CN1678601A - 由粘卤酸制备官能化的γ－丁内酯的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种在铟存在下使用粘卤酸1和卤化物2制备官能化的γ－丁内酯3和多种生物活性化合物的方法，其中X、Y、R1、R2和R3可以具有任何本文定义的含义。
Description
发明领域
本发明涉及使用金属介导的Barbier型反应由粘卤酸制备官能化γ-丁内酯的方法。产物γ-丁内酯用于制备多种生物活性化合物。
发明背景
许多使用化学物质的方法具有导致损害环境的可能性。实际上，认识到形成许多现代便利所必需的许多化学方法-例如药物、消费品或者运输或交通装置-可能对环境有有害作用，这导致出现已知为“绿色化学”的技术领域。绿色化学的要求设计、形成和实施减少或消除对人健康和环境有危害的物质的化学方法和产品。达到绿色化学要求是如此的重要以致于国家科学院在1995年建立绿色化学奖励方案。绿色化学奖励方案代表一种竞争的努力，以促进化学产品和制造方法防止污染并且是经济上可行的。
绿色化学的一个目标是最小化或消除使用与环境不相容的溶剂。这导致在某些化学方法中使用水或其它环境相容的溶剂并研究与水相容的物质、试剂和反应。我们鉴定粘卤酸1(粘氯酸(2，3-二氯-4-氧代-2-丁烯酸)和粘溴酸1(2，3-二溴-4-氧代-2-丁烯酸)为用于绿色化学加工的有希望的候选物。
粘氯酸和粘溴酸是可商购得到和便宜的原料。这二种分子的特征是存在Z构型的碳-碳双键、二个卤原子和二个羰基。这种高度官能化使粘氯酸和粘溴酸成为用于合成不同生物活性杂环、例如取代的1，5-二氢吡咯-2-酮、吡咯烷和γ-内酰胺等的特别有用的结构单元(building block)。
尽管粘卤酸具有很大的合成潜能，但它不常用于常规有机合成作为C-4结构单元，更不用说用于“绿色”有机合成。据推测，其原因是分子中的许多反应部位，其在碱性条件下的不良稳定性，以及本领域技术人员感到在存在其它官能团的情况下存在与卤原子的选择性操作有关的困难。
作为结果，对在环境相容的“绿色溶剂”中，在温和pH、大气压和室温或更低温度下允许选择性操作粘卤酸中存在的官能团的方法或工艺存在需求。
发明概述
这些和其它需要通过本文公开的发明满足，所述发明涉及一种式I的官能化γ-丁内酯的制备方法，
其中X为Cl或Br，
R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
所述方法包括：
(a)使X如以上定义的粘卤酸1
与卤化物2
其中Y为Cl、Br或I，R1、R2和R3如以上定义；并且
“---”如上定义，
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中接触以形成式I的化合物
本发明方法表明粘卤酸用作C-结构单元，特别是在“绿色”有机合成范围内的C-结构单元。
根据本发明的方法粘卤酸在水性介质中是稳定的。而且，粘卤酸的羟基可以在其它官能团存在下选择性地操作得到高产率的产物化合物。
因此本发明方法容易适于合成生物活性化合物，例如方案1所述的那些，特别是β和γ-氨基酸。
方案1
作为结果，本发明还提供一种式II的化合物的制备方法，
其中R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，并且
所述方法包括：
(a)使粘卤酸与卤化物2，
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中在充足的反应温度、压力、时间和浓度下接触得到式I的γ-丁内酯；
(b)使化合物I与Ra为苄基或甲基苄基的胺RaNH2在碱存在下反应形成3；
(c)将化合物3氢化以首先形成化合物4，然后形成化合物5；
(d)使化合物5与氯甲酸苄基酯在碱存在下反应得到CBZ保护的胺，然后在R′为(C1-C6烷基)的醇R′OH和催化酸的水溶液中进行酸催化的水解以形成化合物6；
(e)使化合物6与甲磺酰氯在碱存在下反应，然后用NaBr或NaI处理，随后用三正丁基氢化锡还原形成化合物7；
(f)除去CBZ基团，并在酸性条件下将化合物7中的酯水解得到式II的化合物
本发明还提供一种式III的化合物的制备方法，
其中R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，而R4和R5各自独立地为H、芳基、杂芳基或(C1-C6烷基)；
所述方法包括：
(a)使粘卤酸与卤化物2，
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中在充足的反应温度、压力、时间和浓度下接触得到γ-丁内酯I；
(b)使化合物I与Ra为苄基或甲基苄基的胺RaNH2在碱存在下反应形成3；
(c)将化合物3氢化以首先形成化合物4，然后形成化合物5；
(d)使化合物6与氯甲酸苄基酯在碱存在下反应得到CBZ保护的胺，然后在甲醇中进行酸催化的水解以形成化合物7；
(e)将化合物7中的醇部分氧化得到化合物8；
(f)用碱和X为Cl、Br或I的
或R4和R5如以上定义的
将化合物8中的酮部分烯化得到化合物9；
(g)将化合物9氢化得到式III的化合物
