[go: up one dir, main page]

CN1668584A - 作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物 - Google Patents

作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1668584A
CN1668584A CNA028296346A CN02829634A CN1668584A CN 1668584 A CN1668584 A CN 1668584A CN A028296346 A CNA028296346 A CN A028296346A CN 02829634 A CN02829634 A CN 02829634A CN 1668584 A CN1668584 A CN 1668584A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
chlorophenyl
piperazine
piperazinyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028296346A
Other languages
English (en)
Inventor
萨德珊·库玛·雅若
尼利玛·森哈
圣杰·詹
瑞姆·沙卡·阿帕哈雅亚
高哈瑞·詹妮
沙卡·阿杰
瑞卡什·库玛·森哈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of CN1668584A publication Critical patent/CN1668584A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

分子式(I)的新型吡咯衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，它对临床敏感以及具有耐性的结核分支杆菌菌株拥有优良的抗分支杆菌活性，以及与已知化合物相比，具有较低的毒性。分子式(I)的新型化合物用于治疗潜伏性肺结核，其中包括多药物耐性肺结核(MDR TB)。制备该新型化合物的方法和含该新型化合物的药物组合物以及通过施用分子式(I)的化合物治疗MDR TB的方法。

Description

作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物
发明领域
本发明涉及分子式(I)的新型的3-和/或4-(4-取代-哌嗪基)烷基吡咯：
Figure A0282963400111
及其药学上可接受的酸加成盐，它对临床敏感以及耐药性结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株拥有优良的抗分支杆菌活性。发现本发明的化合物的抗分支杆菌活性优于先前已知的化合物。本发明还涉及应用该新型化合物治疗潜伏性肺结核，其中包括多药物耐性肺结核(MDR TB)。本发明进一步涉及该新型化合物的制备方法和含有所述新型化合物的药物组合物。
发明背景
肺结核(TB)是一种触染性疾病，它通常持续长的时间过程，在大多数情况下以死亡告终，且复发是该疾病的一个普遍特征。它是长期残疾和慢性疾病的最重要的原因之一。它是由相当难以控制的结核菌，结核分支杆菌引起的。诸如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、氧霉素、卷曲霉素、卡那霉素、氨硫脲等之类的药物已经且目前正用于治疗TB。在这些当中，异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是首要选择的药物，这些药物或者作为单一的药物配方或者作为两种或多种前述药物的固定剂量的结合给药。
即使以上提及的首选的药物方案中的每一种对于治疗TB是高度有效的，但与之相伴的缺点是，例如令人讨厌的副作用和相对长时间段的治疗。后者导致患者对治疗的不顺从，结果常常导致治疗失败，和最重要的是，产生耐药性。耐药性的形成已长期构成了治疗人类肺结核的主要难度。另一方面，第二线(second-line)药物治疗效果差，价格更昂贵而且毒性更大。
据估计，在下一个二十年，将会有超过十亿人新感染TB，其中三千五百万人将死于该疾病(WHO Fact Sheet No.104，Global Alliance for TB Drug Development-ExecutiveSummary of the Scientific Blueprint for TB Development：
http：//www.who.int/inf-fs/en/fact104.html)。随着与TB有关的HIV的出现，作为当今世界的致命疾病之一，该疾病正呈现出令人担忧的比例。
最近十年来，在抗分支杆菌的研究上的主要推动力见证了对治疗该疾病的新型化合物的开发，
a)结构广泛不同；
b)具有不同模型/作用机理；
c)拥有有利的药物动力学性能，
d)安全且具有低的副作用发生率；和
e)提供成本上有效剂量的治疗方案。
已合成了数个新一类化合物且测试了其对结核分支杆菌的活性，可在B.N.Roy等在J.Ind.Chem.Soc.，2002年4月， 79，320-335中最近的综述及其援引的参考文献中找到其化学和生物学的详细内容。
取代的吡咯衍生物构成了另一类化合物，其具有作为抗分支杆菌剂的前景。在下述文献中公开了已经合成且对其抗结核以及非结核活性进行测试过的吡咯衍生物：
a)D.Deidda等的Antimicrob.Agents and Chemother.，1998年11月，3035-3037。该文章公开了一种具有以下所示结构的吡咯化合物，即BM 212，对包括耐药的分支杆菌在内的结核分支杆菌，和一些非肺结核分支杆菌二者所显示出的抑制活性。BM212对结核分支杆菌菌株103471显示出0.70的MIC值(μg/ml)，而对于异烟肼发现为0.25。
Figure A0282963400121
b)M.Biava等在J.Med.Chem.Res.，1999，19-34中报道了具有以下所示通式的数种BM 212类似物的合成(M.Biava等在J.Med.Chem.Res.，1999，19-34中公开的化合物)和该化合物对白色念珠菌(Candida albicans)、念珠菌属sp(Candida sp)、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)，革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌、病原性植物真菌的分离物、单纯胞疹病毒(Herpes simplex virus)，HSV1和HSV2二者、结核分支杆菌、耻垢分支杆菌(M.smegmatis)、海洋分支杆菌(M.Marinum)和鸟分支杆菌(M.avium)的体外抗菌活性。
Figure A0282963400131
其中：
R是CH3或
X是H， CH2-(CH2)4-CH3
Y是
Z是H；Y
然而，发现这些化合物对结核分支杆菌菌株103471的MIC值(μg/ml)不如BM212和在4-16范围内。
c)M.Biava等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999， 9，2983-2988.中。该文章公开了以下所示分子式的吡咯化合物的合成(：M.Biava等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999， 9，2983-2988中公开的化合物)和它们各自对结核分支杆菌和分支杆菌的非肺结核物种的体外活性。
                          其中：
                          X是H或者Cl
                          Y是H或者Cl
                          R是N-甲基或者哌嗪基或硫代吗啡
然而，发现这些化合物对结核分支杆菌菌株103471的MIC值(μg/ml)不如BM212和在2-4范围内。
d)F.Cerreto等在Eur.J.Med.Chem.，1992， 27，701-708中报道了一些3-氨基-1，5-二芳基-2-甲基吡咯衍生物的合成及其对白色念珠菌和念珠菌属sp的体外抗菌活性。然而，没有报道这种化合物对结核分支杆菌的活性。
e)C.Gillet等在Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1976年3-4月，11(2)，173-181中报道了用作抗炎剂和用作抗过敏剂的一些吡咯衍生物的合成。
f)R.Ragno等，Bioorg.& Med.Chem.，2000， 8，1423-1432。该文章报道了数种吡咯衍生物的合成和生物活性以及公开了所述吡咯化合物与抗分支杆菌活性之间的结构活性关系。以下概述了作者合成且测试的化合物(R.Rango等在Bioorg.& Med.Chem.，2000， 8，1423-1432中公开的化合物)：
其中
X是COOH，COOEt，CONHNH2，CH2OH2，CH(OH)C6H5，NO2或
Y是H，CH3，OCH3，CH2，SO2，或分子式的基团
Figure A0282963400153
或
Figure A0282963400154
其中
R是H，Cl，C2H5，或OCH3和R1是H，Cl，F，CH3，或NO2，
A是H或R
Z是分子式的基团
或
Figure A0282963400156
R2是H，Cl，OH，或OCH3和R3是H或Cl
以上提及的公开文献无一报道或暗示了体内功效，其中包括此处所述的任何化合物对动物模型的实验肺结核的毒性。此外，所报道化合物的较高MIC值说明它们在抑制结核分支杆菌方面不是非常有效的。
发明目的
因此，本发明的基本目的是通过提供新型吡咯衍生物来满足目前对新型抗分支杆菌化合物的迫切需求，其中所述吡咯衍生物：
a)比已有的药物显示出更强的抗分支杆菌活性；
b)提供对多药物耐性肺结核(MDR TB)安全和特异治疗；和
c)可用于治疗隐藏有静态/潜在肺结核的患者。
发明概述
在一方面中，本发明提供分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐。
Figure A0282963400161
其中，
R1是
a)C1-C4烷基，或
b)C1-C4烷氧基，或
c)C1-C4硫代烷氧基，或
d)三氟烷基，或
e)三氟烷氧基，或
f)羟烷基
R2选自
i)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羟烷基，或
iii)未取代或取代的噻唑，或
iv)未取代或取代的噻二唑，或
v)未取代或取代的吡啶，或
vi)未取代或取代的萘，或
vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，
R3是
a)苯基或取代苯基，或
b)芳基，或
c)未取代或取代的杂芳基，
R4和R5各自独立的是
i)氢，或
ii)分子式(CH2)n-R7的一个基团，其中n＝1-3和R7选自
和
其中，
R8是
a)未取代或用1-2个取代基取代的苯基，其中所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基或
b)未取代或取代的苄基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的杂芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，和
m＝0-2和
X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2。
以上所述的分子式(I)的化合物，及其各种形式，其中包括它的药学上可接受的盐，都是安全的且显示出非常低的毒性。
本发明另一方面提供分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐的合成方法，该方法包括：
使分子式(V)的化合物
Figure A0282963400173
其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基，
R2选自
i)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羟烷基，或
iii)未取代或取代的噻唑，或
iv)未取代或取代的噻二唑，或
v)未取代或取代的吡啶，或
vi)未取代或取代的萘，或
vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，
R3是
a)苯基或取代苯基，或
b)芳基，或
c)未取代或取代的杂芳基，
与分子式R7H的胺反应，其中R7选自：
Figure A0282963400181
和
Figure A0282963400182
其中R8是未取代或用1-2个取代基取代的苯基，其中所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基等；未取代或取代的苄基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的杂芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，
m＝0-2和
X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2；
本发明的另一个进一步的方面提供可用于治疗分支杆菌疾病如肺结核，其中包括多药物耐性肺结核(MDR TB)的药物组合物，所述药物组合物包括a)至少一种分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐，和b)药学上可接受的添加剂。
在另一方面中，本发明提供用选自有或无药学上可接受的载体的分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐中的化合物抑制/治疗微生物细胞/疾病的方法。微生物细胞/疾病可以是结核分支杆菌、耐药性结核分支杆菌、鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)-胞内复合物、偶发分支杆菌(Mycobacterium fortuitum)或堪萨斯分支杆菌(Mycobacteriumkansasi)。
