选N-二(羟乙基)甘氨酸(bicine)相接触而除去。也可以使用其他螯合剂，例如EDTA，次氨基三乙酸和Tiron。
然后通过将所得到的亚胺与水解量的酸，优选硫酸相接触而水解以生成紫杉胺盐。该盐可以通过加入适量的第二弱极性溶剂(less polarsolvent)或逆溶剂，优选甲基叔丁基醚而结晶。这里，术语“弱极性溶剂”或“逆溶剂”是指极性比将紫杉酰胺转化成紫杉亚胺所采用的溶剂更弱的溶剂。也可以使用其他的弱极性溶剂，例如二氯甲烷、庚烷、己烷、甲苯或三氟甲苯。
结晶步骤用于纯化紫杉胺盐，其中基本上反应混合物中所有的中性化合物和其他杂质均留在了溶液中。可以通过将紫杉胺与苯甲酰化试剂，例如苯甲酰氯接触，将紫杉胺转化为紫杉醇或其他紫杉烷类化合物。合适的苯甲酰化试剂如申请日为2003年2月4日的美国申请60/444,847中所述。该申请以参考的方式于此全文引入。
在一个替代实施方式中，本发明的方法可以提供基本经纯化的紫杉烷类化合物。在一个替代实施方式中，所得到的紫杉烷的纯度至少为70％，70％～90％，75％～95％或90％～95％。如果需要，所得到的紫杉烷可以采用本领域已知的其他方法进行进一步的纯化。
本发明的上述的和其他特征以及优点可以通过下列的说明书、附图、以及权利要求书得以理解。
附图说明
图1显示了用于本发明的非限制性的示例性紫杉烷类化合物。
图2显示了通过本发明方法制备的非限制性的示例性紫杉烷。
图3～5显示了具有浆果赤霉素III基本结构的非限制性的示例性化合物。
图6～8显示了用于本发明的非限制性的示例性紫杉烷类化合物。
图9～10显示了本发明的非限制性的示例性紫杉亚胺和紫杉亚胺鎓(iminum)化合物。
图11显示了本发明的非限制性的示例性紫杉胺盐。
图12显示了用于保护紫杉酰胺分子上至少一个羟基的非限制性示例性实施方式。
图13显示了采用氢化-氯茂锆(Schwartz试剂)还原受保护的紫杉酰胺的替代实施方式。
图14显示了水解受保护的紫杉亚胺的替代实施方式。
图15显示了苯甲酰化紫杉胺的替代实施方式。
图16显示了通过本发明制备的非限制性紫杉烷分子。
图17显示了本发明的非限制性替代实施方式。
图18显示了用于本发明的Schwartz类似物的非限制性实例。
图19A显示了一级胺硫酸盐的电喷雾离子化质谱。
图19B显示了一级胺硫酸盐的ES-MS/MS质谱。
具体实施方式
本发明部分基于发现了一条利用还原性脱氧、水解和酰化实现的紫杉烷分子间互变(interconversion)的有效合成途径。尤其是，本发明的方法可用于将紫杉烷分子的混合物转化成一种特定的紫杉烷分子。
在本文中，“烷氧基团”是指连接在氧原子上的直链的、支链的或环状的饱和烃。优选具有1～6个碳原子的烷氧基团。烷氧基团也是指取代的烷氧基团，其中包括以下取代基，例如链烷酰氧基、链烯基、烷基、烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、烷基硫氧基(alkylsulfoxy)、烷硫基、炔基、诸如单和二烷基氨基及单和二芳基氨基等氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、羧基烷氧基、羧基酰胺基、羧酸酯基、卤代烷基、卤素、羟基、腈基、硝基、磷酸酯基、甲硅烷氧基、硫酸酯基、磺酰胺基、磺酰氧基、以及它们的组合。其中，烷氧基团的优选例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、环戊氧基、己氧基和环己氧基。
在本文中，“烷基”指一个直链的、支链的、或环状的饱和的烃。优选地，烷基具有1到6个碳原子。烷基也是指具有取代基的烷基，其中包括以下的取代基，例如链烷酰氧基、链烯基、烷基、烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、烷基硫氧基、烷硫基、炔基、诸如单和二烷基氨基及单和二芳基氨基等氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、羧基烷氧基、羧基酰胺基、羧酸酯基、卤代烷基、卤素、羟基、腈基、硝基、磷酸酯基、甲硅烷氧基、硫酸酯基、磺酰胺基、磺酰氧基，以及它们的组合。优选的取代基为烷氧基、诸如二烷基氨基和二芳基氨基等氨基、含羧酸的基团、卤代烷基、卤素、羟基、腈基、硝基和磺酸基。优选的烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、环戊基、己基和环己基。
在本文中，“芳基”是指苯基或萘基，所述芳基可以选择性地具有取代基。芳基上取代基的实例包括，但不限于，链烷酰氧基、链烯基、烷氧基、烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、烷基硫氧基、烷硫基、炔基、诸如单和二烷基氨基及单和二芳基氨基等氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、羧基烷氧基、羧基酰胺基、羧酸酯基、卤代烷基、卤素、羟基、腈基、硝基、磷酸酯基、甲硅烷氧基、硫酸酯基、磺酰胺基、磺酰氧基，以及它们的组合。优选的取代基是烷氧基、烷基、诸如二烷基氨基及二芳基氨基等氨基、含羧酸的基团、卤代烷基、卤素、羟基、腈基、硝基和磺酸基。
在本文中，“芳基烷基”是指连接有芳基的烷基，芳基烷基的实例为苄基。
在本文中，“浆果赤霉素III基本结构”是指具有图3所示的通式的化合物，其中R1、R2、R4、R7、R10、R13独立地为氢、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、乙烯基、醚基、酯基、糖苷基、氧代基团或羟基保护基团。包含在浆果赤霉素III基本结构的定义中的有浆果赤霉素III，其具有图4所示的通式；和10-去乙酰基浆果赤霉素III，其具有图5所示的通式，其中Ac是乙酰基或乙酸酯基(CHC3(O)-)，Bz为苯甲酰基(PhC(O)-或C6H5C(O)-)。
在本文中，“酯基”是指具有酯官能团的直链、支链，或环状的取代基，即-C(O)O-。酯基的实例包括诸如键联在羟基上的乙酰和苯甲酰等酰基。
在本文中，“醚基”是指具有醚官能团的直链、支链，或环状的取代基，即-COC-。醚基的实例包括但不限于，HOCH2CH2OC(CH2OH)H-。
在本文中，“糖苷基”或“糖基”是指任何具有键联在氧原子或氮原子上的非糖基团的大量糖衍生物，其在水解时能够产生糖，例如葡萄糖。优选的糖基的实例是木糖基(xylosyl)。
在本文中，“卤素”指氟、氯、溴和/或碘。
在本文中，“杂环基团”指环上至少具有一个非碳原子，例如氧、氮或硫的饱和、不饱和或芳香环化合物。杂环基团的实例包括诸如2-呋喃等呋喃基、吗啉代、哌啶代、哌嗪代、N-甲基哌嗪代、吡咯基、吡啶基、和噻酚。
