CN1252788A - 制备药用化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
可在这里阐述的条件下,使用在合成过程早期的环氧化步骤来制备cryptophycin化合物。本发明也涉及由此早期环氧化过程产生的新的中间体。
Description
本发明背景
肿瘤疾病，以不受正常细胞生长控制的细胞增生为特征，是人类及其它哺乳动物的一个重要死亡原因。在癌症化疗的临床经验表明，治疗此种疾病的更新、更有效的药物一直在期待中。这样的临床经验还表明，破坏细胞支架的微管系统的药物可以有效地抑制肿瘤细胞的增生。
目前cryptophycin化合物可由一个完整的合成方法来制备，但许多有用的cryptophycin化合物含有一个酸不稳定环氧化物基团(Barrow，R.A.等，J.Am.Chem.Soc.117，2479(1995))。申请人已经发现β-环氧化物尤其希望得到。但是在Barrow等的一些下式(I)cryptophycin化合物的合成中，环氧化是在最后一步进行，其对期待的环氧化物的选择度只有2∶1。而且在此步，非对映异构体难以分离。尽管可能需要在过程中把一个更早的中间体环氧化，但是环氧化物对很多反应条件都很敏感。
本发明提供了一个更新颖并有效的制备含一个环氧化物官能度的cryptophycin化合物的方法。环氧化发生在整个合成过程的较早阶段，使非对映异构体分离更容易而且有更高的选择性。再者，通过保存原料、减少成本以及提高生产率在早期阶段进行环氧化可以提高整个过程的效率。
本发明概述
本发明涉及制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中：G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代杂芳基或式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代芳基；该方法包括用去保护剂使下式的化合物去保护
其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50及Y按上述定义；q是整数1或2；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；而且R82是一个碱不稳定保护基团，形成一个如下式的化合物其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、Y及q按上述定义；任选使式(9c)化合物与一个环合剂接触形成一个式(I)的化合物；而且任选形成其药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及一个制备式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤：a.用环氧化剂使如下式的化合物环氧化其中G、R3、R4及R5按上述定义；R2a是氢或三(C1-C6烷基)硅烷基；而且Rp是氢或一个合适的可活化羧基保护基团；生成一个下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R2a及Rp上述定义，前提为R2a及Rp不都是氢；b.使式(3)化合物与一个下式的氨基酸偶合其中R6及R14按上述定义而且Rp1是氢或C1-C6烷基；而且当R14及Rp1是氢时在甲硅烷基化剂存在下，得到一个下式的化合物其中G、R3、R4、R5、R2a、Rp1、R6及R14按上述定义；c.用一个合适的烷氧基去保护剂使式(5)化合物去保护，并当Rp1是C1-C6烷基时，用一个合适的碱再把式(5)化合物羧基去保护，形成一个下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R6及R14按上述定义，M+是一个阳离子；d.使式(6)化合物与一个硫酯形成剂接触，形成下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R6、R14及R81按上述定义；e.使式(7)化合物与下式化合物偶合
其中R7、R8、R9、R10、R11、R50及R82按上述定义，得到下式化合物：
其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、R81、R82及Y按上述定义；f.用一个氧化剂氧化式(9)化合物，得到下式化合物：其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、R81和R82、Y及q按上述定义；g.用一个合适的去保护剂使式(10)化合物去保护，得到下式的化合物：其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、Y及R81按上述定义；并且任选使式(10a)化合物与一个环合剂接触，得到一个式(I)化合物；并且h.任选生成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
此外，本发明涉及下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、R81和R82、Y及q按上述定义；它们作为一个中间体用于制备抗肿瘤及/或抗霉菌药。
此外，本发明涉及下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、Y及R81按上述定义；它们作为一个中间体用于制备抗肿瘤及/或抗霉菌药。
此外，本发明涉及下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、R81、R82及Y按上述定义；它们作为一个中间体用于制备抗肿瘤及/或抗霉菌药。
此外，本发明涉及下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R2a及Rp按上述定义，前提为R2a及Rp不都是氢；它们作为一个中间体用于制备抗肿瘤及/或抗霉菌药。
再有，本发明涉及下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R2a、Rp1、R6及R14按上述定义；它们作为一个中间体用于制备抗肿瘤及/或抗霉菌药。再有，本发明涉及下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R6及R14按上述定义，M+为一个阳离子；它们作为一个中间体用于制备抗肿瘤及/或抗霉菌药。
此外，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括用一个去保护剂将式(9)化合物去保护，得到下式的化合物：G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50及Y按上述定义；任选使式(9c)化合物与一个环合剂接触，得到式(I)化合物；并且任选生成其药学上可接受的盐。
本发明详述
如在申请中使用到的：
a.标示“
”是指一个向前伸出页面的键；
b.标示“
”是指一个向后伸出页面的键；及
c.标示“
”是指一个其立体化学没有标明的键。
在这里“药学上可接受的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。
表达“药学上可接受的酸加成盐”是指式I化合物或其任一中间体的无毒的有机或无机酸加成盐。用作说明的生成合适盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及酸式金属盐例如正磷酸一氢钠及硫酸氢钾。用作说明的生成合适盐的有机酸包括单、双及三羧酸。用作说明的这样的酸为例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸、及磺酸比如对-甲苯磺酸、甲磺酸及2-羟基乙磺酸。这样的盐可以水合形式或基本无水形式存在。
表达“药学上可接受的碱加成盐”是指式I化合物或其任一中间体的的无毒有机或无机碱加成盐。用作说明的生成合适盐的无机碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物例如钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物；氨及脂族、环状或芳族有机胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、异丙基二乙胺、吡啶及甲基吡啶。
在这里，术语“C1-C12烷基”是指饱和的直链或支链1至12个碳原子的烃基团。包含在此术语范围内的有甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。包含在此术语中的有术语“C1-C6烷基”，该术语指饱和的、不饱和的、直链或支链的1至6个碳原子的烃基团。包含在此术语范围内的有甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、新戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基等。包含在术语“C1-C12烷基”及“C1-C6烷基”中的有术语“C1-C3烷基”，该术语是指饱和的、不饱和的、直链或支链的1至3个碳原子的烃基团。包含在此术语范围内的是甲基、乙基、异丙基等。
“取代的(C1-C6)烷基“是指C1-C6烷基，其可能包含多达三个(3)含1或多个杂原子的取代基。这样的取代基的例子有OH、NH2、CONH2、CO2H、PO3H2及SO2R21，其中R21是氢、C1-C3烷基或芳基。
术语“(C3-C8)环烷基”是指饱和的C3-C8环烷基。包含在此种基团中的有环丙基、环丁基、环己基、环辛基等。“取代的(C3-C8)环烷基”是指这样的(C3-C8)环烷基，它有多达三个C1-C3烷基、卤代或OR21取代基。所述取代基可连在任一适合的碳原子上。环己基是特别优选的环烷基。术语“-(CH2)m-(C3-C5)环烷基”(其中m是整数1、2或3)是指环丙基、环丁基或环戊基环与一个亚甲基、亚乙基或亚丙基取代基相连。
术语“C2-C12链烯基”是指2至12个碳原子、并具有1-3个双键的不饱和直链或支链烃基。包含在此术语范围内的是乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、2-甲基丁烯基、3-甲基丁烯基、己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。特别优选的是链烯基只有一个双键。
术语“C2-C12炔基”是指2至12个碳原子、并具有1-3个三键的不饱和直链或支链烃基。包含在此术语范围内的是乙炔基、丙炔基、异丙炔基、2-甲基丙炔基、己炔基、癸炔基等。特别优选的是炔基只有一个叁键。
术语“C1-C6烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、戊氧基、2-甲基戊氧基等。术语“(C1-C6烷氧基)苯基”是指苯基由C1-C6烷氧基在苯环上任一可用的碳原子上所取代。
术语“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