发明详述
在本发明的药学活性的分子式(I)的化合物中，
基团R1，R2，R3，R4和R5的定义如下所述：
R1是
a)直链和支链的C1-C4烷基，或
b)C1-C4烷氧基，或
c)C1-C4硫代烷氧基，或
d)三氟烷基，或
e)三氟烷氧基，或
f)羟烷基；
合适的烷基是甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基或叔丁基，其中优选甲基；
合适的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基；
合适的硫代烷基是硫代甲基、硫代乙基、1-丙硫基、2-丙硫基、1-丁硫基、1-甲基-1-丙硫基，和1-甲基-2-丙硫基；
合适的三氟烷基是三氟甲基，和三氟乙基；
合适的三氟烷氧基是三氟甲氧基，和三氟乙氧基；
合适的羟烷基选自三氟甲氧基和三氟乙氧基。
R2选自：
i)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羟烷基，或
iii)未取代或取代的噻唑，或
iv)未取代或取代的噻二唑，或
v)未取代或取代的吡啶，或
vi)未取代或取代的萘，或
vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基。
取代苯基选自，但不限于，氯苯、溴苯、氟苯、1，2-二氯苯、1，2-二溴苯、1，2-二氟苯、1，3-二氯苯、1，3-二溴苯、1，3-二氟苯、1，4-二氟苯、1，4-二溴苯、1，4-二氟苯、甲基苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、2-乙基甲苯、3-乙基甲苯、4-乙基甲苯、丙基苯、枯烯、丁基苯、仲丁基苯、异丁基苯、叔丁基苯，邻伞花烃、间伞花烃、对伞花烃、1，2-二乙基苯、1，3-二乙基苯、1，4-二乙基苯、1，3-二叔丁基苯、1，4-二叔丁基苯、4-叔丁基甲苯、茴香醚、2-甲基茴香醚、3-甲基茴香醚、4-甲基茴香醚、1，2-苯二甲醇、1，3-苯二甲醇、1，4-苯二甲醇、1，2-二甲氧基苯、2-乙氧基茴香醚、3，5-二乙氧基甲苯、苄基硫醇、苯乙基硫醇、1，2-苯二甲硫醇、1，3-苯二甲硫醇、1，4-苯二甲硫醇、硝基苯、1，2-二硝基苯、1，3-二硝基苯、1，4-二硝基苯、苄基氯、苄基溴、三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
在基团R6中，术语杂芳基是指含有一个或多个选自N、O和S中的杂原子的任何芳环，而术语杂环是指任何杂环体系。
R3是：
a)苯基或取代苯基，合适的取代苯基选自，但不限于，氯苯、溴苯、氟苯、1，2-二氯苯、1，2-二溴苯、1，2-二氟苯、1，3-二氯苯、1，3-二溴苯、1，3-二氟苯、1，4-二氟苯、1，4-二溴苯、1，4-二氟苯、甲基苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、2-乙基甲苯、3-乙基甲苯、4-乙基甲苯、丙基苯、枯烯，丁基苯、仲丁基苯、异丁基苯、叔丁基苯、邻伞花烃，间伞花烃，对伞花烃，1，2-二乙基苯、1，3-二乙基苯、1，4-二乙基苯、1，3-二叔丁基苯、1，4-二叔丁基苯、4-叔丁基甲苯、茴香醚、2-甲基茴香醚、3-甲基茴香醚、4-甲基茴香醚、1，2-苯二甲醇、1，3-苯二甲醇、1，4-苯二甲醇、1，2-二甲氧基苯、2-乙氧基茴香醚、3，5-二乙氧基甲苯、苄基硫醇、苯乙基硫醇、1，2-苯二甲硫醇、1，3-苯二甲硫醇、1，4-苯二甲硫醇、硝基苯、1，2-二硝基苯、1，3-二硝基苯、1，4-二硝基苯、苄基氯、苄基溴、三氟甲氧基、三氟乙氧基等，或
b)芳基，或
c)此前定义的未取代或取代的杂芳基；
R4和R5各自独立地为：
i)氢，或
ii)分子式-(CH2)n-R7的基团，其中n＝1-3和R7选自：
Figure A0282963400211
和
其中，
R8是
a)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，其中所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、其中取代基如此前所定义，或
b)未取代或取代的苄基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的杂芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，其中
m＝0-2，和
X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2。
此外，本发明的分子式(I)的化合物包括通过本领域公知的方法，与无机或有机酸形成的它的药学上可接受的、无毒的酸加成盐。这些盐可替代游离碱使用。形成这种酸加成盐所用的合适酸的实例是马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、琥珀酸、双亚甲基(bismethlene)、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸(gluconic)，天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯氨基磺酸(benzenesulfamic)、磷酸、氢溴酸、硫酸、盐酸和硝酸等。
本发明还包括具有相同活性的分子式(I)的化合物的可能的互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、多晶型物以及分子式(I)的化合物的代谢物，它们具有同样的活性。
在本发明的范围内本发明还包括分子式(I)的化合物的前体药物。通常情况下，这类前体药物是能在体内顺利转化成所定义化合物的这些化合物的功能性衍生物。用于筛选和制备合适的前体药物的传统方法是众所周知的。
本发明还提供含分子式(I)的化合物的药物组合物，其用于治疗结核分支杆菌。这些组合物包括在所选用的赋形剂存在下，与药学上可接受的载体结合的有效量的分子式(I)的化合物或其前体药物、代谢物、互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
以下列出了构成本发明一部分的一些优选的特异的分子式(I)的新型化合物No.1-91(根据IUPAC或CAS命名规则来命名)：
1. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪
2. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪
3. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪
4. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪
5. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)-哌嗪
6. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基-甲基)哌嗪
7. 4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基-2-呋喃基-酮
8. 5-[(4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)-甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)
9. 4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧杂戊环(oxolan)-2-基-酮
10. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪
11.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
12.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
13.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
14.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
15.N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-苄基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺
16.N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺
17.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
18.N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]4-吡啶基甲酰胺
19.N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺
20.N-[2-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺
21.N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺
22.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
23.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
24.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
25.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺
26.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺
27.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
28.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
29.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
30.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺
31.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺
32.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺
33.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
34.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
35.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
36.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺
37.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
38.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
39.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
40.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
41.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
42.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
43.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
44. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪
45. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
46. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪
47. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪
48. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪
49. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪
50. 5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]-甲基}-哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯
51. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪
52. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪
53. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪
54. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪
55. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪
56. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪
57. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪
58. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪
59. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪
60. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪
61. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪
62. 5-[(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)-甲基]2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯
63. 1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪
64. 1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪
65. 1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪
66.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
67.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
68.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
69.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
70.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-5-(4-氯-苯基)-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
71.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
72.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
73.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
74.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
75.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
76. 4-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪
77. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪
78. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪
79. 1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]4-(2-吡啶基)哌嗪
80.[(2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯
81. 4-(4-氟苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪
82. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪
83. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪
84. 1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪
85. 5-({4-[(5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}-甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧杂戊环
86. 1-{[1，5双(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪
87. 4-{2-甲基-1，5-二苯基吡咯-3-基)甲基]1，4-thiazaperhydroin-1-酮
88. 4-[(2-甲基-1，5-二苯基吡咯3-基)甲基](1，4-thiazaperhydroin-1，1-二酮
89.N-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]4-吡啶基甲酰胺
90. 2-[3-(羟基甲基)-5-甲基-2-苯基-4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]丁-1-醇
91. 2-[2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]丁-1-醇
发现上述分子式I的化合物、它们的药学上可接受的酸式盐，和各种可能的互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物及其多晶型物，特别是在治疗分支杆菌疾病如结核分支杆菌、耐药结核分支杆菌、鸟分支杆菌-胞内复合物、偶发分支杆菌或堪萨斯分支杆菌方面，全部是药学活性的。
可通过以下给出的任一方法制备本发明的分子式(I)的药学活性化合物：
方法-I：
流程-I示出了分子式(I)的化合物的合成，其中R1是CH3，R3表示取代或未取代的苯基，和R2，R4与R5如此前所定义。该方法包括缩和化合物，在20-30℃的温度范围内，在AlCl3存在下，使分子式(II)的化合物R3H与分子式(III)的酰氯反应经在1-2小时之间变化的时间段产生分子式(IV)的二酮，该二酮一旦与合适的胺(R2-NH2)缩合，则接着在80-120℃的温度范围内，在有机溶剂存在下环化经在2-3小时之间变化的时间段，从而得到分子式(V)的相应吡咯，正如M.Biava等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999， 9，2983-2988中所述。在20-30℃的温度范围内，在有机溶剂存在下，分子式(V)的化合物一旦与各种杂环胺(R7H)反应经在2-4小时之间变化的时间段，则得到分子式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5具有与如上定义相同的含义。
分子式(III)的起始酰氯是本领域已知的且可通过Bui-Hoi，N.P.在J.Org.Chem.，1960，25，390中描述的方法来合成：
Figure A0282963400281
流程-I：分子式(I)的化合物的合成
方法-II：
在该方法中，如流程-II所概述的，在碱和有机溶剂存在下，在20-30℃的温度范围内，使分子式(VI)的甲基酮与分子式(VII)的α-溴代甲基酮缩合2-6天之间变化的时间段，产生分子式(IV)的二酮，该二酮一旦与合适的胺(R2-NH2)缩合，则接着在80-120℃的温度范围内，在有机溶剂存在下环化经在2-3小时之间变化的时间段得到分子式(V)的相应吡咯。在20-30℃的温度范围内，在有机溶剂存在下，分子式(V)的化合物与各种胺(R7H)反应2-4小时之间变化的时间段，得到分子式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5具有与如上定义相同的含义。
流程-II：分子式(I)的化合物的合成
在上述流程中，当提及特定的碱、酸、溶剂等时，要理解也可使用熟悉本领域的技术人员已知的其它酸、碱、溶剂等。类似地，可根据所期望的需要调节反应温度和反应的持续时间。
尽管参考具体的实施方案描述了本发明，这仅仅是为了阐述目的。对熟练本领域的技术人员来说许多显而易见的可供替代的实施方案被认为是在本发明的范围内。
下述实施例说明了在分子式(I)中包括的化合物的一般以及具体制备，然而，这些不应当解释为限制本发明的范围。
                           实施例-1
根据方法-I制备1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪(分子式I的化合物No.3)
步骤1：1-(4-氯苯基)戊烷-1，4-二酮
在室温(25-30℃)下，在30-35分钟的时间段内，向在154.7ml氯苯内的无水氯化铝(29.66gm，0.223mol)的充分搅拌的悬浮液中逐滴添加4-氧戊酰氯(25.0gm，0.187mol)。在同一温度下搅拌反应混合物1小时。在通过添加固体冰和盐酸(10ml)分解反应混合物之后，过滤沉淀的固体，和以旋转蒸发的方式浓缩滤液，以除去所有溶剂。将残渣溶解在乙酸乙酯(400ml.)中，用水(2×100ml.)、盐水(100ml.)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并将溶剂蒸发掉。将所得到的粗产物在硅胶(100-200目)上色谱分离，使用氯仿-己烷(90∶10)作为洗脱剂，得到5.3gm(13.60％)标题化合物。
步骤-2：1，2-双(4-氯苯基)-5-甲基吡咯
或者在分子筛上，或者使用Dean Stark装置回流1-(氯苯基)戊烷-1，4-二酮(5.0gm.，0.024mol，如步骤-1中所得)和4-氯苯胺(3.33gm，0.026mol)在苯(5.0ml.)内的混合物。3小时之后，在减压状态下除去苯并将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水(2×100ml.)和盐水(1×50ml.)洗涤。用无水硫酸钠上干燥乙酸乙酯层，并将溶剂蒸发掉。用己烷洗涤如此获得的固体，得到2.83gm(39.45％)标题化合物。
步骤-3：1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪
向1，2-双(4-氯苯基)-5-甲基吡咯(1.76gm，0.006mol，如步骤-2中所得)在乙腈(18ml.)内的搅拌溶液中逐滴添加1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(1.55gm，0.006 mol)、40％甲醛(0.45ml，0.006mol)和乙酸(5.23ml.)的混合物。在加完之后，在室温下搅拌反应混合物3-4小时。用NaOH(20％水溶液)中和反应混合物和用乙酸乙酯(2×100ml.)萃取。用水(2×50ml.)、盐水(1×30ml.)洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发掉。使用乙酸乙酯己烷(80∶10)作为洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱纯化如此获得的粗产物，得到2.1gm(66.24％)标题化合物。
m.p.165-167℃，MS：m/z 544(M+1)
1HNMR(CDCl3，δ)：2.05(s，3H，CH3)，2.77(bs，4H，2xN-CH2)，3.31((bs，4H，2xN-CH2)，3.59(s，2H，N-CH2)，6.34(s，1H， H-4)，6.85-7.31(m，12H，Ar- H)。
                          实施例-2
根据方法-I制备N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.23)
                 和
制备N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.12)
步骤1：1-(4-氯苯基)戊烷-1，4-二酮
在室温(25-30℃)下，在30-35分钟的时间段内，向在126ml氯苯内的无水氯化铝(27.0gm，205.9mmol)的充分搅拌的悬浮液中逐滴添加氧戊酰氯(23.0gm，171.6mmol)。在同一温度下搅拌反应混合物1小时。在通过添加固体冰和盐酸(10ml)分解反应混合物之后，过滤沉淀的固体，和在旋蒸仪上蒸发滤液，以除去所有溶剂。将残渣溶解在乙酸乙酯(400ml.)中，用水(2×100ml.)、盐水(100ml.)洗涤，和用无水硫酸钠干燥，并蒸发掉溶剂。使用氯仿作为洗脱剂，在硅胶(100-200目)上色谱分离如此获得的粗产物，得到8.6gm(24.07％)的标题化合物。
步骤-2：N-(5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
在分子筛上回流1-(氯苯基)戊烷-1，4-二酮(6.0g，28.50mmol，如步骤-1中所得)和异烟肼(4.30gm，31.35mmol)在苯(6.0ml.)内的混合物。2小时之后，在减压状态下除去苯和将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水(2×100ml.)和盐水(1×50ml.)洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，和蒸发掉溶剂。使用含0.2％甲醇的氯仿作为洗脱剂，在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化如此获得的粗产物，得到3.50gm(39.42％)标题化合物。
步骤-3：N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.23)和
N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.12)