在本文中，“羟基保护基团”是指通常，但不总是在分子上的其他官能团进行发应时，用于阻止或保护羟基官能团的羟基取代基。羟基保护基团的实例是本领域技术人员熟知的，并披露于J.W.Barton，“ProtectingGroups in Organic chemistry”：J.G.W.McOmie编著，Plenum Press，纽约，NY，1973，和T.W.Green和P.G.M.Wuts，“protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，纽约，NY，1999。这些文献均以参考的方式于此全文引入。
在本文中，“氧代基团”是指衍生自糖苷基的氧化反应的取代基，例如美国专利5,356,928中描述的木糖苷。
在本文中，“紫杉烷或紫杉烷分子”是指具有浆果赤霉素III基本结构、并与(2R，3S)-C6H5CH(Rx)CH(OH)C(O)-基团在浆果赤霉素III基本结构的C-13位的羟基上形成酯的分子。Rx代表的基团可以是氨基/氨基的盐(例如，铵盐)、用氨基保护基团保护的氨基，或可以转化为氨基的取代基。浆果赤霉素III基本结构和(2R，3S)-C6H5CH(Rx)CH(OH)C(O)-基团的各种异构体、同系物和类似物也包含在紫杉烷分子的定义中。例如，10-去乙酰基浆果赤霉素III结构可以认为包含在紫杉烷分子中。包含在紫杉烷或紫杉烷分子定义中的有紫杉酚A(紫杉醇)、紫杉酚B(三尖杉宁碱，cephalomannie)、紫杉酚C、紫杉酚D、紫杉酚E、紫杉酚F、紫杉酚G、多西紫杉醇(TAXOTERE)(见，如图16)。
在本文中，“乙烯基”表示具有碳碳双键的直链或支链取代基。乙烯基的实例包括，但不限于，1-甲基-1-丙烯基(CH3CH＝C(CH3)-)，和2-甲基-1-丙烯基((CH3)2C＝CH-)。
在整个发明书中，所述组合物为具有、包括或含有特定的成分；所述方法为具有、包括或含有特定的步骤，可以预见的是，本发明组合物可以基本由所述成分组成或含有所述成分。本发明方法可以基本由所述步骤组成或包括所述步骤。此外，应当理解步骤的顺序和进行操作的顺序并不重要的，只要本发明仍然可行即可。此外，两步或两步以上的步骤或操作可以同时进行。
1.原料
适用于本发明的原料包括，但不限于，任何具有含酰胺基的C13侧链的紫杉烷分子。在C13位上具有N-乙酰化的苯基异丝氨酸侧链的紫杉烷可以用作本发明的原料。另外，原料也可以是两种或两种以上这些紫杉烷类化合物的混合物。这些化合物可以具有不同的取代型式；例如，C10位上可以具有乙酸酯基或羟基，C7位上可以具有羟基或一个木糖基。这些化合物的实例可参见图16，更多的例子可参见J.Natural Products，1999，62，1448～1472，和Phytochemistry，1999，50，1267～1304。这些出版物以参考的方式在此引入全文。应当理解的是，潜在的原料并不限于这些出版物所发现的那些原料。在紫杉烷分子的还原性脱氧之前可以对原料进行或者不进行纯化或分离。
在特定实施方式中，本发明提供将具有图1所示通式的紫杉烷分子转化成另一种具有图2所示通式的紫杉烷分子的方法，其中图1中R1为氢；R2为氢、酰基或羟基保护基团；R4为乙酸酯基；R7为氢、烷基、芳基、酯基、醚基、糖苷基、氧代基团、或羟基保护基团；R10为氢、烷基、芳基、酯基、醚基、羟基保护基团；R2′为氢、羟基保护基团、烷基、芳基、酯、醚基、或乙烯基；RN为氢或烷基；RAC为烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、醚基、杂环基团、乙酰基或乙烯基；图2中R1、R2、R4、R7、R10、R2′、RN和RAC定义同上。其中，RAC基团的其他例子包括，乙酰基(CH3C(O)-)、HOC(O)-、CH3OC(O)-、CH3CH(OH)C(OH)(CH3)和PhNHC(O)-。
本发明互变反应更优选的原料是具有图6所示通式的紫杉烷分子。本发明互变反应另一种优选的原料是具有图7所示通式的紫杉烷分子。本发明互变反应另一种优选的原料是具有图8所示通式的紫杉烷分子。
2.紫杉烷类化合物的保护
用于本发明的起始紫杉烷类化合物可以进行或无需进行OH保护。在某些情况下，OH保护是需要的，并可以这样进行：对一个或多个活性基团，包括但不限于C7、C10、C2′上的羟基用羟基保护基团进行保护；已显示出C2′羟基的保护尤其重要，这是因为这可以在随后的还原性脱氧步骤中显著地减少侧链断开的数目。
应当被理解的是，羟基保护基可以保留在最终产物上。优选的羟基保护基的实例包括乙酸酯基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、和乙氧基乙基醚(EE)。用于制备受保护的紫杉烷的方法根据所选保护基团不同而不同。在一个优选的实施方式中，C2′和C7羟基的保护这样进行：在无水THF中用诸如二异丙基乙基胺等受阻碱处理起始紫杉烷，随后用催化量的N，N-二甲基乙基氨基吡啶(DMAP)处理，然后用氯三甲基甲硅烷在0℃～25℃进行处理。在另一个实施方式中，将无水THF中的起始紫杉烷用乙基乙烯醚和催化量的对甲苯磺酸吡啶盐处理。在两种情况下，通常对每个被保护的羟基均使用略过量的保护试剂。制备受保护的紫杉酰胺的非限制性实例如图12所示。
3.紫杉烷分子的还原性脱氧
在本发明中，羟基保护或未保护紫杉酰胺可以还原性脱氧生成受保护的或未受保护的紫杉亚胺或亚胺鎓(iminium)化合物。如果，在起始紫杉酰胺中，RN为氢，则可形成紫杉亚胺。在一个替代实施方式中，亚胺化合物通常具有图9所示通式，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′和RAC如前定义。如果，在起始紫杉酰胺中，RN为烷基，则可形成紫杉亚胺鎓化合物。在一个替代实施方式中，亚胺鎓化合物通常具有图10所示通式，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′和RAC如前定义。
在整个本发明中，使用的紫杉亚胺化合物包括，但不限于，包括上述的化合物的紫杉亚胺和紫杉亚胺鎓化合物。在一个替代实施方式中，该反应可以通过将紫杉酰胺与适当的还原剂，包括但不限于，含过渡金属的化合物反应来进行。还原性脱氧可以使用本领域已知的试剂实现。例如，还原性脱氧步骤优选使用氢化锆化合物进行，例如氢化-氯茂锆(氢化-氯二(环戊二烯)锆)，也称为Schwartz试剂。该反应的非限制性实例如图13所示。将紫杉酰胺混合物与还原剂(例如过渡金属还原剂)接触可以得到含有紫杉亚胺的混合物。
其他含过渡金属的化合物或过渡金属还原剂，包括但不限于，含钛还原剂、含铪还原剂、含铌还原剂和含钼还原剂。还可以使用Schwartz试剂的类似物或衍生物，这些试剂的非限制性实例如图18所示。
