CN1942458A

CN1942458A - 紫杉烷中间体和氮丙啶类似物的半合成及其向太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的转化

Info

Publication number: CN1942458A
Application number: CN 200580008412
Authority: CN
Inventors: 拉吉娜·奈杜
Original assignee: Chatham Biotec Ltd
Current assignee: Chatham Biotec Ltd
Priority date: 2004-02-24
Filing date: 2005-02-24
Publication date: 2007-04-04
Anticipated expiration: 2025-02-24
Also published as: CN100540544C

Abstract

本发明提供了用于半合成紫杉烷中间体、三尖杉宁碱的氮丙啶类似物和浆果赤霉素III中间体，并将这类中间体和类似物转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的方法。

Description

紫杉烷中间体和氮丙啶类似物的半合成及其向太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的转化

发明背景

发明领域

本发明涉及紫杉烷中间体和氮丙啶类似物的半合成，特别是三尖杉宁碱(cephalomannine)的氮丙啶类似物和浆果赤霉素III中间体的半合成，以及它们向活性的抗肿瘤剂，即太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的转化。

现有技术说明

半合成类似物多烯紫杉醇(1，泰索帝)和从太平洋紫杉树(短叶红豆衫(Taxus brevifolia)的树皮中分离的双萜复合物太平洋紫杉醇(2，紫杉醇已证实为是近年来发现的最显著的抗癌化学治疗物质。虽然太平洋紫杉醇可从紫杉树中或半合成地获得，但是只有后一方式目前可用于形成非天然的多烯紫杉醇。这种重要化合物的半合成通常通过(2R，3S)苯基异丝氨酸侧链的衍生物与10-脱乙酰基浆果赤霉素III(也存在于紫杉树中的比较丰富的天然产物)的被保护形式进行酯化来完成。

泰索帝(1)

紫杉醇(2)

在Colin的美国专利第4,814,470号中，报导了多烯紫杉醇的活性显著地大于太平洋紫杉醇。

多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇可如美国专利第4,924,011和4,924,012号中所述从10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉素III半合成地制备，或如美国专利第5,175,315号中所述通过β-内酰胺和被适当保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉素III衍生物的反应半合成地制备。10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB，3)和浆果赤霉素III(4)可从自天然来源萃取的混合物中分离得到，该天然来源例如为众多紫杉类物种的针叶、茎、树皮或心材，它们具有以下结构：

10 DAB，(3)

BACC III，(4)

虽然，大多数关注于多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇半合成的研究涉及将10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始原料，但是存在于紫杉树中的其它紫杉烷类，如三尖杉宁碱(6)和存在于加拿大紫杉(加拿到红豆杉(Taxus Canadensis)中的9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III(9DHB，5)已被收集并鉴定。

9DHB，(5)

三尖杉宁碱(6)

如在美国专利申请第10/695,416号中所公开的(该申请被转让给本发明的受让人)，多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇也可从9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III半合成地制备。

虽然在此领域内已有许多进展，但是仍然亟需用于制备紫杉烷中间体并将其转化为多烯紫杉醇和太平洋紫杉醇的新的改进方法。本发明关注这些需求并提供其它的相关优点。

发明概述

简而言之，本发明涉及新的紫杉烷中间体和氮丙啶类似物的半合成，特别是三尖杉宁碱的氮丙啶类似物和浆果赤霉素III中间体的半合成，以及它们向活性的抗肿瘤剂，即太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的转化。

在第一实施方案中，本发明提供了制备紫杉烷的方法，该方法包括以下步骤：(1)将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基，以及(2)将该紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。

在前述方法的更具体实施方案中，将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤进一步包括(1)将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的三尖杉宁碱氮丙啶类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基，以及(2)将该三尖杉宁碱氮丙啶类似物转化为所述紫杉烷中间体。

在前述方法的可选择的更具体实施方案中，将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤包括三尖杉宁碱与甲酸反应。

在另一可选择的更具体实施方案中，将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤进一步包括以下反应顺序：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。

在另一可选择的更具体实施方案中，将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤进一步包括(1)将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的三尖杉宁碱环氧化物类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基，(2)将该三尖杉宁碱环氧化物类似物转化为具有以下结构的三尖杉宁碱叠氮醇类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基，以及(3)将该三尖杉宁碱叠氮醇类似物转化为所述紫杉烷中间体。

