[go: up one dir, main page]

CN1026785C - 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法 - Google Patents

黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1026785C
CN1026785C CN90107145A CN90107145A CN1026785C CN 1026785 C CN1026785 C CN 1026785C CN 90107145 A CN90107145 A CN 90107145A CN 90107145 A CN90107145 A CN 90107145A CN 1026785 C CN1026785 C CN 1026785C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
general formula
reaction
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN90107145A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1050185A (zh
Inventor
黄亮
刘庚涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinese Academy of Medical Sciences CAMS and Peking Union Medical College PUMC
Bayer AG
Original Assignee
Chinese Academy of Medical Sciences CAMS and Peking Union Medical College PUMC
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinese Academy of Medical Sciences CAMS and Peking Union Medical College PUMC, Bayer AG filed Critical Chinese Academy of Medical Sciences CAMS and Peking Union Medical College PUMC
Publication of CN1050185A publication Critical patent/CN1050185A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1026785C publication Critical patent/CN1026785C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了制备(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-(α-羟基苄基)吡咯烷-2-酮(黄皮酰胺)和(±)3(S)，4(R)，5(R)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-(α-羟基苄基)吡咯烷-2-酮(新黄皮酰胺)和它们的衍生物的方法，该方法具有很高的立体选择性和立体专一性。因此，可以以很好的收率制得有光学活性的上述化合物。

Description

本发明涉及制备（±）3（S），4（R），5（R），7（S）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-（α-羟基苄基）吡咯烷-2-酮[黄皮酰胺（clausenamide）]和（±）3（S），4（R），5（S），7（R）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-（α-羟基苄基）吡咯烷-2-酮[新黄皮酰胺（neoclausenamide）]，以及它们的衍生物的方法。
黄皮酰胺，新黄皮酰胺和它们的某些衍生物以及它们的制备方法已为公知[参见：DE-A13，616，989;J.Org.Chem.52（19），4352-4358：Phytochemsitry    28（2）445-450;DE-A13，632，589，DE-AI3，537，075和DE-A13，431，257]。另外人们还知道，在非洲的某些地区将由芳香科植物制得的Clausena    anicata用作民间用药[参见：J.Mesteret    al.，Planta    Medica    32，81（1977）]。另外还知道，小叶黄皮Oliv的粗提物具有心血管作用，以及由Clausena    pentaphalla（Roxb.）经薄层层析法分离出的两个香豆素衍生物（称之为Clausmarin    A和B）具有解痉作用[参见：Dhan    Prakash    et    al.，J.Chem    Soc.Chem    Commun1978，281]，此外，在中国民间用药中，Clausena    lansium（lour）Skeels叶子的水提物是有效的肝脏保护剂，服用之可治疗急性和慢性病毒性肝炎。
