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CN1578760A - (2－硝基苯)乙腈衍生物的制造方法及其合成中间体 - Google Patents

(2－硝基苯)乙腈衍生物的制造方法及其合成中间体 Download PDF

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CN1578760A
CN1578760A CNA028217365A CN02821736A CN1578760A CN 1578760 A CN1578760 A CN 1578760A CN A028217365 A CNA028217365 A CN A028217365A CN 02821736 A CN02821736 A CN 02821736A CN 1578760 A CN1578760 A CN 1578760A
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CNA028217365A
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阿部哲也
永田俊浩
高部文明
梅津一登
滨田祐介
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Ihara Chemical Industry Co Ltd
Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Ihara Chemical Industry Co Ltd
Kumiai Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

本发明是由(1)～(3)的各工序构成的、式[IV]表示的(2－硝基苯)乙腈衍生物的制造方法及其中间体。(1)工序，使式[1]表示的化合物，与式[VI]表示的化合物或式[VII]表示的化合物和式[VIII]表示的化合物的混合物反应，得到式[IX]表示的化合物，将该化合物进行酸性水解，生成式[II]表示的化合物；(2)工序，使式[II]表示的化合物与羟基胺反应，生成式[III]表示的化合物；(3)工序，通过将式[III]表示的化合物进行脱水，生成式[IV]表示的化合物。

Description

(2-硝基苯)乙腈衍生物的 制造方法及其合成中间体
技术领域
本发明涉及用作农药中间体的(2-硝基苯)乙腈衍生物的新型制造方法及其合成中间体。
技术背景
作为(2-硝基苯)乙腈衍生物的合成法，如合成法(Syhthesis)5卷、514～515页(1987年)及世界公开专利WO91/15478所述。这些均采用2-硝基苄基溴类与氰化物反应的方法合成(2-硝基苯)乙腈衍生物。
然而，上述的以往技术，作为反应中间体使用的2-硝基苄基溴类，也将作为目的物的(2-硝基苯)乙腈衍生物苄基化产生副产物，故收率低、精制也困难。
因此，希望寻找副产物少、精制容易又可以高收率地制造目的物的制造方法，本发明目的是提供符合这些要求，适用工业生产的(2-硝基苯)乙腈衍生物的新型制造方法及其合成中间体。
发明内容
本发明人为了解决上述以往技术的课题反复研究的结果，发现不使氰基化合物苄基化可以制造(2-硝基苯)乙腈衍生物的方法，又继续研究而完成了发明。
即，本发明通过提供[1]～[4]的发明解决了上述课题。
[1]由(A)～(C)各工序构成的、通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)
(1)工序(A)，其特征是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物与通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛，或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和通式[VIII]表示二烷基胺的混合物反应，得到通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，通过对该衍生物进行酸性水解，生成通式[II]表示的苯乙醛衍生物。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)
(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4)                 [VI]
(式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环，R3、R4表示相同或不同的烷基。)
(CH3)2N-CH(OCH3)2                      [VII]
(R1)(R2)NH                              [VIII]
(式中，R1、R2表示与前述相同的意思。)
(式中，X、R1、R2表示与前述相同的意思。)
Figure A0282173600073
(式中、X表示与前述相同的意思。)
(2)工序(B)，其特征是使工序(A)制得的通式[II]表示的苯乙醛衍生物与羟基胺反应，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物。
Figure A0282173600081
(式中、X表示与前述相同的意思。)
(3)工序(C)，其特征是通过将工序(B)得到的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物进行脱水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物。
Figure A0282173600082
(式中，X表示与前述相同的意思。)
[2]由(D)及(E)的各工序构成的、通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法。
Figure A0282173600083
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)
(1)工序(D)，其特征是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物与通式(VI)表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛，或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和通式[VIII]表示的二烷基胺的混合物反应，制得通式[IX]表示的(2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，使该衍生物与羟基胺反应，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物。