本发明还提供一种式IV的化合物的制备方法
其中R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，而R4和R4′各自独立地为H、芳基、杂芳基或(C1-C6烷基)；
所述方法包括：
(a)使粘卤酸与卤化物2，
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义，和
＂---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中在充足的反应温度、压力、时间和浓度下接触得到γ-丁内酯I；
(b)将R4和R4′如以上定义而M0为MgBr、CuBr或B(OH)2的R4R4’CM0加到I以得到10；
(c)将化合物10氢化形成化合物11；
(d)在R′为(C1-C6烷基)的醇R′OH和催化酸的水溶液中将化合物11水解得到化合物12；
(e)将化合物12中的醇部分氧化得到化合物13；
(f)将化合物13中的酮部分转化成伯氨基部分，然后进行水解，得到式IV的化合物
本发明还公开一种化合物，它是
其中X、R1、R2、R3和R4如以上定义。
本发明还公开一种化合物，它是
其中X、R1、R2、R3和R4如以上定义。
本发明还公开一种化合物，它是
其中X、R1、R2和R3如以上定义。
本发明还公开一种化合物，它是
其中R1、R2和R3如以上定义。
本发明还公开一种化合物，它是
其中X、R1、R2、R3、R4和R4’如以上定义。
发明详述
I.定义
使用以下定义，除非另外说明：卤素为氟、氯、溴或碘。烷基和烷氧基等指直链和支链基团。但是，单独基团如“丙基”的提及仅包括直链基团。直链异构体如“异丙基”是作特别指出的。芳基指苯基或具有大约9-10个环原子的邻位稠合的双环碳环基，其中至少一个环为芳环。杂芳基包括通过含有5或6个由碳和1-4个各自选自非过氧化物氧、硫和N(Y)的杂原子组成的环原子的单环芳香环的环碳连接的基团，其中Y不存在或为H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，以及大约8-10个环原子的邻位稠合的双环杂环基团，它特别由苯并衍生物衍生或者通过在其上稠合亚丙基、三亚甲基或四亚甲基双自由基而衍生。
以下关于基团、取代基和范围所列的特定和优选的值仅用于例示；它们并不排除其它确定的值或关于基团和取代基所定义的范围内的其它值。
具体而言，“芳基”可以是具有5-12个碳原子并且未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代的环或多环芳环：烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟基、硫醇、硝基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)二烷基氨基、甲酰基、羧基、CN、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR，其中R为(C1-C6)烷基。芳基的实例包括苯基、2，6-二氯苯基、3-甲氧基苯基、萘基、4-硫代萘基、四氢化萘基、蒽基、菲基、苯并环烷基(benzonaphthenyl)、芴基、2-乙酰胺基芴-9-基和4′-溴联苯等。
“杂芳基”可以是噻吩、苯并噻吩、萘并噻吩、三蒽烯、呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡喃、色烯、呫吨、phenoxathiin、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三唑、四唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚基、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪等。杂芳基可以未被取代或如以上关于芳基所述被取代。
“(C1-C6)烷氧基羰基”可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基。(C1-C6)烷氧基羰基可以未被取代或如以上关于芳基所述被取代。
“(C1-C6)链烷酰基”可以是丙酰基、丁酰基等。(C1-C6)链烷酰基可以未被取代或如以上关于芳基所述被取代。
“(C1-C6)烷基”可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基等。(C1-C6)烷基可以未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：(C1-C6)链烷酰基.烷氧基、硫代烷氧基、羟基、硫醇、硝基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)二烷基氨基、甲酰基、羧基、CN、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR，其中R为(C1-C6)烷基。
“卤代(C1-C6)烷基”可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基。
芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基指与(C1-C6)烷基连接的芳基或杂芳基，其中芳基、杂芳基和(C1-C6)烷基如本文定义。实例包括苄基、甲基苄基；即
其中
表示连接点2-、3-和4-甲基吡啶基等。
由本发明方法制备的化合物可以具有一个或多个手性中心，并可以光学活性和外消旋形式存在并使用或分离。应该理解，本发明的方法可以形成任何外消旋或光学活性形式或它们的混合物。还应理解，本发明方法的产品可以分离为外消旋、对映异构或非对映异构形式或它们的混合物。用于这种产品的纯化和表征方法对本领域技术人员来说是已知的，它包括重结晶技术，以及手性色谱分离方法和其它方法。
II.发明方法
在一个实施方案中，本发明该方法总结在方案2中。因此，在水性介质中，将粘卤酸1与烯丙基卤或炔丙基卤2在金属如铟、锡或锌和氯化铵存在下合并得到偶合产物I。本领域技术人员方案1所述的转化看作Barbier型Grignard反应物。Barbier反应的“绿色”改型(即在水性介质中进行)首次在1991.Li，C-J.；Chan，T-H.Tetrahedron 1999 55，1149-1176中作了报道。然而迄今，没有报道公开密集官能化粘卤酸作为用于Barbier反应的绿色变体的物质，明显是由于它具有高反应性和不良稳定性。
方案2
A.试剂
1.粘卤酸
粘溴酸或粘氯酸适用于本发明Barbier反应的绿色变体。
2.烯丙基卤或炔丙基卤
如上述，在本发明方法中将粘卤酸1与烯丙基卤或炔丙基卤2合并。当卤化物2中不存在″---″时，本领域技术人员认识到化合物2为烯丙基卤，其中所有的R1、R2和R3存在。当卤化物2中″---″为键时，本领域技术人员将认识到化合物2为炔丙基卤，其中R1和R2或R3之一不存在。
大量烯丙基卤或炔丙基卤可以用于本发明方法。参照方案1，烯丙基卤或炔丙基卤2中的Y可以是Cl、Br或I。R1、R2和R3可以各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)，而″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在。
a.烯丙基卤
在本发明方法的一个实施方案中，当化合物2为烯丙基卤(即″---″不存在)，至少一个R1、R2和R3为H，而其它R1、R2和R3各自独立地为卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)。
在另一个实施方案中，R1为H，R2和R3之一为H，而R2和R3中的另一个为卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)。
在另一个实施方案中，R1为芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)，且R2和R3中至少一个为H。
b.炔丙基卤
在本发明方法的另一个实施方案中，当化合物2为炔丙基卤(即″---″为键)时，R1和R2不存在，而R3为H。
在另一个实施方案中，R3为芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)。
3.金属
金属用于介导本发明方法。优选的金属为铟、锡或锌。
2.方法和化学计量
在本发明方法的一个变体中，将粘卤酸1与卤化物2、金属如铟、锡或锌和氯化铵在溶剂中接触。“接触”意指通常在液体中反应组分进行混合以形成均匀或非均匀的混合物。本发明中所用的液体选自极性质子或极性质子惰性溶剂，同时存在或不存在水。所述极性质子溶剂为醇，例如甲醇或乙醇等。所述极性质子惰性溶剂选自四氢呋喃、DMPU等。典型地，当将水用作本发明的助溶剂时，可以将其与极性质子或质子惰性溶剂等体积使用以得到目标反应浓度。例如，当将水与THF一起用作助溶剂，水与THF的体积比大约为1∶1。
作为可替代的选择，“室温离子液体”(RTIL)可以用作本发明方法的溶剂。这些RTILS包括[bmim][BF4]、[bmim][PF6]、[bmim][Tf2N]，其中bmim为1-丁基-3-甲基咪唑鎓，而Tf为CF3SO2。参见Gordon，C.M.，Green Chemistry，2002，4，124-128。
在本发明方法的一个实施方案中，用于本发明方法的各反应组分(即粘卤酸、烯丙基卤或炔丙基卤、铟和氯化铵)的摩尔当量为：
大约1当量的粘卤酸1化合物；
大约1.0至大约1.5当量的卤化物2；
大约1.0至大约1.5当量的铟；和
大约0.1至大约0.5当量的氯化铵。
在本发明方法的另一个实施方案中，用于本发明方法的各反应组分的摩尔当量为：
大约1当量的化合物粘卤酸1；
大约1.1至大约1.3当量的卤化物2；
大约1.1至大约1.3当量的铟；和
大约0.1至大约0.3当量的氯化铵。
在本发明方法的另一个实施方案中，用于本发明方法的各反应组分为：
大约1当量的化合物粘卤酸1；
大约1.2当量的卤化物2；
大约1.2当量的铟；和
大约0.1至大约0.2当量的氯化铵。