向N-(5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(0.300gm，1.083mmol，如步骤-2中所得)在乙腈(5.0ml.)内的搅拌溶液中逐滴添加1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(0.288gm，1.083mmol)、40％甲醛(0.032gm，1.083mmol)和乙酸(0.09ml)的混合物。在加完之后，在室温下搅拌反应混合物4小时。用NaOH(20％水溶液)中和反应混合物和用乙酸乙酯(2×50ml.)萃取。用水(2×25ml.)、盐水(1×20ml.)洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，和用无水硫酸钠干燥，并蒸发掉溶剂。粗产物的TLC显示两个点，在硅胶(100-200目)上通过柱色谱分离它们。
使用60％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱出的极性较低的化合物的产率为11.25％(0.060gm)且鉴定为N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺(化合物23)。
m.p.105-107℃，MS：m/z 520(M+1)
1H NMR(CDCl3，δ)：2.14(s，3H，CH3)，2.49(bs，4H，2xN-CH2)，3.12(4H，bs，2xN-CH2)，3.34(s，2H，N-CH2)，6.03(s，1H，H-3)，6.96-6.99(m，4h，Ar H)，7.09-7.27(m，5H，Ar H)，7.40(d，2H，J＝6Hz，吡啶环)，8.60(d，2H，J＝6Hz，吡啶环)。
使用80％乙酸乙酯-己烷混合物洗脱出的极性较大的化合物的产率为24.34％(0.130gm)且鉴定为N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(化合物12)。
m.p.80-82℃，MS：m/z 520(M+1)
1H NMR(CDCl3，δ)：2.13(s，3H，CH3)，2.60(bs，4H，2xN-CH2)，3.18(bs，4H，2xN-CH2)，3.41(s，2H，N-CH2)，6.24(s，1H，H-4)，6.97-7.03(4H，m，Ar H)，7.22-7.29(m，5H，ArH)，7.53(d，2H，J＝6Hz，吡啶环)，8.50(bs，1H，NH D2O可交换)，8.70(d，2H，J＝6Hz，吡啶环)。
                             实施例-3
根据方法-II制备1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪(分子式I的化合物No.86)
步骤1：1-(4-氯苯基)己烷-1，4-二酮
将无水氯化锌(3.71gm，27.2mmol)放入圆底烧瓶内，和通过在250-350℃下真空熔化15分钟使之干燥。在真空下冷却到室温之后，依次添加苯(15ml.)、三乙胺(2.7ml.，19.42mmol)和叔丁醇(1.83ml.，19.42mmol)。搅拌混合物，直到氯化锌充分溶解(约2小时)，和依次添加1-(4-氯苯基)乙-1-酮(3.0gm，19.42mmol)和1-溴丁-2-酮(2.05gm，13.6mmol)。搅拌混合物1小时，和在室温下使之静置4天，之后用5％硫酸水溶液猝灭。分离有机层，用水(2×50ml.)、盐水(1×25ml.)洗涤，用无水硫酸钠干燥，和蒸发掉溶剂。使用氯仿作为洗脱剂，在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化粗产物，得到2.30gm(75.63％)标题化合物。
步骤-2：1，2-双(4-氯苯基)-5-乙基吡咯
或者在分子筛上，或者使用Dean Stark装置回流1-(4-氯苯基)己烷-1，4-二酮(2.10gm，9.35mmol，如步骤-1中所得)和4-氯苯胺(1.31gm，10.29mmol)和对甲苯磺酸(0.321gm，1.80mmol)在甲苯(5.0ml.)内的混合物。通过TLC监控反应进展，和3小时之后，在减压状态下除去甲苯。将残渣溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用碳酸氢钠水溶液(2×75ml)洗涤，接着用水(2×50ml.)和盐水(1×25ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，和蒸发掉溶剂。用己烷洗涤如此获得的固体，得到2.39gm(81％)标题化合物。
步骤-3：1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪
向1，2-双(4-氯苯基)-5-乙基吡咯(1.20gm，3.80mmol，如步骤-2中所得)在乙腈(15ml.)内的搅拌溶液中逐滴添加1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(1.01gm，3.80mmol)、40％甲醛(0.114gm，3.80mmol)和乙酸(3.6ml.)的混合物。在加完之后，在室温下搅拌反应混合物3小时。用NaOH(20％水溶液)中和反应混合物和用乙酸乙酯(2×100ml.)萃取。用水(2×50ml.)、盐水(1×30ml.)洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，和用无水硫酸钠干燥，并蒸发掉溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(80∶10)作为洗脱剂，在硅胶上，色谱分离如此获得的粗产物，得到1.05gm(47.22％)的1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪(分子式I的化合物No.86)。
MS：m/z 365(M+1)
1HNMR(CDCl3，δ)：1.05(t，3H，CH3)，2.66(q，2H，J＝8Hz，CH2CH3)2.98-3.10(bs，4H，2xN-CH2)，3.50-3.55(bs，4H，2xN-CH2)，3.94(s，2H，N-CH2)，6.50(s，1H， H-4)，7.20-7.38(m，12H，Ar- H)。
                        实施例-4
分子式I的化合物No.3的盐酸盐的制备
在搅拌下，将实施例1的步骤-3中获得的化合物No.3(1.1gm)溶解在二氯甲烷(3ml)内。在10℃下，在搅拌下，向该混合物中逐滴添加6.43M HCl-乙醇(295.22mg，8.08mmoles，1.3ml，4当量)。继续搅拌反应混合物2分钟，并用二乙醚(10ml.)稀释。在同一温度下，再持续搅拌另外15分钟。在减压状态下蒸发溶剂，并在真空干燥器中干燥固体1小时，得到1.22gm的标题盐酸盐。
m.p.140-142℃
1H NMR(DMSO d6，δ)：2.03(s，3H，CH3)，3.10(bs，4H，2xN-CH2)，3.91(bs，4H，2xN-CH2)4.17(s，2H N-CH2)，6.57(s，1H， H-4)，6.91-7.48(m，12H，Ar H)。
                               实施例-5
分子式I的化合物No.12的盐酸盐的制备
在搅拌下，将实施例2的步骤-3中获得的化合物No.12(0.405gm)溶解在二乙醚(0.5ml.)和二氯甲烷(0.5ml)的混合物内。在10℃下，在搅拌下，向该混合物中逐滴添加1.20M HCl-乙醚(142.35mg.，3.90mmoles，3.25ml，5当量)。继续搅拌反应混合物2分钟，和用二乙醚(10ml.)稀释。在同一温度下，持续搅拌另外15分钟。在减压状态下蒸发溶剂，和在真空干燥器中干燥固体1小时，得到0.428gm的标题盐酸盐。
m.p.174-176℃)
1H NMR(DMSO d6，δ)：2.10(s，3H，CH3)，3.15(bs，4H，2xN-CH2)，3.84(bs，4H，2xN-CH2)，4.13(s，2H，N-CH2)，6.47(s，1H，H-4)，7.00-7.38(m，8H，ArH)，7.85(d，2H，J＝6Hz，吡啶环)，8.76(d，2H，J＝6Hz，吡啶环)。
以下列举了通过以上所述的一种或多种方法合成的本发明化合物的示例。
                              实施例-6
通过利用实施例1-3中所述的方法，制备了具有以下详述特征的分子式I的化合物Nos.1-2，4-11，13-22，24-85，和87-91：
1. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)-哌嗪m.p.193-195℃，MS：m/z 494(M+1)
2. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.140-142℃，MS：m/z 506(M+1)
4. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪m.p.152-154℃，MS：m/z 477(M+1)
5. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)-哌嗪m.p.184-186℃ ，MS：m/z 478(M+1)
6. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)-哌嗪m.p.188-190℃，MS：m/z 566(M+1)
7. 4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基2-呋喃基-酮m.p.84-86℃，MS：m/z 494(M+1)
8. 5-[(4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)-甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯m.p.135-137℃，MS：m/z 534(M+1)
9. 4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧杂戊环-2-基-酮m.p.150-152℃，MS：m/z 498(M+1)
10. 1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯-苯基)哌嗪m.p.156-158℃，MS：m/z 524(M+1)
11.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.98-100℃，MS：m/z 470(M+1)
13.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺mp.125-128℃，MS：m/z 482(M+1)
14.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺m.p.93-95℃，MS：m/z 453(M+1)
15.N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-苄基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺m.p.87-89℃，MS：m/z 466(M+1)
16.N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺MS：m/z 390(M+1)
17.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}))-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.95-97℃，MS：m/z 510(M+1)
18.N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.98-100℃，MS：m/z 376(M+1)
19.N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.72-73℃，MS：m/z 361(M+1)
20.N-[2-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.160-162℃，MS：m/z 377(M+1)
21.N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺m.p.87-89℃，MS：m/z 393(M+1)
22.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.98-99℃，MS：m/z 470(M+1)
24.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.96-98℃，MS：m/z 510(M+1)
25.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.80-82℃，MS：m/z 471(M+1)
26.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p76-78℃，MS：m/z 483(M+1)
27.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.83-85℃，MS：m/z 521(M+1)
28.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.119-121℃，MS：m/z 454(M+1)
29.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.186-188℃ ，MS：m/z 511(M+1)
30.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.91-93℃，MS：m/z 543(M+1)