另一个替代实施方式中，Schwartz试剂的用量可以从每摩尔起始物0.1摩尔当量到10摩尔当量进行变化。优选地，使用大于或等于约3摩尔当量的Schwartz试剂。更具体地，还原性脱氧反应可以消耗2摩尔当量的Schwartz试剂，而加入额外的当量有助于驱使反应完全进行。并且，如果羟基未经保护，则由于自由的羟基与1当量的Schwartz试剂反应并中和，因此需要额外当量的Schwartz试剂。在一个替代实施方式中，Schwartz试剂可以干粉或在适当溶剂中的浆料的形式添加到紫杉酰胺溶液中。优选该溶剂为无水溶剂。优选溶剂为四氢呋喃。在一个优选实施方式中，将紫杉酰胺的无水THF溶液加入至同样的Schwartz试剂的无水THF溶液中。
还原性脱氧优选在惰性环境下进行，例如在氮或氩气氛下进行。在优选实施方式中，在混合前将Schwartz试剂浆料与紫杉酰胺溶液冷却至低于环境温度。反应前浆料/溶液温度优选低于15℃，更优选低于约10℃。
在将紫杉酰胺溶液添加到Schwartz试剂的浆料中后，会产生氢气，并且由于反应轻度放热而使反应溶液温度略有上升。添加完毕后，在低温下持续搅拌反应溶液直至反应完全进行。反应时间通常是1小时～4小时，但也可以更长。当原料基本上转化为紫杉亚胺后可以认为反应已完全进行。优选地，基于起始紫杉酰胺和紫杉亚胺的HPLC(高效液相色谱)面积，在原料残留少于10％时停止反应。
4.过渡金属的去除
完成还原性脱氧反应后，大部分的过渡金属和/或过渡金属副产物可以在下一步的反应之前去除。例如，在一个替代实施方式中，全部或基本上全部的过渡金属或金属副产物被去除，使得去除后的混合物含有少于10,000份/百万，优选少于5,000份/百万，或更优选少于1000份/百万的过渡金属或过渡金属副产物。对于本发明来说，过渡金属或任何的金属副产物的去除是选择性的步骤。
应当理解的是，过渡金属或任何过渡金属副产物的去除可以单独进行或与此处所述的其他步骤联合进行。并且，去除步骤也可以在本发明过程中的不同时刻进行。
去除过渡金属化合物或过渡金属副产物的方法是本领域已知的，包括但不限于，络合、沉淀、过滤、螯合、离心、电化学方法、色谱法，以及它们的组合。在一个替代实施方式中，可以使用能有效螯合过渡金属的螯合剂来去除过渡金属化合物或过渡金属副产物。此类螯合剂包括，但不限于，乙二铵四乙酸(EDTA)、乙二醇(双)氨基乙基醚四乙酸(EGTA)、1，2-双-(邻氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(BAPTA)、N，N，N′，N′-四-(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、次氮基三乙酸、TIRON，以及它们的类似物和衍生物。
在一个替代实施方式中，将冷却的还原性脱氧反应溶液加到过量的N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸(bicine)的水溶液中，同时将溶液保持在环境温度。基于所存在的过渡金属，优选使用大于或等于约2倍当量的N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸。随后，反应开始进行，其中可以包括用额外的N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸水溶液对原始的还原性脱氧反应溶液进行附加的处理。在一个优选的实施方式中，可以使用有机溶剂对水性N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸层进行反萃取以回收水性N，N-二(2-羟乙基)甘氨酸层中的紫杉亚胺，该有机溶剂优选为THF或乙酸乙酯。该反应的非限制性实例如图13所示。
5.亚胺的水解
转化成亚胺化合物后，亚胺官能团的水解将在C-3′位上生成胺或胺盐。任何常用的酸均可用于亚胺化合物的水解。此类酸包括，但不限于，(i)氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸；(ii)硝酸和/或其他含氮的酸；(iii)硫酸或其他含硫的酸；(iv)除去三氟乙酸以外的羧酸；(v)磷酸或其他含磷的酸；(vi)酒石酸；(vii)高氯酸；(viii)对甲苯硫酸；(ix)苦味酸。优选该酸为硫酸。该酸可以为水溶液或溶于质子溶剂如乙醇和/或甲醇的溶液。在本发明的一个替代实施方式中，胺盐可以具有图11所示的通式，其中R1、R2、R4、R7、R10、R2′和RN如前定义。此处，X-可包括含有卤素的去质子化的无机酸。此类酸包括，但不限于，氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸。并且，X可以包括：(i)去质子化的硝酸和/或其他含氮的酸；(ii)去质子化的硫酸或其他含硫的酸；(iii)除去三氟乙酸以外的去质子化的羧酸；(iv)去质子化的磷酸或其他含磷的酸；(v)去质子化的酒石酸；(vi)去质子化的高氯酸；(vii)去质子化的对甲苯硫酸；(viii)去质子化的苦味酸。在一个替代实施方式中，每摩尔亚胺可以使用大于或等于约2摩尔当量的酸。
亚胺化合物的水解可在环境温度下或大约在环境温度下进行。并且，水解可以在分离的或纯化的紫杉亚胺中进行。优选地，在去除锆后将酸的水溶液直接加入至还原性脱氧反应溶液中。胺水解步骤可以在逆溶剂加入之前或之后进行(见下文)，使反应混合物生成紫杉胺。
在一个实施方式中，可以通过ES-MS/MS质谱(Micromass Quattro LCMass Spectrometer)和电喷雾离子化质谱来确认胺盐的存在。图19A显示了一级胺硫酸盐的电喷雾离子化质谱。该胺盐在胺水解步骤中产生，然后通过此处所述的结晶步骤进行分离。质谱显示了分子量为847的胺盐校正质量和预期的同位素峰分布曲线。图19B显示了一级胺硫酸盐的ES-MS/MS质谱。胺盐在胺水解步骤中产生，然后通过此处所述的结晶步骤分离。质谱显示了m/z为846的[M-H]-假分子离子的子离子谱图。此处，质谱在m/z为96.8处显示了单强(single intense)子离子[HSO4]-。
除了用于水解紫杉亚胺，如果所使用的羟基保护基团对酸敏感，该酸也可用于去除羟基保护基团。对酸敏感的羟基保护基团的例子包括，但不限于，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和乙氧基乙基醚。因此，在选择合适的水解试剂时需要注意避免发生所不期望的可能存在于紫杉烷分子中的羟基保护基的去除。然而，可能需要去除紫杉烷分子上的某些保护基团以帮助受保护的紫杉烷分子转化成已知的紫杉酚衍生物，例如从C7、C10和/或C2′位的羟基上去除甲硅烷基或醚保护基团。因此，如果酸在反应中具有额外的功能，则反应中酸的用量应适当地进行调整。
6.紫杉胺盐的结晶
紫杉胺盐可以通过加入适量的弱极性溶剂进行结晶，优选甲基叔丁基醚。也可以使用其他溶剂，如二氯甲烷、庚烷、己烷、甲苯或三氟甲苯。紫杉胺盐一旦结晶就很容易通过过滤而得到纯化。基本上所有的非胺副产物或未反应的原料均留在滤液中而得到分离。