Figure A0282173600084
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)
(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4)                    [VI]
(式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环，R3、R4表示相同或不同的烷基。)
(CH3)2N-CH(OCH3)                 [VII]
(R1)(R2)NH                       [VIII]
(式中，R1、R2表示与前述相同的意思。)
Figure A0282173600091
(式中，X、R1、R2表示与前述相同的意思。)
Figure A0282173600092
(式中，X表示与前述相同的意思。)
(2)工序(E)，其特征是通过将工序(D)制得的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物进行脱水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物。
(式中，X表示与前述相同的意思。)
[3]通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物的制造方法，其特征是使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物与羟基胺反应。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环。)
Figure A0282173600101
(式中，X表示与前述相同的意思。)
[4]通式[V]表示的硝基苯衍生物，
Figure A0282173600102
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，Y表示甲基，通式[XI])
-CH＝N(R1)(R2)                     [XI]
(式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环)所表示的2-二烷基氨基乙烯基、甲酰基甲基、2-羟基亚氨基乙基。但，Y表示甲基或通式[XI]表示的2-二烷基氨基乙烯基时，X表示甲氧基甲基。)
具体实施方式
首先，对[1]本发明方法进行说明。
[1]的本发明方法是由前述(A)～(C)的各工序构成的、通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法，但(A)～(C)的各工序、或(A)～(C)各工序中各反应的生成物，不一定必须对每个工序或每个反应进行分离、精制，再用于下一个工序或下一个反应，也可以根据需要在同一个容器内连续进行(A)～(C)的各工序，或(A)～(C)各工序中的各反应。
(1)工序(A)采用下述反应图表示。
Figure A0282173600111
(式中，X表示与前述相同的意思，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环，R3、R4表示相同或不同的烷基。)
工序(A)中，作为原料，采用通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物，
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)
X是直链或支链的碳原子数1～6(以下、在该场合时，对碳原子数简写成C1-C6)的烷氧基-甲基[即，(C1～C6烷氧基)甲基]或直链或支链的(C1-C6烷氧基)羰基的化合物，这里作为(C1-C6烷氧基)甲基，例如，可列举甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、正戊氧基甲基、正己氧基甲基等，又，作为(C1-C6烷氧基)羰基，例如，可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。
作为这样的2-甲基硝基苯衍生物，具体地例如，可列举3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯、3-乙氧基甲基-2-硝基甲苯、3-正丙氧基甲基-2-硝基甲苯、3-异丙氧基甲基-2-硝基甲苯、3-正丁氧基甲氧-2-硝基甲苯、3-正戊氧基甲基-2-硝基甲苯、3-正己氧基甲基-2-硝基甲苯、3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正丙酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正丁酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正戊酯、3-甲基-2-硝基苯甲酸正己酯等。
这些通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物内X是烷氧基甲基的化合物，例如，可以将3-甲基-2-硝基苯甲酸酯(典型地是甲酯)或3-甲基-2-硝基苯甲酰卤化物(典型地是氯化物)还原成3-甲基-2-硝基苄醇，还可以通过例如Tetrahedron Letter、第30卷、47-50页(1989年)所述的方法进行烷基化进行制造。
又，X是烷氧基羰基的化合物，是公知的化合物，或者，可以按照例如Bull.Chem.Soc.JPn，第60卷、3659页(1987年)所述的方法，将3-甲基苯甲酸进行2-硝基化后，按照常用方法利用氯化亚硫酰生成酰基卤化物，再按照Chemical Reviews第52卷、237页(1953年)所述的方法等公知的方法，例如通过使3-甲基-2-硝基苯甲酰卤等的3-甲基-2-硝基苯甲酰卤化物、与相对应的醇反应进行酯化制造。
这里，作为相对应的醇，可列举C1-C6的直链或支链醇，具体地例如可列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇等。