31.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.200-202℃，MS：m/z 471(M+1)
32.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.74-76℃，MS：m/z 483(M+1)
33.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.231-233℃，MS：m/z 521(M+1)
34.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.208-210℃，MS：m/z 454(M+1)
35.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.81-83℃，MS：m/z 511(M+1)
36.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.95-97℃，MS：m/z 543(M+1)
37.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.110-112℃，MS：m/z 505(M+1)
38.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.100-102℃，MS：m/z 517(M+1)
39.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.96-98℃，MS：m/z 555(M+1)
40.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.104-106℃，MS：m/z 488(M+1)
41.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.202-204℃，MS：m/z 505(M+1)
42.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.96-98℃，MS：m/z 517(M+1)
43.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.226-228℃，MS：m/z 555(M+1)
44. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪m.p.132-134℃，MS：m/z 496(M+1)
45. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.65-67℃，MS：m/z 508(M+1)
46. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.112-114℃，MS：m/z 546(M+1)
47. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.124-126℃，MS：m/z 479(M+1)
48. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪m.p.70-72℃，MS：m/z 568(M+1)
49. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪m.p.76-78℃，MS：m/z 568(M+1)
50. 5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯MS：m/z 536(M+1)
51. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪m.p.140-142℃，MS：m/z 462(M+1)
52. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪m.p.64-66℃，MS：m/z 474(M+1)
53. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.122-124℃，MS：m/z 512(M+1)
54. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪m.p.144-146℃，MS：m/z 445(M+1)
55.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.104-106℃，MS：m/z 488(M+1)
56.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.202-204℃，MS：m/z 505(M+1)
57.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.96-98℃，MS：m/z 517(M+1)
58.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.226-228℃，MS：m/z 555(M+1)
59. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪m.p.132-134℃，MS：m/z 496(M+1)
60. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.65-67℃，MS：m/z 508(M+1)
61. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.112-114℃，MS：m/z 546(M+1)
62. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.124-126℃，MS：m/z 479(M+1)
63. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪m.p.70-72℃，MS：m/z 568(M+1)
64. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪m.p.76-78℃，MS：m/z 568(M+1)
65. 5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯MS：m/z 536(M+1)
66. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪m.p.140-142℃，MS：m/z 462(M+1)
67. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.64-66℃，MS：m/z 474(M+1)
68. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.122-124℃，MS：m/z 512(M+1)
69. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.144-146℃，MS：m/z 445(M+1)
70.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.69-71℃，MS：m/z 544(M+1)
71.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.70-72℃，MS：m/z 504(M+1)
72.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.92-94℃，MS：m/z 516(M+1)
73.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.144-146℃，MS：m/z 554(M+1)
74.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺MS：m/z 487(M+1)
75.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.65-67℃，MS：m/z 544(M+1)
76. 4-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪m.p.126-128℃，MS：m/z 427(M+1)
77. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪m.p.92-94℃，MS：m/z 439(M+1)
78. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪m.p.106-108℃，MS：m/z 477(M+1)
79. 1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.128-130℃，MS：m/z 410(M+1)
80.[(2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯MS：m/z 467(M+1)
81. 4-(4-氟苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪MS：m/z 427(M+1)
82. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪m.p.120-122℃，MS：m/z 439(M+1)
83. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪MS：m/z 477(M+1)
84. 1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪MS：m/z 410(M+1)
85. 5-({4-[(5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧杂戊环MS：m/z 467(M+1)
87. 4-{2-甲基-1，5-二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1-酮m.p.135-137℃，MS：m/z 439(M+1)
88. 4-{2-甲基-1，5-二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1，1-二酮m.p.140-142℃，MS：m/z 381(M+1)
89.N-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.220-222℃，MS：m/z 439(M+1)
90. 2-[3-(羟基甲基)-5-甲基-2-苯基-4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]丁-1-醇m.p.102-104℃，MS：m/z 375(M+1)
91. 2-[2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]丁-1-醇m.p.90-92℃，MS：m/z 345(M+1)
微生物学
药理学测试
通过以下给出的实施例中所示的生长抑制分析BACTEC 460 TB体系和体外琼脂稀释法评价本发明化合物显示抗分支杆菌活性的能力。
以下所述的测定最小抑制浓度(MIC)的体外生长抑制和琼脂稀释法表明本发明分子式(I)的化合物对结核分支杆菌、鸟分支杆菌、偶发分支杆菌和堪萨斯分支杆菌拥有非常低的MIC值。本发明的化合物(I)还抑制肺结核的耐药菌株的生长。此外，以下给出的实施例描述了治疗老鼠中实验肺结核的方法。与已知药物如异烟肼相比，本发明化合物在较低剂量下诱导更好的保护。可以以药物组合物形式口服施用本发明的化合物。
体外生长抑制分析：
通过BACTEC 460 TB体系测定本发明化合物抑制分支杆菌物种生长的能力。在含10％ADC补充物的Middlebrook 7H9肉汤内，在37℃下，在150rpm的旋转混合器中，使参考菌株结核分支杆菌H37Rv ATCC 27294生长7天。调节培养物的浊度为1.0Mc farland。Middlebrook 7H12B介质样品瓶中播种有0.1ml的浊度调节为1.0Mc farland的结核分支杆菌培养物。在起始接种物稀释100倍之后将0.1ml的该培养物加入到对照样品瓶中，。在独立的无菌试管内，在二甲基亚砜(DMSO)中，配制1mg/ml的每一化合物的储存液。将这些化合物进一步稀释到25g/100l的浓度。然后将0.1ml的溶液加入到含分支杆菌培养物的7H12B样品瓶中，以使化合物的最终浓度为6.25g/ml。用异丙醇清洗所有样品瓶的盖子并保存于料架上。然后在37℃下，在没有摇动的情况下，培养这些样品瓶。在BACTEC体系上每日读取试验样品瓶，直到对照样品瓶的GI达到＞30。一旦对照物中的GI达到30，则对于所有试验和对照样品瓶，测定ΔGI(GI＝GI(n)-GI(n-1))。若试验样品瓶的ΔGI小于对照物，则培养物对测试化合物敏感。
表-I给出了所观察到的分子式(I)的化合物对结核分支杆菌的敏感和耐性菌株的体外活性。
表-I
序号 化合物编号   结核分支杆菌27294的生长抑制     对下述的MIC(μg/ml)值
结核分支杆菌27294     临床分离物
  敏感      耐性
  01     1        +     0.5    0.5-2.0      2.0-4.0
  02     89        +     1.0    2.0-8.0      4.0-8.0
  03     6        -     ND
  04     2        +     0.25    0.125-0.25      0.25-1.0
  05     4        +     0.5    0.25-1.0      0.5-4.0
  06     7        +     4.0    1.0-4.0      2.0-4.0