术语“芳基”及“杂芳基”是指在单环或双环共轭系统中有4n+2pi电子的普通芳环。术语“芳基”是指一个芳族基团，而术语“芳烷基”是指芳基(C1-C6-烷基)基团。芳族基团的例子有苯基、苄基及萘基。杂芳基在环中包含一个或多个氧、氮及/或硫原子。杂芳基的例子有呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基等。当芳基或杂芳基被取代时，它们可以有独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的一至三个取代基。芳基可以再被下列基团取代：三氟甲基、COOR57(其中R57是氢或C1-C6烷基)、PO3H、SO3H、SO2R57、N(R59)(R60)(其中R59是氢或C1-C6烷基，R60是氢、C1-C6烷基、BOC或FMOC)、-CN、-NO2、-OR57、-CH2OC(O)(CH2)m′NH2(其中m′是一个整数1至6)或-CH2-O-Si(R57)(R58)(R59)(其中R58是氢或C1-C6烷基)。芳基特别优选的取代基包括甲基、卤代、N(R59)(R60)及-OR57。取代基可连于任一可用的碳原子上。
特别优选的杂环或取代杂环基团包括
其中R20是氢或C1-C6烷基。
术语“芳基”是指有6至12个碳原子的芳基，例如苯基或萘基，其中所述基团任选由一个、两个或三个选自下列的取代基所取代：C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。术语“低级烷氧基”或“C1-C5烷氧基”是指由一个氧基连于一个有1至5个碳原子的饱和直链或支链烃基的烷氧基，具体地讲包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。具体包括在术语“芳基”范围内的有苯基、对-甲苯甲酰基、对-甲氧基苯基、对-氯代苯基、萘基等。
在这里使用的术语“杂芳基”是指取代或未取代的杂芳基，其环上含有一个或多个非碳取代基，所述取代基选自氧、氮或硫。环上的碳原子及非碳原子总数为4至12个原子。具体地讲包括在术语“杂芳基”范围内的是单环共轭系统例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基等及双环共轭系统例如吲哚。
在这里使用的术语“环氧环”是指一个其主链为两个碳及一个氧原子的三元环。在这里使用的术语“氮丙啶环”是指一个其主链为两个碳及一个氮原子的三元环。在这里使用的术语“硫醚环”是指一个其主链为两个碳及一个硫原子的三元环。在这里使用的术语“环硫环”是指一个其主链为两个碳及一个硫原子的三元环。在这里使用的术语“硫酸酯基团(sulfate group)”是指一个五元环，它包含一个碳-碳-氧-硫-氧主链及与硫原子相边的另两个氧原子。在这里使用的术语“环丙基环”是指一个三元环，其主链为三个碳原子。在这里使用的术语“单烷基磷酸酯(monoalkylphosphate)环”是指一个五元环，它包含一个碳-碳-氧-亚磷-氧的主链及另两个氧原子，其中一个连于一个低级烷基上并与亚磷原子相连。
在这里使用的，术语“(＝O)”与它所连接的环上碳一起是指下式的羰基：
术语“O-芳香基”是指一个芳氧基或与氧部分键合的芳基。在这里使用的术语“TBS”是指叔丁基二甲硅烷基，由下式表
在这里使用的术语“NHS”是指N-羟基琥珀酰亚胺，由下式表示
在这里使用的术语“Ph”是指苯基部分。
在这里使用的术语“碱不稳定氨基保护基团”是指普通的已知对碱不稳定的氨基保护基团。技术人员可以查阅一般的著作例如Greene，T.W.＂Protecting Groups in Organic Syntheis＂，Wiley(NewYork，1981)。具体见Greene的第七章。特别优选的碱不稳定氨基保护基团是芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
术语“合适的可活化的羧基保护基”是指含可活化的酯取代基的羧基保护基，并为本领域技术人员已知，而且是由Greene，T.W.，如上所公开的。合适的羧基保护基是指那些可活化酯取代基，包括N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺及其盐、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯苯基等。特别优选的可活化的羧基保护基是N-羟基-琥珀酰亚胺(NHS)。
一个通用的合成方法在流程A中阐明。在流程A中除特别指定外，所有的取代基都如先前定义。在流程A中使用的试剂、技术及方法是本领域技术人员熟知并接受的。
流程A
流程A(续)
在流程A步骤1中，用环氧化剂环氧化式(2)链烯烃形成式(3)环氧化物。
可由一个合适的环氧化剂将式(2)化合物无选择地环氧化。“环氧化剂”是指可将式(2)烯类化合物转化为式(3)的环氧化物的试剂。合适的环氧化剂包括与丙酮联合的过氧化一硫酸钾(Potassiumperoxomonosulfate)(过硫酸氢钾)、m-CPBA、甲基三氧代铼(VII)、三氟过乙酸及单过氧邻苯二甲酸镁，以与丙酮联合的过硫酸氢钾或m-CPBA为优选。式(2)化合物环氧化的可用溶剂包括丙酮、DMF、甘醇二甲醚、二噁烷、CH3CN、醇类、THF、EtOAc、卤代烃，氯苯、二氯甲烷及甲苯。反应任选在适当的碱例如NaHCO3存在下发生。反应温度范围在约-30℃至约50℃，而约-10℃至约25℃为优选。式(3)环氧化物可用本领域熟知的技术及方法例如柱层析来分离及纯化。式(3)的α-及β-环氧化物可由HPLC进一步分离。最好将式(3)β-环氧化物即化合物(3b)，与式(3)α-环氧化物即化合物(3a)分离，再进一步用于本发明方法的其余步骤来生成式(I)化合物的β-环氧化物形式。但是流程A中步骤1的环氧化反应也可用于式(3a)α-环氧化物或者两种环氧化物的混合物。
式(2)化合物(其中RP是氢)可用m-CPBA直接环氧化。式(2)化合物的m-CPBA环氧化可得到1.2∶1的β/α环氧化物非对映异构体混合物。式(3)的α-及β-非对映异构体可按上面所述由HPLC分离。此直接环氧化作用由流程B阐明。
流程B
由于不使用N-羟基琥珀亚酰胺酯，合成中就省去了一个步骤。
此外，式(3c)化合物可根据流程B1由化合物(2b)去酯化制备。在流程B1中，Ra是C1-C6烷基，而所有其余取代基均为先前定义的。
流程B1
在流程B1中，式(2b)烷基酯由一个合适的去酯剂去酯，形成式(3c)酸。术语“合适的去酯剂”包含任何适合的方法或条件来去除Ra酯部分而对环氧化物显惰性。例如，将一个合适的碱例如氢氧化钾加入到在一个合适的溶剂如四氢呋喃中的式(2b)烷基酯溶液中。然后将此双相混合物在温度约20℃至约80℃，最好是40℃至65℃，搅拌约6至24小时。冷至室温后，水层用合适的酸例如1N盐酸洗涤，再用盐水洗涤。将混合物干燥、过滤并浓缩，得到酸(3c)。
式(2b)酯可通过将制备1步骤10中的烯衍生物环氧化得到，此方法是本领域已知的(Barrow，R.A.等，J.Am.Chem.Soc.117，2479(1995))。
使用手性酮与过硫酸氢钾在一个适合的碱例如NaHCO3存在下，用类似于由Tu，Y.等，J.Am.Chem.Soc.118，9806(1996)；Wang，Z-X等J.Org.Chem.62，2328(1997)；Wang，Z-X等，J.Am.Chem.Soc.119，11224(1997)公开的方法，可将式(2)化合物立体选择性地环氧化，得到式(3a)或式(3b)化合物。优选用于此反应的式(2)化合物包括G是苯基，R3是甲基，R4与R5形成第二个键及R是NHS的那些化合物。在这里使用的术语“手性酮”是指酮包含下列特性：
1所述立体产生中心接近反应中心；及
2所述酮有一个稠环及一个连着羰基的四价中心；及
3所述酮的一个面被空间阻隔。一个特别优选的手性酮结构为：
这个优选的手性酮可由D-果糖在常规条件下由缩酮化及氧化得到。例如，缩酮化可用丙酮、HClO4完成，且是在约0℃进行的。例如氧化可用氯铬酸吡啶鎓在室温下完成。这些反应在本领域是已知的；例如见：Tu，Y.等，同上及Wang，Z-X等同上。不对称环氧化可在整个反应方法中pH均在约7.0至约11.5范围内完成。
尽管在pH约为8.0时，对于许多cryptophycin中间体，要得到大于95％转化率需用约3-4个当量的手性酮，但是在pH约为9.0或更高时，则有可能用较少的手性酮(约1-2个当量)。用于环氧化步骤的合适溶剂包括H2O、DMF、甘醇二甲醚、二噁烷、CH3CN、醇类、THF、EtOAc、卤代烃、氯苯及甲苯，以CH3CN/H2O溶剂组合物为优选。反应温度范围是约-20℃至约25℃，以约-10℃至约10℃为优选。粗品(3)的各个异构体(3a)或(3b)可用本领域熟知的技术例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化。优选的立体选择环氧化是使用结构(2b)的手性酮，在粗品(3)中得到环氧化物混合物比例为α∶β是1∶5。
式(2)化合物(其中RP是氢)为已知，或很容易用本领域已知或类似的方法制得；PCT国际公布号WO 97/07798(公开于1997年3月6日)；PCT国际公布号WO 96/40184(公开于1996年12月19日)；Barrow，R.A.等J.Am.Chem.Soc.117，2479(1995)。式(3)的β-环氧化物通常为优选，并用于本发明的全过程。
在流程A步骤2中，使式(3)的环氧化物与式(4)氨基酸偶合，得到式(5)的片段(fragment)A-B化合物。
式(4)氨基酸是商业可得的，或很容易用本领域已知的方法制得。特别优选的式(4)氨基酸包括那些R6是式(IA)基团及R6a是甲氧基，R6b是氯代及R6c是H；R14是氢；RP1氢的氨基酸；所述氨基酸由PCT国际公布号WO 97/07798 (公开于1997年3月6日)；PCT国际公布号WO 96/40184(公开于1996年12月19日)；Barrow，R.A.等J.Am.Chem.Soc.117，2479(1995)所公开。
根据偶合方法使式(3)环氧化物(其中RP是NHS)与式(4)氨基酸偶合，而其对环氧官能度显惰性。例如，使式(3)环氧化物与约1.5至3.5个当量的氨基酸(4)(其中RP1及R14均为氢)，及一个合适的甲硅烷化剂在一个合适的有机溶剂存在下接触。合适的有机溶剂包括DMF、甘醇二甲醚、二噁烷、CH3CN、THF、EtOAc及卤代烃，例如二氯甲烷。反应进行温度为约-30°至约75℃，以约20℃至约60℃为优选。式(5)片段A-B化合物可根据本领域熟知的技术以及方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化。