工序(A)中，作为原料采用通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛，例如N，N-二(C1-C6烷基)甲酰胺二(C1-C6烷基)缩醛，具体地例如可列举N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛，N，N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二丙基甲酰胺二甲基缩醛、N-甲基-N-乙基甲酰胺二甲基缩醛等，或R1、R2与这些结合的氮原子一起形成5-6员环的化合物，具体地例如可列举形成吡咯烷环等的化合物。
又，也可以用通式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及通式[VIII]表示的二烷基胺代替N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛，这种情况，作为通式[VIII]表示的二烷基胺，二(C1-C6烷基)胺、具体地可列举二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、甲乙胺、或与氮原子一起形成5～6员环的化合物，具体地例如可列举吡咯烷等。
用于工序(A)上述反应的试剂量，相对于通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物1当量，通式[VI]～[VIII]表示的化合物分别是1～10当量，优选是1～3当量。
此外，作为工序(A)可以使用的溶剂，例如可列举二噁烷、四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯、甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；或这些的混合物。作为这些溶剂的使用量，相对于通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物1摩尔，可列举10000毫升以上，优选1000毫升以下的范围。
工序(A)中，为了对通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物进行酸性水解使用的酸，可列举盐酸、硫酸等的无机酸，醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸。又，用于反应的酸量，相对于通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物1当量，是1～20当量，优选是1～3当量。
工序(A)的反应温度，任何一步反应均可在-10℃～反应体系中的回流温度的任意的温度下进行，优选0℃～130℃的温度范围，反应因化合物而不同，但在0.5小时～24小时结束反应。
接着，对工序(B)进行说明。
(2)工序(B)用下述反应图表示。
(式中，X表示与前述相同的意思。)
作为工序(B)的目的物采用通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物，可以通过使前述工序(A)制得的通式[II]表示的苯乙醛衍生物与通式[X]表示的羟基胺或其无机酸盐、在溶剂中或无溶剂的存在下(优选适当的溶剂)、在碱的存在下或无碱存在下反应进行制造。
用于工序(B)反应的通式[X]表示的羟基胺或其无机酸盐(例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐等)的量，相对于通式[II]表示的苯乙醛衍生物1当量是1～2当量，优选是1～1.2当量。
作为工序(B)可以使用的碱，例如可列举氢氧化钠等的金属氢化物；氨基钠或二异丙基氨基锂等的氨基碱金属类；吡啶、三乙胺或1，8-偶氮双环[5.4.0]-7-十一碳烯等的有机碱类；氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物；氢氧化钙或氢氧化镁等碱土类金属的氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等的碱金属的碳酸盐类；碳酸氢钠或碳酸氢钾等的碱金属的碳酸氢盐类；醋酸钠或甲酸钠等的碱金属的羧酸盐类；或甲醇钠或叔丁醇钾等的醇的金属盐类。该碱的使用量相对于通式[II]表示的苯乙醛衍生物1摩尔，可列举1～2摩尔，优选1～1.2摩尔的范围。
作为工序(B)可以使用的溶剂，例如可列举二噁烷、四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯、甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇等的的醇类；乙腈等的腈类；水或这些的混合物。该溶剂的使用量相对于通式[II]表示的苯乙醛衍生物1摩尔，可列举10000毫升以下，优选1000毫升以下的范围。
工序(B)的反应温度，可列举在0℃～反应体系的回流温度的任意的温度下进行，优选20℃-70℃的温度范围。反应根据化合物而不同，一般在1小时～72小时结束反应。
以下，对工序(C)进行说明。
(3)工序(C)用下述反应图表示。
Figure A0282173600141
(式中，X表示与前述相同的意思。)
作为工序(C)的目的物采用通式[IV]表示的苯乙腈衍生物，可以通过在溶剂中或无溶剂的存在下(优选适当的溶剂)，将前述工序(B)制得的通式[III]表示的苯乙醛衍生物与脱水剂反应进行制造。
作为工序(C)使用的脱水剂，可列举乙酰氯、碳酰氯、亚硫酰氯、氧氯化磷等的酰基卤化物类；三氟醋酸酐、醋酸酐等的酸酐；羰基二咪唑，双环己二亚氨等的缩合剂。
工序(C)中用于反应的试剂量，相对于通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物1当量，脱水剂是1-3当量。
作为工序(C)可以使用的溶剂，例如可列举二噁烷、四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；醋酸乙酯、醋酸异丙酯等的酯类；丙酮或2-丁酮等的酮类；乙腈等的腈类；或这些的混合物。作为这些溶剂的使用量，相对于通式[III]表示的苯乙醛肟1摩尔，可列举10000毫升以下，优选1000毫升以下的范围。
工序(C)的反应温度，可列举在0℃～反应体系的回流温度的任意温度下进行反应，优选是70℃-150℃的温度范围，反应根据化合物而不同，但一般在1小时～72小时结束反应。
以下，作为参考，对工序(C)制得的通式[IV]表示的苯乙腈衍生物中，X是烷氧基羰基的化合物还原生成2-硝基-3-氰基甲基-苄醇后，制造(2-硝基-3-烷氧基甲基-苯基)乙腈的工序进行说明。
作为参考的本工序用下述反应图表示。
(式中，X表示烷氧基羰基、Hal表示卤原子、R5表示烷基。)