7.紫杉胺盐向紫杉醇的转化
紫杉胺盐可以通过各种途径使胺反应来转化为紫杉醇或其他有用的紫杉烷类化合物。例如，可以通过将适当的胺盐与苯甲酰氯或某些其他苯甲酰试剂反应将其转化成紫杉醇。该过程可以这样完成：首先将胺盐溶解在溶剂中，优选THF，然后用过量的碱中和胺盐，优选无机碱，更优选碳酸钠，随后加入略微过量的苯甲酰试剂，优选苯甲酰氯。该反应的非限制性实例如图15所示。其他紫杉酰胺类可以通过改变酰化试剂来制备。
然而，现已发现当苯甲酰化步骤进行时随之会产生特定的杂质。该杂质的结构还没有最后确定，但已发现其具有1104道尔顿的分子量。现已发现该杂质在后序的纯化步骤中很难除去。现发现该杂质的形成取决于苯甲酰化步骤的pH值；因此，采用适度的碱中和胺盐是非常重要的。在优选的替代实施方式中，将胺盐溶解在THF中，然后用苯甲酰氯处理，随后加入pH值约为7的磷酸缓冲溶液使得苯甲酰化溶液最终的pH约为4～6。使用磷酸缓冲液来代替过量的碱显著地减少了杂质的形成。
苯甲酰化步骤一旦完成(通过HPLC面积测定胺残留量＜2％)，通过分离和去除水性磷酸层而得到粗紫杉醇，用饱和NaCl溶液洗涤有机层，用干燥剂优选硫酸镁(MgSO4)干燥有机层，然后在4X～6X的己烷或庚烷中沉淀经干燥的有机层。产物沉淀可被容易地过滤和干燥，并适于进一步纯化。经过此过程，可以发现，干燥后形成了两种杂质。这两种杂质的分子量均为871道尔顿，并且经鉴定为紫杉醇的氧杂环丁烷开环衍生物。这些衍生物为本领域所熟知，并且已知其是在亲电子试剂如酸性氯化物的存在下形成的。因此，可以确定残量的苯甲酰氯是产生这些杂质的原因。
在优选的替代实施方式中，在反应完成时将大约0.5摩尔当量的胺，优选一级胺，更优选氢氧化铵加入至苯甲酰化反应溶液中以与残余的苯甲酰氯反应。分离并去除水性层，并将有机层用适当的胺洗涤两次以上，每次均随后用饱和NaCl溶液洗涤。然后用干燥剂优选硫酸镁(MgSO4)干燥有机层，然后将经干燥的有机层在4X～6X的己烷或庚烷中沉淀。经过该处理，分子量为871的杂质的形成显著减少。
最终产物和/或分离的中间体可以采用本领域已知的分析技术进行分析，例如红外(IR)光谱、核磁共振(NMR)谱，例如1H-NMR和13C-NMR，高效液相色谱(HPLC)，例如反相HPLC，和/或质谱(MS)，例如电喷雾离子化质谱(ES MS)和矩阵-辅助激光吸收离子质谱(MALDI-MS)。也可以采用这些技术的组合，例如HPLC-MS。
在上述方法的实施方式中，本发明涉及将例如来自生物质或生物质提取物的紫杉烷分子的混合物，转化成特定的紫杉烷分子，例如紫杉醇的方法。将紫杉烷分子的混合物转化成特定紫杉烷分子的方法通常与将单一紫杉烷分子转化成另一种单一的紫杉烷分子的方法类似。
实施例
实施例1
下列物质可以按如下所述用于本发明：
·  HPLC(XTerra柱；使用0.05％甲酸的水-乙腈梯度)；UV检测；
·  紫杉酰胺(500g)
·  3L无水THF；
·  7.2g的4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)[1122-58-3]；
·  338mL(hünig碱)[7175-49-7]N-乙基二异丙基胺；
·  165mL氯代三甲基硅烷(TMSCl)[75-77-4]；
·  469g氢化-氯二(环戊二烯)锆(Schwartz试剂)；
·  N-二(羟乙基)甘氨酸溶液(1M)[150-25-4]；
·  1L乙酸乙酯；
·  350mL的10％硫酸溶液；
·  10L甲基叔丁基醚(MTBE)；
·  4L的4∶1的MTBE∶THF；
·  317g碳酸氢钠；
·  68mL苯甲酰氯[无苯环取代的杂质]；
·  15L庚烷；和
·  3L盐水溶液
步骤1：在氮气氛下，向1.5L的紫杉酰胺(500g，586mmol)的无水THF溶液中加入7.2g的DMAP(590mmol)，随后加入338mL的N-乙基二异丙基胺(hünig碱；1.47mol)；在约1小时内缓慢加入氯代三甲基硅烷(1.47mol)。之后在室温(RT)搅拌反应1小时。此时HPLC(XTerraRP C-18柱；使用0.05％甲酸的水-乙腈梯度)应当显示没有紫杉烷类化合物。将反应液冷却到0℃，然后过滤。将该盐用500mL无水THF洗涤。
步骤2：将由步骤1得到的溶液在氮气氛下冷却至0℃，并在氮气氛下缓慢加入至溶于1L无水THF的469g(1.97mol)的氢化-氯二(环戊二烯)锆(Schwart试剂)的浆料中。此时会有氢溢出。因此反应容器应当足够大以容纳泡沫。将反应液在0℃搅拌约4个小时，同时用HPLC进行检测，令约90％的反应完成，并在大量副产物形成之前终止反应。
步骤3：用N-二(羟乙基)甘氨酸水溶液(1M；2.8L)终止反应；分层，并将有机相用2.8L的第二N-二(羟乙基)甘氨酸溶液洗涤。将所合并的水性层用500mL乙酸乙酯萃取，将所合并的有机相在充分搅拌下用350mL的10％的硫酸溶液处理1小时。
步骤4：将由步骤3获得的水解混合物加入至10L的MTBE，充分搅拌30分钟，并过滤。将固体胺盐用2×2L的4∶1的LMTBE∶THF洗涤。保留LMTBE和LMTBE∶THF溶液以回收未反应的紫杉烷。将固体溶解在2L的THF中，然后加入200mL水，随后加入317g固态NaHCO3。注意：此时会产生泡沫。优选缓慢加入碳酸氢钠。加入碳酸氢钠后将混合物充分搅拌15min。然后，加入68mL苯甲酰氯，将反应溶液充分搅拌1小时。然后用3L盐水来处理反应溶液，并分层。将盐水用500mL乙酸乙酯洗涤一次。合并有机层并用MgSO4干燥，并过滤。将所得到的紫杉醇溶液加入到15L庚烷中，过滤沉淀并真空干燥过夜，产率为75％～80％(即，大约375g～400g)。紫杉醇的纯度为70％～90％，75％～95％，或80％～90％，或90％～95％。如果需要，可以进一步纯化紫杉醇。
实施例2
本实施例将对将主要由紫杉酚C和紫杉酚E组成的紫杉酰胺混合物转化成紫杉酚A(紫杉醇)进行说明。
将由2.6％紫杉酚A、4.8％紫杉酚B、54.1％紫杉酚C、0.2％紫杉醇酚D、32.0％紫杉酚E和4.2％紫杉酚F(100g，～117mmol)组成的紫杉酰胺混合物溶解在500mL无水THF中。在5℃和氮气氛下加入固态Schwart试剂(137g，533mmol)并在此温度进行搅拌，并用HPLC进行监测。4小时后通过加入800mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸溶液并搅拌30min使反应停止。将有机层与另外的800mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸溶液一起搅拌30min。将所合并的水性层与150mL乙酸乙酯一起搅拌20min。将THF与乙酸乙酯层合并，并用70mL的10％的H2SO4处理1小时，随后缓慢加入1800mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再搅拌30min。过滤紫杉胺盐并用3∶1的MTBE∶THF洗涤，然后溶解在200mL的THF中。然后加入100mL水、36g的NaHCO3(429mmol)和14mL的苯甲酰氯(234mmol)。1小时后反应完成，并用100mL水洗涤，然后用100mL饱和NaCl溶液洗涤，最后用MgSO4干燥。然后将过滤后的溶液在1200mL庚烷中进行沉淀。在过滤和真空干燥后，得到粗紫杉醇(51g，纯度为76.5％，产率为44％)。