在第二实施方案中，本发明提供了制备紫杉烷的方法，该方法包括以下步骤：(1)将肉桂酰基卤化物转化为具有以下结构的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体：

其中X为卤素，(2)将该肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体与被保护的浆果赤霉素III反应以提供具有以下结构的被保护的浆果赤霉素III氮丙啶中间体：

其中R选自氢和羟基保护基，(3)将该被保护的浆果赤霉素III氮丙啶中间体转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中R选自氢和羟基保护基，以及(4)将该紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。

在前述方法的更具体实施方案中，X为氯。

在第三实施方案中，本发明提供了制备紫杉烷的方法，该方法包括以下步骤：(1)将肉桂酰基卤化物转化为具有以下结构的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体：

其中X为卤素，(2)将该肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体转化为具有以下结构的开链肉桂酰基卤化物中间体：

其中X为卤素，(3)将该开链肉桂酰基卤化物中间体与被保护的浆果赤霉素III反应以提供具有以下结构的被保护的浆果赤霉素III中间体：

其中R选自氢和羟基保护基，(4)将该被保护的浆果赤霉素III中间体转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中R选自氢和羟基保护基，以及(5)将该紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。

在前述方法的更具体实施方案中，所述开链肉桂酰基卤化物中间体与被保护的浆果赤霉素III反应的步骤进一步包括步骤：(1)将该开链肉桂酰基卤化物中间体转化为具有以下结构的β-内酰胺中间体

以及(2)将该β-内酰胺中间体与被保护的浆果赤霉素III反应以提供所述的被保护的浆果赤霉素III中间体。

在前述方法的另一更具体实施方案中，X为氯。

在第四实施方案中，本发明提供了从三尖杉宁碱制备多烯紫杉醇的方法，该方法包括反应顺序：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。

通过参考附图和以下详细说明，本发明这些和其它方面会显而易见。

附图简要说明

图1、2、3、4、5、6、7和8示例性地描述了本发明的用于制备紫杉烷中间体和氮丙啶类似物，并将其转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的化学路线。

发明详细说明

如上所述、本发明涉及新的紫杉烷中间体和氮丙啶类似物的半合成，特别是三尖杉宁碱的氮丙啶类似物和浆果赤霉素III中间体的半合成，以及它们向活性抗肿瘤剂，即太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的转化。

本发明所用的术语“羟基保护基”是指与羟基(-OH)中的氧结合的容易断开的基团。羟基保护基的例子包括，但不限于，乙酰基(Ac)、苄基(PhCH₂)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基甲基(MOM)、(甲氧基乙氧基)甲基(MEM)、(对甲氧基苯基)甲氧基甲基(MPM)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBPS)、叔丁氧基羰基(tBoc、t-Boc、tBOC、t-BOC)、四氢吡喃基(THP)、三苯基甲基(Trtyl、Tr)、2-甲氧基-2-甲基丙基、苄氧基羰基(Cbz)、三氯乙酰基(OCCCl₃)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苄氧基甲基(BOM)、叔丁基(t-Bu)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)。相关术语“被保护的羟基”指与羟基保护基结合的羟基。被保护的羟基的一般实例包括但不限于-O-烷基、-O-酰基、乙缩醛和-O-乙氧基乙基，其中一些特定的被保护的羟基包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰基醛氧基、对硝基苯甲酰氧基、乙氧基羰基氧基、甲氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、2，2，2-三氯乙氧基羰基氧基、苄氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、1-环丙基乙氧基羰基氧基、邻苯二甲酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、乙二酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、甲磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、对叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基等等。羟基保护基团和被保护的羟基在如C.B.Reese和E.Haslam，“Protective Groups in Orgnanic Chemisty(有机化学中的保护基团)”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y，1973，第3和第4章及T.W.Greene和P.G.M.Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”Second Edition，John Wiley and Sons，New YorkN.Y.，1991，第2和第3章中均有描述。