本工序如上述反应图，是通式[IV’]表示的(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈衍生物(即，工序(C)制得的通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物中，X是烷氧基羰基的化合物)还原成2-硝基-3-氰甲基-苄醇后，采用a：或b：的任何一种方法制造(2-硝基-3-烷氧基甲基-苯基)乙腈的工序。这里，a：或b：是如下的反应，
a：使2-硝基-3-氰甲基-苄醇与烷基化剂进行反应。
b：使通过2-硝基-3-氰甲基-苄醇进行卤化制得的通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-苄基卤化物衍生物与醇进行反应。
(式中，Hal表示卤原子)
首先，对本工序的还原进行说明。
本工序中的通式[IV’]表示的(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈衍生物还原使用还原剂进行。作为这种还原剂，只要是不还原腈基、可以把烷氧基羰基还原成羟甲基的物质则可以是任何一种物质，例如可列举硼氢化钠与甲醇的组合物等。使用硼氢化钠与甲醇的组合物作为还原剂时，相对于通式[IV’]表示(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈1摩尔，可列举硼氢化钠1.0-3.0摩尔，优选1.0-1.5摩尔，甲醇1.0-20摩尔，优选2-10摩尔的范围。
本工序的还原一般在溶剂中进行，作为可以使用的溶剂，例如可列举二噁烷、四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯、甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；醋酸乙酯，醋酸异丙酯等的酯类；丙酮或2-丁酮等的酮类；乙腈等的腈类，或这些的混合物。作为该溶剂的使用量，相对于通式[IV’]表示的(3-烷氧基羰基-2-硝基苯)乙腈1摩尔，可列举100-5000毫升，优选300-1000毫升的范围。
本工序还原的反应温度，是在40℃～反应体系回流温度的任意温度下进行反应的温度，优选是50℃～反应体系的回流温度的温度范围，使用硼氢化钠与甲醇的组合物作为还原剂时，在回流下滴加甲醇。反应根据化合物而不同，但一般在1小时～72小时结束反应。
以下，对本工序a：的方法进行说明。
本工序a：的方法，使2-硝基-3-氰甲基-苄醇与烷基化剂进行反应。
本工序a：的方法中，2-硝基-3-氰甲基苄醇的烷基化，使用烷基化剂进行。作为这种烷基化剂，只要是可以将苄醇烷基化成烷氧基甲基的化合物则可以是任一种，例如，可列举硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等的硫酸二(C1-C6)烷基酯；甲基碘、乙基溴等的(C1-C6)烷基卤化物，烷基化剂的使用量，相对于2-硝基-3-氰甲基-苄醇1摩尔，可列举1.0-2.0摩尔，优选1.0-1.5摩尔的范围。
本工序a：的方法中的烷基化一般在溶剂中进行，作为可以使用的溶剂，例如可列举二噁烷、四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯成二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；醋酸乙酯、醋酸异丙酯等的酯类；丙酮或2-丁酮等的酮类；乙腈等的腈类；或这些的混合物。该溶剂的使用量，相对于2-硝基-3-氰甲基-苄醇1摩尔，可列举500-5000毫升，优选1000-3000毫升的范围。
本工序a：方法的烷基化反应温度，以10℃～反应体系的回流温度任意的温度下进行反应的温度，优选是20～40℃的温度范围，反应根据化合物而不同，但一般是在1小时～72小时结束反应。
以下，对本工序b：的方法进行说明。
本工序b：的方法是使2-硝基-3-氰甲基-苄醇进行卤化制得的通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-苄基卤衍生物与醇进行反应的方法。
Figure A0282173600181
(式中，Hal表示卤原子。)
本工序b：的方法中2-硝基-3-氰甲基-苄醇的卤化使用卤化剂进行，作为这种卤化剂，只要是可以将羟甲基卤化成卤甲基的化合物则可以是任何一种，例如可列举三氯化磷或三溴化磷等的三卤化磷；氯化亚硫酰等的卤化亚硫酰；五氯化磷、五溴化磷等的五卤化磷等。卤化剂的使用量，相对于2-硝基-3-氰甲基-苄醇1摩尔，可列举1.0-3.0摩尔，优选1.0-1.5摩尔的范围。
本工序b：方法中的卤化一般在溶剂中进行，作为可以使用的溶剂，例如可列举二噁烷、四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；醋酸乙酯，醋酸异丙酯等的酯类；丙酮或2-丁酮等的酮类；乙腈的腈类，或这些的混合物，该溶剂的使用量，相对于2-硝基-3-氰甲基-苄醇1摩尔，可列举500-5000毫升，优选1000-3000毫升的范围。
本工序b：方法中的卤化反应温度，是在10℃～反应体系的回流温度的任意下进行反应的温度，优选是20℃-40℃的温度范围，反应根据化合物而不同，但一般在1小时～72小时结束反应。
本工序b：的方法中，通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-苄基卤衍生物与醇的反应中所使用的醇，可以是直链或支链的C1-C6醇，具体地可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇等，用于反应的醇量，相对于通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-苄基卤衍生物1当量，C1-C6醇是1.0-20当量，优选是1.0-10当量。
本工序b：的方法中，通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-苄基卤衍生物与醇的反应，也可在溶剂中进行。作为可以使用溶剂，例如可列举二噁烷，四氢呋喃(THF)等的醚类；二氯乙烷、四氯化碳、氯苯或二氯苯等的卤化烃类；N，N-二甲乙酰胺、N，N-甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜等的硫化合物；苯，甲苯或二甲苯等的芳香族烃类；醋酸乙酯，醋酸异丙酯等的酯类；丙酮或2-丁酮等的酮类；乙腈等的腈类、或这些的混合物。该溶剂的使用量，相对于通式[XIII]表示的2-硝基-3-氰甲基-苄基卤衍生物1摩尔，可列举5000毫升以下，优选1000毫升以下的范围。