  07     8        +     1.0    0.5-1.0      1.0-4.0
  08     10        +     1.0    1.0-2.0      1.0-4.0
  09     3        +     0.125    0.125-0.25      0.25-0.5
  10     9        -     ND
  11     5        +     0.25    0.5-1.0      0.5-2.0
  12     21        +     0.5    0.5-1.0      1.0-4.0
  13    87     +     8.0   8.0-16.0  8.0-＞16.0
  14    88     +     0.5   1.0-4.0  2.0-8.0
  15    14     +     4.0   4.0-8.0  4.0-8.0
  16    90     -     ＞16.0   ＞16.0  ＞16.0
  17    91     +     4.0   4.0-8.0  8.0-＞16.0
  18    13     +     0.5   0.5-2.0  1.0-2.0
  19    22     +     2.0   2.0-4.0  2.0-4..0
  20    11     +     1.0   0.5-1.0  0.5-2.0
  21    23     +     0.25   0.25-1.0  0.25-1.0
  22    12     +     0.25   0.25-0.5  0.5-1.0
  23    46     +     2.0   2.0-4.0  4.0-16.0
  24    48     +     ＞16.0   ＞16.0  ＞16.0
  25    47     +     0.25   0.25-1.0  1.0-4.0
  26    44     +     1.0   1.0-2.0  2.0-4.0
  27    45     +     0.5   0.5-2.0  4.0-＞16.0
  28    50     +     2.0   2.0-4.0  4.0-16.0
  29    24     +     8.0   4.0-＞16.0  4.0-＞16.0
  30    17     +     2.0   2.0-4.0  4.0-8.0
  31    18     -     ND
  32    19     -     16.0   8.0-＞16.0  ＞16.0
  33    20     +     2.0   1.0-4.0  4.0-8.0
  34    16     +     2.0   2.0-4.0  4.0-16.0
  35    15     +     0.5   0.5-1.0  4.0-8.0
  36    60     +     4.0   2.0-8.0  4.0-16.0
  37    62     +     ＞16.0   ＞16.0  ＞16.0
 38     25     +     2.0  2.0-4.0  4.0
 39     32     -     ＞16.0  ＞16.0  ＞16.0
 40     26     +     1.0  2.0  4.0-16.0
 41     33     +     2.0  2.0-8.0  4.0-8.0
 42     27     +     2.0  1.0-4.0  8.0
 43     36     +     0.5  0.5-1.0  1.0-4.0
 44     30     +     2.0  2.0-4.0  4.0-16.0
表-I(续…..)
  45     34     +     16.0   16.0-16.0    ＞16.0
  46     28     -     2.0   1.0-4.0    4.0-16.0
  47     35     +     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  48     29     +     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  49     41     -     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  50     37     -     16.0   8-16.0    16-＞16.0
  51     43     -     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  52     39     +     4.0   4.0-8.0    8.0-＞16.0
  53     42     +     8.0   8.0    8.0-＞16.0
  54     38     -     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  55     55     -     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  56     51     -     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  57     56     +     8.0   8.0    8.0-16.0
  58     52     +     8.0   8.0    8.0-16.0
  59     57     +     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  60     53     ＞16.0   ＞16.0    ＞16.0
  61     58     +     8.0   8.0    8.0-16.0
  62     54     +     2.0   4.0    4.0
  63     64     -     ＞16.0   ＞16.0   ＞16.0
  64     61     +     4.0   4.0-8.0   4.0-8.0
  65     59     -     ＞16.0   ＞16.0   ＞16.0
  66     63     +     8.0   4.0-8.0   4.0-16.0
  67     异烟肼     +     0.25   0.125-0.25   8.0-＞16.0
  68     利福平     +     0.25   0.25   4.0-16.0
表-II给出了分子式(I)的化合物对不同种的分支杆菌的MIC值。
                                    表-II
  序号 化合物编号     MIC(μg/ml)
    结核分支杆菌s   鸟分支杆菌-胞内复合物(n＝13) 偶发分支杆菌(n＝8) 堪萨斯分支杆菌(n＝2)
    敏感(n＝17)     耐性(n＝26)
    1     2   0.125-0.25   0.25-1.0     4.0-8.0     8.0-16.0      8.0
    2     3   0.125-0.25   0.25-0.5     4.0-8.0     4.0-8.0      4.0
    3     5   0.5-1.0   1.0-2.0     4.0-8.0     8.0-16.0      8.0
    4     异烟肼   0.25   8.0-＞16.0     8.0-＞16.0     ＞16.0      ＞16.0
n：-所测试的菌株数量
体外琼脂稀释分析：
按照NCCLS-M24-T2的介绍，通过参考琼脂稀释法测定化合物对分支杆菌菌株的MIC。将化合物溶解在DMSO内并稀释2倍，获得每一化合物的10种连续稀释液。将适量体积的化合物引入到Middlebrook7H10琼脂介质的复制板上，其中所述琼脂介质用浓度为0.03g/ml-16g/ml的富含油酸-白蛋白-葡萄糖过氧化氢酶(OADC)的10％Middlebrook补充物补充。在含0.05％Tween-80和10％ADC补充物的Middle brook 7H9肉汤内使试验有机物(分支杆菌菌株)生长。在37℃下保温培养7天之后，调节肉汤到1.0 McFarland标准浊度；在含0.10％Tween-80的无菌盐水中进一步稀释该有机物10倍。所得分支杆菌悬浮液在药物补充的7H10介质板上点样(3-51/点)。密封该板，并在37℃下直立地保温培养3-4周。记录MIC作为完全抑制测试有机物生长的药物的最大稀释度。试验分离物包括通常对普通的结核剂敏感的10种临床分离物和耐一种或多种标准抗结核药物的10种菌株。适当的参考菌株和对照药物包括在每一批次的试验中。
体内研究：
还评价了本发明的化合物在肺结核的鼠科模型内的功效。在150rpm.的旋转混合器上，结核分支杆菌H37Rv培养物在含0.05％Tween-80和10％ADC补充物的Middle brook7H9肉汤中在37℃下生长7天。通过简单的超声，使动物接种液体培养物解凝集(declump)并在7H9肉汤内被适当地稀释，以获得1×107CFU’s/0.2ml的浓度。在整个研究中使用关在微型隔离装置(microisolator)的笼子内的无病原体的生物安全度为3的环境中的四周龄的雄性异系交配的瑞士白化病老鼠。通过将0.2ml解凝集的结核分支杆菌悬浮液静脉内接种到近尾部的静脉内，产生感染。在感染之后，将老鼠随机分配在以6个为一组的不同的组内。
用于起始研究的治疗始于感染后1天。为了治疗，将化合物No 3在50％聚乙二醇400(PEG-400)中溶解并稀释，将异烟肼溶解在无菌水中。每天早晨，在给药之前制备药物。给予每周5天的治疗共4周。所有试剂通过强饲法给药和剂量为50、25、12.5mg/kg体重。在开始治疗时(早期对照)或者在治疗周期最后(后期对照)，宰杀感染但未治疗的老鼠的对照组。在施用最后剂量的药物之后，通过颈部脱臼3-5天使老鼠死亡。无菌地取出靶器官，即脾脏和右肺，并在组织匀浆器中匀化。在7H9肉汤内使组织匀浆至少4次连续稀释10倍并一式两份地涂抹在选择性Middlebrook 7H11琼脂板上。在37℃下保温培养4周之后记录菌落总数。将存活的细胞总数转化成Log10值。与早期的对照物相比，显示出存活总数下降2 log10的化合物认为是重要的。
表-III概述了在感染的瑞士白化病老鼠中，分子式(I)的化合物No.3对M.tuberculosis ATCC 27294a的体内活性。
                                表-III
  序号     药物和剂量b(mg/kg天-1)或组 CFU的平均Log10 No. 下降的平均Log10 no.c
    肺     脾脏     肺     脾脏
    1     化合物No.350mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 1.972.132.63 1.942.072.6 2.512.351.85 2.642.292.03
    2     异烟肼50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 1.952.162.93 2.122.212.91 2.532.361.55 2.512.271.72
    3     感染的早期对照组     4.48     4.63
    4     感染的后期对照组     6.68     6.67
a-log10：-7.00的分支杆菌的接种
b-给老鼠施以5天/周共4周的剂量，从第1-28天
c-与早期对照组的平均log10数CFU之差
表-IV概述了在感染后14天得到治疗的老鼠模型中分子式I的化合物No.3对抗M.tuberculosis H37Rva感染的体内功效和它与异烟肼的比较。
                             表-IV
  序号     药物和剂量b(mg/kg天-1)或组 CFU的平均Log10 No. 下降的平均Log10 no.c
    肺     脾脏     肺     脾脏
    1     化合物No.350mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 2.74+0.362.87+0.154.18+0.38 2.78+0.322.83+0.294.41+0.26 2.852.721.41 3.173.121.54
    2     异烟肼50mg/kg 2.97+0.46 2.89+0.27 2.62 3.06
    25mg/kg12.5mg/kg  3.19+0.64.56+0.24  3.08+0.444.93+0.42     2.41.03     2.871.02
    3 感染的早期对照组  5.59+0.29  5.95+0.42
    4 感染的后期对照组  7.3+0.2  7.27+0.42
a-log10：-7.00的分支杆菌的接种
b-给老鼠施以5天/周共4周的剂量，从第1-28天
c-与早期对照组的平均log10数CFU之差
表-V概述了在老鼠模型中分子式I的化合物No.3对感染后01天治疗M.Tuberculosis(耐性菌株)的体内功效和它与异烟肼的比较。
                           表-V
  序号     药物和剂量b(mg/kg天-1)或组 CFU的平均Log10 No. 下降的平均Log10 no.c
    肺     脾脏     肺     脾脏
    1     化合物No.350mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 1.99+0.32.3+0.172.98+0.5 1.97+0.42.2+0.312.91+0.4 2.482.171.49 2.662.431.72