以下表格列出一些保护基团的化学结构和鉴别这些化学结构的命名原则。

表1

术语“烷基”指烃结构，其中碳原子以直链，支链或环状形式(包括它们的组合形式)排列。低级烷基指包含1到5个碳原子的烷基，低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，仲丁基和叔丁基等等。“环烷基”是烷基的子集，包括3到13个碳原子的环状烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等等。当一个具有特定数目的碳原子的烷基残基被命名时，所有与它有相同碳数的几何异构体均包括其中；因此，例如“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；丙基包括正丙基和异丙基。

术语“烯基”指具有至少一个不饱和位置，即至少一个双键的烷基。

术语“炔基”指具有至少一个相邻碳原子间三键的烷基。

术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”均指通式为-O-烷基的部分。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。低级的烷氧基指含有一到四个碳的烷氧基。类似的术语“芳氧基”指通式为-O-芳基的部分。

术语“酰基”指通式为-C(＝O)-烷基的部分。只要与母体的连接点保持在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可被氮原子、氧原子或硫原子所取代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级的酰基指含一到四个碳的基团。

术语“芳基”指苯基或萘基。取代的芳基指单取代或多取代的苯基或萘基。用于芳基的取代基例子包括一种或多种卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷基硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、羧基、烷氧基部分包含1到15个碳的烷氧基羰基、芳氧基部分包含6到20个碳的芳氧基羰基或杂芳基部分包含3到15个碳原子的杂芳基羰基。

术语“杂芳基”指包含1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂芳环；包含0-3个选自O、N或S的杂原子的二环的9-或10-元杂芳环；或者包含0-3个选自O、N或S的杂原子的三环的13-或14-元杂芳环。芳杂环的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

在第一实施方案中，本发明提供了制备紫杉烷的方法，该方法包括步骤：(1)将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的伯胺紫杉烷中间体：

在更具体的实施方案中，通过用氮丙啶环取代三尖杉宁碱的C-13侧链中的双键，将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的三尖杉宁碱氮丙啶类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。该三尖杉宁碱氮丙啶类似物随后被水解以得到所述的伯胺紫杉烷中间体。

在可选择的更具体实施方案中，用甲酸直接水解三尖杉宁碱，以得到所述的伯胺紫杉烷中间体。

在另一可选择的更具体实施方案中，根据以下反应顺序，通过在AcOH:Ac₂O中用亚硝酸钠或在乙腈中用N₂O₄进行亚硝基化，随后经氢氧化锂和30％过氧化氢水解，然后Raney-镍还原，将三尖杉宁碱转化为所述的伯胺紫杉烷中间体：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。

在另一可选择的更具体实施方案中，将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的三尖杉宁碱环氧化物类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基，然后该三尖杉宁碱环氧化物类似物于65℃在甲醇中与叠氮化钠反应，得到具有以下结构的三尖杉宁碱叠氮醇类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基，然后该三尖杉宁碱叠氮醇类似物被还原以得到所述的伯胺紫杉烷中间体。

在第二实施方案中，本发明提供了制备紫杉烷的方法，该方法包括步骤：(1)将肉桂酰基卤化物转化为具有以下结构的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体：

其中X为卤素，(2)用NaH、DCM将该肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体与被保护的浆果赤霉素III结合，以提供具有以下结构的被保护的浆果赤霉素III氮丙啶中间体：

其中R选自氢和羟基保护基，(3)将该被保护的浆果赤霉素III氮丙啶中间体水解为具有以下结构的紫杉烷中间体：

在前述方法的更具体实施方案中，X为氯。

在第三实施方案中，本发明提供了制备紫杉烷的方法，该方法包括步骤：(1)将肉桂酰基卤化物转化为具有以下结构的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体：

其中X为卤素，(2)将该肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体与醋酸反应，以得到具有以下结构的开链肉桂酰基卤化物中间体：

其中X为卤素，(3)用NaH、DCM将该开链肉桂酰基卤化物中间体与保护的浆果赤霉素III结合，以提供具有以下结构的被保护的浆果赤霉素III中间体：

其中R选自氢和羟基保护基，(4)将该被保护的浆果赤霉素III中间体水解为具有以下结构的紫杉烷中间体：

在前述方法的更具体实施方案中，将该开链肉桂酰基卤化物中间体与被保护的浆果赤霉素III反应的步骤还包含以下步骤：(1)将该开链肉桂酰基卤化物中间体转化为具有以下结构的β-内酰胺中间体：