在这里使用的术语“甲硅烷基化剂”是选自任一可把甲硅烷基连到目标取代基上的试剂。通常使用已知的甲硅烷基化剂。例子见Calvin，E.W.，＂Silicon Reagents in Organic Synthesis＂，Academic Press(London，1988)。通常典型的甲硅烷基化剂包括带一个三烷基甲硅烷基的试剂，所述三烷基甲硅烷基为例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基及叔丁基二甲基甲硅烷基；包括带一个烷基芳基甲硅烷基的试剂，所述烷基芳基甲硅烷基为例如三苄基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基及三-对二甲苯基甲硅烷基；及带一个三芳香基甲硅烷基的试剂，所述三芳基甲硅烷基为例如三苯基甲硅烷基。优选的甲硅烷基化剂是三甲基甲硅烷基化剂。典型的三甲基甲硅烷基化剂包括N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、烯丙基三甲基硅烷、N，O-双(三甲基甲硅烷基)-氨基甲酸酯、N，N-双(三甲基甲硅烷基)-甲胺、双(三甲基甲硅烷基)硫酸酯、N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、N，N-双(三甲基甲硅烷基)脲、(乙硫基)三甲基硅烷、乙基三甲基甲硅烷基乙酸酯、六甲基二硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、六甲基二硅硫烷、(异丙烯基氧基)三甲基硅烷、1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基-甲硅烷氧基-丙烯、(甲硫基)三甲基硅烷、3-三甲基硅氧烷基-2-丁烯酸甲酯、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基乙酰胺、甲基三甲基甲硅烷基乙酸酯、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-七氟代丁酰胺、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟代乙酰胺、(苯硫基)三甲基硅烷、三甲基溴代硅烷、三甲基氯代硅烷、三甲基碘代硅烷、4-三甲基甲硅烷氧基-3-戊烯-2-酮、N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三甲基甲硅烷基乙酸酯、三甲基甲硅烷基叠氮化物、三甲基甲硅烷基苯磺酸酯、三甲基甲硅烷基氰化物、N-三甲基甲硅烷基二乙胺、N-三甲基甲硅烷基二甲胺、三甲基甲硅烷基N，N-二甲基氨基甲酸酯、1-(三甲基甲硅烷基)咪唑、三甲基甲硅烷基甲磺酸酯、4-(三甲基甲硅烷基)吗啉、3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮、三甲基甲硅烷基三氯代乙酸酯、三甲基甲硅烷基三氟代乙酸酯及三甲基甲硅烷基三氟代甲磺酸酯。特别有用的甲硅烷基化剂包括“三-低级烷基甲基硅烷基化”剂，其主要是指三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基及三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基卤代物、甲硅烷基化脲例如双(三甲基甲硅烷基)脲(BSU)及甲硅烷基化酰胺例如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)。双N，O-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)是一个尤为优选的甲硅烷基化剂。
或者，可以用适当的偶合剂(优选二苯基次膦酰氯)和甲硅烷基化剂使所需的β-环氧化物(3c)与(4)(当RP1是氢时)偶合，得到片段A-B(5)。合适的偶合剂在本领域是熟知，由Greene，T.W.在“ProtectingGroups in Organic Synthesis”，Wiley(New York，1981)中描述，并包括N，O-二苯基次膦酰氯、氯代磷酸二苯酯、DCC、EDCI、氯甲酸酯及2-氯代-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。二苯基次膦酰氯为优选的偶合剂。可以使用上述的合适有机溶剂(最好是二氯甲烷)。此方法使得省去羧基保护步骤并使得使用更少量氨基酸(4)。
在流程A步骤3中，式(5)片段A-B化合物用一个合适的烷氧基去保护剂去保护，得到式(6)化合物。
一个合适的烷氧基去保护剂为去掉以R2a取代基表示的羟基保护基团，而对式(5)片段A-B化合物的环氧化物部分显惰性的去保护剂。优选的去保护剂包括碱性氟化物源，例如四丁基氟化铵、氟化吡啶鎓、三乙基氟化铵、氟化铯等，以四丁基氟化铵为优选。去保护反应的发生是在一个合适有机溶剂例如四氢呋喃的存在下，以及一个任选的合适碱例如碳酸氢钠(NaHCO3)存在下进行的。反应在约0°至约80°而以约20°至约70°为优选的温度下进行。反应进行时间在约3至24小时。粗品(6)可不经进一步纯化而使用。或者可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化，式(6)化合物。
当式(6)化合物的RP1是氢，RP1部分实际是去保护剂的阳离子盐，例如，铯、四丁基铵等。
在流程A步骤4中，使式(6)化合物与硫酯生成剂接触，得到式(7)的酯。
术语“硫酯生成剂”包含任何适合生成式(7)硫酯部分的的方法以及条件。包含在此定义内的条件的提出及/或类似的描述见Ono，N.等，Bull.Chem.Soc.Jpn.51(8)，2401(1978)；Ho，Tse-Lok，Synth.Comm.9(4)，267-270(1979)；Narasaka，K.等，J.Am.Chem.Soc.106(10)，2954-2960(1984)；L.G.Wade，Jr.等，Tetrahedron Lett.731-732(1978)；Mora，N.等，Tetrahedron Lett.34(15)，2461-2464(1993)；及Dossena，A.等J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2737(1981)。
例如，可将式(6)化合物用一个立体受阻的烷基卤，例如叔丁基溴，及式(R81)(Me)SO(其中R81按上述定义)的溶剂在一个合适碱例如碳酸氢钠(NaHCO3)存在下处理。反应的优选溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。立体受阻的烷基卤及合适的碱的加入量与式(6)化合物比较过量约7.0至12.0摩尔。反应温度在约0℃至约60℃之间，以约10℃至约30℃为优选。反应时间约为1至24小时。粗品(7)可不经进一步纯化而使用。或者可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化式(7)酯。
在取代基RP1不是氢的情况下，式(6)化合物必须先经羧基去保护。在碱性条件下羧基去保护是本领域技术人员所熟知的。例如式(6)化合物可用一个合适的碱例如氢氧化锂处理，经过一段足以去掉羧基保护基团的时间，例如从约1至24小时。
在流程A步骤5中，式(7)酯与式(8)羧酸偶合得到式(9)化合物。
例如，将式(8)羧酸溶于一个合适的有机溶剂例如DMF、甘醇二甲醚、二噁烷、THF、CH3CN、EtOAc及卤代烃，以二氯甲烷为优选。然后将此溶液用一个偶合剂处理。可用的偶合剂包括DCC、EDCI及类似的试剂，例如DMAP其激活羧酸与醇酯化。然后可任选地将此溶液用一个合适的碱例如固体碳酸氢钠处理，然后与式(7)酯接触。在经过这些加料后(8)的浓度应在约0.1M至约2.0M之间。反应温度在约-30℃至约60℃之间进行，以约10℃至约30℃为优选。反应时间约为0.5至12小时。粗品(9)浓缩液可不经进一步纯化而使用。或者可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化式(9)化合物。
在流程A步骤6中，将式(9)化合物用一个合适的氧化剂氧化，得到式(10)的砜或亚砜。
一个合适的氧化剂为这样一种试剂，即其可将式(9)硫化物转化为式(10)亚砜，而对分子的环氧化物部分显惰性。合适的氧化剂包括过氧化一硫酸钾(Oxone)、m-CPBA、甲基三氧代铼(VII)及单过氧邻苯二甲酸镁，以过硫酸氢钾为优选。
例如，将式(9)硫化物用一个合适的碱，例如碳酸氢钠处理，再用一个合适的氧化剂，例如过硫酸氢钾处理。反应在一个合适的溶剂例如丙酮、DMF、甘醇二甲醚、二噁烷、CH3CN、醇类、THF、EtOAc及卤代烃、氯苯及甲苯中进行，以丙酮为优选。反应温度通常在约-30℃至约50℃之间，以约-10℃至约10℃为优选。通常反应时间要求约为15分钟至约5小时。粗品砜或亚砜(10)可不经进一步纯化而使用。或者可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化式(10)砜或亚砜。
在流程A步骤7中，式(10)砜或亚砜可用一个合适的去保护剂去保护，得到式(10a)胺。
一个合适的去保护剂为这样一种试剂，即其可将式(10)化合物上的碱不稳定取代基R82去掉，而对分子的环氧化物部分显惰性。合适的去保护剂包括碱，例如仲及叔胺，以及无机碱像哌啶、吗啉、二环己胺、对-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等，以哌啶为优选。反应在一个合适的溶剂例如DMF、甘醇二甲醚、二噁烷、CH3CN、醇类、THF、EtOAc及卤代烃、氯苯及甲苯中进行。反应温度通常在约0℃至约120℃之间。通常反应时间要求约为1至约72小时。式(I)化合物可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化。或者，可分离式(10a)化合物并用一个环合剂进一步环合得到式(I)化合物。
一般一但使式(10)化合物去保护后，其会自动环合。但是一些特殊的式(10)化合物可能会需要一个另外的环合步骤。也例如式(9)硫化物，尽管比其氧化对应物活性少，但去掉碱不稳定保护基团后可以用一个合适的环合剂例如2-羟基吡啶环合，得到式(I)化合物。例如式(9)硫化物或作为替换选择式(10a)的化合物，在一个合适溶剂例如DMF中在60℃、在哌啶及2-羟基吡啶存在下加热数天。可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化式(I)化合物。
任选地对含碱性或酸性官能团的式(I)化合物，式(I)化合物的药学上可接受的盐可用标准方法制备。例如，可将游离碱溶于含适合酸的水或水-醇溶液或其它合适的溶剂中，然后盐由蒸发溶液而分离得到。或者使游离碱在含适合的酸的有机溶剂中反应，然后盐由蒸发溶液而分离得到。再有，使游离碱在有机溶剂中反应，在这种情况下盐可以直接分离或通过浓缩溶液得到，或在像水这样的溶剂中反应然后溶剂在真空中除去或冷冻干燥，或在一个合适的离子交换树脂上把已存在的盐的阳离子换为另一种阳离子。
制备式(8)羧酸的合成流程在流程C中阐述。试剂及原料都是本领域技术人员可获得的。在流程C中，除特殊指定外，所有的取代基都是先前定义的。
流程C
在流程C步骤1中，使式(11)Boc-保护的胺去保护，得到式(12)去保护胺。
例如，去保护反应包括由本领域技术人员熟知并接受的技术和方法去除氨基保护基。保护基团的选择、使用及去除的阐述见Greene，T.W.＂Protecting Groups in Organic Synthesis＂，Wiley (New York，1981)。例如，将式(11)Boc-保护的胺溶于一个合适的酸，例如三氟乙酸或盐酸中。反应一般在约0℃至约60℃之间进行。通常反应时间要求约为1至24小时。可通过本领域熟知的方法例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化式(12)去保护的胺。