例如通过在大约0至大约50℃的温度下进行磁或机械搅拌将粘卤酸、烯丙基卤或炔丙基卤、金属和氯化铵在溶剂中混合。更优选温度为大约10至大约40℃。更优选温度为大约20至大约30℃。甚至更优选温度为大约22至大约27℃。
本发明方法通常在大气压或大约1大气压下进行。
在指定浓度、温度和压力下，在溶剂中将粘卤酸、烯丙基卤或炔丙基卤、金属和任选的氯化铵混合充足的时间，以最大化地将粘卤酸转化成产物I，同时使副反应和不期望的副产物的形成以及产物分解最小化。用所述方法的典型的反应时间范围为大约10-60小时。更典型的反应时间范围为大约12至大约50小时，更典型范围为大约14至20小时。
为展示本发明方法，研究了在处在THF/水中的铟存在下粘氯酸和粘溴酸与烯丙基溴的反应(表1)。反应在室温下进行，经历16小时。起初分离内酯14，当X＝Cl时产率为90％；当X＝Br，产率为70％(在THF/水中)和86％(在MeOH/水中)。
表1.粘卤酸与烯丙基溴的反应a
条目 粘卤酸 溶剂 产率(％)
1 1a 1∶1THF/水 90
2 1b 1∶1THF/水 70
3 1b 1∶1MeOH/水 86
a条目1、2和3的反应条件：1当量的粘卤酸、1.2当量的烯丙基溴，0.1当量的NH4Cl，持续16小时。反应时间没有最优化。通过硅胶色谱法和/或结晶法分离和纯化产物。通过1H NMR和元素分析估计产物为＞95％纯。所有的化合物得到满意的元素分析数据。
本发明方法已进一步扩展到电子丰富或不足的烯丙基或炔丙基系统(表2)。因此，电子丰富的桂皮酰溴(条目3)与粘氯酸发生反应得到产率为46％的烯丙基化产物。电子不足的甲基(2-溴甲基)丙烯酸酯(条目2和6)与粘氯酸或粘溴酸发生反应分别得到产率为76％和74％的烯丙基化产物。炔丙基溴(条目8)与粘溴酸发生反应得到产率为36％的产物的混合物。
表2.粘卤酸与不同的烯丙基卤和炔丙基卤的反应a
条目 粘卤酸 “烯丙基卤或炔丙基卤” 产物 产率(％)
1 1a 烯丙基溴
90
2 1a (2-溴甲基)丙烯酸甲酯
76
3 1a 桂皮酰溴
46
4 1a 3-溴-2-甲基丙烯
82
5 1b 烯丙基溴
86
6 1b (2-溴甲基)丙烯酸甲酯
74
7 1b (2-溴甲基)丙烯酸甲酯
61
8 1b 炔丙基溴
36
a1当量的粘卤酸、1.2当量的烯丙基溴、0.1当量的NH4Cl，持续16小时。反应时间没有最优化。通过硅胶色谱法和/或结晶法分离和纯化产物。通过1H NMR和元素分析估计产物为＞95％纯。所有的化合物得到满意的元素分析数据。
用廉价得多的锡成功地代替铟，且没有降低产率，如表3总结。还参见Wang，Z.；Zha，Z.；Zhou，C.Org.Lett.2002，4，1683。
表3.锡介导的粘卤酸的烯丙基化a
条目 s.m. 烯丙基溴 产物 产率(％)b
1 1a
84
2 1a
77
3 1a
50
4 1b
75
5 1b
41
6 1b
NR
a反应条件：1当量的1a或1b、1.2当量锡金属、1.2当量的目标烯丙基溴、NH4Cl(大约)，1∶1v/v H2O/THF，24-48小时，在室温下。反应时间没有最优化。b通过硅胶色谱法和/或结晶法分离和纯化产物。通过1H NMR和元素分析估计产物为＞95％纯。所有的化合物得到满意的元素分析数据。
III.本发明合成方法的示范
本文公开的本发明方法允许方便地合成许多生物活性化合物。此部分描述方案1所述的许多化合物的合成途径。
A.β-氨基酸
许多β-氨基酸与α-2-δ钙通道亚单元结合，并因此用于治疗一组疾病。参见2003年3月27日提交的美国实用申请10/401060。
1.式II的化合物的合成
一种式II的β-氨基酸的方法如方案3所述。因此，化合物14使用粘溴酸和烯丙基溴在铟或锡存在下用本文所述的本发明的方法来制备。苄基胺或其等同物与化合物14的Michael加成在室温下容易地发生，得到1，4共轭加成产物15。在本领域技术人员已知的条件下将化合物15氢化(H2/Pd-C)以首先得到化合物16。使化合物16接受较长时间的氢化条件或较高的温度或压力可以得到化合物17。保护化合物17中的胺基团得到化合物18。在醇如甲醇的水溶液中将内酯18进行酸催化的水解可以得到3-羟基酯19。在胺碱如三乙基胺存在下用甲磺酰氯处理将化合物19中的醇基团转化成甲磺酸酯，然后用在丙酮中的NaBr或NaI处理转化成溴化物或碘化物20。用nBU3SnH进行Barton类型还原，然后进行脱保护，并水解得到目标式IIA的化合物。
方案3
式IIβ-氨基酸的合成
PG＝保护基团
PG＝保护基团
方案3的步骤1如前面描述本发明方法的部分所述来完成，得到化合物14。
方案3的步骤2通过用胺如苄胺在溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中处理化合物14来完成。典型地，用过量的苄基胺于室温下处理在NMP中的14的溶液直至反应完全，这通过本领域技术人员已知的监测技术如薄层色谱法来确定。然后处理反应混合物，并根据常规方法纯化得到化合物15。
方案3的步骤3通过使化合物15接受常规的氢化条件来完成，得到化合物16。因此，将在在溶剂如THF中的化合物15的溶液转入高压反应器。然后加入催化量的Pd/C，并在正氢压力(通常大约每平方英寸40磅(psi)的氢)下将混合物氢化并搅拌。将混合物氢化直至氢吸收结束。滤出PD/C催化剂，并在真空下除去溶剂得到粗产物16，可以使用本领域技术人员可获得的技术，例如硅胶色谱法将其纯化。