本工序b：的方法，与醇反应的反应温度是在50℃-100℃任意的温度进行反应的温度，优选是60℃-90℃的温度范围，反应根据化合物而不同，一般在1小时～72小时结束反应。
采用本发明方法制得的(3-甲氧基-2-硝基苯)乙腈所代表的通式[IV]表示的(2-硝基-苯基)乙腈衍生物，例如如下述反应图所示，与2-甲磺基-4，6-二甲氧基嘧啶反应后，例如通过使用间-氯过苯甲酸或过氧化氢进行氧化脱氰基，可以衍生成WO 00/06553所述的农药原料。
另一方面，[2]的本发明方法，是由(D)及(E)的各工序构成，采用通式[IV]
Figure A0282173600192
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基。)表示的(2-硝基-苯基)乙腈衍生物的制造方法，但(D)及(E)的各工序、或者(D)及(E)各工序中各反应的生成物，不一定每个工序或每个反应必须进行分离、精制后再用于以后的工序或以后的反应，也可以根据需要，在同一个容器内连续地进行(D)及(E)的各工序，或(D)及(E)各工序中的各反应。
(1)工序(D)，是使前述通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物，与前述通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛、或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和通式[VIII]表示的二烷基胺的混合物反应，得到通式[IX]表示的2-(2-烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，再与羟基胺反应，生成通式[III]
(式中，X表示与前述相同的意思。)表示的苯乙醛肟衍生物的工序。该工序(D)不经过前述[1]本发明方法的工序(A)中通式[II]表示的苯乙醛衍生物，而使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物直接地与羟基胺反应，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物。
工序(D)中使用的羟基胺(或其无机酸盐)及其使用量，与前述[I]的本发明方法的工序(A)中的羟基胺及使用量相同。
工序(D)可在无溶剂下实施，但也可以使用溶剂。所使用的溶剂，可以使用对该反应惰性的溶剂，作为这样的溶剂，例如芳香族烃系熔剂，具体地可列举甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯等；脂肪族烃系溶剂，具体地可列举正己烷、正庚烷、正癸烷等；醚系溶剂，具体地可列举二丙醚、异丙醚、二丁醚等的非质子性溶剂或水，该溶剂可以使用1种，也可以将2种以上混合使用。
此外，作为溶剂，优选使用反应后处理时等，与水的分液容易且废水负荷少的非质子性的溶剂。另外，也可以使用水和除此之外与水进行分离的溶剂(例如芳香族烃系溶剂、脂肪族烃系溶剂、醚系溶剂等的非质子性溶剂)，在二相溶剂体系中进行反应。
溶剂的使用量可以是能充分搅拌反应体系的量，但考虑反应速度等，相对于通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物1摩尔，可列举5000毫升以下，优选1000毫升以下的范围作为使用量。
本反应的反应温度，是在-10℃～反应体系的回流温度的任意温度下进行反应的温度，优选是0-60℃的范围，而，反应时间是0.1-24小时的范围，反应可在常压下进行，通常不需要加压。
(2)工序(E)是通过将前述工序(D)制得的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物进行脱水，生成通式[IV]
(式中，X表示与前述相同的意思。)表示的(2-硝基-苯基)乙腈衍生物的工序，该工序与前述[1]的本发明方法的工序(C)相同。
另外，[3]的本发明方法，是按照前述[2]的本发明方法，使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物与羟基胺反应为特征的，通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物的制造方法。
(式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基、R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5-6员环。)
Figure A0282173600213
(式中，X表示与前述相同的意思。)
此外，[4]的本发明，是通式[V]
Figure A0282173600214
表示的本发明制造方法的合成中间体，提供上述通式[V]表示的新型的化合物(硝基苯衍生物)。
因此，通式[V]中，X表示烷氧基甲烷或烷氧基羰基，Y表示甲基、通式[XI]表示的2-二烷基氨基乙烯基、甲酰甲基、2-羟基亚氨基乙基。
        -CH＝N(R1)(R2)               [XI]
(式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5-6员环。)
但，Y表示甲基或通式[XI]所表示的2-二烷基氨基乙烯基时，X表示甲氧基甲基。
以下，列举实施例，具体地说明本发明方法及本发明化合物的制造方法。
(参考例1〉3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯的合成
向3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(100g、0.51mol)的四氢呋喃溶液(250ml)中加入硼氢化钠(19.4g、0.51mol)。边回流边用30分钟慢慢滴加甲醇(49.2g，1.54mol)，滴加后回流1小时直到起泡消失，冷却后倒入水中用二异丙醇醚进行提取。对有机层进行水洗，使用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到3-羟甲基-2-硝基甲苯的淡褐色结晶(产量80.3g、收率94％、熔点41-42℃)。在室温下向该结晶的四氢呋喃溶液(350ml)中加入氢氧化钠粉末(26.9g、0.67mol)搅拌1小时。析出白色固体后，在30℃以下、30分钟内滴加硫酸二甲酯(90.9g、0.72mol)。滴加中一度变成均匀，尔后变成琼脂状。原样地搅拌2天，倒入水中加入氨水(100g)。搅拌1小时后使用醋酸乙醒进行提取，对有机层进行水洗，使用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯液体(87.0g、100％、纯度96％)