从该提取物中分离出的主要成份是（±）3（S），4（R），5（R），7（S）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-（α-羟基苄基）吡咯烷-2-酮（黄皮酰胺）和（±）3（S），4（R），5（S），7（R）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-（α-羟基苄基）吡咯烷-2-酮（新黄皮酰胺）。
在动物试验中，黄皮酰胺呈现出抗遗忘作用和脑缺氧保护作用， 而新黄皮酰胺则可以明显缩短由巴比妥类诱发的睡眠时间。此外，在小鼠体内，黄皮酰胺与新黄皮酰胺还可抑制由四氯化碳剂引起的血清转氨酶浓度升高。
此外，现在的药理研究需要大量的黄皮酰胺和新黄皮酰胺，但由于提取过程复杂而不能满足这一要求。因此，很有必要建立一种能快速制备黄皮酰胺，新黄皮酰胺以及它们的衍生物的化学方法。此外，这一新化学方法具有的特点是，就合成具有（3S，4R，5R，7S）和（3S，4R，5S，7R）构型的优选异构体而言，本方法具有更高的立体选择性和立体专一性，因此，与已有方法相比，它可以以更好的效率制得上述光学异构体。
因此，本发明涉及一种制备通式（Ⅰ）所示黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的方法，通式（Ⅰ）为：
Figure 901071455_IMG16
式中
R1-代表下式基团 （黄皮酰胺3S，4R，5R，7S）
或
-代表下式基团
Figure 901071455_IMG18
（新黄皮酰胺3S，4R，5S，7R）
-代表下式基团
Figure 901071455_IMG19
和
R2-代表氢，氟，氯或溴。
可以通过下述方法制得通式（Ⅰ）化合物，即，先在惰性有机溶剂中，在碱存在下使通式（Ⅱ）化合物环合
Figure 901071455_IMG20
式中
R2-代表氢，氟，氯或溴，
形成式（Ⅲ）和（Ⅳ）两个异构体，
Figure 901071455_IMG21
式中
R2的定义如前，
继之，采用下述步骤之一
a）将通式（Ⅳ）化合物进行立体专一性还原，得到式中R1代表下式基团的通式（Ⅰ）化合物
（黄皮酰胺）
或
b）根据反应条件和所选择的还原剂，将通式（Ⅲ）化合物还原，得到式中R代表下式基团之一的通式（Ⅰ）化合物
或者
c）使通式（Ⅲ）化合物与2，3-二氢吡喃反应，得到通式（Ⅴ）化合物
Figure 901071455_IMG24
式中
R2的定义同前，
然后经立体选择反应，得到通式（Ⅰ）化合物，式中R1代表下式基团，
Figure 901071455_IMG25
并且，根据需要，采用惯用层析法分离异构体。
可用下列反应式描述本发明方法：
Figure 901071455_IMG26
适用于该环合反应的溶剂是惰性有机溶剂，例如，醚类;如：四氢呋喃，乙醚或二噁烷，或醇类，如：甲醇或乙醇，或卤代烃类，如：二氯甲烷或四氯化碳，或者是它们的混合物，如有必要还可以加入水。优选的溶剂是四氢呋喃，甲醇和二氯甲烷。
适用于该环合反应的碱是碱金属醇盐，碱金属氨基化物或碱金属氢化物，例如，乙醇钠，甲醇钠，丁醇钾，丁醇钠或丁醇锂，氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，氢化钠，二异丙基氨基锂，丁基锂，或氢氧化铵，例如，四甲铵氢氧化物。优选的碱是二异丙基氨基锂，甲醇钠，氢氧化锂或四甲铵氢氧化物。
根据所采用的碱和反应条件，可以控制形成通式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物产物。置于甲醇中的上述碱金属，醇盐和碱金属氢氧化物对环合反应起着特别有利的作用，而且，在2-相转移反应条件下，例如，以四甲铵氢氧化物为碱，可以优先得到通式（Ⅳ）化合物。
反应温度在-70℃至+40℃之间，该反应最好在-65℃至+30℃之间进行。
为进行该环合反应，每摩尔起始化合物需要采用1至5，最好是1至2.5摩尔的碱。
该环合步骤既可在常压下进行，也可在加压或减压下进行，但该环合步骤一般在常压下进行。
采用惯用的还原剂（如：金属氢化物，复合氢化物）或采用有机铝化合物可以将酮官能团还原成羟基官能团。优选的还原剂是硼氢化钠，硼氢化锌，三-仲丁基-硼氢化锂或丙醇铝。
适用于该目的溶剂是在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂。它们最好包括：卤代烃类，例如，二氯甲烷，醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或醚类，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或酰胺类，例如，六甲基磷酸三酰 胺，或二甲基甲酰胺，或乙酸或二甲氧基乙烷。也可以采用上述溶剂的混合物，用于该还原反应的催化剂一般是质子酸。它们最好是无机酸，例如，盐酸或硫酸，或者是含有1至6个碳原子，任意地被氟、氯和/或溴取代的有机羧酸，例如，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸或丙酸，或者是含有C1-4烷基或含有芳基的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。