式(11)Boc-保护的胺的描述见Barrow，R.A.等J.Am.Chem.Soc.117，2479(1995)；PCT国际公布号WO 96/40184(公开于1996年12月19日)；及PCT国际公布号WO 97/07798(公开于1997年3月6日)。
在流程C步骤2中，式(12)去保护的胺是用一个碱不稳定氨基保护基团来完成氨基保护，得到式(8)羧酸。
例如，用一个碱不稳定氨基保护基团来完成氨基保护包括用本领域技术人员熟知并接受的技术和方法引入碱不稳定氨基保护基团。碱不稳定氨基保护基团的选择、使用及去除的阐述见Greene，T.W.＂Protecting Groups in Organic Synthesis＂，Witey(New York，1981)。一个优选的碱不稳定氨基保护基团是Fmoc。例如，向式(12)去保护的胺在合适的溶剂如二噁烷中的溶液中加入一个合适的碱，例如碳酸氢钠，再加入式R82-Cl或R82-ONHS化合物，例如Fmoc-Cl或Fmoc-ONHS琥珀酰亚胺。此混合物可任选用少量水稀释，并在温度约0℃至约60℃之间搅拌12至48小时。此混合物可用合适酸例如盐酸骤冷。可通过本领域熟知的技术例如萃取、蒸发、层析及重结晶分离及纯化式(8)羧酸。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可任选根据流程A描述的步骤生成。
本发明的一些优选特征在下面以列表形式阐述，其中可独立选择这些特征以得到本发明优选的实施方案。本发明绝不限于下面描述的特征：A.R8是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或异戊基；B.R7是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；C.R7是H，R8是甲基，R3是甲基；D.R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；E.R9是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；F.R10是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基；G.Ar是任选由选自氢、卤素、-CH2OC(O)(CH2)m′NH2及简单烷基中的取代基所取代的苯基；H.其中Y是选自O、NH、S、SO及SO2的化合物；I.其中Y是CH，而R7、R8、R9及R10各自为氢的化合物；J.R7、R8各自为氢；K.R7及R8各自选自氢或OH；L.R7及R8各自为甲基；M.R7及R8共同形成环丙基；N.Y是NH；O.R4及R5形成双键；P.R6是取代的苄基，其中一个取代基是卤素而另一个是OR12，其中R12是低级烷基；Q.环氧化剂是过硫酸氢钾；R.环氧化是选择性的；S.为下式的手性酮：
T.RP是NHS或氢。
酯原料可根据例如流程D制得。试剂及原料都是本领域技术人员容易获得的。在流程D中，除特殊指定外，所有的取代基都是先前定义的。
流程D
制备所述酯的流程由这里的制备部分作进一步的解释，其为方便技术人员起见提供了一个具体的应用方案。
制备酯的流程D适于这里权利要求的Ar取代基。该流程的阐述不是为了把合成流程仅限于所述的苯环。而是技术人员可以把此方法广泛地应用，以提供这里权利要求的方法中需要的原料。
需要的反应时间与原料及操作温度有关。给定方法的最佳反应温度总是为由在考虑有竞争性的生产率(其受益于短反应时间)，及最大收率(其受益于长反应时间)后决定的折衷办法。
为进一步阐述本发明提供下述实施例。本发明的范围绝不限于下面的实施例。
制备1步骤1. 5-苯基戊-2(E)-烯酸甲酯
在一个装有机械搅拌器及N2进口的3L三颈圆底烧瓶中，在0℃下，搅拌在THF(750ml)中的三甲基膦酰基乙酸酯(376g，417ml，2.07mol)溶液。通过加料漏斗向此冷溶液中滴加纯的四甲基胍(239g，260ml，2.07mol)。将澄清的淡黄色冷溶液在0℃下搅拌25分钟。向此反应溶液中缓慢滴加在THF(125ml)中的氢化肉桂醛(90％，253g，248ml.1.9mol)。滴加完毕，把温度升至室温同时搅拌反应物10小时。GC显示产物与原料的比率为95∶5。向反应容器中加入500ml水，然后搅拌反应物过夜分为两层。分离有机层并用t-BuOMe萃取水层。合并有机层，并用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩得到桔黄色油状物。粗品产物在129℃/0.3mmHg蒸馏得到360.5g澄清微黄色油状物，91.7％产率。
EIMS m/z 190(13；M+)，159(410，158(39)，131(90)，130(62)，117(22)，104(12)，95(57)，91(100)，77(21)，65(59)；HREIMS m/z 190.0998(C12H14O2 D-0.4mnu)；UV lmax(e)210(8400)，260(230)nm；IR nmax3027，2949，1723，1658，1454，1319，1203，978，700cm-1；1H NMR d(CDCl3)7.15-7.3(Ph-H5；bm)，7.00(3-H；dt，15.6/6.6)，5.84(2-H；dt，15.6/1.2)，3.70(OMe；s)，2.76(5-H2；t，7.2)，2.51(4-H2；bdt，6.6/7.2)；13CNMR d(CDCl3)166.9(1)，148.3(3)，140.6(Ph-1′)，128.4/128.2(Ph2′/3′/5′6′)，126.1(Ph 4′)，121.4(2).51.3(OMe)，34.2/33.8(4/5)。步骤2. 5-苯基-戊-2-烯-1-醇
向一个装有热电偶、机械搅拌器及N2进口的12L四颈圆底烧瓶中，加入在THF(1.5L)中的制备1步骤1的烯酸酯(310.5g，1.5mol)溶液，并通过i-PrOH/CO2浴冷至-71℃。以保持反应温度＜-50℃的速度向反应容器中滴加DIBAL(2.5L，甲苯中1.5M，3.75mol)。滴加完毕，在反应温度＜-50℃下搅拌反应物过夜。TLC(3∶1己烷∶EtOAc，SiO2)显示在16小时后无原料存在。使反应物温度升至-15°。反应物由缓慢加入1N HCl(150ml)骤冷。这时反应物呈凝胶状固体。用刮勺破坏半固体并加入1N HCl(200ml)使混合物更有流动性。加入浓HCl(625ml)形成双相系统。分离各层，产物由t-BuOMe萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到一个澄清淡黄色油状物，247.8g。粗品产物在145℃/0.25mmHg蒸馏得到209.7g，86.2％。
EIMS m/z 162(1：M+)，144(16)，129(7)，117(9)，108(6)，92(17)，91(100)，75(5)，65(12)，HREIMS m/z 162，1049(C11H14O，D-0.4mmu)；UV lmax(e)206(9900)，260(360)；IR nmax 3356，2924，1603，1496，1454，970，746，700cm-1；1H NMR d 7.15-7.3(Ph-H5；m)，5.70(3-H；dt，15.6/6.0)，5.61(2-H；dt，15.6/4.8)，4.02(1-H2；d 4.8)，2.68(5-H2；t，7.2)，2.40(OH；bs)，2.36(4-H2；dt，6.0/7.2)，；13C NMR d141.6(Ph1′)，131.8(3)，129.5(2)，128.3/128.2(Ph2′/3′/5′6′)，125.7(Ph 4′)，63.3(1)，35.4/33.8(4/5)。步骤3. (2S，3S)-2，3-环氧基-5-苯基-1-戊醇
向一个装有机械搅拌器、热电偶及N2进口的1L三颈圆底烧瓶中，加入CH2Cl2(350ml)，干燥的4分子筛(30g)及L-(+)-酒石酸二乙酯(7.62g，0.037mol)。得到的混合物冷至-20℃，并用Ti(O-i-Pr)4(9.2ml，0.031mol)处理，再以保持反应温度低于-20℃的速度加入叔-丁基氢过氧化物(CH2Cl2中4.0M，182ml，0.78mol)。加料完毕，再搅拌反应混合物30分钟，再以保持反应温度低于-20℃的速度，用CH2Cl2(30ml)中制备1步骤2的烯丙基醇(50g，0.31mol)溶液处理。将反应物在相同温度下搅拌5小时，然后在0℃过滤到硫酸亚铁七水合物(132g)及酒石酸(40g)在水(400ml)中的溶液中。将混合物搅拌20分钟，再转移到一个分液漏斗中，并用t-BuOMe(2×200ml)萃取。合并的有机相在0℃下，与含NaCl的3％NaOH溶液一起搅拌1小时。再次分离各层，水相用t-BuOMe萃取。合并有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到52.8g琥珀色油状物。步骤4. (2R，3R)-2-羟基-3-甲基-5-苯基戊-1-醇
向一个装有机械搅拌器、热电偶及N2进口的5L三颈圆底烧瓶中加入己烷(1L)，并冷至0℃。加入己烷(800ml，1.6mol)中2.0M的Me3Al溶液，再加入在己烷(250ml)/CH2Cl2(50ml)中制备1步骤3的环氧化物(120g，0.677mol)溶液，并保持温度低于20℃。加料完毕，将混浊的反应混合物在5℃搅拌35分钟，此时滴加10％HCl溶液(300ml)，然后加入浓HCl(350ml)。分离各层，有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去挥发物后，得到122.1g油状物。步骤5. (2R，3R)-2-羟基-3-甲基-5-苯基戊-1-基甲苯磺酸酯
向一个装有机械搅拌器及N2进口的2L三颈圆底烧瓶中加入制备1步骤4中的二醇(58g，0.30mol)、二丁锡氧化物(1.5g，0.006mol，2mol％)、甲苯磺酰氯(57.5g，0.30mol)、CH2Cl2(580ml)及三乙胺(42.0ml，0.30mol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时(尽管反应在1小时内就结束了)，过滤，用水洗涤并用MgSO4干燥。在真空中浓缩挥发物，得到104.1g淡琥珀色油状物。步骤6. (2R，3R)-2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-5-苯基戊-1-基甲苯磺酸酯
将制备1步骤5的甲苯磺酸酯(100g，0.29mol)及三乙胺(81.0ml，0.58mol)在CH2Cl2(1200ml)中的溶液用滴加纯TBS-OTf(99ml，0.43mol)处理，并继续搅拌20分钟。用盐水洗涤反应物2次，用MgSO4干燥并浓缩至干。将此油状物溶于最少量己烷中，并通过硅胶过滤，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到淡琥珀色油状物，134g。步骤7. (2R，3R，5RS)-2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-5-溴-5-苯基戊-1-基甲苯磺酸酯