以及(2)该β-内酰胺中间体与被保护的浆果赤霉素III反应，以提供所述的被保护的浆果赤霉素III中间体。

在前述方法的另一更具体实施方案中，X为氯。

在第四实施方案中，本发明提供了从三尖杉宁碱制备多烯紫杉醇的方法，根据以下反应顺序，通过在被保护的三尖杉宁碱的仲胺上引入t-BOC基团，然后在THF中用氢氧化锂水解，并在2’、7和10位脱保护来制备：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。

实施例

以下实施例公开了合成多种氮丙啶类似物及其它们向太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇转化的具体方法。该公开的方法可用来获得纯化的和部分纯化的紫杉烷。除非另有说明，所有的科学术语和技术术语均为本领域内普通技术人员所理解的含义。

实施例1

三尖杉宁碱的氮丙啶化

如图1所示，在室温及无水条件下，将三尖杉宁碱(0.12mmol)溶于干燥的新蒸乙腈(1ml)中。在剧烈搅拌下，向该溶液中加入氯胺-T(0.18mmol)，随后加入三氟甲磺酸铜(0.12mmol)。在稍微加温(25℃)条件下，搅拌该混合物直到全部的起始原料均被用尽。将该混合物进行后处理，并利用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱纯化，以得到所述三尖杉宁碱氮丙啶类似物的白色结晶。

伯胺紫杉烷中间体的制备

方法1：向上述三尖杉宁碱氮丙啶类似物(0.025mmol)的干燥苯(5ml)溶液中加入邻苯二胺(0.025mmol)和对甲苯磺酸(催化的，2mg)。将该混合物回流16小时直到全部的起始原料均被用尽(TLC)。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并依次用稀盐酸(1N)、水和盐水洗涤。干燥有机层，并利用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱进行纯化，得到所述的伯胺紫杉烷中间体。

方法2：向上述三尖杉宁碱氮丙啶类似物(3.51mmol)的四氢呋喃溶液(0.2M)中加入10.54ml(10.54mmol)的1.0N氢氧化锂溶液。在室温下搅拌该溶液12小时。在真空中除去四氢呋喃后，通过加入10％醋酸酸化碱性的含水残余物，并用醚萃取。干燥(MgSO₄)并浓缩得到粗物质，所得粗物质通过柱色谱进行纯化，获得纯的所述伯胺紫杉烷中间体的白色固体(注意：也可用以下方式：10当量的LiOH、20当量的30％H₂O₂、3∶1的THF∶H₂O、时间、0T℃；Na₂SO₃、5分钟、0℃)。

伯胺紫杉烷中间体向太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇的转化

将所述的伯胺紫杉烷中间体的样品(0.091mmol)溶于乙酸乙酯中(9.1ml)，并加入NaHCO₃的饱和溶液(9.1ml)。向该双相的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.18mmol)。在室温下搅拌该混合物12小时，TLC显示所述的起始原料完全耗尽。采用常规方法对该反应进行后处理，并利用二氯甲烷与乙酸乙酯或丙酮的混合物通过柱色谱进行纯化，以得到多烯紫杉醇。所分离的物质的¹H NMR、¹³CNMR和质谱数据均与多烯紫杉醇的报导数据一致。

可使用多种方法，例如在美国专利第5,808,113号中公开的方法，将所述伯胺转化为紫杉醇，在此将其全文引入作为参考。

实施例2

三尖杉宁碱的水解

如图2所示，在0℃下将三尖杉宁碱溶于甲酸中，并在此温度下搅拌12小时，然后将其倒入碎冰上并采用常规方法进行后处理。该粗残余物利用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱进行纯化，得到纯的所述伯胺紫杉烷中间体。

实施例3

肉桂酰氯的氮丙啶化

如图3所示，在室温下，向肉桂酰氯和无水氯胺-T的乙腈混合物加入苯基三甲基铵三溴化物(PTAB)。在12小时剧烈搅拌后，浓缩该反应混合物，通过短的硅胶柱进行过滤，并用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱。在蒸发溶剂后，所得固体通过柱色谱或重结晶纯化，得到所述的肉桂酰氯氮丙啶中间体。