可以采用过氧化氢或碱（如：氢氧化钠）或水破坏掉过量的还原剂。
该还原反应的反应温度是-10℃至+100℃，最好是0℃至80℃
该还原反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行。一般该还原反应在常压下进行。
从道理上讲，在将通式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物中的C（7）酮还原成C（7）-羟基官能团的过程中，正是由于采用了硼才形成了另一个手性中心，并且由此得到两个非对映体。
通过选择还原剂，可以使该还原反应具有立体专一性，或者可以增加其立体选择性。例如，如果用硼氢化钠/四氢呋喃或硼氢化钠/甲醇还原通式（Ⅳ）化合物，可以立体专一性地获得所期构型的异构体（3S，4R，5R，7S）（黄皮酰胺和衍生物）。尽管在通式（Ⅲ）酮的反应中，通过选择反应条件和还原剂在一定程度上可以控制产物中所得各异构体的比例，但是，采用下述方法可以提高反应的立体选择性，使其朝着有利于生成所期构型（3S，4R，5R，7S）异构体（新黄皮酰胺和衍生物）的方向发展，收率＞90%，具体方法是通过保护羟基（通式（Ⅲ）与2，3-二氢吡喃反应）使通式（Ⅲ）化合物转化为通式（Ⅴ）化合物，然后用硼氢化钠/四氢呋喃或三-仲丁基硼氢化锂将后者还原即可。
在前述某上惰性溶剂中（最好是在二氯甲烷中），在催化剂（如对甲苯磺酸吡啶盐）存在下，于室温，常压下进行与2，3-二氢吡喃的醚化反应。
通式（Ⅱ）化合物是新化合物，并且可由下述方法制得：
[A]采用惯用方法氧化羟基，先得通式（Ⅵ）化合物转化为通式（Ⅶ）化合物，通式（Ⅵ）为：
Figure 901071455_IMG27
式中
R2的定义如前，式（Ⅶ）为：
Figure 901071455_IMG28
式中
R2的定义如前，
然后采用已知方法进行环氧化反应，或者
[B]采用常规方法，先用式（Ⅸ）胺将通式（Ⅷ）化合物酰胺化，得到通式（Ⅹ）化合物，式（Ⅷ）为：
Figure 901071455_IMG29
式中
R2的定义如前，式（Ⅸ）为：
Figure 901071455_IMG30
式（Ⅹ）为：
Figure 901071455_IMG31
式中R2的定义如前，
然后按惯用方法将羟基氧化。
下列反应式说明了这一反应的过程：
Figure 901071455_IMG32
适用于羟基氧化反应的溶剂是在该反应条件下不发生改变的惯用 有机溶剂。优选溶剂包括：烃类，例如，苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏份，醚类，例如，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，醇类，例如，甲醇，乙醇或丙醇，卤代烃类，例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或1，2-二氯乙烷，冰乙酸，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。同样，也可使用上述溶剂的混合物。
可采用的氧化剂是有机或无机过氧化物，例如，氯代过苯甲酸或过乙酸，或者是无机氧化物，例如，氧化铬或氧化铬/吡啶复合物。优选的氧化剂是氧化铬。
反应温度的可变范围是0℃至+70℃，该方法最好在+10℃至30℃之间实施。
在常压下进行该氧化反应。
当进行该氧化反应时，每摩尔起始化合物可使用1至10摩尔，最好是5摩尔氧化剂。
同样，环氧化反应采用的惰性溶剂与前述一般氧化反应所采用的溶剂相同，在该反应中，优选溶剂是四氯化碳和二氯甲烷。
适用于环氧化的氧化剂是有机过氧酸，例如，过氧乙酸或过苯甲酸，或三氟乙酸，或锰的氧化物，例如，二氧化锰，优选的氧化剂是间氯过苯甲酸和二氧化锰。
一般氧化反应的常规，氧化剂量，反应温度和压力的选择也均适用于该氧化反应。
在上述某一惰性溶剂中，最好是在甲醇中进行酰胺化反应。
可以采用的助剂是叔芳胺，例如，1，5-二氮杂双环（4，3.0）壬-5-烯或1，8-二氮杂双环（5，4.0）+-烷-7-烯或二甲氨基吡啶。
该反应温度可在-30℃至0℃之间变化，该反应最好在-20℃至-10℃之间进行。
通式（Ⅵ）化合物是已知化合物，或可按已知方法制得[参见： Indian    J.Chem.，Sect，B，19B（12），1075-1076]。
通式（Ⅷ）化合物是已知化合物，可按已知方法制得[参见：Beilstein18（3），4200]。
通式（Ⅸ）化合物是已知化合物，并且可按惯用方法制得并使用之[参见：Helv.Chim，Acta    1978，61（6）2237-2240]。
可推荐的实施例是：
2-乙基氨基-1-苯基乙醇
2-甲基氨基-1-苯基乙醇。
肯定会令人吃惊的是：按本发明方法可以以很高的收率得到构型正确的化合物，例如，黄皮酰胺（3S，4R，5R，7S）和新黄皮酰胺（3S，4R，5S，7R）以及它们的衍生物。