向一个装有机械搅拌器、回流冷凝器及N2进口的5L三颈圆底烧瓶中加入CCl4(1680ml)、制备1步骤6中的TBS Ts产物(140g，0.30mol)、NBS(65g，0.365mol)及AIBN(16.5g，0.10mol)。将混合物在完全真空搅拌下由抽空并用氮所回填充来脱气(3×)。然后将反应混合物加热回流，此时颜色变为深棕色。在剧烈回流15分钟后，反应混合物变为淡黄色，并且色谱分析显示反应完全。在冷至室温后，过滤反应物，滤液浓缩至干。将残余物再溶于己烷中并再过滤，浓缩至干，得到170.3g琥珀色油状物。步骤8. (2R，3R)-2-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-5-苯基戊-4(E)-烯-1-基甲苯磺酸酯
向一个装有机械搅拌器、回流冷凝器及N2进口的2L三颈圆底烧瓶中加入在乙腈(700ml)中的制备1步骤7的溴化物(100g，0.186mol)溶液。加入DBU(83.6ml，0.557mol)，得到的深棕色溶液在回流下搅拌15分钟。冷至室温后，在真空中除去溶剂，然后将残余物在CH2Cl2(200ml)中加热浸提，并通过一个硅胶过滤。挥发物再蒸发，将残余物溶于EtOAc中，并用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。制备mplc(Prep 500)层析得到所需的不饱和化合物(50.3g，4步收率60％)。步骤9. (3S，4R)-3-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基-6-苯基己-5(E)-烯-1-腈
将制备1步骤8中的甲苯磺酸酯(50g，0.11mol)溶于DMSO(1L)中，并用KCN(14.2g，0.22mol)及水(25ml)处理，将得到的混合物在氮气中及60℃下搅拌18小时。冷至室温后，使反应混合物分配于EtOAc(1L)及水(1L)之间。水相用EtOAc(500ml)萃取，合并有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。硅胶快速层析，用CH2Cl2洗脱，得到所需的腈，92％产率。步骤10. (5S，6R)-5-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-甲基-8-苯基辛-2(E)，7(E)-二烯酸甲酯
在氮气下，将制备1步骤9的腈(14.67g，46.5mmol)溶于甲苯(200ml)中并冷至-78℃。在剧烈搅拌下滴加甲苯中的1.5M的DIBAL溶液(37.2ml，55.8mmol)。加料完毕，移去冷却浴并在室温下搅拌反应物1小时。将反应混合物小心地倾入1N HCl中，并在室温下搅拌混合物30分钟。分离各层，有机相用酒石酸钾钠饱和水溶液(2×)及盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中除去挥发物，淡黄色油状物粗品直接用于以后的缩合。
将上面得到的粗品醛溶于THF(90ml)中，并在氮气中室温下用三甲基膦酰基乙酸酯(9.03ml，55.8mmol)及四甲基胍(7.0ml，55.8mmol)处理。将反应混合物搅拌16小时，然后分配于EtOAc(200ml)及水(100ml)中。水相用EtOAc(100ml)回萃取，并且合并的有机相用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去挥发物，粗品黄色油状物(17.0g)用硅胶层析，用CH2Cl2∶环己烷(1∶1至2∶1)洗脱得到所需的酯13.67g，78.5％。
制备2(5S，6R)-5-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-甲基-8-苯基辛-2(E)，7(E)-二烯酸
将制备1步骤10得到的(5S，6R)-5-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-6-甲基-8-苯基辛-2(E)，7(E)-二烯酸甲酯(1.00g，2.673mmol)溶于丙酮(44ml)中，然后在室温下加入1N LiOH(26ml)水溶液。混浊的混合物再用丙酮(20ml)稀释，得到的黄色混合物在室温下搅拌23.5小时。反应物用乙醚(400ml)稀释，有机层用1N HCl(120ml)、盐水(200ml)及水(160ml)洗涤。有机物用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到黄色油状物，其由柱层析(梯度洗脱：5％AcOH+20％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到黄色油状物羧酸(960mg，100％)。
[α]D 589+87.6°(c 10.5，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)d 7.38-7.19(m，PhH5)，7.09(ddd，J＝15.2，7.6及7.9Hz，3-H)，6.38(d，J＝16Hz，8-H)，6.16(dd，J＝16及8Hz，7-H)，5.85(d，J＝15.8Hz，2-H)，3.81-3.75(m，5-H)，2.49-2.37(m，6-H，4-HH′)，1.12(d，J＝6.7Hz，6-Me)，0.91(s，9H，SiCMe3)，0.065(s，SiMe)，0.068(s，SiMe)ppm；IR(CHCl3)lmax 2957，2930，2858，1697，1258，1098，838cm-1；MS(FD)360.2(M+，100)；C21H32O3分析计算值：C，69.95；H，8.95％.实测值：C，69.19；H，8.39％。
制备3
室温下向一个搅拌的在无水二甲基甲酰胺(5.50ml)中的制备2的羧酸(720mg，2mmol)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(459mg，2.4mmol)及N-羟基琥珀酰亚胺(299mg，2.6mmol)。将混合物搅拌28小时，然后用EtOAc(100ml)稀释，并用1N HCl水溶液(2×50ml)、H2O(75ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到油状物。粗品产物由柱层析(梯度洗脱：5-30％EtOAc/己烷)纯化，得到为淡黄色油状物活性酯(724mg，80％)。
[α]D 589+71.3°(c10.1，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.20(m，PhH5，3-H)，6.38(d，J＝16Hz，δ-H)，6.14(dd，J＝16.1及8.0Hz，7-H).6.03(d，J＝16Hz，2-H)，3.79(q，J＝4.3Hz，5-H)，2.94(brs，CH2CH2)，2.58-2.42(m，6-H，4-HH′)，1.10(d，J＝6.8Hz，6-Me)，0.90(s，9H，SiCMe3)，0.05(s，6H，SiMe2)ppm；IR(CHCl3)υmax 2957，2931，2858，1772，1741，1648，1364，1254，1092，1069，838cm-1；MS(FD)457(M+，100)；C25H35NO5分析计算值：C，65.61；H，7.71；N，3.06％.实测值：C，65.51；H，7.56；N，3.02％。
制备4
0℃下向搅拌的、在CH3CN(130ml)中的制备3的活性酯(2.50g，5.47mmol)溶液中加入48％HF水溶液(15ml)。在0℃将溶液搅拌0.75小时，然后在室温搅拌4小时。反应物用乙醚(300ml)稀释，并用水洗涤直至pH约为7。有机物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到黄色残余物，其从Et2O中重结晶得到为白色结晶的醇(1.46g，78％)。
1H NMR(CDCl3)d 7.41-7.20(m，PhH5，3-H)，6.48(d，J＝16Hz，8-H)，6.15-6.07(m，7-H，2-H)，3.71-3.65(m，5-H)，2.83(brs，CH2CH2)，2.60-2.33(m，6-H，4-CH2)，1.95(brs，5-OH)，1.14(d，J＝6.8Hz，6-Me)ppm；
IR(KBr)υmax 3457，1804，1773，1735，1724，1209，1099，1067，1049，975，744，694cm-1；
UV(EtOH)λmax 250(ε＝20535)nm；
MS(FD)343.2(M+，100)；
[α]D-57.8°(c10.56，CHCl3)；
C19H21NO5S分析计算值：C，66.46；H，6.16；N，4.08％.实测值：C，66.49；H，6.16；N，4.07％。
制备5
向制备3的活性酯(2.90g，6.35mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入丙酮(10ml)，并将溶液冷至0℃。将过硫酸氢钾(11.7g，19mmol)在水(30ml)中的水溶液慢慢加入搅拌的NaHCO3(5.3g，63.5mmol)在水(30ml)中的水溶液中(可见到有气体放出)。将得到的溶液加入反应混合物中，并在0℃搅拌7小时(tlc-50％转化)。再加入过硫酸氢钾(6g)及丙酮(15ml)，并将混合物搅拌1.5小时(tlc-所有的SM均已消耗)。将反应混合物用H2O(5个体积)稀释，产物用CH2Cl2(5×100ml)萃取。合并、干燥(MgSO4)的有机物在真空中浓缩，得到黄色粘性的固体产物(2.88g)。Tlc及1H NMR显示90％所需的环氧化物产物(α∶β＝1∶1.62)：10％SM。粗品产物由柱层析(SiO2：梯度洗脱：15％-25％EtOAc：己烷)纯化，得到回收的苯乙烯(389mg，13％)及环氧化物黄色油状物(2.38g，80％)。环氧化物(2g，α∶β＝1∶1.50)由HPLC分离得到白色结晶性固体的β-环氧化物(1.17g，59％.99.8％de)及白色结晶性固体的α-环氧化物(0.864g，43.2％，99％ee)。
制备5A
替代制备法
在0℃，向乙腈(7.5ml)中的剧烈搅拌的苯乙烯(229mg，0.50mmol)溶液中，加入0.1M Na2EDTA(5ml)水溶液及催化性的0.1M四-正-丁基氢氧化铵水溶液(0.1ml)。将过硫酸氢钾(770mg，1.25mmol)及碳酸氢钠(326mg，3.88mmol)的混合物磨成粉状，并将一部分(～1/5)加入到上述反应混合物中使pH约为7。在5分钟后，将酮(194mg，0.752mmol)在1小时的时间分次加入。同时，将剩余的过硫酸氢钾及碳酸氢钠混合物用约1小时加入。加料完毕，在0℃将反应物搅拌4.5小时(HPLC显示苯乙烯∶环氧化物50∶50，α∶β环氧化物＝1∶5.6)。再用1小时分次加入过硫酸氢钾(380mg)及碳酸氢钠(170mg)，然后再搅拌反应物3.5小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释并用水(50ml)洗涤。有机物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到油状物粗品(140mg)。
HPLC：反相C18柱：70∶30CH3CN∶H2O，流速1.0ml/min，l＝220nm
β-环氧化物Rt＝6.80min(38.3％)，α-环氧化物Rt＝8.43min(8.71％)，苯乙烯Rt＝13.90min(2.81％).