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.23(3H，m)，4.49(2H，S)，3.37(3H，d)，2.35(3H，s)ppm
<实施例1>
(A)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛的合成
使用丁·斯达克管，将3-甲氧基甲基-2-硝基甲苯(15.0g，82.8mmol)与吡咯烷(13.0g，0.18mol)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(19.7g，0.17mol)、N，N-二甲基甲酰胺(6.05g，82.8mmol)的混合溶液边除去低沸点物，边加热1小时使内温达到125℃。浓缩反应溶液，得到3-甲氧基甲基-2-{2-(吡咯烷基-1)乙烯基}硝基苯(22.7g，收率100％)。
确认数据
m/Z：262(M+)，145，132，112(标准峰)，105，70
把得到的3-甲氧基甲基-2-{2-吡咯烷基-1}乙烯基}硝基苯(22.7g、82.8mmol)加到冰冷下10％盐酸水溶液(300ml)中。然后加入二异丙醚(300ml)室温下搅拌一液，使用二异丙醚进行提取。使用稀盐酸、水洗涤有机层，用无水硫酸镁进行干燥。浓缩后得到3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛液体(产量10.6g，收率61％，纯度94％)。
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：9.76(1H，tri)，7.57-7.25(3H，m)，4.57(2H，s)，3.80(2H，s)，3.40(3H，s)ppm
(B)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟的合成
向3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛(5.60g，26.8mmol)的甲醇溶液(13ml)中按顺序加入醋酸钠(2.05g，29.5mmol)和羟基胺盐酸盐(2.44g，34.8mmol)，室温下搅拌30分钟。浓缩后倒入水中用醋酸乙酯进行提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟{GC-MS：m/Z＝224(M+)、206(M+-H20)}淡黄色结晶(产量6.06g，收率100％、纯度92％、熔点92-95℃)。
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.34(3H，m)，6.87(1H，tri)，4.52(2H，s)，3.73(2H，d)，3.39(3H，s)ppm
(C)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙腈的合成
把3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟(2.24g，10.0mmol)溶解在醋酐(1.53g，15.0mmol)中在120℃搅拌30分钟。冷却后倒入水中，用醋酸乙酯进行提取。用碳酸氢钠水、水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙腈的茶褐色结晶(产量2.14g，收率100％、纯度91％、熔点34-36℃)。
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.59(3H，m)，4.55(2H，s)，3.86(2H，d)，3.40(3H，s)，ppm
<实施例2>
(A)3-甲酰基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(19.5g，0.10mol)及N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(23.8g，0.20mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)回流5小时。装上丁·斯达克管不馏去低沸点物再回流5小时。补加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(11.9g，0.10mol)，回流5小时。确认3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯消失，冷却后倒入10％盐酸水溶液(300ml)中，室温下搅拌1小时。用醋酸乙酯进行提取后，用碳酸氢钠水使水层成碱性，用醋酸乙酯进行提取。把所得有机层加在一起进行水洗，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到3-甲酰基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯液体(产量21.0g，收率90％)。
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：9.75(1H，d)，7.95(1H，d-d)，7.60(1H，tri)，7.51(1H，d-d)，3.91(3H，s)，3.78(2H，s)ppm
(B)3-(2-羟基亚氨基)乙基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
向3-甲酰基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(21.0g，90mmol)的甲醇溶液(50ml)中，室温下顺序地加入醋酸钠(9.10g，0.13mol)、羟基胺盐酸盐(7.64g，0.11mol)。室温下搅拌30分钟后，浓缩倒入水中用醋酸乙酯进行提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到3-(2-羟基亚氨基)乙基-2-硝基苯甲酸甲酯茶褐色结晶(产量21.0g，收率98％，熔点103-106℃)
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H，br)，7.93(1H，d-d)，7.61(1H，d-d)，7.54(1H，tri)，6.85(1H，tri)，3.91(3H，s)，3.72(2H，d)ppm
(C)3-氰甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