式中R2＝H的上述化合物与从植物提取物中得到的黄皮酰胺及新黄皮酰胺相同，与提取法相比，新方法使得在短时间内，以不太复杂的方法大量制备该类化合物成为可能。
制备实施例
实施例1
N-甲基-N-苯甲酰甲基-肉桂酰胺
Figure 901071455_IMG33
将9.0g（0.09mol）氧化铬加到由14.25ml（0.18mol）无水吡啶和210ml二氯甲烷组成的混合物中，由此制得氧化铬溶液。然后将该混合物在室温下搅拌1小时，得到一红色溶液，在该溶液中加入4.2g（0.015mol）N-甲基-N-（β-羟基-β-苯基）乙基肉桂酰胺的40ml二 氯甲烷溶液，将该混合物搅拌15分钟，将该反应液迅速地加到短柱（硅胶25x2cm）上，用200ml三氯甲烷洗涤该柱，将滤液减压蒸发至干。以用苯重结晶，得到3.4g黄色固体。
得量：    3.1g    M.P.141-142.5℃
0.1g    M.P.136-141℃（母液回收）
元素分析：C18H17NO2
计算值%＝C    77.42，H    6.09，N    5.02
实验值%＝C    77.44    H.6.12，N    4.90，
实施例2
N-甲基-N-（β-羟基-β-苯基）乙基-3-苯基环氧丙酰胺。
Figure 901071455_IMG34
a）先分别将溶于50ml甲醇中的35.7g（0.2mol）3-苯基缩水甘油酸甲酯和溶于50ml甲醇中的43.6g（0.28mol）N-甲基-β-羟基-β-苯基乙胺冷却至-16℃，然后加入1.0g4-二甲氨基吡啶使它们混合。将上述混合物在-16℃放置5天，每天在搅拌下加入20ml水。5天后，滤除残留物，用冰冷却的甲醇洗涤，直到出现絮状物为止。由此得到白色固体。
得量：25.9g（收率：43.5%理论值）
Rf：0.35（SiO2板，以氯仿/甲醇00∶3作流动相系）
M.P.：143-146℃
b）将2.6g浓度为25028%的甲醇钠甲醇溶液加到33.2g（0.22mol）N-甲 基-β-羟基-β-苯基乙胺的50ml甲醇溶液中，将该混合物冷却至-16℃，加入冷却至-16℃的溶有35    6g（0.2mol）3-苯基缩水甘油酸甲酯的50ml甲醇溶液，将该溶液在-16℃放置24小时，滤掉残留物，用冰冷却的甲醇和醚洗涤，从母液中还可得到一部分产物，由此得到白色固体。
得量：27.5g（收率：46.3%理论值）
M.P.：150-151℃
实施例3
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基环氧丙酰胺
a）将2.4g（0.0086mol）实施例1化合物和8.6g（0.04mol）间氯过苯甲酸溶解在170ml氯仿中，将该溶液在室温下放置2天，滤除残留物，依次用10%的亚硫酸钠溶液，10%的碳酸钠溶液和水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，将残留物溶于6ml苯/无水乙醚（1∶1）中，将该溶液在冷柜中冷却，先除去未反应的起始化合物，将该混合物过滤，将油状残留物进行层析纯化。
得量：1.25（收率：49.2%理论值）
1H-NMR（90 MHz，CDCl3）：δ＝3.09（s）+3.21（s，3H，NCH3）;3.49（d）+3.88（d，J＝2.7Hz，1H）;4.04（d）+4.15（d，J＝2.7Hz，1H）;4.82，5.04（AB，J＝18Hz）+4.96（s，2H）;7.30-7.8（m，8H）;8.01（dd，J＝1.8Hz，8Hz）+8.06（dd，J＝2.7Hz，8Hz，2H）。
b）在剧烈搅拌下，将36g活性二氧化锰加到溶有5.94g（0.02mol）实施例2化合物的溶液中。将该混合物搅拌1.5小时，直到薄层层析检测不到起始原料为止。滤除二氧化锰，用二氯甲烷洗涤，合并滤液，先用20ml15%的亚硫酸氢钠溶液，再用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，由此得到粘稠透明的残留物，后者经放置固化，经重结晶得到白色针状固体。
得量：4.42g（收率：75%理论值）
M.P.：76.5-79℃
经第二次重结晶后，m.p.78.5-80℃
1H-NMR（CDCl3）：δ＝3.12（s）+3.26（s）;（3H，NCH3）;3.52（d）+3.85（d，1H，J＝2Hz）;4.07（d），4.19（d，1H，J＝2Hz）;4.88（d）;5.10（d）;（2H，J＝18Hz，PhCOCH2）;7.30-8.16（m，10H）。
按类似于实施例2和3的方法制得了下列表1和2所列出的化合物。
表1
Figure 901071455_IMG36
实施例 R2M.p.℃ 得量
no.
4    m-Br    145-146℃    38.4g
5    m-Cl    131-132℃    32.4g
6    m-F    134-135℃    29.5g
7    p-F    150-152℃    34.9g
8    p-Br    154-156℃    31.4g
表2
Figure 901071455_IMG37
实施例 R2M.p.℃ 得量
no.