α∶β环氧化物＝1∶4.4，苯乙烯∶环氧化物＝6∶94
制备6
HPLC：C18反相，流速1ml/min，60∶40-CH3CN∶H2O，λmax＝254nm，β-环氧化物Rt＝17.2mins(AUC 1.5)；[α]D 589+77.36(c 1.06，CH2Cl2)；1HNMR(CDCl3)δ7.35-7.24(m，6H，ArH5，3-H)，6.08(d，J＝15.8Hz，2-H)，3.91-3.88(m，5-H)，3.70(s，8-H)，2.97(dd，J＝6及0.9Hz，7-H)，2.85(s，4H，CH2CH2)，2.56-2.51(m，4-HH′)，1.78-1.76(m，6-H)，1.06(d，J＝6.9Hz，6-Me)，0.86(s，6H，SiCMe3)，0.05(s，SiMe)，0.01(s，SiMe)ppm；IR(CHCl3)υmax 2957，2931，1742，1773，1200，1069，839cm-1；UV(EtOH)λmax217(e＝21180)nm；MS(FD)m/z 474(M+，10)，416([M-CMe3]+，100)；C25H35NO6分析计算值：C，63.40；H，7.45；N，2.96％.实测值：C，63.45；H，7.31；N，3.21％。
制备7
HPLC：C18反相，流速1ml/min，60∶40-CH3CN∶H2O，λmax＝254nm，α-环氧化物Rt＝21.0mins(AUC 1.0)；[α]D 589+10.68°(c1.03，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.26(m，6H，ArH5，3-H)，6.13(d，J＝15.7Hz，2-H)，3.94-3.89(m，5-H)，3.60(s，8-H)，2.99(dd，J＝7.3及1.3Hz，7-H)，2.85(s，4H，CH2CH2)，2.76-2.71(m，4-H)，2.61-2.54(m，4-H′)，1.64(dt，J＝7.2及2.8Hz，6-H)，1.03(d，J＝7Hz，6-Me)，0.90(s，9H，SiMe3)，0.08(s，SiMe)，0.05(s，SiMe)ppm；IR(CHCl3)υmax 2957，2931，1741，1773，1649，1254，1200，1125，1095，1069，891，839cm-1；UV(EtOH)λmax 218(ε＝21727)nm；MS(FD)m/z 474(M+，10)，416([M-CMe3]+，100)；C25H35NO6分析计算值：C，63.40；H，7.45；N，2.96％.实测值：C，63.20；H，7.63；N，3.07％。
制备8
制备β-环氧片段A酸(3c′)将式如下的2a′(1.91g，5.30mmol)
在CH2Cl2(18ml)中的溶液用间-氯代过苯甲酸(0.96g，5.6mmol)处理，将混合物搅拌4小时，然后蒸发挥发物得到无色油状物(2.88g)。用制备HPLC来分离环氧代物(1.2∶1 β∶α)，得到所需的无色固体β-环氧化物(42％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，5H)，7.11(ddd，1H，J＝15.5，7.6，7.6Hz)，5.92(d，1H，J＝15.5Hz)，3.90(ddd，1H，J＝5.6，5.6，5.4Hz)，3.70(d，1H，J＝2.0Hz)，3.00(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，2.51(dd，2H，J＝6.5，6.5Hz)，1.77-1.73(m，1H)，1.10(d，3H，J＝6.8Hz)，0.89(s，9H)，0.07(s，3H)，0.03(s，3H).MS(FD)m/z 377(M+1，43)，319(M-57，100)。
制备9
制备β-环氧化片段A酸的替代方法 在0℃，向搅拌的CH3CN(3.7ml)中的酸2a′(100mg，0.277mmol)溶液中加入Na2EDTA(水中1×10-4 M，2.8ml，0.28μmol)及四丁基氢氧化铵(在MeOH中的1M，28μl，28μmol)溶液。在加入NaHCO3(23.3mg，0.277mmol)后，用2M NaOH调pH为8.0，制备过硫酸氢钾(1.70g，2.77mmol)及NaHCO3(722mg，8.59mmol)的混合物。加入100mg过硫酸氢钾/NaHCO3混合物后加入酮(2b)(143mg，0.554mmol)。立即用2M NaOH调pH至7.8-8.0。剩余的过硫酸氢钾/NaHCO3混合物以95mg为一份，以10分钟为间隔加入，并且在此阶段用注射泵将在CH3CN(500μl)的(2b)(143mg，0.554mmol)溶液加入混合物中。在整个实验过程中，用2M NaOH及1N H2SO4使pH保持为7.8-8.0。在加入过硫酸氢钾后3小时的HPLC分析(C18反相，在220nm检测，流速1ml/min，CH3CN(0.05％TFA)/H2O(0.05％TFA)-％CH3CN：用10分钟由80％增至90％)表明转化率大于95％，β/α环氧化物比率为5.0∶1。过滤混合物，湿滤饼用CH2Cl2(15ml)洗涤。滤液用H2O(15ml)洗涤，水相用CH2Cl2(15ml)回萃取。合并有机相用0.1M HCl(10ml)及H2O(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到黄色油状物的粗品4a(104mg，100％)。
制备10
制备β-环氧化片段A甲酯制备1步骤10甲酯(104mg，0.278mmol)的环氧化与在制备9中描述的方法相同，只是在加入四丁基氢氧化铵之后、在加入碳酸氢钠之前，用1N H2SO4调pH为3.3。在加入过硫酸氢钾后2小时的HPLC分析(与制备9中产物分析方法相同，只是％CH3CN：95％，等度洗脱)表明转化率大于95％，β/α环氧化物比率为4.9∶1。在加入CH2Cl2(6ml)后，过滤混合物，湿滤饼用CH2Cl2(14ml)洗涤。滤液用H2O(10ml)洗涤，水相用CH2Cl2(2×20ml)回萃取。合并有机相干燥(MgSO4)，并浓缩得到黄色油状物的粗品产物(123mg，113％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(m，5H)，6.99(ddd，1H，J＝15.8，7.6，7.6Hz)，5.91(d，1H，J＝15.8Hz)，3.87(ddd，1H，J＝5.6，5.6，5.4Hz)，3.75(s，3H)，3.70(d，1H，J＝2.1Hz)，3.00(dd，1H，J＝6.8，2.1Hz)，2.49-2.45(m，2H)，1.75-1.69(m，1H)，1.10(d，3H，J＝6.8Hz)，0.88(s，9H)，0.06(s，3H)，0.02(s，3H)。 MS(FD)m/z 391(M+1，8)，333(M-57，100)。
制备11
制备β-环氧化片段A的替代方法在35ml四氢呋喃中的制备10的甲酯(7.35g，18.8mmol)溶液中加入35ml 2N氢氧化钾。将双相混合物在56℃下搅拌14小时。冷至室温后分离各层，水层用叔-丁基甲基醚(1×50ml)洗涤。合并的有机物用1N盐酸(1×35ml)和盐水(1×35ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，同时用Darco(20-40筛目)处理，再过滤、真空中浓缩，得到棕色油状物粗品酸7.85g。
实施例1
在室温下、氮气环境中，向无水DMF(6.7ml)中的制备6的β-环氧化物(473mg，1.0mmol)溶液中加入由下式代表的氨基酸＂B＂(459mg，2.0mmols)：PCT国际公布号WO 97/07798(公开于1997年3月6日)；及N，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(618μl，2.5mmols)。将得到的混合物在55℃加热(形成溶液)8小时，用EtOAc(250ml)稀释并用1N HCl水溶液(3×80ml)、H2O(100ml)洗涤。合并、干燥(MgSO4)的有机物在真空中浓缩，得到黄色泡沫状物(590mg)，其由柱层析(SiO2，梯度洗脱；CH2Cl2-5％-10％MeOH∶CH2Cl2)得到白色泡沫状的甲硅烷基醚(489mg，89％)。
[α]D 589+28.33°(c1.06，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)δUnit A：7.33-7.17(m，ArH5)，6.55-6.40(m，3-H)，6.03(d，J＝15.3Hz，2-H)，3.83-3.76(m，5-H)，3.71(s，8-H)，2.90(d，J＝6.8Hz，7-H)，2.46-2.27(m，4-HH′)，1.50-1.44(m，6-H)，0.94(d，J＝6.7Hz，6-Me)，0.74(s，9H，SiMe3)，-0.54(s，SiMe)，-0.13(s，SiMe)；Unit B：7.76(d，J＝7.3，NH)，7.33-7.17m，ArH)，7.04(d，J＝8.5，ArH)，6.90(d，J＝8.5，ArH)，4.27-4.23(m，2-H)，3.72(s，3H，OMe)，3.02(dd，J＝13.3及4.3Hz，3-H)，2.78(dd，J＝13.5及7.8Hz，3-H′)ppm；IR(KBr)u 2955，2930，2857，1668，1605，1504，1463，1454，1279，1258，1067，1026，837，776cm-1；UV(EtOH)Imax 218(e＝2219)nm。
实施例2
方法A
向无水DMF(3.5ml)中的实施例1的甲硅烷基醚(160mg，0.272mmols)溶液中加入碳酸氢钠(228mg，2.72mmols)，再加入固体四丁基氟化铵-水合物(TBAF)(358mg，1.36mmols)。将混合物在60℃加热17小时，然后再加入TBAF(358mg，1.36mmols)并加热9小时，最后加入在THF(360μl，1.36mmols)中1M TBAF溶液，使反应物变为棕色。将混合物加热20分钟后用水(100ml)骤冷反应物，并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并、干燥(Na2SO4)的有机物在真空中浓缩得到棕色油状胶状物(248mg)。粗品羧酸盐不需纯化直接用于下一步。
实施例3
方法B
在干燥的氮气环境下向无水四氢呋喃(3.0ml)中的实施例1的甲硅烷基醚(145mg，0.247mmols)溶液中加入1M四丁基氟化铵(800μl，0.8mmols)溶液。得到的溶液在60℃加热7小时，然后按上述处理，得到棕色残余物(166mg，94％)。粗品羧酸盐不需纯化直接用于下一步。
实施例4
在室温氮气环境中，向在DMSO(3.5ml)中的粗品羧酸盐(0.272mmols)无水溶液中加入碳酸氢钠(274mg，3.26mmols)，再用约2小时缓慢加入DMSO(1.5ml)中的叔-丁基溴(373mg，2.72mmols)溶液。将此混合物再搅拌21小时，并在盐水(50ml)中骤冷，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机物用水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩得到胶质固体粗品酯(117mg，81％)。粗品醇A-B不需纯化直接用于下一步。
实施例5
将下式的Boc胺(1.69g，5.09mmols)(PCT国际公布号WO 97/07798，公开于1997年3月6日)溶于三氟乙酸(17ml)中，在室温下、氮气环境中将溶液搅拌4.75小时，然后在真空中浓缩，并在高真空下干燥24小时，得到黄性粘性油状的胺盐(1.76g，100％)。
[α]D 589-11.54°(c1.04，MeOH)；1H NMR(CDCl3)δUnit C′：7.43(br s，3H，NH3 +)，3.34-3.28(m，3-H)，3.18-3.12(m，3-H′)，1.42(s，2-Me)，1.36(s，2-Me)；Unit D：10.94(br s，CO2H)，5.23-5.20(m，2-H)，1.92-1.77(m，3H，3-HH′，4-H)，1.10(d，J＝5.8Hz，5-H3)，0.98(d，J＝5.8Hz，4-Me)ppm；IR(CHCl3)υ2963，1746，1710，1678，1192，1172cm-1；MS(FAB)232.2([M+1]+，100)。
实施例6
于室温下在二噁烷(20ml)中的实施例5的胺盐(5.09mmols)搅拌溶液中加入碳酸氢钠(2.14g，25.5mmols)，再加入FmocCl(1.58g，6.11mmols)。混合物用H2O(4ml)稀释，并搅拌19小时。反应混合物在1N HCl水溶液(150ml)中骤冷，并用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有机物用H2O(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到胶质固体。粗品产物用柱层析(Biotage-SiO2：梯度洗脱；10％-75％EtOAC：己烷)纯化，得到为淡黄色固体的Fmoc胺(850mg，37％)。产物被氨基酸污染，其通过将产物溶于EtOAc中并与1N HCl水溶液一起搅拌数小时除去。干燥有机物并浓缩，得到产物(85∶15产物：氨基酸)。