    2     异烟肼50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 4.43+0.55.12+0.65.8+0.4 4.7+0.315.43+0.55.79+0.4 0.04-0.65-1.33 -0.07-0.8-1.16
    3     感染的早期对照组  4.47+0.31  4.63+0.21
    4     感染的后期对照组  6.39+0.5  6.23+0.21
a-log10：-7.00的分支杆菌的接种
b-给老鼠施以5天/周共4周的剂量，从第1-28天
c-与早期对照组的平均log10数CFU之差
表-VI概述了在老鼠模型中分子式I的化合物No.12对感染后01天治疗M.tuberculosis H37 Rv的体内功效和它与异烟肼的比较。
                                         表-VI
Sr.No.     药物和剂量b(mg/kg天-1)或组 CFU的平均Log10 No. 下降的平均Log10 no.c
    肺     脾脏     肺     脾脏
    1     化合物No.1250mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 1.89+0.242.1+0.242.34+0.18 1.94+0.232.13+0.282.26+0.21 2.682.472.23 2.752.562.43
    2     异烟肼50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg 2.02+0.312.23+0.332.89+0.27 2.07+0.332.21+0.442.91+0.42 2.552.341.68 2.622.481.78
    3     感染的早期对照组  4.57+0.2  4.69+0.21     -
    4     感染的的晚期对照组  6.39+0.5  6.2+0.32     -
a-log10：-7.00的分支杆菌的接种
b-给老鼠施以5天/周共4周的剂量，从第1-28天
c-与早期对照组的平均log10数CFU之差
尽管用其具体实施方案的方式描述了本发明，但对熟系本领域的技术人员来说显而易见的一些修饰和等价物拟包括在本发明的范围内。
在老鼠体内的急性毒性研究
在瑞士白化病老鼠中以单独的口服剂量形式施用分子式I的化合物No.3。使用500和2000mg./kg两种剂量水平。观察老鼠14天。没有观察到临床症状或致死率。在第15天宰杀老鼠，但在任何器官内没有看到病理变化。因此，在老鼠体内，通过口服途径，LD50为＞2000mg./kg。所报道的通过口服途径老鼠的INH(异烟肼)的LD50为139mg./kg，类似地，分子式I的化合物No.12中，通过口服途径给予老鼠，LD0为＞500mg./kg。

Claims (14)

1.分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢产物、多晶型物及其药学上可接受的盐：
Figure A028296340002C1
其中，
R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基，R2选自
i)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羟烷基，或
iii)未取代或取代的噻唑，或
iv)未取代或取代的噻二唑，或
v)未取代或取代的吡啶，或
vi)未取代或取代的萘，或
vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，
R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的杂芳基，
R4与R5各自独立的是H，-(CH2)n-R7，其中n＝1-3和R7选自：
和
Figure A028296340002C3
其中R8是未取代或用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基等；未取代或取代的苄基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的杂芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，
m＝0-2和
X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2；
2.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢产物、多晶型物及其药学上可接受的盐，其中分子式I的化合物选自：
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪、
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪、
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)哌嗪、
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基-甲基)哌嗪、
4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基-2-呋喃基酮，
5-[(4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯，
4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧杂戊环-2-基-酮，
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪，
N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-苄基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-[[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，
N-[2-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺，
N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪、
5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯，
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪，
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、
1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、
1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、
1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、
1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、
1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪、
5-[(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)甲基]2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯，
1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、
1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，
1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-吡咯基)-4-吡啶基碳甲胺，
N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，
4-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪、
4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、
4-(3-三氟甲基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、
4-(2-吡啶基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、
1-[(2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪、
4-(4-氟苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、
4-(2-甲氧基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、
4-(3-三氟甲基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪、
1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪、
5-({4-[(5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}-甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧杂戊环，
1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪、
4-[(2-甲基-1，5二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1-酮
4-[(2-甲基-1，5二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1，1-二酮
N-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，
2-[3-(羟甲基)-5-甲基-2-苯基-4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]丁-1-醇，和
2-[2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]丁-1-醇。
3.一种药物组合物，它包括a)至少一种权利要求1或2中任何一项的任何化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐，和b)其药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，它包括固体或液体制剂。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其用于口服或肠胃外给药。
6.一种抑制微生物细胞生长的方法，所述方法用有或无药学上可接受的载体的至少一种分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐来抑制微生物细胞的生长。
7.如权利要求5所述的方法，其中微生物细胞是结核分支杆菌、耐药的结核分支杆菌、鸟分支杆菌-胞内复合物、偶发分支杆菌和堪萨斯分支杆菌。
8.在哺乳动物中治疗分支杆菌疾病的方法，该方法包括施用抗分支杆菌有效量的有或无药学上可接受的载体的至少一种分子式I的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐。
9.如权利要求7所述的方法，其用于治疗哺乳动物的肺结核，该方法包括施用抗分支杆菌有效量的有或无药学上可接受的载体的至少一种分子式I的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐。
10.一种制备分子式(I)的化合物的方法，该方法包括：
Figure A028296340008C1
使分子式(V)的化合物
Figure A028296340008C2
其中
R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基，
R2选自：
i)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羟烷基，或
iii)未取代或取代的噻唑，或
iv)取代或取代的噻二唑，或
v)未取代或取代的吡啶，或
vi)未取代或取代的萘，或
vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，
R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的杂芳基、与分子式R7H的胺反应，其中R7选自：
Figure A028296340008C3
和
Figure A028296340008C4
其中R8是未取代或用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基等；未取代或取代的苄基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的杂芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，
m＝0-2和
X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2。
11.根据权利要求10所述的方法，其中通过使分子式(IV)的化合物
其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基，