实施例3
本实施例将对利用乙氧基乙基醚的保护将主要由紫杉酚A和紫杉酚B组成的紫杉酰胺混合物转化成紫杉酚A(紫杉醇)进行说明。
将由51.4％紫杉酚A、28.2％紫杉酚B、7.6％紫杉酚C、0.5％紫杉酚D、1.70％紫杉酚E、3.3％紫杉酚F和0.6％紫杉酚G(481.6g，～578.8mmol)组成的紫杉酰胺混合物溶解在2.5L无水THF中，随后加入3.63g对甲苯磺酸吡啶盐(14.5mmol)和138.4mL乙基乙烯基醚(1.45mol)。在室温下搅拌反应，在16小时后完成反应。接着将反应溶液冷却至5℃，加入2.03mL三乙胺，随后加入441.8g固态Schwart试剂(1.72mol)。将反应在5℃下搅拌，并用HPLC监测。4小时后通过加入2.58L的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸溶液并搅拌30min使反应停止。将有机层与另外的2.58L的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸溶液一起搅拌30min。将所合并的水性层与500mL乙酸乙酯一起搅拌20min。将THF与乙酸乙酯层合并，并用336.7mL的10％的H2SO4处理1小时，随后缓慢加入7.5L甲基叔丁基醚(MTBE)并再搅拌1小时。过滤紫杉胺盐并溶解在1L的THF中。另外加入85mL的10％的H2SO4并搅拌30min，随后缓慢加入3L的MTBE然后搅拌30min。过滤胺盐并用3×1L的3∶1的MTBE∶THF洗涤。然后将胺盐溶解在1L的THF中。然后加入200mL水，随后小心地加入212.7g的NaHCO3(2.53mol)。接下来加入80mL的苯甲酰氯(687mmol)并在室温下搅拌1小时。接着用水洗涤反应溶液，用MgSO4干燥，过滤，并在6L庚烷中沉淀。过滤并真空干燥，得到粗紫杉醇(507g，纯度为78.2％，产率为80％)。
实施例4
本实施例将对利用乙氧基乙基醚的保护将紫杉酚C和紫杉酚E组成的紫杉酰胺混合物转化成紫杉酚A(紫杉醇)进行说明。
将由2.6％紫杉酚A、4.8％紫杉酚B、54.1％紫杉酚C、0.2％紫杉酚D、32.0％紫杉酚E、4.2％紫杉酚F(10g，～11.7mmol)组成的紫杉酰胺混合物溶解在50mL无水THF中，随后加入75mg对甲苯磺酸吡啶盐(0.3mmol)和2.8mL乙基乙烯基醚(29.7mmol)。在室温下搅拌反应，在16小时后完成反应。接着将反应溶液冷却至-5℃，并加入13.7g固态Schwart试剂(53.4mmol)。将反应在5℃下搅拌，并用HPLC监测。6小时后通过加入80mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸并搅拌30min使反应停止。将有机层与另外的80mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸溶液一起搅拌30min。将所合并的水性层与5mL乙酸乙酯一起搅拌20min。将THF与乙酸乙酯层合并，并用7mL的10％的H2SO4处理1小时，随后缓慢加入150mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再搅拌1小时。过滤紫杉胺盐并溶解在20mL的THF中。另外加入5mL的10％的H2SO4并搅拌30min，随后缓慢加入60mL的MTBE然后搅拌30min。过滤胺盐并用3×5mL的3∶1的MTBE∶THF洗涤。然后将胺盐溶解在20mL的THF中。然后小心地加入5.2g的NaHCO3(61.9mmol)。接下来加入1.4mL的苯甲酰氯(12mmol)并在室温下搅拌1小时。接着用水洗涤反应溶液，用MgSO4干燥，过滤，并在120mL庚烷中沉淀。过滤并真空干燥，得到粗紫杉醇(5.81g，纯度为76％，产率为43.6％)。
实施例5
本实施例将对利用三甲基甲硅烷基醚的保护将主要由紫杉酚B组成的紫杉酰胺混合物转化成紫杉酚A(紫杉醇)进行说明。
将由2.5％紫杉酚A、83.1％紫杉酚B、1.9％紫杉酚C、0.7％紫杉酚D、5.8％紫杉酚E、0.3％紫杉酚F和0.9％紫杉酚G(10g，～12mmol)组成的紫杉酰胺混合物溶解在30mL无水THF中，随后加入72mg的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.59mmol)、5.13mL二异丙基乙基胺(DIPEA)(29.43mmol)和3.72mL氯代三甲基硅烷(TMS-Cl)(29.31mmol)。在室温下搅拌反应，在1小时后完成反应。然后将反应混合物冷却至0℃并过滤(去除胺盐酸盐)。在0℃在氮气氛下，将滤液加入至溶于20mL无水THF的8.44g的Schwartz试剂(32.83mmol)的浆料中。4小时后通过加入50mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸并搅拌30min使反应停止。将有机层与另外的50mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸一起搅拌30min。将所合并的水性层与10mL乙酸乙酯一起搅拌20min。将THF与乙酸乙酯层合并，并用7mL的10％的H2SO4处理1小时，随后缓慢加入210mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再搅拌30min。过滤胺盐并溶解在30mL的THF和2mL的水中，然后小心地加入7.4g的NaHCO3(88.1mmol)。然后加入1.36mL苯甲酰氯(12mmol)，并在室温下将反应搅拌15min。然后用20mL饱和NaCl溶液洗涤反应液，并用MgSO4干燥，过滤，并在120mL庚烷中沉淀。过滤并真空干燥，得到粗紫杉醇(9.28g，纯度为87.8％，产率为86.6％)。
实施例6
本实施例将对利用三甲基甲硅烷基醚的保护将主要由紫杉酚A组成的紫杉酰胺混合物转化成紫杉酚A(紫杉醇)进行说明。