[α]D 589-15.95°(c0.50，CH2Cl2)；1H NMR(CDCl3)δUnit C′：7.59(d，J＝7.4Hz，ArH2)，7.67-7.61(m，ArH2)，7.43(t，J＝7.3Hz，ArH2)；7.36-7.30(m，ArH2)，5.88(t，J＝5.8Hz，NH)，4.41-4.38(m，3′-HH′)，4.35-4.28(m，4′-H)，3.42(d，J＝6.5Hz，3-HH′)，1.27(s，2Me)，1.26(s，2-Me)；UnitD：8.40(brs，CO2H)，5.18-5.13(m，2-H)，1.87-1.69(m，3H，3-HH′，4-H)，0.97(d，J＝5.8Hz，5-H3)，0.93(d，J＝6.1Hz，4-Me)ppm；IR(KBr)υ2959，2937，1730，1540，1471，1451，1307，1268，1145，1128，759，741cm-1；UV(EtOH)λmax 299(e＝5851)，288(e＝4773)，265(e＝18369)，227(e＝4813)nm；MS(FAB)454([M+1]+，26)；C26H31NO6分析计算值：C，68.86；H，6.89；N，3.09％.实测值：C，68.92；H，7.01；N，3.34％。
实施例7
在室温下氮气环境中，向搅拌的无水二氯甲烷(1.0ml)中的实施例6的羧酸D-C’(129mg，0.285mmols)溶液中加入DMAP(5.4mg，0.044mmols)及DCC(59mg，0.285mmols)。将溶液搅拌0.5小时，然后加入固体碳酸氢钠(37mg，0.44mmols)，再加入在无水二氯甲烷(1.2ml)中实施例4的粗品醇A-B(117mg，0.22mmols)溶液。在10分钟内形成沉淀，将混合物再搅拌50分钟。将此粗品反应混合物上于SiO2柱上并纯化(梯度洗脱；10％-40％EtOAc：己烷)，得到淡黄色固体甲基硫化物产物(122mg，三步46％)。
1H NMR(CDCl3)δUnit A：7.43-7.20(m，ArH5)，6.90-6.81(m，2H，3-H，ArH)，5.93(d，J＝15.6Hz，2-H)，5.14-4.93(m，5-H)，3.05(dd，J＝14.5及8.3Hz，7-H)，2.65-2.63(m，4-HH′)，2.00-1.95(m，6-H)，1.17(d，J＝7.0，6-Me)；Unit B：7.43-7.20(m，ArH)，7.06(d，J＝8.1Hz，ArH)，6.90-6.81(m，ArH)，6.44(d，J＝7.7Hz，NH)，5.19(q，JAB＝11.8Hz，1′-HH)，5.14-4.93(m，2-H)，3.87(s，OMe)，3.20-3.10(m，3-HH′)，2.21(s，SMe)；Unit C′：7.79(d，J＝7.4Hz，ArH2)，7.67(d，J＝6.9Hz，ArH2)，7.43-7.20(m，ArH4)，6.04(d，J＝7.7Hz，NH)，4.42-4.34(m，3′-HH′)，4.30-4.25(m，4′-H，3.42(d，J＝6.2Hz，3-HH′)，1.27(s，2-Me)，1.20(s，2-Me)；Unit D：5.22-5.18(m，2-H)，1.82-1.58(m，3H，3-HH′，4-H)，0.96(s，5-H3)，0.94(s，4-Me)ppm。
实施例8
向在丙酮(10ml)中实施例7的甲基硫化物(56mg，0.058mmols)搅拌的溶液中加入碳酸氢钠(64mg，0.764mmols)，再加入水(3.0ml)中的过硫酸氢钾(234mg，0.382mmols)水溶液。在室温下将反应混合物搅拌20分钟(SM很快转化为极性很强的成份亚砜，随时间延长变为极性稍小的砜)。反应物在水(40ml)中骤冷，并用EtOAc(3×20ml)萃取。有机物用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到固体。粗产物由柱层析(SiO2：梯度洗脱；25％-60％EtOAc：己烷)纯化，得到为白色泡沫状固体的砜(43mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)δUnit A：7.58-7.17(m，ArH5)，6.82-6.75(m，3-H)，5.87(d，J＝16Hz，2-H)，4.98-4.86(m，5-H)，3.70(d，J＝1.1Hz，7-H)，2.92-2.89(m，7-H)，2.61-2.58(m，4-HH′)，1.94-1.89(m，6-H)，1.13(d，J＝7.1Hz，6-Me)；Unit B：7.58-7.17(m，ArH)，7.04(d，J＝7.7Hz，ArH)，6.81(d，J＝8.1Hz，ArH)，6.54(d，J＝7.5Hz，NH)，4.98-4.86(m，2-H)，3.84(s，7-OMe)，3.17-2.98(dq，JAB＝14及6.6Hz，2-HH′)；Unit C′：7.75(d，J＝7.4Hz，ArH2)，7.62(d，J＝6.8Hz，ArH2)，7.58-7.17(m，ArH4)，5.97(t，J＝5.5Hz，NH)，5.00(s，SO2Me)，4.98-4.86(m，2H，1′-HH′)，4.38-4.33(m，3′-HH′)，4.25-4.20(m，4′-H)，3.40-3.36(m，3-HH′)，1.22(s，2-Me)，1.15(s，2-Me)；Unit D：5.19(q，JAB＝5Hz，2-H)，1.80-1.61(m，2H，3-H，4-H)，1.57-1.49(m，3-H′)，0.91(s，5-H3)，0.89(s，4-Me)ppm。
实施例9
cryptophycin52
在室温下氮气环境中，向无水DMF(2.0ml)中的实施例8的砜(18mg，17.98μmols)搅拌溶液中加入纯哌啶(8.9μl，90μmols)。将得到的溶液搅拌5小时，然后在真空中浓缩得到泡沫状的粗品胺。在氮气环境中将该胺溶于甲苯(3ml)并在60C加热40分钟。反应溶液直接用柱层析(SiO2；梯度洗脱；20％-75％EtOAc：己烷)纯化，得到白色玻璃状的cryptophycin 52(6.1mg，两步51％)。
1H NMR(CDCl3)δUnit A：7.45-7.38(m，ArH3)，7.31-7.23(m，ArH2)，6.85-6.76(m，3-H)，5.76(d，J＝15.6Hz，2-H)，5.27-5.23(m，5-H)，2.97(dd，J＝7.5及1.7Hz，7-H)，2.66-2.44(m，4-HH′)，1.86-1.67(m，6-H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6-Me)；Unit B：7.31-7.23(m，ArH)，7.09(dd，J＝8.3及2.0Hz，ArH)，6.88(d，J＝8.4Hz，ArH)，5.50(d，J＝7.8Hz，NH)，4.79(q，J＝6.4Hz，2-H)，3.92(s，OMe)，3.73(d，J＝1.5Hz，8-H)，3.17-3.11(m，3-HH′)；Unit C′：3.47(dd，J＝13.4及8.7Hz，3-H)，3.17-3.11(m，3′-H)，1.27(s，2-Me)，1.20(s，2-Me)；Unit D：4.87(dd，J＝10及3.3Hz，2-H)，1.86-1.67(m，2H，3-H，4-H)，1.40-1.30(m，3-H′)，0.88(app t，J＝6.3Hz，6H，5-H3，4-Me)ppm。
实施例10
制备β-环氧片段A-B向在DMF(330μl)中的制备8产物(60.4mg，0.160mmol)及N，N-二异丙基乙胺(56μl，0.32mmol)的溶液中加入二苯基次膦酰氯(32μl，0.17mmol)。将混合物搅拌1小时后，加入在20分钟前已制备好的在DMF(330μl)中的下式代表的氨基酸＂B＂
(40.4mg，0.176mmol)及N，O-双-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(99μl，0.40mmol)混合物。将反应混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(14ml)稀释并用1M HCl(3×4.5ml)及水(4.5ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并浓缩至黄色油状物。硅胶层析，用5至10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到为无色固体的所需产物(83.2mg，88％)。
实施例11
制备cryptophycin52的替代方法
将在DMF(34ml)中的实施例7化合物(325mg，0.335mmol)与哌啶(166μl，1.68mmol)混合物在室温搅拌1小时再在60℃搅拌2小时后，HPLC(C18反相，在220nm检测，流速1ml/min，CH3CN(0.05％TFA)/H2O(0.05％TFA)-％CH3CN：25分钟由60％增至95％)显示Fmoc保护已去除，而且中间体游离胺及cryptophycin 52混合物已出现。加入2-羟基吡啶(63.7mg，0.670mmol)，并再搅拌18小时然后再用HPLC检测显示中间体仍存在。另外加入哌啶(66μl，0.67mmol)，并且再搅拌64小时，此时HPLC显示已完成。混合物用EtOAc(90ml)稀释，并用H2O(3×90ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(30ml)回萃取，并且合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩至橙色油状物。硅胶层析，用EtOAc/己烷(1∶1至4∶1)洗脱得到无色固体cryptophycin 52(143mg，由于N-甲酰哌啶的污染将64％校正至58％)。
Claims (71)
1.制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法：式中：G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5一起形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8一起形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代芳基；该方法包括用去保护剂使下式化合物去保护其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50及Y按上述定义；q是整数1或2；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；而且R82是碱不稳定保护基团，形成下式的化合物
其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、：Y、q及R81按上述定义；任选使式(10a)化合物与环合剂接触形成式(I)的化合物；而且任选形成其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2取代的苯基；R3是甲基；R4及R5一起形成在C-13与C-14之间的第二个键；R9是C1-C6烷基；R10是氢；R11是氢；R14是氢；R50是(＝O)；Y是O；及R6是式(IA)的基团。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的去保护剂是哌啶。
4.根据权利要求2的方法，其中G是苯基。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的式(I)化合物是crytophycin52。
6.制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5一起形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自为氢或C1-C6烷基；或R7及R8一起形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或如式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳香基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代的芳基；该方法包括如下步骤a.用环氧化剂使如下式的化合物环氧化
其中G、R3、R4及R5按上述定义；R2a是氢或三(C1-C6烷基)甲硅烷基；而且Rp是氢或合适的可活化羧基保护基团；生成如下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R2a及Rp按上述定义，前提为R2a及Rp不都为氢；b.使式(3)化合物与如下式的氨基酸偶合其中R6及R14按上述定义，而且Rp1是氢或C1-C6烷基；进一步当R14及Rp1是氢时还在甲硅烷基化剂存在下，得到如下式的化合物
其中G、R3、R4、R5、R2a、Rp1、R6及R14按上述定义；c.用合适的烷氧基去保护剂使式(5)化合物去保护，并当Rp1是C1-C6烷基时，用合适的碱使式再把(5)化合物羰基去保护，形成下式的化合物其中G、R3、R4、R5、R6及R14按上述定义，M+是阳离子；d.使式(6)化合物与硫酯形成剂接触，形成下式的化合物：
其中G、R3、R4、R5、R6和R14按上述定义；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；e.使式(7)化合物与下式化合物偶合
其中R7、R8、R9、R10、R11、R50按上述定义，及R82是碱不稳定保护基团，得到下式的化合物其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、R81、R82及Y按上述定义；f.用氧化剂氧化式(9)化合物，得到下式的化合物