9    m-Br    117-119℃    71.3%
10    m-Cl    85-87℃    67.1%
11    m-F    81-83℃    72.9%
12    p-F    99-101℃    85.7%
13    p-Br    154-156℃    74.2%
实施例14和实施例15
（±）3（S），4（R），5（R）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮（14）和（±）3（S），4（R），5（S）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基）吡咯烷-2-酮（15）。
a）将溶有490mg（1.66mmol）实施例3化合物的10ml四氢呋喃溶液在搅拌下，于-72℃滴加到溶有4mmol二异丙基氨基锂的5ml四氢呋喃溶液中。将该混合物冷却4小时，搅拌，直到检测不到起始物为止，得到680mg棕色，半固体状粗产物，后者经层析纯化（Chromatotron）。由此得到实施例14化合物，m.p.193-201℃，经重结晶后，m.p.208-210℃，该产物与将天然黄皮酰胺氧化所得产物相同，此外，混合物熔点不降低。元素分析：C18H17NO3
计算值：C    73.22    H    5.76    N    4.75
实验值：C    73.27    H    5.67    N    4.70
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.92（s，3H，NCH3）;3.92（t，J＝8.5Hz，1H，C4H）;3.40（br，s，1H，可交换 D2O）;4.93（d，J＝8.5Hz，1H，C3-H）;5.50（d，J＝8.5Hz，1H，C5-H）;7.04-7.84（m，10H，ArH）。
经层析分离还得到实施例15化合物。m.p.198-200℃
1H-NMR（CDCl3）：δ＝2.97（s，3H，NCH3）;3.35（t，J＝7.2Hz，1H，C4-H）;3.70（br，s，1H，exchangeable for D2O）;4.58（d，J＝7.2Hz，1H，C3-H）;5.18（d，J＝7.2Hz，1H，C5-H）;7.04-7.84（m，10H，ArH）。
实施例14和15一起的总收率是30%（理论值），比例是1∶2。
b）将溶有2.95g（10mol）实施例3化合物的70ml甲醇溶液加到搅拌着的甲醇钠溶液[充氮下，将1.15g（5mmol）钠加入100ml无水甲醇中而直接制得该溶液]。将该混合物搅拌30分钟，用3.0g冰乙酸酸化，然后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，柱（SiO）层析分离，得到0.59g（收率：20%理论值）实施例14化合物，m.p.210-214℃（由乙酸乙酯重结晶）和1.59g（收率：53%）实施例15化合物，m.p.180-182℃（同样由乙酸乙酯重结晶）。
c）将8.8g（28.8mmol）实施例3化合物溶解在100ml二氯甲烷中，加入50ml浓度为1%的四甲铵氢氧化物溶液。将该溶液在室温下搅拌24小时，分出有机相，用二氯甲烷提取水相，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，除去溶剂，得到8.2g固体，后者用乙酸乙酯重结晶，得到6.1g实施例15化合物。收集从母液当中析出的另一部分沉淀，加在一起总收率为80.6%（理论值）。
通过柱层析和重结晶分离，得到1.55g（收率：17.6%理论值）实施例14化合物，m.p.213-215℃和4.8g（收率：54.5%理论值）实施例15化合物，m.p.182-183℃，
d）将0.168g（4mmol）氢氧化锂溶于40ml水中，冷却至3℃，搅拌下滴加 1.18g（4mmol）实施例3化合物的20ml甲醇溶液，然后将该混合物在3℃搅拌约5小时，在冷却器中将该混合物冷冻过夜，过滤，得到0.96g白色固体沉淀，从滤液中另得0.21g产物。
经层析、重结晶纯化，得到462mg（收率：39%理论值）实施例14化合物m.p.203-205℃，和357mg（收率：30%理论值）实施例15化合物。
也可在不同的反应条件下进行制备实施例14和15化合物的环化反应，结果列于表3
溶剂    碱    温度    时间    得量    比例
℃    h    14+15    14∶15
二恶烷    （己烷）    -65    5    21.4    1//2.5
苯    （己烷）    10    3    22.7    1/2.6
Benzene    NaH    10    4    18.8    1/3
t-BuOH    t-BuOLi    25-30    2    23.2    1/3.6
t-BuoOH    t-BuONa    25-30    1.5    21.2    1/3.4
t-BuOH    t-BuOK    25-30    2/3    21.4    1/2.8
CH3OH CH3OLi 2-4 3.5 83.4 1/1.9
CH3OH CH3OK 2-4 4 75.5 1/2.1
CH3OH LiOH.H2O 2-4 5 86.8 1/1.7
CH3OH NaOH 2-4 5 85.1 1/2
CH3OH KOH 2-4 5 80.1 1/1.9
CH3OH/H2O Me4N+OH-13 7 85 1/1.9
CH2Cl2/H2O KOH 15 12 77 1/2.1
Et2O/H2O KOH 15 8 77 1/1.2
Et2O/THF/H2O LiOH 6-8 2.5 80 1/1
按类似于实施例14的15的方法，制得了表4列出的实施例化合物。
Figure 901071455_IMG39
实施例 R2总收率 M.p.℃ IR
no.    （%）
16    m-Br    74.7    187-188    3250（OH）
顺式    1700（Ph-CO）
1670（-NCO）
17    m-Br    74.7    166-168
反式
18    m-Cl    74.8    179-180    3240（OH）
顺式    1680（N-CO）
（Ph-CO）
19    m-Cl    74.8    160-162
反式
20    m-F    73    178-180    3300（OH）