将由79.2％紫杉酚A、17.4％紫杉酚B、1.6％紫杉酚C和0.3％紫杉酚E(2.5g，～2.9mmol)组成的紫杉酰胺混合物溶解在7.5mL无水THF中，随后加入18mg的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.13mmol)、1.54mL二异丙基乙基胺(DIPEA)(8.8mmol)和1.1mL氯代三甲基硅烷(TMS-Cl)(8.7mmol)。在0℃下搅拌反应，在1小时后完成反应。然后，过滤反应混合物(去除胺盐酸盐)。在5℃在氮气氛下，将滤液加入至2.26g的Schwart试剂(8.8mmol)的3.3mL无水THF的浆料中。4小时后通过加入13mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸并搅拌30min使反应停止。将有机层与另外的13mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸搅拌30min。将所合并的水性层与2.5mL乙酸乙酯一起搅拌20min。将THF与乙酸乙酯层合并，并用1.75mL的10％的H2SO4处理1小时，随后缓慢加入65mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再搅拌30分钟。过滤胺盐并溶解在10mLTHF和0.41mL苯甲酰氯(3.5mmol)中，加入2.5mL饱和NaCl溶液和12.5mL的pH7的磷酸缓冲液，并在室温下搅拌15min。接着用0.17mL浓缩氢氧化铵处理反应溶液，搅拌15min。然后用5mL饱和NaCl溶液洗涤溶液。将所分离的有机层用超过1.25g的MgSO4干燥，过滤，并在73mL庚烷中沉淀。过滤并真空干燥，得到粗紫杉醇(2.3g，纯度为80.9％，产率为76.5％)。
实施例7
本实施例将对由N-甲基紫杉酚A向N-甲基紫杉酚C的转化进行说明。
将N-甲基紫杉酚A(3.5g，4.0mmol)的样品溶解在10mL无水THF中，随后加入30mg的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.24mmol)、2.0mL二异丙基乙基胺(DIPEA)(11.5mmol)和1.4mL氯代三甲基硅烷(TMS-Cl)(11.4mmol)。在0℃下搅拌反应液，在1小时后完成反应。然后过滤反应混合物(去除胺盐酸盐)。在0℃在氮气氛下，将滤液加入至3.0g的Schwartz试剂(11.8mmol)的5mL无水THF的浆料中。4小时后通过加入18mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸溶液并搅拌30min使反应停止。将有机层与另外的18mL的1M的N-二(羟乙基)甘氨酸一起搅拌30min。将所合并的水性层与7mL乙酸乙酯一起搅拌20min。将THF与乙酸乙酯层合并，并用2.2mL的10％的H2SO4处理1小时，随后缓慢加入83mL甲基叔丁基醚(MTBE)并再搅拌30分钟。过滤胺盐并溶解在12mL的THF和0.6mL己酰氯(4.0mmol)，将3.1mL饱和NaCl溶液和17mL的pH7的磷酸缓冲液加入，并将反应液在室温下搅拌15min。接着用0.22mL浓缩的氢氧化铵处理反应溶液，并搅拌15min。然后用6mL饱和NaCl溶液洗涤溶液。将所分离的有机层用超过1.7g的MgSO4干燥，过滤，并在95mL庚烷中沉淀。过滤并真空干燥，得到粗紫杉醇(2.83g，产率为75％)。
在整个发明书中，所述组合物为具有、包括或含有特定的成分；所述方法为具有、包括或含有特定的步骤，可以预见的是，本发明组合物可以基本由所述成分组成或含有所述成分。本发明方法可以基本由所述步骤组成或包括所述步骤。此外，应当理解步骤的顺序和进行操作的顺序并不重要的，只要本发明仍然可行即可。此外，两步或两步以上的步骤或操作可以同时进行。
本文所引用的每一篇专利或非专利文献的全部内容均明确地以参考的方式在此引入。
本发明包括不背离本发明的精神和必要特征的其他的实施方式。因此应当理解上述的实施方式仅在于说明本发明的各个方面而非限制本发明。发明的范围由所附的权利要求书界定而非根据上述说明书界定，所有包含在权利要求书的意思和范围内的变化形式均在本发明的范围内。
并且，本发明可以适当地包括在此所述的要素和制备步骤，或由在此所述的要素和制备步骤组成或基本由在此所述的要素和制备步骤组成。另外，本发明也可以适当地缺少在此所提及或未提及的要素或步骤而实现。

Claims (112)

1.用于制备紫杉烷或其前体或其类似物的化合物，该化合物包括：
Figure A038236600002C1
其中，R2是H、Ac或保护基团；
R3是H、木糖基或保护基团；
R4是H或保护基团；
RN是H或烷基；和
X＝去质子化的硫酸。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为固体形式。
3.如权利要求2所述的化合物，所述化合物为基本纯化的固体形式。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是Ac且R3是H。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是H且R3是H。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是Ac和R3是木糖基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R2是H且R3是木糖基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R4是三甲基甲硅烷基。
13.一种制备紫杉烷盐的方法，该方法包括以下步骤：(i)将紫杉亚胺与溶剂接触；和(ii)使紫杉亚胺与含硫的酸接触；所述的紫杉亚胺具有如下通式：
Figure A038236600003C1
并且，对于图2请采用在图1中所使用的结构，图1是1和2的校正结构；
其中，R1＝烷基、芳基、羰基或醚基；
R2＝H、烷基、芳基、酯基、醚基或保护基团；
R3＝H、烷基、芳基、醚基、酯基、木糖基或保护基团；
R4＝H或保护基团。
14.如权利要求13所述的方法，其中R1＝烷基或芳基；
R2＝H、Ac或保护基团；
R3＝H、木糖基或保护基团；和
R4＝H或保护基团。
15.如权利要求14所述的方法，其中R1是C6H5、CH3CH＝C(CH3)、n-C5H11或O＝CCH3。
16.如权利要求14所述的方法，其中R1是C6H5。
17.如权利要求14所述的方法，其中R1是CH3CH＝C(CH3)。
18.如权利要求14所述的方法，其中R1是n-C5H11。
19.如权利要求14所述的方法，其中R2是Ac，R3是H，且R4是H。
20.如权利要求14所述的方法，其中R2是H，R3是H，且R4是H。
21.如权利要求14所述的方法，其中R2是Ac，R3是木糖基，且R4是H。
22.如权利要求14所述的方法，其中R2是H，R3是木糖基，且R4是H。