方案3的步骤4可以通过使化合物16如前面步骤3所述发生氢化来完成。最优选地，可以通过延长反应时间、氢压力或催化剂的选择而在单罐中完成步骤3和4得到化合物17(即一次转化而不分离化合物16)。
在方案3的步骤5中保护化合物17的胺基团。典型的伯胺保护基为氨基甲酸苄基酯(CBZ)保护基，虽然可以使用其它保护基。这些保护基的结合和除去如在Theodora W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis Wiley-Interscience：New York，1981(和其后的版本)中所述。典型地，将胺如化合物17与氯甲酸苄基酯和碱如Na2CO3水溶液合并得到CBZ保护的化合物18。然后可以通过氢化、转化催化氢化或如Greene所公开的其它方法将CBZ基团裂解。
在方案3的步骤6中，打开化合物18中的内酯环得到酯19。典型地，将物质酯/内酯溶于醇如甲醇或乙醇，并用催化量的酸于室温下，或者如果需要的话在缓慢加热下，进行处理。
在方案3的步骤7中，将化合物19中的醇基团转化成离去基团，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，然后通过用在丙酮中的NaBr或NaI处理而将其转化成溴化物或碘化物20。典型地，为了将醇如化合物19转化成甲磺酸酯，将醇溶于溶剂如二氯甲烷。通常用冰浴或冷却装置将所得的混合物冷却。然后将甲磺酰氯和胺碱如三乙基胺加到混合物中。通过将混合物加热至室温，然后根据本领域技术人员已知的方法处理。
为了将甲磺酸酯转化成溴化物或碘化物20，用在丙酮中的NaBr或NaI处理甲磺酸酯并温和加热。
在方案3的步骤8中，用三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈(AIBN)将溴化物或碘化物20还原得到酯21。三丁基氢化锡还原反应对本领域技术人员来说是已知的，特别用于基团介导的卤化物的氢取代。例如参见Neumann，W.Synthesis 1987，665-683和其中引述的参考文献。
在方案3的步骤9中，将酯21水解成酸22。酯的酸催化的水解也是一种已知的转化，通常需要使用催化量的酸和水性醇溶剂系统。在水性醇溶剂系统中将酸催化剂和所需要的酯的混合物加热充足的时间以允许将原料最大化地转化成产物。
在方案3的步骤10中，将化合物22中的CBZ基团裂解得到式IIA的化合物。如步骤5所示，通过氢化、转化催化氢化或Greene所公开的其它方法将CBZ基团裂解。
2.式III的化合物的合成
一种式III的β-氨基酸的方法如方案4所述，并起始于化合物19(参照方案3)。因此，用本领域技术人员可获得的方法将醇19氧化成酮23。化合物23中酮部分的烯化在与碱和Wittig试剂或Wittig试剂等同物如膦酸盐负碳离子反应时容易地完成，得到化合物24。将化合物24氢化导致CBZ保护基裂解，并将双键还原得到化合物25。对酯25进行酸介导的水解得到式IIIA的化合物。
方案4
式III的β-氨基酸的合成
在方案4的步骤1中，将化合物19中的醇基团氧化成酮基团得到化合物23。如前述，由仲醇形成酮是一种在有机合成中常用的反应。通常使用化学计量的氧化剂，例如次氯酸盐、铬试剂(PCC和PDC)、活性氧化镁、高锰酸盐、Dess-Martin过碘酸盐、邻碘酰基苯甲酸(IBX)和活化的DMSO，如在Swern氧化中所用。许多较新的氧化方法也是可得的。为参考任何这些方法，参见Takashi Ooi，Hidehito Otsuka，Tomoya Miura，Hayato Ichikawa和Keiji Maruoka，Org.Lett.4(16)，2669-2672，2002。
在方案4的步骤2中，在碱存在下，使用X为Cl、Br或I的
或
将化合物23中的酮基团烯化得到化合物24。Wittig烯化反应是已知的，并且是本领域技术人员常用的。参见Francis A.Carey & Richard J.Sundberg，Advanced OrganicChemistry，Part B New York：Plenum 4th Edition，2001和其中引述的参考资料。
在方案4的步骤3中，如方案3所述将化合物24氢化得到化合物25。
在方案4的步骤4中，如方案3，步骤9所述将化合物25水解得到式III的化合物A。
B.γ-氨基酸
γ-氨基酸，例如普加巴林(pregabalin)(S-3-氨基甲基-5-甲基-己酸)表现出一组有用的医药性能，如WO 93/23383以及美国专利6,306,910和WO 00/76958所公开，其中后二项专利转让给本申请的相同的受让人。
方案5提供由化合物14开始至式IV的γ-氨基酸的方法。因此，对有机铜酸盐试剂R4R4’CM进行共轭加成得到14，然后消除卤化物，得到取代的呋喃酮26。将化合物26氢化得到化合物27。对27进行酸催化的开环得到7-羟基酯28。将化合物28中的醇基团氧化得到酮29。可以通过，例如还原氨化或转化成肟或亚胺，然后进行选择性还原而将酮29转化成胺30。最后通过酯水解而将化合物30转化成化合物IVA。