其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、R81、R82及Y按上述定义，q是整数1或2；g.用合适的去保护剂使式(10)化合物去保护，得到下式的化合物
其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50、Y、q及R81按上述定义；并且任选使式(10a)化合物与环合剂接触，得到式(I)化合物；并且h.任选生成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6中的方法，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R9是C1-C6烷基；R10是氢；R11是氢；R14是氢；R50是(＝O)；Y是O；及R6是式(IA)的基团。
8.根据权利要求6中的方法，其中所述的去保护剂是哌啶。
9.根据权利要求6中的方法，其中所述的氧化剂是过硫酸氢钾。
10.根据权利要求6中的方法，其中R81是甲基。
11.根据权利要求6中的方法，其中所述的环氧化剂是在丙酮或m-CPBA存在下的过硫酸氢钾。
12.根据权利要求6中的方法，其中所述的环氧化剂是在手性酮存在下的过硫酸氢钾。
13.根据权利要求12中的方法，其中所述的手性酮是下式的化合物
14.根据权利要求7中的方法，其中所述的去保护剂是哌啶；所述的氧化剂是过硫酸氢钾；R81是甲基；及其中所述的环氧化剂是在丙酮或m-CPBA存在下的过硫酸氢钾。
15.根据权利要求7中的方法，其中所述的环合剂是哌啶；所述的氧化剂是过硫酸氢钾；R81是甲基；及其中所述的环氧化剂是在下式的手性酮存在下的过硫酸氢钾
16.根据权利要求6的方法，其中所述的式(I)化合物是cryptophycin52。
17.根据权利要求6的方法，其中RP是氢，所述的环氧化剂是间-氯代苯甲酸。
18.根据权利要求14的方法，其中RP是氢，所述的环氧化剂是间-氯代苯甲酸。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的式(I)化合物是cryptophycin52。
20.制备下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代的芳基团；该方法包括用去保护剂使下式的化合物去保护
其中G、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50及Y按上述定义；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；而且R82是碱不稳定保护基团，形成下式的化合物
其中G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R50及Y按上述定义；任选使式(9c)化合物与环合剂形成式(I)的化合物；而且任选形成其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20中的方法，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R9是C1-C6烷基；R10是氢；R11是氢；R14是氢；R50是(＝O)；Y是O；及R6是式(IA)的基团。
22.根据权利要求20中的方法，其中所述的去保护剂是哌啶。
23.根据权利要求20中的方法，其中G是苯基。
24.根据权利要求20中的方法，其中所述式(I)化合物是cryptophycin52。
25.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；R82是碱不稳定保护基团；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；q是整数1或2；及Z′是芳基或取代芳基团。
26.权利要求25的化合物，其中G是苯基，对-氟代苯基，或-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基。
27.权利要求25的化合物，其中R3是甲基。
28.权利要求25中的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R9是C1-C6烷基；R10是氢；R11是氢；R14是氢；R50是(＝O)；Y是O；及R6是式(IA)的基团；R81是甲基；R82是Fmoc及q是1。
29.权利要求25的化合物，其中所述化合物由下式表示
30.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NH、S、SO、SO2或(C1-C3)烷氨基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或如式(IA)、(IB)或(IC)的基团：R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代芳基；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；且R82是碱不稳定保护基团。
31.权利要求30的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2取代的苯基。
32.权利要求30的化合物，其中R3是甲基。
33.权利要求30的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R9是C1-C6烷基；R10是氢；R11是氢；R14是氢；R50是(＝O)；Y是O；及R6是式(IA)的基团；R81是甲基；R82是Fmoc。
34.权利要求30的化合物，其中所述化合物用下式表示
35.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R2a是三(C1-C6烷基)甲硅烷基；及RP是氢或合适的可活化羧基保护基团，前提为R2a及RP不都是氢。
36.权利要求35的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2取代的苯基。
37.权利要求35的化合物，其中R3是甲基。
38.权利要求35的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R2a是叔-丁基二甲基甲硅烷基；及RP是N-羟基琥珀酰亚胺或氢。
39.权利要求35的化合物，其中所述化合物用下式表示
40.权利要求35的化合物，其中所述化合物用下式表示
41.权利要求35的化合物，其中所述化合物用下式表示
42.权利要求35的化合物，其中所述化合物用下式表示
43.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R14是氢或C1-C6烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或如式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代的芳基；RP1是氢或C1-C6烷基；及R2a是氢或三(C1-C6烷基)甲硅烷基。
44.权利要求43的化合物，其中G是苯基，对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基。
45.权利要求43的化合物，其中R3是甲基。
46.权利要求43的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成C-13与C-14之间的第二个键；R2a是叔-丁基二甲基甲硅烷基；及RP是N-羟基琥珀酰亚胺或氢。
47.权利要求43的化合物，其中所述化合物用下式表示
48.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为一个氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R14是氢或C1-C6烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或如式(IA)、(IB)或(IC)的基团：
R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代的芳基；及M+是阳离子。
49.权利要求48的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基，或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基。
50.权利要求48的化合物，其中R3是甲基。
51.权利要求48的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R14是氢；R6是式(IA)的基团；RP1是氢或甲基。
52.权利要求48的化合物，其中所述化合物用下式表示
53.权利要求48的化合物，其中所述化合物用下式表示
54.下式的化合物或其药学上可接受的盐其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或式(IA)、(IB)或(IC)的基团：R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；q是整数1或2；及Z′是芳基或取代的芳基。
55.权利要求54的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基。
56.权利要求54的化合物，其中R3是甲基。
57.权利要求54中的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；RP是NHS或氢；及R2a是三(C1-C6烷基)甲硅烷基。
58.由下式表示的权利要求54的化合物
59.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R14是氢或C1-C6烷基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R6是C1-C6烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)环烷基、杂芳基或取代的杂芳基或如式(IA)、(IB)或(IC)的基团：R6a、R6b及R6c独立为H、(C1-C6)烷基、卤代、NR18R19或OR18；R15、R16及R17独立为氢、卤代、(C1-C6)烷基、OR18、O-芳基、NH2、NR18R19、NO2、OPO4H2、(C1-C6烷氧基)苯基、S-苄基、CONH2、CO2H、PO3H2、SO2R23或Z′；R18及R19独立为氢或C1-C6烷基；R23是氢或(C1-C3)烷基；R81是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或苄基；Z是-(CH2)n-或(C3-C5)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代的芳基。
60.权利要求59的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基。
61.权利要求59的化合物，其中R3是甲基。
62.权利要求59的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；RP是NHS或氢；及R2a是三(C1-C6烷基)甲硅烷基。
63.用下式表示的权利要求59的化合物
64.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中G是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R3是C1-C6烷基；R4及R5各自为氢；或R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R2a是三(C1-C6烷基)甲硅烷基；及Ra是C1-C6烷基。
65.权利要求64的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基。
66.权利要求64的化合物，其中R3是甲基。
67.权利要求64的化合物，其中G是苯基、对-氟代苯基、或用-CH2OC(O)(CH2)m′NH2所取代的苯基；R3是甲基；R4及R5结合形成在C-13与C-14之间的第二个键；R2a是叔丁基二甲基甲硅烷基；及Ra是甲基。
68.权利要求64的化合物，其中所述化合物用下式表示
69.下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中R7及R8各自独立为氢或C1-C6烷基；或R7及R8结合形成环丙基或环丁基环；R9是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)m-(C3-C5)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R10是氢或C1-C6烷基；R11是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；R50是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR12、S、SO、SO2，其中R12是H或C1-C3烷基；R82是碱不稳定保护基团。
70.权利要求69的化合物，其中R9是C1-C6烷基；R10是氢；R11是氢；R50是(＝O)；Y是O；及R82是Fmoc。
71.权利要求69中化合物，其中所述化合物用下式表示
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