将3-(2-羟基亚氨基)乙基-2-硝基苯甲酸甲酯(21.0g，88mmol)溶解于醋酐(15.3g，0.15mol)中，在120℃搅拌30分钟。冷却后倒入水中，用醋酸乙酯进行提取。用碳酸氢钠水、水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到粗生成物。用二氧化硅凝胶谱柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶2-1∶1)精制粗生成物，进行二异丙醚提取，得到3-氰甲基-2-硝基苯甲酸甲酯淡褐色结晶(产量15.4g，收率80％，熔点77-80℃)。
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(1H，d-d)，7.88(1H，d-d)，7.68(1H，tri)，3.92(3H，s)，3.83(2H，s)ppm
<参考例2>3-羟甲基-2-硝基苯乙腈的合成
在室温下向3-氰甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.40g、20.0mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入硼氢化钢(1.51g，40.0mmol)。边回流反应溶液边慢慢滴加甲醇(3.84g，0.12mol)，滴加结束后回流1小时直到没有起泡消失。冷却后倒入水中用醋酸乙酯进行提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到粗生成物。使用二氧化硅凝胶谱柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)精制粗生成物，得到熔点60-62℃的3-羟甲基-2-硝基苯乙腈(2.90g，收率76％)的深绿色结晶。
<参考例3>(3-溴甲基-2-硝基苯)乙腈的合成
把五溴化磷(3.0g，9.7mmol)分散在甲苯(9ml)及四氢呋喃(3ml)的混合溶剂中，加入(3-羟甲基-2-硝基苯)乙腈(1.7g，8.8mmol)，室温下搅拌1小时。把反应混合物倒入冰水中，用醋酸乙酯进行提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到粗生成物。用二氧化硅凝胶谱柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶2)精制粗生成物，得到熔点71-73℃的(3-溴甲基-2-硝基苯)乙腈(1.75g，收率78％)的淡褐色结晶。
(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈的合成
将(3-溴甲基-2-硝基苯)乙腈(1.3g，5.1mmol)的甲醇溶液(20ml)回流5小时。冷却后减压馏去甲醇，把残渣倒入水中用醋酸乙酯进行提取。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到粗生成物。使用二氧化硅凝胶谱柱(醋酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶2)精制粗生成物，得到熔点34-36℃的(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈(0.2g，收率19％)茶褐色结晶。
<参考例4>2-(4，6-甲氧基嘧啶基-2)-2-(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈的合成
使60％氢氧化钠(11.2g，0.28mol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺100ml中，用冰水浴冷却到10℃以下，边搅拌加滴加(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈(29g，0.14mol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺100ml中的溶液。滴加结束后，在室温下搅拌直到不发生氢。再在冰水浴中冷却到10℃以下，边搅拌边加入4，6-二甲氧基嘧啶-2-甲磺酰嘧啶(30g，0.14mol)，在室温下搅拌12小时后，将反应液加到冰水中，用10％盐酸成酸性后，过滤分出析出的粗结晶，用水及乙醇-异丙醚混合溶液进行洗涤，得到2-(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)-2-(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)乙腈42g(收率87％)成红褐色粉末(熔点112-113℃)
确认数据
1H-NMR 300MHz CDCl3 TMS 7.83(m，1H)，7.58(m，2H)，5.91(s，1H)，5.72(s，1H)，4.53(s，2H)，3.90(s，6H)，3.39(s，3H)
<参考例5>(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)酮的合成
把1-(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)-1-(3-甲氧基-2-硝基苯)乙腈(7.6g，22.1mmol)溶解于醋酸(22ml)中，加入过氧化氢(4.3g，44.2mmol)，钨酸钠(0.73g，2.2mmol)，在70℃加热2小时。用TLC(薄层色谱分析法)确认反应结束，用蒸发器馏去醋酸，为了除去痕量的醋酸加入甲醇再进行浓缩。
用甲醇22ml，四氢呋喃22ml溶解残渣，加25％氢氧化钠(5.3g，33.2mmol)在室温搅拌1小时。反应结束后加醋酸乙酯，按水、碳酸氢钠水、水的顺序进行洗涤，干燥、浓缩、干固。用二异丙醚洗涤得到的固体，得到(3-甲氧基甲基-2-硝基苯)(4，6-二甲氧基嘧啶基-2)酮的白色粉末(产量5.8g，收率79％，熔点111-113℃)。
确认数据
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(1H，d-d)，7.72(1H，tri)，7.60(1H，d-d)，6.13(1H，s)，4.78(2H，s)3.90(6H，s)，3.47(3H，s)ppm
<实施例3>
(D)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟的合成