方案5
式IV的β-氨基酸的合成
在方案5的步骤中，对R4R4’CM进行共轭加成得到化合物14，然后消除卤化物，得到化合物26。在使用有机铜化学的典型方法中，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)存在下由可商购得到的Grignard试剂(例如烷基-芳基-或烷基镁溴化物)和碘化铜现场生成有机铜酸盐。如果所需要的Grignard试剂不能商购得到，可以容易地由对应的有机卤化物化合物使用本领域技术人员已知的许多方法中的一种来制备。然后在5-10分钟内于-10至0℃下将呋喃酮加到有机铜酸盐试剂，并将所得的混合物加热至室温，然后处理。
在方案3的步骤2中，如方案3，步骤10所述将化合物26氢化得到化合物27。
在方案3的步骤3中，将化合物27中的内酯环打开得到γ-羟基酯28。
在方案3的步骤4中，如方案4，步骤1将化合物28中的醇基团氧化成酮基团，得到化合物29。
在方案3的步骤5中，通过以下方法将化合物29中的酮基团转化成化合物30中的伯氨基基团：(i)还原氨化；(ii)转化成肟，然后进行还原；或者(iii)转化成亚胺，然后进行还原。
本领域技术人员可获得用于将酮还原氨化成胺的不同的条件和试剂，如Abdel-Magid等人，J.Org.Chem.，1996，61，3849-3862评论。通常将三乙酸基硼氢化钠用作还原剂。胺一般为伯胺，例如苄基胺。通常缓慢地于室温下将过量的三乙酸基硼氢化钠缓慢加到在溶剂如氯仿中的酮和苄基胺(1.1当量)的混合物，直至反应完全，得到苄基保护的胺。容易地通过氢化除去苄基得到化合物30。
可替代选择的还原氨化方法也是可获得的。例如，Kitamura和Coworkers公开一种催化Leuckart Wallach型还原氨化，使用Cp*Rh(III)和甲酸铵。Kitamura，M.等人，J.Org.Chem，2002，67，8685-8687。这种方法的优点是它直接提供伯胺30。
还可以将酮29转化成肟，将其还原得到胺30。用于肟形成和立体选择性和非立体选择性还原的方法例如可以Campos，K.等人，J.Org.Chem.，2002，67，8685-8687和其中引述的参考资料来获得。作为可替代的选择，将酮23转化成亚胺，然后将其立体选择性或非立体选择性地还原得到所需要的胺。用于此转化的方法例如可以在Kobayashi，S.；Chem.Rev.1999，99，1069-1094和其中引述的参考资料中获得。
在方案5的步骤6中，如方案3，步骤9所述将化合物30水解，得到式IVA的化合物。
C.其它生物活性目标化合物
我们预期粘卤酸是一种用于合成许多其它生物活性化合物的廉价和方便的原料，如以上方案1所述。这些包括从海产海绵pachastrissa spa分离的抗真菌代谢物、内酯X、生物活性海产天然产物palinurin和palinurine A和B、从海绵Sarcotragus中得到的新的细胞毒性倍四萜(sesterterpenes)或基于真菌代谢物incrustosporinne抗真菌化合物等。其它可由粘卤酸合成的目标包括一叶萩碱，okinonellin B、(+)-aspicilin、(-)石蕊酸(roccellaric acid)和(11R，12S)-氧化花生四烯酸)。
方案6提供经取代的γ-丁内酯34得到石蕊酸的方法(参见Org.Letters，2001，1315-1318)。因此，如本文所述将粘卤酸1转化成烯丙基化合物14。对31进行氰化物的1，4加成可以得到氰基卤代内酯32。对32中的氰基基团进行DIBAL还原得到醛33。保护33中的醛，然后对环双键进行选择性氢化得到取代的γ-丁内酯34。
方案6
由粘卤酸合成石蕊酸中的关键中间产物6的合成
在本发明方法制备生物活性化合物的应用的另一示范中，方案7提供了二种抗真菌试剂incrustosporine 39的途径。因此，可以如本文所述将粘卤酸容易地转化成14。可以通过本领域技术人员已知的方法将芳基与14偶合得到芳基化的化合物，为一种区域异构体35和36的混合物。将35中的环双键氢化得到目标化合物39。作为可替代的选择，芳基化可以在烯丙基化之前发生。因此，可以通过本领域技术人员已知的方法将芳基与粘卤酸偶合得到芳基化化合物，为一种区域异构体37和38的混合物。然后根据本文所述的方法进行烯丙基化，得到烯丙基化的化合物35和36，可以如上述将其转化成目标化合物39。
方案7
由粘卤酸得到Incrustosporine的合成途径
我们还将粘卤酸用作一种用于其它复合分子的结构单元，如方案8所述。饱和丁内酯，例如4-decanolide A、γ-十二内酯B(一种水果味成分，已知为γ-月桂内酯)和whisky内酯C广泛地见于调味剂和香料。通过将如所述的由粘卤酸制备的40或42氢化来研究饱和γ-丁内酯的制备。当使用在THF中的20％Pd/C和Et3N时，以优良的产率分离产物41和43。因此，通过将36或37氢化而容易地除去Cl和Br原子。
方案8
饱和丁内酯的合成
以下的实施例意在例示本发明的各种实施方案，而不是对其保护范围的限定。
实施例1
通用方法A.