23.如权利要求14所述的方法，其中R2、R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
24.如权利要求14所述的方法，其中R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
25.如权利要求14所述的方法，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
26.如权利要求14所述的方法，其中R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
27.如权利要求14所述的方法，其中R4是三甲基甲硅烷基。
28.如权利要求13所述的方法，所述方法还包括使紫杉亚胺与逆溶剂接触的步骤；其中所述溶剂的极性高于所述逆溶剂。
29.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃(THF)。
30.如权利要求13所述的方法，其中所述逆溶剂包括甲基叔丁基醚(MTBE)。
31.如权利要求13所述的方法，所述方法还包括使紫杉酰胺与过渡金属还原剂接触的步骤。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述过渡金属还原剂选自Schwartz试剂(氢化-氯茂锆)、Schwartz试剂类似物、Schwartz试剂衍生物、含钛还原剂、含铪还原剂、含铌还原剂和含钼还原剂。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述过渡金属还原剂包括氢化-氯茂锆。
34.由紫杉烷混合物制备紫杉烷的方法，该方法包括：
(i)使紫杉酰胺混合物与过渡金属还原剂接触以得到紫杉亚胺混合物；
(ii)使所述紫杉亚胺与溶剂接触；
(iii)使所述紫杉亚胺与酸接触得到紫杉胺；和
(v)使所述紫杉胺与至少一种酰化试剂接触以生成紫杉烷。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述过渡金属还原剂选自Schwartz试剂(氢化-氯茂锆)、Schwartz试剂类似物、Schwartz试剂衍生物、含钛还原剂、含铪还原剂、含铌还原剂和含钼还原剂。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述过渡金属还原剂包括氢化-氯茂锆。
37.如权利要求34所述的方法，其中紫杉亚胺包括：
Figure A038236600005C1
其中，R1＝烷基、芳基、羰基或醚基；
R2＝H、烷基、芳基、酯基、醚基或保护基团；
R3＝H、烷基、芳基、醚基、酯基、木糖基或保护基团；
R4＝H或保护基团。
38.如权利要求37所述的方法，其中R1＝烷基或芳基。
R2＝H、Ac或保护基团；
R3＝H、木糖基或保护基团；和
R4＝H或保护基团。
39.如权利要求37所述的方法，其中R1是C6H5，CH3CH＝C(CH3)、n-C5H11或O＝CCH3。
40.如权利要求37所述的方法，其中R1是C6H5。
41.如权利要求37所述的方法，其中R1是CH3CH＝C(CH3)。
42.如权利要求37所述的方法，其中R1是n-C5H11。
43.如权利要求37所述的方法，其中R2是Ac，R3是H，且R4是H。
44.如权利要求37所述的方法，其中R2是H，R3是H，且R4是H。
45.如权利要求37所述的方法，其中R2是Ac，R3是木糖基，且R4是H。
46.如权利要求37所述的方法，其中R2是H，R3是木糖基，且R4是H。
47.如权利要求37所述的方法，其中R2，R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
48.如权利要求37所述的方法，其中R3和R4是选自由三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
49.如权利要求37所述的方法，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
50.如权利要求37所述的方法，其中R4是选自由三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
51.如权利要求37所述的方法，其中R4是三甲基甲硅烷基。
52.如权利要求34所述的方法，所述方法还包括使紫杉亚胺与逆溶剂接触的步骤，其中所述溶剂的极性高于所述逆溶剂。
53.如权利要求34所述的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃(THF)。
54.如权利要求34所述的方法，其中所述逆溶剂选自甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、庚烷、己烷、甲苯和三氟甲苯。
55.如权利要求34所述的方法，其中所述逆溶剂包括甲基叔丁基醚(MTBE)。
56.如权利要求34所述的方法，其中所述过渡金属还原剂选自Schwartz试剂(氢化-氯茂锆)、Schwartz试剂类似物、Schwartz试剂衍生物、含钛还原剂、含铪还原剂、含铌还原剂和含钼还原剂。
57.如权利要求34所述的方法，其中所述过渡金属还原剂包括氢化-氯茂锆。
58.如权利要求34所述的方法，所述方法还包括使紫杉亚胺和/或胺混合物与螯合剂接触的步骤。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述螯合剂包括能够有效螯合过渡金属的螯合剂。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述的螯合剂选自N-二(羟乙基)甘氨酸、乙二铵四乙酸(EDTA)、乙二醇(双)氨基乙基醚四乙酸(EGTA)、1，2-双-(邻氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(BAPTA)、N，N，N′，N′-四-(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、次氮基三乙酸、TIRON，及其类似物。
61.如权利要求58所述的方法，其中所述螯合剂包括N-二(羟乙基)甘氨酸。
62.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的硝酸或其他含氮的酸。
63.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的含硫的酸。
64.如权利要求1所述的化合物，其中X是除去三氟乙酸以外的去质子化的羧酸。
65.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的磷酸或任何含磷的酸。