R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的杂芳基、
与分子式R2 NH2的胺反应，来制备分子式(V)的化合物，其中R2选自：
i)未取代或用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羟烷基，或
iii)未取代或取代的噻唑，或
iv)未取代或取代的噻二唑，或
v)未取代或取代的吡啶，或
vi)未取代或取代的萘，或
vii)NHCOR6其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，
12.根据权利要求11所述的方法，其中通过使分子式(II)的化合物
                                    R3-H       (II)
其中R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的杂芳基、
与分子式(III)的化合物反应，来制备分子式(IV)的化合物，
Figure A028296340010C1
其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中通过使分子式(VI)的化合物
其中R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的杂芳基、
与分子式(VII)的化合物反应，来制备分子式(IV)的化合物，
其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基。
14.基本上根据此处定义和描述而获得的分子式I的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、前体药物、代谢物、多晶型物及其药学上可接受的盐和药物组合物。
CNA028296346A 2002-09-20 2002-09-20 作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物 Pending CN1668584A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2002/000189 WO2004026828A1 (en) 2002-09-20 2002-09-20 Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1668584A true CN1668584A (zh) 2005-09-14

Family

ID=32012142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028296346A Pending CN1668584A (zh) 2002-09-20 2002-09-20 作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7691837B2 (zh)
EP (2) EP1857442A3 (zh)
JP (1) JP2006503837A (zh)
CN (1) CN1668584A (zh)
AP (1) AP1979A (zh)
AU (1) AU2002343200B2 (zh)
BR (1) BR0215873A (zh)
CA (1) CA2499701A1 (zh)
EA (1) EA012461B1 (zh)
HR (1) HRP20050347A2 (zh)
HU (1) HUP0500598A2 (zh)
IS (1) IS7795A (zh)
MX (1) MXPA05003022A (zh)
NO (1) NO20051901L (zh)
NZ (1) NZ539449A (zh)
RS (1) RS20050231A (zh)
TN (1) TNSN05080A1 (zh)
UA (1) UA81640C2 (zh)
WO (1) WO2004026828A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103122370A (zh) * 2011-11-21 2013-05-29 华中农业大学 一种三嗪类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7491721B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-17 Lupin Limited Antimycobacterial pharmaceutical composition
CA2598423C (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
ITRM20050094A1 (it) 2005-03-04 2006-09-05 Univ Siena Derivati del 1-(1,5-di(4-clorofenil)-2metil-1h-3-pirroli)metil)-4-metilpiperazina (bm 212), procedimento per la loro produzione e uso di essi come antitubercolari.
US20090118509A1 (en) * 2005-04-11 2009-05-07 Lupin Limited Preparation of [2-methyl-5-phenyl-3-(piperazin-1-ylmethyl)] pyrrole derivatives
CN101190894A (zh) * 2006-11-23 2008-06-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途
EP2311457A1 (en) 2009-10-19 2011-04-20 Forschungszentrum Borstel Pharmaceutical compositions for treating infections with drug resistant mycobacteria
HUP1000033A2 (en) * 2010-01-21 2011-07-28 Uratim Kft Piperazine derivatives useful against mycobacteriums
WO2011117708A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Council Of Scientific & Industrial Research Antituberculosis compositions of byttneria species
KR100998556B1 (ko) 2010-04-08 2010-12-07 강원대학교산학협력단 신규한 다치환 피롤 유도체와 이의 제조방법
WO2014009766A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Corning Incorporated Methods and apparatuses for producing laminated glass sheets
IN2013DE01663A (zh) 2013-06-03 2015-07-10 Council Scient Ind Res
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
RU2767542C1 (ru) * 2021-05-24 2022-03-17 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) Противотуберкулезное средство на основе 4-((гет)ароил)-3- гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2986564A (en) * 1959-02-20 1961-05-30 Rips Richard Pyrrole compounds
US3246010A (en) * 1963-06-10 1966-04-12 Parke Davis & Co 1, 5-diaryl-2-pyrrole propanols and ethers
US3168532A (en) * 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1, 5-diarylpyrrole-2-propionic acid compounds
US3168531A (en) * 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1-aryl-5-(p-lower alkoxyphenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds
GB1263940A (en) 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103122370A (zh) * 2011-11-21 2013-05-29 华中农业大学 一种三嗪类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用
CN103122370B (zh) * 2011-11-21 2014-06-18 华中农业大学 一种三嗪类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
NZ539449A (en) 2007-08-31
AU2002343200A1 (en) 2004-04-08
CA2499701A1 (en) 2004-04-01
AU2002343200B2 (en) 2009-08-13
US7691837B2 (en) 2010-04-06
EP1857442A3 (en) 2008-02-06
US7763602B2 (en) 2010-07-27
HRP20050347A2 (en) 2006-03-31
UA81640C2 (ru) 2008-01-25
EP1857442A2 (en) 2007-11-21
AP1979A (en) 2009-03-20
BR0215873A (pt) 2005-07-12
IS7795A (is) 2005-04-11
US20080242676A1 (en) 2008-10-02
EA200500500A1 (ru) 2006-02-24
NO20051901L (no) 2005-04-19
RS20050231A (sr) 2007-06-04
JP2006503837A (ja) 2006-02-02
US20050107370A1 (en) 2005-05-19
EP1546097A1 (en) 2005-06-29
EA012461B1 (ru) 2009-10-30
WO2004026828A1 (en) 2004-04-01
HUP0500598A2 (en) 2006-02-28
TNSN05080A1 (en) 2007-05-14
MXPA05003022A (es) 2005-05-27
AP2005003277A0 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1075070C (zh) 取代的氮－及二氮杂环庚烷及－环辛烷化合物及其用途
CN1151136C (zh) 缩合哒嗪系化合物
CN1720043A (zh) 非核苷逆转录酶抑制剂
CN1699343A (zh) 盐酸多奈哌齐的多晶型物及其制备方法
CN1150165C (zh) 用于治疗中枢神经系统紊乱的1-芳基磺酰基-2-芳基-吡咯烷衍生物
CN1909907A (zh) 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的用途
CN1890218A (zh) 微管蛋白抑制剂
HK1042084A1 (zh) 取代的苯並咪唑及其製備和用途
HK1042698A1 (zh) 新的二苯脲化合物、其製備方法和含有該化合物的藥物組合物
CN1668584A (zh) 作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物
CN1157376C (zh) 芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物
CN1087341A (zh) N-取代的氨杂双环庚烷衍生物，制备和其用途
CN1115337C (zh) 嘧啶酮衍生物
CN1138583A (zh) 9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮类化合物
CN86104787A (zh) 制备聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的方法
CN1571781A (zh) 4－咪唑啉－2－酮化合物
CN1071665A (zh) 唑烷酮衍生物
CN1254334A (zh) 新颖的对苯二甲酰胺衍生物
HK1044534A1 (zh) 噠嗪-3-酮衍生物和含有該類化合物的藥物
CN1585768A (zh) 作为精神药物的吡唑衍生物
CN1283187A (zh) 新颖二氢吡啶衍生物
CN85108115A (zh) 新低血糖剂的制备方法
CN1397557A (zh) 新的八氢－2H－吡啶并[1,2－a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1276920C (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
CN1080920A (zh) 新喹啉衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20050914