粘氯酸与烯丙基溴的反应
将在30mL(THF/水＝1∶1)中的粘氯酸(1.7g，10mmol，1.0当量)、烯丙基溴(1.5g，12mmol，1.2当量)、铟(1.4g 12mmol，1.2当量)和氯化铵(53mg，1mmol，0.1当量)的混合物于室温下搅拌16小时。然后用1N HCl终止反应混合物反应，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。分离有机层，并减压浓缩得到产物10a，为一种粗油。用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱，得到烯丙基化产物，为一种油(1.7g，90％)，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例2
粘溴酸与烯丙基溴的反应。与通用方法A相同，得到烯丙基化产物，为一种油(1.95g)，产率70％，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例3
粘溴酸与烯丙基溴的反应。与通用方法A相同，除了使用1∶1甲醇/水作为溶剂，得到烯丙基化产物，为一种油(2.4g)，产率86％，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例4
粘氯酸与桂皮酰溴的反应。与通用方法A相同，得到烯丙基化产物，为一种混合物(1.25g)，产率46％(参见表2)，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例5
粘氯酸与(2-溴甲基)丙烯酸甲酯的反应。与通用方法A相同，得到烯丙基化产物，为一种油(1.9g)，产率76％，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例6
粘溴酸与(2-溴甲基)丙烯酸甲酯的反应。与通用方法A相同，得到烯丙基化产物，为一种油(2.5g)，产率74％，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例7
粘溴酸与炔丙基溴的反应。与通用方法A相同，得到产物，为一种烯丙基和炔丙基产物的混合物(几乎1∶1)，产率36％(参见表2)，具有满意的元素分析结果和正确的MS。
实施例8
通用方法.锡介导的粘卤酸与烯丙基溴的反应
用粘氯酸。0℃下搅拌在30mL 1∶1(v/v THF/水)中的粘氯酸(1.7g，10mmol，1当量)与烯丙基溴(1.5g，1.1ml，12mmol，1.2当量)和锡(1.4g，12mmol，1.2当量)、氯化铵(53mg，1.0mmol，0.1当量)的混合物。在24小时内将混合物加热至室温。用1N氯化铵水溶液终止反应，然后在0℃下用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机萃取物以得到粗产物，用柱色谱法将粗产物纯化，得到烯丙化产物。84％产率。
用粘溴酸。以相同的化学计量使用与上述相同的方法，得到烯丙基化产物。75％产率。
实施例9
3，4-二氯-5-(1-苯基-烯丙基)-5H-呋喃-2-酮的氢化
在20mL四氢呋喃中合并3，4-二氯-5-(1-苯基-烯丙基)-5H-呋喃-2-酮(1.1g，4.1mmol，1.0当量)、20％c Pd(OH)2/C(0.2g)和三乙基胺(1.1g，10.3mmol，2.5当量)。在40磅/in2下将混合物氢化16小时。过滤除去铂催化剂，并将剩余混合物真空浓缩得到粗产物，为一种油。用柱色谱法纯化此物质得到产物，为一种无色油。83％产率。MS(AP+)205.1(M+)。
2-[(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-2-基)-苯基-甲基]-丙烯酸乙酯的氢化
可以使用与以上相同的方法得到氢化的乙氧羰基产物Y。
实施例10
苄基胺与5-烯丙基-3，4-二溴-5H-呋喃-2-酮(10b)的共轭加成
将在NMP(10mL)中的5-烯丙基-3，4-二溴-5H-呋喃-2-酮(10b)(1.40g，5mmol，1rq.)和苄基胺(0.5g，1.1ml，15mmol)的溶液于室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应混合物的反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥，并浓缩得到粗共轭加成产物11b。用4∶1庚烷∶乙酸乙酯进行重结晶纯化，得到0.8g(52％产率)的共轭加成产物11b，为一种固体。MS(AP+)308.0。
所有的出版物、专利和专利文献在本文被引入，如同它们被单独引用以供参考。已参照多种特定和优选的实施方案与技术描述了本发明。但是，应该理解，可以在本发明的精神和范围内完成许多变化和修饰。
Claims (15)
1.官能化丁内酯的制备方法，
其中X为Cl或Br，
R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
所述方法包括：
(a)使X如以上定义的粘卤酸1
与卤化物2
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义；并且
“---”如上定义