顺式    1670（-NCO）
1700（Ph-CO）
21    m-F    73    155-157
反式
实施例 R2总收率 M.p.℃ IR
no.    （%）
22    p-F    74.6    180-183    3250（OH）
顺式    1675（-NCO）
1690（Ph-CO）
23    p-F    74.6    157-159
反式
24    p-Br    76.6    173-175    3250（OH）
顺式    1675（-NCO）
1695（Ph-CO）
25    p-Br    76.6    145-147
反式
实施例26
黄皮酰胺，
Figure 901071455_IMG40
将15mg（0.4mmol）硼氢化钠在搅拌下滴加到溶有74mg（0.25mmol）实施例14化合物的10ml无水甲醇溶液中。将该混合物搅拌40分钟，直到薄层层析检测不到起始物为止。减压除去甲醇，残留物经稀盐酸（5%浓度）酸化（调至PH5-6），滤出残留物，用二氯甲烷提取酸性水相又得到一部分白色固体，总得量为62mg（83.7%理论值），m.p.237- 239℃，经重结晶后，m.p.244-246℃，如果合成产物与天然产物混合，熔点不会降低。
元素分析：C18H19NO3
计算值：C    72.70    H    6.44    N    4.71
实验值：C    72.57    H    6.46    N    4.50
1H-NMR（DMSO-d，90MHz）：δ＝3.05（s，3H，NCH3）;3.60（m，1H，C4-H）;3.88（m，1H，C3-H）;4，32（m，1H，C5-H）;4.67（d，1H，J＝3Hz，C7-H）;5.42（m，1H，OH）;6.55-7.25（m，10H，ArH）。
按类似于实施例26的方法，制得了表5化合物
表5
实施例 R2M.p.℃ 得量 IR
no.
27    m-Br    215-217    85    1685    酰胺
28    m-Cl    214-216    74    1665    酰胺
29    p-F    251-253    75    1680    酰胺
30    m-F    225-227    84    1675    酰胺
31    p-Br    246-248    84    1660    酰胺
实施例32
（±）3（S），4（R），5（S）-1-甲基-3-0-四氢呋喃基-4-苯基-5-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮。
实施例32
（±）3（S），4（R），5（S）-1-甲基-3-0-四氢呋喃基-4-苯基-5-苯甲酰基-吡咯烷-2-酮。
将0.89g（3mmol）实施例15化合物溶解在35ml二氯甲烷中，然后使该溶液与760mg2，3-二氢吡喃和75mg对甲苯磺酸吡啶/盐反应。将该反应液在室温下搅拌过夜，然后加入15ml二氯甲烷，该溶液用饱和氯钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得1.6g白色固体，经层析纯化得1.05g（收率：92%理论值）题目化合物，m.p.165-168℃，经二氯甲烷/乙醚重结晶，结晶m.p.173-175℃。
元素分析：C23H25NO4
理论值：C    72.80    H    6.64    N    3.69
实验值：C    72.97    H    6.66    N    3.73
1H-NMR（CDCl3，90 MHz）：δ＝1.20-2.0（m，6H）;2.93（s，3H，NCH3）;3.10-3.48（m，3H）;4.46+4.64（d+d，1H，J＝6.3Hz，C3-H）;4.97+4.95（d+d，1H，J＝5.5Hz，C5-H）;5.17+4.10（m+m，1H）;7.10-7.70（m，10H，ArH）。
实施例33和实施例34
（±）3（S），4（R），5（S），7（R）-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-（α-羟基苄基）吡咯烷-2-酮（新黄皮酰胺）。
Figure 901071455_IMG43
用三-仲丁基-硼氢化锂还原
a）将100ml实施例15化合物置于2ml无水四氢呋喃中，冷却至-10℃，加入2ml（2mmol）三-仲丁基-硼氢化锂/四氢呋喃溶液，将该反应液在-10℃搅拌1小时，然后加入1ml30%的过氧化氢溶液和1ml    2N氢氧化钠溶液。将该混合物用二氯甲烷（10mlx3）提取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤该提取液，然后用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，直到产品近似干燥为止。然后用2ml乙醚处理该混合物，得到91ml白色固体。
薄层层析表明有2个产物存在，Rf值分别是0.23和0.35（硅胶板，乙酸乙酯）可认定为新黄皮酰胺（实施例33）和另一异构体（实施例34），经薄层层析和′H-NMR中-N-CH3的化学位移（δ＝3.15;2.89）确定，产物中实施例33和34之比为3∶1。
b）将379mg（1.0mmol）实施例32化合物溶于8ml四氢呋喃中，然后于-15℃，加入3ml（3mmol）三-仲丁基-硼氢化锂的四氢呋喃溶液。将该反应液在-10℃至-15℃搅拌40分钟，然后加入5ml水，用1ml3.7N的硫酸将该溶液酸化，并将该混合物在室温下搅拌5小时，用50ml氯仿提取，依次用2N氢氧化钠溶液，碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤该氯仿溶液，直到溶液呈中性为止。将该溶液干燥，除去溶剂，残留物在含有1滴3.7N硫酸的乙醇/水（1∶1）混合溶剂中重结晶，得到240mg（收率：51%理论值）固体产物，m.p.209-212℃（天然新黄皮酰胺m.p.205-206℃）。
1H-NMR（CDCl3，90 MHz）：δ＝2.0（br.s，2H）;3.08（s，3H，NCH3）;3.15（t，1H，J＝3Hz，C4-H）;3.74（t，1H，J＝3Hz，C5-H）;4.13（d，1H，J＝3Hz，C3-H）;5.17（d，1H，J＝3Hz，C7-H）;6.64-7.29（m，10H，ArH）。