66.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的酒石酸。
67.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的高氯酸。
68.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的对甲苯磺酸，所述的化合物为固体形式。
69.如权利要求1所述的化合物，其中X是去质子化的苦味酸。
70.如权利要求1所述的化合物，其中X是除去盐酸以外的去质子化的含有卤素的酸。
71.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚A。
72.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚B。
73.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚C。
74.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚D。
75.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚E。
76.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚F。
77.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉酚G。
78.如权利要求34～61所述的方法，其中所述紫杉烷是多西紫杉酚。
79.制备紫杉亚胺或紫杉亚胺鎓化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(i)使紫杉酰胺与含过渡金属的化合物接触得到紫杉亚胺鎓化合物，包括：
Figure A038236600008C1
其中R1为氢；R2为氢、酰基或羟基保护基团；R4为乙酸酯基；R7为氢、烷基、芳基、酯基、醚基、糖苷基、氧代基团或羟基保护基团；R10为氢、烷基、芳基、酯基、醚基或羟基保护基团；R2′为氢、羟基保护基团、烷基、芳基、酯基、醚基或乙烯基；RN是烷基；RAC是烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、醚基、杂环基团、酰基或乙烯基。
80.一种制备紫杉烷盐的方法，该方法包括如下步骤：(i)将紫杉亚胺与溶剂接触；和(ii)将紫杉亚胺与去质子化的含氮的酸、去质子化的含磷的酸、酒石酸、高氯酸、去质子化的含磷的酸、去质子化的苦味酸、对位去质子化的对甲苯磺酸或除去盐酸以外的去质子化的含有卤素的酸接触。
81.如权利要求80所述的方法，其中紫杉亚胺包括：
其中，R1＝烷基、芳基、羰基或醚基。
R2＝H、烷基、芳基、酯、醚基或保护基团。
R3＝H、烷基、芳基、醚、酯、木糖基或保护基团；
R4＝H或保护基团。
82.如权利要求80所述的方法，所述方法还包括使紫杉亚胺与逆溶剂接触的步骤。
83.如权利要求80所述的方法，其中R1＝烷基或芳基。
R2＝H、Ac或保护基团；
R3＝H、木糖基或保护基团；和
R4＝H或保护基团。
84.如权利要求81所述的方法，其中R1是C6H5、CH3CH＝C(CH3)、n-C5H11或O＝C(CH3)。
85.如权利要求81所述的方法，其中R1是C6H5。
86.如权利要求81所述的方法，其中R1是CH3CH＝C(CH3)。
87.如权利要求81所述的方法，其中R1是n-C5H11。
88.如权利要求81所述的方法，其中R2是Ac，R3是H，且R4是H。
89.如权利要求81所述的方法，其中R2是H，R3是H，且R4是H。
90.如权利要求81所述的方法，其中R2是Ac，R3是木糖基，且R4是H。
91.如权利要求81所述的方法，其中R2是H，R3是木糖基，且R4是H。
92.如权利要求81所述的方法，其中R2、R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
93.如权利要求81所述的方法，其中R3和R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
94.如权利要求81所述的方法，其中R3和R4是三甲基甲硅烷基。
95.如权利要求81所述的方法，其中R4是选自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三氯乙氧基羰基或乙氧基乙基醚的保护基团。
96.如权利要求81所述的方法，其中R4是三乙基甲硅烷基。
97.如权利要求80所述的方法，其中所述溶剂的极性高于所述逆溶剂。
98.如权利要求80所述的方法，其中所述溶剂包括四氢呋喃(THF)。
99.如权利要求80所述的方法，其中所述反溶剂含有甲基叔丁基醚(MTBE)。
100.如权利要求80所述的方法，其中所述紫杉亚胺通过使紫杉胺与过渡金属还原剂接触制备。
101.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚A。
102.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚B。
103.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚C。
104.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚D。
105.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚E。
106.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚F。
107.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备紫杉酚G。
108.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备多西紫杉醇。
109.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用于制备诺娜泰柯塞尔(nonataxel)。
110.一种制备紫杉亚胺的方法，该方法包括以下步骤：(i)将紫杉酰胺与过渡金属还原剂接触。
111.如权利要求110的所述方法，其中所述过渡金属还原剂选自Schwartz试剂(氢化-氯茂锆)、Schwartz试剂类似物、Schwartz试剂衍生物、含钛还原剂、含铪还原剂、含铌还原剂和含钼还原剂。
112.如权利要求110所述的方法，其中所述过渡金属还原剂包括氢化-氯茂锆。
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