在氮气环境气氛下，加入3-甲氧基甲基-2-硝基-{2-嘧啶基-1}乙烯基}苯262.3g(1.0mol)和二异丙醚500ml，在冰浴中冷却，在30℃以下的温度加入羟基胺盐酸盐90.3g(1.3mol)。然后，在25-30℃熟化2小时后，向反应液中加水1300ml，进行提取。再用二异丙醚300ml提取后，把得到的二异丙醚层合并一起用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到作为目的物的3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟213.0g(0.95mol，收率95.0％)。
<实施例4>
(D)3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟的合成
除了由二异丙醚500ml改成甲苯500ml以外，其他进行与实施例3同样的操作，得到作为目的物的3-甲氧基甲基-2-硝基苯乙醛肟215.3g(0.96mol，收率96.0％)。
根据本发明方法，工业上可以简单地制造例如作为WO 00/06553所述的农药使用的中间体，用通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物。另外，本发明提供WO 00/06553所述的农药使用的合成中间体。

Claims (4)

1.由(A)～(C)各工序构成、用通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法，
Figure A028217360002C1
式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，
(1)工序(A)，是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物与通式[VI]表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和通式[VIII]表示二烷基胺的混合物反应，得到通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，通过对该衍生物进行酸性水解，生成通式[II]表示的苯乙醛衍生物；
式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，
(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4)              [VI]
式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环，R3、R4表示相同或不同的烷基，
(CH3)2N-CH(OCH3)2                   [VII]
(R1)(R2)NH                            [VIII]
式中，R1、R2表示与前述相同的意思，
Figure A028217360002C3
式中，X、R1、R2表示与前述相同的意思，
式中，X表示与前述相同的意思，
(2)工序(B)，是使工序(A)制得的通式[II]表示的苯乙醛衍生物与羟基胺反应，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物；
式中，X表示与前述相同的意思，
(3)工序(C)，是通过将工序(B)得到的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物进行脱水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物；
式中，X表示与前述相同的意思。
2.由(D)及(E)各工序构成的、采用通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物的制造方法，
式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，
(1)工序(D)，是使通式[I]表示的2-甲基硝基苯衍生物与通式(VI)表示的N，N-二烷基甲酰胺二烷基缩醛或式[VII]表示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和通式[VIII]表示的二烷基胺的混合物反应，制得通式[IX]表示的(2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物，使该衍生物与羟基胺反应，生成通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物；
Figure A028217360004C1
式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，
(R1)(R2)N-CH(OR3)(OR4)            [VI]
式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环，R3、R4表示相同或不同的烷基，
(CH3)2N-CH(OCH3)2                 [VII]
(R1)(R2)NH                          [VIII]
式中，R1、R2表示与前述相同的意思，
式中，X、R1、R2表示与前述相同的意思，
式中，X表示与前述相同的意思，
(2)工序(E)，是通过将工序(D)制得的通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物进行脱水，生成通式[IV]表示的(2-硝基苯)乙腈衍生物，
Figure A028217360004C4
式中，X表示与前述相同的意思。
3.通式[III]表示的苯乙醛肟衍生物的制造方法，其特征是，使通式[IX]表示的2-(2-二烷基氨基乙烯基)硝基苯衍生物与羟基胺反应，
式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环，
Figure A028217360005C2
式中，X表示与前述相同的意思。
4.通式[V]表示的硝基苯衍生物，
式中，X表示烷氧基甲基或烷氧基羰基，Y表示甲基、通式[XI]所表示的2-二烷基氨基乙烯基、甲酰基甲基、2-羟基亚氨基乙基，但，Y表示甲基或通式[XI]表示的2-二烷基氨基乙烯基时，X表示甲氧基甲基，
-CH＝N(R1)(R2)             [XI]
式中，R1、R2表示相同或不同的烷基，也可以通过R1、R2结合与氮原子一起形成5～6员环。
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