表6列出的实施例说明了在不同反应条件下实施例15和32化合物的还原结果。
表6
起始化合物    溶剂    温度    比例    收率
（℃）    （33）/（34）    （%）
15    MeOH    RT    1.2/1    60
32    MeOH    RT    10/1    54
15    THF    RT    1/1    54
32    THF    RT    10/1    41
15 CH2Cl20-5 1/2 91
32 CH2Cl20-5 8/1 77
15    DME    0    1/1.2
15    THF    -15    2.8/1    80-90
32    THF    -15    10/1    81
15    i-PrOH    80    1/20    80-90
32    i-PrOH    80    1/1    57
15 Et2O RT 1.5/1 70
实验部分缩写：
DME＝二甲氧基乙烷
LDA＝二异丙基氨基锂
tBuOH＝叔丁醇
THF＝四氢呋喃
CHCl＝二氯甲烷
i-PrOH＝异丙醇
MeOH＝甲醇

Claims (4)

1、制备通式(Ⅰ)黄皮酰胺，新黄皮酰胺和它们的衍生物的方法，通式(Ⅰ)为
式中
R1-代表下式基团
Figure 901071455_IMG2
(黄皮酰胺3S，4R，5R，7S)或
-代表下式基团
(新黄皮酰胺3S，4R，5S，7R)或
-代表下式基团
Figure 901071455_IMG4
R2-代表氢，氟，氯或溴。
该方法的特征在于：
通式(Ⅱ)化合物先在惰性有机溶剂中，在碱存在下环合，形成式(Ⅲ)和(Ⅳ)两种异构体，
式(Ⅱ)为
Figure 901071455_IMG5
式中
R2-代表氢，氟，氯或溴，
式(Ⅲ)和式(Ⅳ)
Figure 901071455_IMG6
式中
R2如定义如前，
并且随后采用下述步骤之一
a)将通式(Ⅳ)化合物用硼氢化钠/四氢呋喃或硼氢化钠/甲醇进行立体专一性还原，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基团
Figure 901071455_IMG7
或者
b)根据所选择的反应条件和的还原剂，将通式(Ⅲ)化合物还原成通式(Ⅰ)化合物，式中R1代表下式基团之一
Figure 901071455_IMG8
或者
c)使通式(Ⅲ)化合物与2，3-二氢吡喃反应，得到通式(Ⅴ)化合物
Figure 901071455_IMG9
式中
R2的定义同前，
此醚化反应是在二氯甲烷中，在对甲苯磺酸吡啶鎓盐存在下进行的，继之将该产物用硼氢化钠/四氯呋喃或三-仲丁基硼氢化锂进行立体选择还原，再脱去2，3-二氢吡啶保护基，得到式(Ⅰ)化合物，式中R1为
Figure 901071455_IMG10
并且，根据需要，采用惯用层析法分离异构体。
2、权利要求1所述方法，其中通式（Ⅱ）中间体的制备方法如下：
Figure 901071455_IMG11
式中
R2代表氢，氟，氯或溴，
该方法的特征在于：
[A]通过惯用方法将羟基氧化，将通式（Ⅵ）化合物先转化为通式（Ⅶ）化合物，通式（Ⅵ）为
Figure 901071455_IMG12
式中，R2的定义如前，通式（Ⅶ）为
Figure 901071455_IMG13
式中，R2的定义如前，
并且，在第二步反应中，采用惯用方法进行环氧化，
或者
[B]通式（Ⅷ）化合物先按惯用方法与式（Ⅸ）胺进行酰胺化反应，式（Ⅷ）为
Figure 901071455_IMG14
式中，R2的定义如前，式（Ⅸ）为
Figure 901071455_IMG15
然后按惯用方法将羟基氧化。
3、权利要求2的方法，其特征在于：将下述物质用于羟基的氧化反应，它们是过氧化物氯代过苯甲酸或过氧乙酸，或无机氧化物氧化铬或氧化铬/吡啶复合物。
4、权利要求2所述方法，其特征在于：在0℃至+70℃的温度范围内进行上述羟基氧化反应。
CN90107145A 1989-08-19 1990-08-18 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1026785C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3927370A DE3927370A1 (de) 1989-08-19 1989-08-19 Verfahren zur herstellung von clausenamid und neoclausenamid und deren derivate
DEP3927370.9 1989-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1050185A CN1050185A (zh) 1991-03-27
CN1026785C true CN1026785C (zh) 1994-11-30

Family

ID=6387409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90107145A Expired - Fee Related CN1026785C (zh) 1989-08-19 1990-08-18 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5132433A (zh)
EP (1) EP0414020B1 (zh)
JP (1) JP3221874B2 (zh)
CN (1) CN1026785C (zh)
AT (1) ATE111894T1 (zh)
DE (2) DE3927370A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1058261C (zh) * 1997-12-27 2000-11-08 中国科学院昆明植物研究所 3,4,5－单取代或多取代吡咯烷酮－2化合物的合成工艺
CN1058707C (zh) * 1997-12-27 2000-11-22 中国科学院昆明植物研究所 dl－反式－4－苯基－5－邻氯苄基吡咯烷酮－2的合成工艺
EP1348696B1 (en) * 2002-03-26 2012-02-01 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Use of optically active clausenamides for the preparation of pharmaceutical compositions, pharmaceutical compositions containing the same