选自铟、锡或锌的金属；和催化量的氯化铵在溶剂中接触以形成式I的化合物
2.权利要求1的方法，其中粘卤酸1为粘氯酸或粘溴酸，而金属为铟或锡。
3.权利要求1的方法，其中卤化物2中″---″不存在，且至少R1、R2和R3之一为H，而其余的R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基或(C1-C6烷基)。
4.权利要求1的方法，其中在卤化物2中，R1为H，R2和R3之一为H，而R2和R3中的另一个为卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)。
5.权利要求1的方法，其中在卤化物2中，R1为芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烷酰基或(C1-C6烷基)，而R2和R3中至少一个为H。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，步骤(a)的反应温度为大约20至大约30℃，步骤(a)的反应压力为大约0.9至大约1.1大气压，步骤(a)的反应时间为大约14至大约20小时，而粘卤酸、烯丙基卤或炔丙基卤、铟和氯化铵的摩尔当量为：
大约1当量的粘卤酸1化合物；
大约1.2当量的卤化物2；
大约1.2当量的铟；和
大约0.1至大约0.2当量的氯化铵。
7.权利要求1的方法，其中所述的溶剂选自极性质子或极性质子惰性溶剂，在存在或不存在水的情况下选自甲醇、四氢呋喃、DMPU，或者室温离子液体(RTIL)，所述液体为[bmim][BF4]、[bmim][PF6]、[bmim][Tf2N]，其中bmim为1-丁基-3-甲基咪唑鎓，而Tf为CF3SO2。
8.权利要求1的方法，其中步骤(a)中溶剂中的粘卤酸1的浓度为大约0.3摩尔至大约0.5摩尔。
9.式II的化合物的制备方法
其中R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)
所述方法包括：
(a)使粘卤酸与卤化物2，
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中在充分的反应温度、压力、时间和浓度下接触得到式I的γ-丁内酯；
(b)使化合物I与Ra为苄基或甲基苄基的胺RaNH2在碱存在下反应形成3；
(c)将化合物3氢化以首先形成化合物4，然后形成化合物5；
(d)使化合物5与氯甲酸苄基酯在碱存在下反应得到CBZ保护的胺，然后在R′为(C1-C6烷基)的醇R′OH和催化酸的水溶液中进行酸催化的水解以形成化合物6；
(e)使化合物6与甲磺酰氯在碱存在下反应，然后用NaBr或NaI处理，随后用三正丁基氢化锡还原形成化合物7；
(f)除去CBZ基团，并在酸性条件下将化合物7中的酯水解得到式II的化合物
10.式III的化合物的制备方法，
其中R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，而R4和R5各自独立地为H、芳基、杂芳基或(C1-C6烷基)；
所述方法包括：
(a)使粘卤酸与卤化物2，
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中在充分的反应温度、压力、时间和浓度下接触得到γ-丁内酯I；
(b)使化合物I与Ra为苄基或甲基苄基的胺RaNH2在碱存在下反应形成3；
(c)将化合物3氢化以首先形成化合物4，然后形成化合物5；
(d)使化合物6与氯甲酸苄基酯在碱存在下反应得到CBZ保护的胺，然后在甲醇中进行酸催化的水解以形成化合物7；
(e)将化合物7中的醇部分氧化得到化合物8；
(f)用碱和X为Cl、Br或I的
或R4和R5如以上定义的
将化合物8中的酮部分烯化得到化合物9；
(g)将化合物9氢化得到式III的化合物
11.式IV的化合物的制备方法
其中R1、R2和R3各自独立地为H、卤素、芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6烷基)，而R4和R4′各自独立地为H、芳基、杂芳基或(C1-C6烷基)；
所述方法包括：
(a)使粘卤酸与卤化物2，
其中Y为Cl、Br或I，
R1、R2和R3如以上定义，和
″---″为键或不存在，条件是当″---″为键时，R1和R2不存在；
选自铟、锡或锌的金属；和
催化量的氯化铵在溶剂中在充分的反应温度、压力、时间和浓度下接触得到γ-丁内酯I；
(b)将R4和R4′如以上定义而M0为MgBr、CuBr或B(OH)2的R4R4’CM0加到I以得到10；
(c)将化合物10氢化形成化合物11；
(d)在R′为(C1-C6烷基)的含水醇R′OH和催化酸中将化合物11水解得到化合物12；
(e)将化合物12中的醇部分氧化得到化合物13；
(f)将化合物13中的酮部分转化成伯氨基部分，然后进行水解，得到式IV的化合物
12.一种化合物，它是
其中X、R1、R2、R3和R4如权利要求9定义。
13.一种化合物，它是
其中X、R1、R2、R3和R4如权利要求9定义。
14.一种化合物，它是
其中R1、R2、R3和R4如权利要求9定义。
15.一种化合物，它是
其中R1、R2、R3、R4和R4′如权利要求12定义。
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