酸催化的开环

如图3所示，在0℃下，将所述的肉桂酰氯氮丙啶中间体溶于含水醋酸中，并在此温度下搅拌10小时，然后采用常规方法进行后处理。所述粗混合物通过柱色谱和结晶进行纯化，得到所述开链肉桂酰氯中间体。

β-内酰胺中间体的制备

如图4所示，采用文献中公知的方法，将上述开链肉桂酰氯中间体进行环化，以形成所述的β-内酰胺中间体。

实施例4

结合反应

如图5所示，在氩气气氛和室温下，将所述开链肉桂酰氯中间体和C7被保护的浆果赤霉素III溶于新蒸的无水THF中。将搅拌的溶液冷却到0℃，并在0℃下将此溶液加入NaH的THF悬浮液中。将溶液缓慢升温至室温，并在此温度下维持3个小时。将反应混合物冷却到0℃，并用盐水淬灭该反应。反应混合物用二氯甲烷萃取，所合并的萃取液用盐水洗涤数次，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以得到粗产物。该粗产物用己烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱进行纯化，得到纯的结合的被保护的浆果赤霉素III中间体，可将该中间体水解以得到所述的伯胺紫杉烷中间体。虽然在图5中该反应用氢化钠进行示例性说明，但是本发明的其它实施方案中，该结合反应可在如六甲基二硅氮烷钠盐(sodiumhexamethyldisalide)的金属醇盐或路易斯酸的存在下进行。

实施例5

亚硝基化

如图6所示，在0℃下向三尖杉宁碱(0.76mmol)的冰醋酸(2.5ml)和醋酐(5ml)混合液中加入NaNO₂(7.6mmol)。在0℃下及氩气中将所得溶液搅拌16小时，然后将其倒入冰上，并用二乙醚萃取。将所合并的有机萃取液依次用水、5％Na₂CO₃、水和饱和NaCl洗涤，并用MgSO₄干燥。过滤所干燥的萃取液，然后在真空中浓缩，所得粗产物利用己烷-乙酸乙酯的混合物通过柱色谱纯化，得到纯的产物。

水解

向上述产物的四氢呋喃溶液中加入1.0N的氢氧化锂溶液。在室温下搅拌该溶液12小时。在真空下除去四氢呋喃后，通过加入10％醋酸酸化该碱性的含水残余物，并用醚萃取。干燥(MgSO₄)和浓缩后，得到粗物质，该粗物质通过柱色谱纯化，得到纯的所述伯胺紫杉烷中间体的白色固体。(注意：也可用以下方式：10当量的LiOH、20当量的30％H₂O₂、3∶1的THF∶H₂O、时间、0T℃；Na₂SO₃、5分钟、0℃)

还原

在室温下将上述水解的产物溶于乙醇中并向该搅拌的溶液中加入一份Raney-镍。在此温度下搅拌该反应混合物并用氢处理，直到全部的起始原料被完全用尽。过滤该反应混合物并蒸发滤液。将残余物溶于诸如二氯甲烷的惰性溶剂中并采用常规方法进行后处理。所述粗产物利用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱纯化，以得到所述纯产物。

实施例6

N-酰基衍生物的制备

如图7所示，向三尖杉宁碱(9.47mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(9.47mmol)、二碳酸二叔丁酯(18.94mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(9.47mmol)。在室温下，在氩气气氛中，将该溶液搅拌12小时。除去挥发物，所得残余物通过柱色谱纯化。用二氯甲烷和乙酸乙酯进行洗脱，得到三尖杉宁碱N-t-BOC衍生物。

或者，在搅拌的三尖杉宁碱(1.0mmol)的干燥乙腈溶液中依次加入DMAP(0.1mmol)和BOC₂O(1.1mmol)。在室温下搅拌10小时后，全部的起始原料均被用尽(TLC)。在室温下蒸发该反应混合物，所得残余物分配在醚和含水KHSO₄之间。有机萃取物依次用KHSO₄水溶液、NaHCO₃水溶液，最后用盐水充分洗涤，并用MgSO₄干燥。蒸发至完全干燥，剩余淡黄色残余物，该残余物通过柱色谱纯化，得到所述的三尖杉宁碱N-t-BOC衍生物。

实施例7

三尖杉宁碱环氧化物类似物的制备

如图8所示，在-15℃下向三尖杉宁碱的二氯甲烷溶液中依次加入NaHCO₃和MCPBA。在起始原料用尽后，采用常规方法对反应进行后处理，并利用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱纯化，得到纯的所述三尖杉宁碱环氧化物类似物。

三尖杉宁碱叠氮醇类似物的制备

在室温下，将所述的三尖杉宁碱环氧化物类似物溶于甲醇中并加入NaN₃的水溶液。将该溶液在65℃时加热12小时。将反应混合物冷却至室温并采用常规方法进行后处理，利用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物通过柱色谱纯化，得到纯的所述三尖杉宁碱叠氮醇类似物。

本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有上述美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物，在此将其全部内容引用作为参考。

从前文中可以理解，虽然为了示例性说明，在此描述了本发明的具体实施方案，但可以在没有偏离本发明的精神和范围内进行各种的修改。因此，本发明范围仅由所附的权利要求限定。

Claims

1.制备紫杉烷的方法，所述方法包括如下步骤：

将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；以及

将所述紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，

其中所述将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤进一步包括以下步骤：

将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的三尖杉宁碱氮丙啶类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；以及

将所述三尖杉宁碱氮丙啶类似物转化为所述的紫杉烷中间体。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为太平洋紫杉醇。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为多烯紫杉醇。

4.制备紫杉烷的方法，所述方法包括如下步骤：

将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；以及

将所述紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中所述将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤包括将三尖杉宁碱与甲酸反应。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为太平洋紫杉醇。

6.如权利要求4所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为多烯紫杉醇。

7.制备紫杉烷的方法，所述方法包括如下步骤：

将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；以及

将所述紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中所述将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤进一步包括以下反应顺序：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为太平洋紫杉醇。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为多烯紫杉醇。

10.制备紫杉烷的方法，所述方法包括如下步骤：

将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；以及

将所述紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇，其中所述将三尖杉宁碱转化为所述紫杉烷中间体的步骤进一步包括以下步骤：

将三尖杉宁碱转化为具有以下结构的三尖杉宁碱环氧化物类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；

将所述三尖杉宁碱环氧化物类似物转化为具有以下结构的三尖杉宁碱叠氮醇类似物：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基；以及

将所述三尖杉宁碱叠氮醇类似物转化为所述紫杉烷中间体。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为太平洋紫杉醇。

12.(新)如权利要求10所述的方法，其中所述紫杉烷中间体被转化为多烯紫杉醇。

13.制备紫杉烷的方法，所述方法包括如下步骤：

将肉桂酰基卤化物转化为具有以下结构的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体：

其中X为卤素；

将所述的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体与被保护的浆果赤霉素III反应，以提供具有以下结构的被保护的浆果赤霉素III氮丙啶中间体：

其中R选自氢和羟基保护基；

将所述的被保护的浆果赤霉素III氮丙啶中间体转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中R选自氢和羟基保护基；以及

将所述紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。

14.如权利要求13所述的方法，其中X为氯。

15.制备紫杉烷的方法，所述方法包括如下步骤：

其中X为卤素；

将所述的肉桂酰基卤化物氮丙啶中间体转化为具有以下结构的开链肉桂酰基卤化物中间体：

其中X为卤素；

将所述开链肉桂酰基卤化物中间体与被保护的浆果赤霉素III反应，以提供具有以下结构的被保护的浆果赤霉素III中间体：

其中R选自氢和羟基保护基；

将所述的被保护的浆果赤霉素III中间体转化为具有以下结构的紫杉烷中间体：

其中R选自氢和羟基保护基；以及

将所述紫杉烷中间体转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。

16.如权利要求15所述的方法，其中X为氯。

17.如权利要求15所述的方法，其中所述开链肉桂酰基卤化物中间体与被保护的浆果赤霉素III反应的步骤进一步包括以下步骤：

将所述开链肉桂酰基卤化物中间体转化为具有以下结构的β-内酰胺中间体：

以及

将所述β-内酰胺中间体与被保护的浆果赤霉素III反应，以提供所述被保护的浆果赤霉素III中间体。

18.从三尖杉宁碱制备多烯紫杉醇的方法，所述方法包括以下反应顺序：

其中出现的每个R独立地选自氢和羟基保护基。