CN1295215C (zh) * 2002-12-31 2007-01-17 中国医学科学院药物研究所 黄皮酰胺的光学活性衍生物、其制法和其药物组合物与用途
US20060167276A1 (en) * 2002-12-31 2006-07-27 Liang Huang Clausenamide c5-hydroxyl derivatives and n-substituted derivatives, processes for their preparation, its composition and use
CN1301249C (zh) * 2002-12-31 2007-02-21 中国医学科学院药物研究所 黄皮酰胺c5羟基衍生物及n取代衍生物、其制法和其药物组合物与用途
CN102249976B (zh) 2011-06-10 2012-11-14 中国科学院化学研究所 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091221A (en) * 1977-03-17 1978-05-23 Shell Oil Company 3-(Benzoyl)oxiranecarboxamides
DE3431257A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendung
DE3632589A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen
DE3537075A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von clausenamid
DE3615520A1 (de) * 1986-05-07 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,3-epoxyamiden
DE3616989A1 (de) * 1986-05-21 1987-11-26 Bayer Ag Enantiomerenreine 4,5-disubstituierte (gamma)-butyrolactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL91453A0 (en) * 1988-09-02 1990-04-29 Tanabe Seiyaku Co Preparation of optically active 3-phenyl-glycidic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
US5132433A (en) 1992-07-21
DE59007216D1 (de) 1994-10-27
EP0414020A3 (en) 1992-01-08
DE3927370A1 (de) 1991-02-21
JPH0390060A (ja) 1991-04-16
EP0414020A2 (de) 1991-02-27
CN1050185A (zh) 1991-03-27
JP3221874B2 (ja) 2001-10-22
EP0414020B1 (de) 1994-09-21
ATE111894T1 (de) 1994-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1026816C (zh) 具有安装支承表面的连续梁的流体动力轴承
CN1054598A (zh) 甲酰胺衍生物的制备方法
CN1016507B (zh) 新的福斯克林衍生物的制备方法
CN1013274B (zh) 头孢菌素衍生物的制备方法
CN1108657A (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1195759C (zh) 制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法
CN1047290A (zh) 咪唑并哒嗪及其制备和反用
CN1050022A (zh) 去氢环黄皮酰胺衍生物的制备方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1035828A (zh) 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法
CN1098415A (zh) 亚水杨基氨基过渡金属配合物及其制法
CN1050544A (zh) 新颖苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷，它们的制备方法及其在治疗上的应用
HK1046682B (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN87107226A (zh) 内酰胺衍生物及其制备
CN1130905A (zh) Hiv蛋白酶抑制剂的制备方法
CN1094405A (zh) 新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
CN1102644A (zh) 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法
CN1014787B (zh) 苯氧基乙酸衍生物的制备方法
CN1015460B (zh) 制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称酯的衍生物的方法
CN1028531C (zh) 1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷衍生物及其盐的制备方法
CN1181082A (zh) 吡唑并[1,5－α]嘧啶衍生物
CN1496409A (zh) 光学活性的丙氧基苯胺衍生物的制备方法
CN1044280A (zh) 头孢菌素衍生物及其制备方法
CN87103770A (zh) 4，5二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee