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CN1658875A - 用作组胺h3拮抗剂的1－(4－哌啶基)苯并咪唑酮 - Google Patents

用作组胺h3拮抗剂的1－(4－哌啶基)苯并咪唑酮 Download PDF

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CN1658875A CN038137801A CN03813780A CN1658875A CN 1658875 A CN1658875 A CN 1658875A CN 038137801 A CN038137801 A CN 038137801A CN 03813780 A CN03813780 A CN 03813780A CN 1658875 A CN1658875 A CN 1658875A
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Abstract

公开了式(I)的组胺H3拮抗剂，其中R1为苯并咪唑酮衍生物；M1和M2为任选取代的碳或氮，R2包括任选取代的芳基或杂芳基；并且余下的变量同说明书中的定义。也公开了包含式(I)化合物的药用组合物及使用式(I)的化合物治疗各种例如变态反应、变态反应引起的呼吸道反应和充血(如鼻充血)的疾病或病症的方法。也公开了将式(I)的化合物与H1受体拮抗剂联合用于治疗所述疾病或病症的方法。

Description

用作组胺H3拮抗剂的1-(4-哌啶基)苯并咪唑酮
发明领域
本发明涉及用作组胺H3拮抗剂的新的取代苯并咪唑酮及其氮杂-和二氮杂-衍生物。本发明也涉及包含所述化合物的药用组合物和它们在治疗炎症性疾病、变应性病症和中枢神经系统紊乱中的用途。本发明也涉及本发明的新组胺H3拮抗剂与组胺H1化合物的组合在炎症性疾病和变应性病症的治疗中的用途，以及包含一种或多种本发明的新组胺H3拮抗剂化合物与一种或多种组胺H1化合物的组合的药用组合物。
发明背景
H1、H2和H3为公认的组胺受体形式。H1受体为那些介导被常规抗组胺药拮抗的反应的受体。H1受体存在于例如人和其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。通过H2受体介导的反应，组胺可刺激哺乳动物的胃酸分泌以及分离的哺乳动物前房的变时性反应。
发现H3受体位于交感神经上，它们可介导交感神经传递并使各种交感神经系统控制的终器的反应减弱。具体地讲，通过组胺激活的H3受体抑制去甲肾上腺素流至阻抗和容抗血管中，引起血管舒张。
咪唑H3受体拮抗剂为本领域所熟知。最近，WO 02/32893和WO02/072,570公开了非咪唑H3受体拮抗剂。
US 5,869,479公开了使用至少一种组胺H1受体拮抗剂和至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合治疗过敏性鼻炎症状的组合物。
发明概述
本发明提供式I的新化合物：
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
虚线代表任选的双键；
a为0至3；
b为0至3；
n为1、2或3；
p为1、2或3，条件是当M2为N时，p不为1；
r为1、2或3，条件是当r为2或3时，M2为C(R3)；并且p为2或3；
A为键或C1-C6亚烷基；
M1为C(R3)或N；
M2为C(R3)或N；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；条件是当M1为N时，Y不为-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且当M2为N时，Y不为-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q为1至5；条件是当M1和M2均为N时，q不为1；
Z为键、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；
R1为
k为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R为H、C1-C6烷基、羟基-(C2-C6)烷基-、卤代-(C1-C6)烷基-、卤代-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-杂芳基、R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或杂环烷基(C1-C6)烷基-；
R2为具有1或2个独立选自N或N-O的杂原子，及其余的环原子为碳的六元杂芳环；具有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子，及其余的环原子为碳的五元杂芳环；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；(C3-C6)环烷基；(C1-C6)烷基；氢；
Figure A0381378000122
其中所述六元杂芳环或所述五元杂芳环任选被R6取代；
X为CH或N；
Q为键或C1-C6亚烷基；
Q1为键、C1-C6亚烷基或-N(R4)-；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环；
R6为1至3个独立选自-OH、卤素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-CH2-NR4R5、-CN、
Figure A0381378000131
的取代基，
或两个在同一碳上的R6取代基一起形成＝O；
R12独立选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，条件是当R12为羟基或氟基时，那么R12不连接至与氮相邻的碳上；或两个R12取代基形成从一个环碳到另一个不相邻的环碳间的C1至C2烷基桥(alkyl bridge)；或R12为＝O；
R13独立选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，条件是当R13为羟基或氟基时，那么R13不连接至与氮相邻的碳上；或两个R13取代基形成从一个环碳到另一个不相邻环碳间的C1至C2烷基桥；或R13为＝O；
R20独立选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任选被1至3个独立选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当存在两个R20基团时，所述两个R20基团可与它们连接的氮一起形成五元或六元杂环；
R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立选自C1-C6烷基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤基-(C1-C6)烷基-或卤基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29为H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或R30和R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-并与它们连接的氮形成环；
R32为1至3个独立选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR37R38、-NO2、-CO2R37、-CON(R37)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-和-OCH2CH2OR22的取代基；
R33为1至3个独立选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基；
R34为1至3个独立选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；
R35为1至3个独立选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；
R36独立选自H和C1-C6烷基；
R37独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；和
R38为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
或R37和R38与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环。
本发明也提供一种包含有效量的至少一种式I的化合物和药学可接受载体的药用组合物。
本发明还提供一种治疗以下病症的方法：变态反应，变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应，充血(例如鼻充血)，低血压，心血管疾病，胃肠道疾病，胃肠道的运动过度和不足以及酸性分泌过度和不足，肥胖，睡眠障碍(例如睡眠过度、嗜眠和发作性睡眠)，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，中枢神经系统活动减退和过强(例如激动和抑郁症)，和/或其他CNS障碍(例如阿尔茨海默病、精神分裂症和偏头痛)，所述方法包括给予需要该治疗的患者有效量的至少一种式I的化合物。
本发明的化合物特别适用于治疗变态反应、变态反应引起的呼吸道反应和/或充血。
本发明还提供一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的至少一种式I的化合物和至少一种H1受体拮抗剂的组合物，以及药学可接受的载体。
本发明还提供一种治疗变态反应、变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应和/或充血(例如鼻充血)的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的至少一种式I的化合物和至少一种H1受体拮抗剂的组合物。
本发明也提供一种包含在一个包装中的药剂盒，所述药剂盒包括包含在药用组合物中的式I的化合物和分开的包含在药用组合物中的H1受体拮抗剂。
发明详述
优选的式I结构中各变量的定义如下：
优选R1为R-取代的苯并咪唑酮，其中R优选为H、烷基、烷氧基烷基、R32-芳基、R32-杂芳基或杂环烷基烷基。更优选R为-CH3、苯基、4-氟苯基、CH3-O-(CH2)2-，
优选R25为卤素或-CF3并且k为0或1。当R1为苯并咪唑酮的氮杂-或二氮杂衍生物时，优选R如苯并咪唑酮的定义，且优选k1和k2为0。
优选R2为六元杂芳环，任选被一个取代基取代。更优选R2为吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，各任选被卤素或-NR4R5取代，其中R4和R5独立选自H和(C1-C6)烷基，或R4和R5与它们连接的氮形成吡咯烷环、哌啶环或吗啉环。
优选A为键。
优选Y为-C(O)-。
优选Z为直链或支链C1-C3烷基。
优选M1为N；优选a为0；并且优选n为2；优选任选的双键不存在(即存在单键)。
优选M2为C(R3)，其中R3为氢或卤素，尤其是氟；优选b为0；优选r为1；并优选p为2。
除非另外说明，否则本文使用的以下术语具有下述含义：
烷基(包括如芳烷基和烷氧基的烷基部分)表示直链和支链碳链并含有1至6个碳原子；
亚烷基表示二价的直链或支链的烷基链，例如1，2-亚乙基(-CH2CH2-)或1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)；
卤代烷基或卤代烷氧基表示其中一个或多个氢原子被卤原子置换的如上定义的烷基链或烷氧基链，例如-CF3、CF3CH2CH2-、CF3CF2-或CF3O-；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)表示含有6至14个碳原子并具有至少一个芳环(例如芳基为苯环或萘环)的碳环基团，并且碳环基团上所有可取代的碳原子将可能为连接位置；
芳烷基表示如上定义的芳基连接至如上定义的烷基上，其中所述烷基连接至化合物上；
环烷基表示3至6个碳原子的饱和碳环；
卤素(卤基)表示氟基、氯基、溴基和碘基；
杂芳基表示具有至少一个选自O、S或N的杂原子的环基，所述杂原子插入碳环结构中并具有足够数目的可提供芳香性的离域π电子，优选芳族杂环基含有2至14个碳原子；实例包括但不限于：异噻唑基，异噁唑基，噁唑基，呋咱基，三唑基，四唑基、噻唑基，噻二唑基，异噻二唑基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，吡喃基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基(例如2-、3-、或4-吡啶基)，吡啶基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)，三嗪基，蝶啶基，吲哚基(苯并吡咯基)，吡啶并吡嗪基，异喹啉基(isoquinolinyl)，喹啉基，1，5-二氮杂萘基；通过上面列举的杂芳基例证了R2定义中包括的5-和6-元杂芳基；按照定义，所有可取代的碳和氮原子均可被取代；
杂环烷基表示含有3至15个碳原子，优选4至6个碳原子的饱和碳环，所述碳环被1-3个选自以下的杂原子间隔：-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR40-，其中R40代表H、C1-C6烷基、芳基烷基、-C(O)R20、-C(O)OR20或-C(O)N(R20)2(其中各R20独立选择)；实例包括但不限于2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3，5-三噻烷基、硫杂己环、全氢化异喹啉基、十氢喹啉基、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷基、1-氮杂环庚基、1，3-二噻烷基、1，3，5-三噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-噻噁烷基和1，3，5-六氢化三嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基。
当提及R12或R13为＝O时，表示在同一环碳原子上的两个氢原子可被＝O基置换；当提及R12或R13在两个不相邻的碳原子键形成桥基时，所述桥基不包括在M1或M2中的碳原子，也不包括与“A”连接的碳。桥环的一个例子为：
例如在结构
Figure A0381378000182
中，
Figure A0381378000183
表示位于环上4个非稠合位置中的一个氮原子，即下面指出的4、5、6或7位：
Figure A0381378000184
同样，
Figure A0381378000185
表示位于环上4个非稠合位置中的任何两个(例如4和6位、4和7位或5和6位)的两个氮。
“患者”表示哺乳动物，虽然也包括兽用，但一般指人。
也同样，本文使用的“上呼吸道”通常表示上部呼吸系统，即鼻、喉及相关结构。
也同样，本文使用的“有效量”一般表示治疗有效量。
连接至环内的线表示指定的键可连接至任何可取代的环碳原子上。
本发明的某些化合物可以不同的异构体(例如对映体、非对映异构体和几何异构体)的形式存在。本发明包括纯形式和混合物形式(包括外消旋混合物)两者的所有这些异构体。也包括烯醇形式和互变异构体。
本发明的化合物为组胺H3受体的配体。也将本发明的化合物描述为H3受体拮抗剂或H3拮抗剂。
本发明的化合物为碱性并可与有机酸和无机酸形成药学可接受的盐。形成该类盐的适合酸的实例有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其他本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。用常规的方法将游离碱形式与足量的需要的酸接触成盐，可制备这些盐。通过用合适的稀碱水溶液(如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠的水溶液)处理这些盐，可再生成所述游离碱形式。所述游离碱形式与它们相应的盐形式在例如极性溶剂中的溶解性等某些物理性质方面有些不同，但就本发明而言，所述盐与它们相应的游离碱形式又是等价的。
根据本发明化合物上的取代基，化合物可与碱形成盐。因此，例如如果在分子中具有羧酸取代基，则可与无机碱及有机碱(例如NaOH、KOH、NH4OH、氢氧化四烷基铵等)形成盐。
式I的化合物可以非溶剂化形式及溶剂化(包括如半水合物的水合形式)形式存在。一般情况下，就本发明而言，具有药学可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式与非溶剂化形式等价。
本发明的化合物可与H1受体拮抗剂组合(即本发明的化合物可在药用组合物中与H1受体拮抗剂组合，或本发明的化合物可与H1受体拮抗剂一起给药)。
已知许多化学物质有组胺H1受体拮抗剂的活性，并因此可用于本发明的方法中。可将用于本发明的方法中的许多H1受体拮抗剂分类为乙醇胺、乙二胺、烷基胺、吩噻嗪或哌啶。代表性的H1受体拮抗剂包括但不限于：阿司咪唑，阿扎他定，氮斯汀，阿伐斯汀，溴苯那敏，西替利嗪，氯苯那敏，氯马斯汀，赛克力嗪，卡瑞斯汀，赛庚啶，卡比沙明，脱碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)，苯海拉明，多西拉敏，二甲茚定，依巴斯汀，依匹斯汀，乙氟利嗪，非索非那定，羟嗪，酮替芬，氯雷他定，左卡巴斯汀，美克咯嗪，咪唑斯汀，美喹他嗪，米安色林，诺柏斯汀，诺阿斯米唑，哌香豆司特，美吡拉敏，异丙嗪，特非那定，曲吡那敏，替美斯汀，阿利马嗪和曲普利啶。通过包括特异性阻断分离的豚鼠回肠对组胺的收缩反应的已知方法测定其对H1受体的活性，可容易评价其他化合物。参见，例如于1998年2月19日公开的WO 98/06394。
本领域技术人员将理解按其已知的治疗有效量使用H1受体拮抗剂，或按通常描述的剂量使用H1受体拮抗剂。
优选所述H1受体拮抗剂选自：阿司咪唑，阿扎他定，氮斯汀，阿伐斯汀，溴苯那敏，西替利嗪，氯苯那敏，氯马斯汀，赛克力嗪，卡瑞斯汀，赛庚啶，卡比沙明，脱碳乙氧基氯雷他定，苯海拉明，多西拉敏，二甲茚定，依巴斯汀，依匹斯汀，乙氟利嗪，非索非那定，羟嗪，酮替芬，氯雷他定，左卡巴斯汀，美克咯嗪，咪唑斯汀，美喹他嗪，米安色林，诺柏斯汀，诺阿斯米唑，哌香豆司特，美吡拉敏，异丙嗪，特非那定，曲吡那敏，替美斯汀，阿利马嗪或曲普利啶。
更优选所述H1受体拮抗剂选自：阿司咪唑，阿扎他定，氮斯汀，溴苯那敏，西替利嗪，氯苯那敏，氯马斯汀，卡瑞斯汀，脱碳乙氧基氯雷他定，苯海拉明，多西拉敏，依巴斯汀，非索非那定，氯雷他定，左卡巴斯汀，咪唑斯汀，诺阿斯米唑或特非那定。
最优选所述H1受体拮抗剂选自：阿扎他定，溴苯那敏，西替利嗪，氯苯那敏，卡瑞斯汀，脱碳乙氧基氯雷他定，苯海拉明，依巴斯汀，非索非那定，氯雷他定或诺阿斯米唑。
甚至更优选所述H1拮抗剂选自：氯雷他定，脱碳乙氧基氯雷他定，非索非那定或西替利嗪。最优选所述H1拮抗剂选自氯雷他定或脱碳乙氧基氯雷他定。
在一个优选的实施方案中，所述H1受体拮抗剂为氯雷他定。
在另一个优选的实施方案中，所述H1受体拮抗剂为脱碳乙氧基氯雷他定。
在再一个优选的实施方案中，所述H1受体拮抗剂为非索非那定。
在还一个优选的实施方案中，所述H1受体拮抗剂为西替利嗪。
在上述方法中，优选治疗变态反应引起的呼吸道反应。
在上述方法中，也优选治疗变态反应。
在上述方法中，也优选治疗鼻充血。
在本发明的方法中，给予本发明的H3拮抗剂(式I的化合物)与H1受体拮抗剂的组合，这些拮抗剂可同时或依次给药(首先给一种，一段时间后再给另一种)。一般情况下，当依次给予这些拮抗剂时，首先给予本发明(式I的化合物)的H3拮抗剂。
通过许多本领域技术人员显而易见的方法，可制备本发明的化合物。优选的方法包括但不限于本文描述的通用合成方法。根据选用的附属取代基，本领域技术人员将会选择出最佳的路线。另外，本领域技术人员会认识到在一些情况中，须控制步骤的顺序以避免官能团不相容。这些制备其中R1为苯并咪唑酮的式I化合物的方法中的一种在以下方案1中显示。同样的方法可用于制备各种氮杂-苯并咪唑酮(即以上定义的其中R1不为苯并咪唑酮的化合物)和R25-取代的苯并咪唑酮和氮杂-苯并咪唑酮。在该方案中，Prot为保护基，各变量如上定义或将在下文中描述。
用于制备描述的化合物的原料和试剂，可通过例如AldrichChemical Co.(美国威斯康星州)和Acros Organics Co.(美国新泽西州)的商业供应商得到，也可通过本领域技术人员熟知的文献方法制备。
Henning等在J.Med Chem.30，(1987)814中已经报导了以下方案1中化合物XIV的合成方法，式中M1为氮原子。
本领域技术人员会认识到式XVI化合物的合成可能需要保护某些官能团(即为化学相容性的目的，采用特殊的反应条件进行衍生化)。胺的合适保护基有甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等，可通过本领域技术人员熟知的文献方法添加和除去这些保护基。
本领域技术人员会认识到式XVI化合物的合成可能需要构建酰胺键。方法包括但不限于使用活性羧基衍生物(例如酰卤)或在0℃至100℃下使用酸、偶合剂(例如EDCI、DCC)和胺。该反应的合适溶剂有卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员会认识到式XVI化合物的合成可能需要构建胺键。方法包括但不限于在还原性胺化条件下使胺与活性羰基(例如醛或酮)反应。适合该反应的还原剂包括在0℃-100℃下的NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠等。该反应的合适溶剂有卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员会认识到式XVI化合物的合成可能需要还原官能团。该反应的合适还原剂包括在-20℃至100℃下的NaBH4、氢化铝锂、乙硼烷等。该反应的合适溶剂有卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺、醇等。
本领域技术人员会认识到式XVI化合物的合成可能需要氧化官能团。合适的氧化剂包括在-20℃至100℃下的氧、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等。该反应的合适溶剂有卤代烃、醚溶剂、水等。
如果需要，可采用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等)分离和纯化所述反应的原料和中间体。采用包括物理常数和光谱数据的常规方法可表征这些原料。
方案1.制备式XVI化合物的通用方法
(步骤D’、E’、F’、G’为任选步骤)
步骤A：用卤化物将式X的适当单保护的胺烷基化，得到式XII的化合物。适合烷基化用的卤化物为取代的2-溴硝基苯，如Henning等在J.Med.Chem.30，(1987)814中描述。合适的胺保护基为甲基、苄基、乙氧基羰基等。
步骤B：用胺将式XI的适当保护的酮还原烷基化，得到式XII的化合物。合适的胺保护基为甲基、苄基、乙氧基羰基等。
步骤C：随后用适当的羰基等价物(如光气、三光气或羰基二咪唑(CDI))将式XII的中间体二胺环化，得到式XIII的化合物。环化方法在Henning等，J.Med Chem.30，(1987)814中有描述。
步骤D和D′：使用本领域技术人员已知的方法将式XIII的受保护的胺脱保护。参见例如Green等，Protective Groups in OrganicSynthesis。合适的甲基脱保护方法是与卤代甲酸酯等反应。合适的苄基脱保护方法是在大气压或高于大气压的压力下、在催化剂(如钯)存在下，用氢气裂解。合适的氨基甲酸酯脱保护方法是用酸(如HCl)进行处理。
当式XIII中R为H时，任选在其它步骤之前通过本领域技术人员已知的方法完成衍生化。优选的方法包括但不限于：在相转移条件(如双相碱性条件)下用卤化物进行烷基化或在金属催化条件下用芳基或杂芳基硼酸进行芳化。
步骤E和E′：使式XIV的胺与经活化的官能团反应，形成式XV中氮与官能基团Y间的键。当Y为羰基和M2为碳时，可通过卤化物(即酰氯中间体)进行活化，并且合适的反应条件可能需要如三乙胺等碱的存在。当Y为亚甲基且M2为碳时，可如上通过卤化物(即甲基碘中间体)或酰氯进行活化，接着用还原剂如LAH进行处理。当Y为磺酰基且M2为碳时，可通过磺酰卤(即磺酰氯中间体)进行活化。
当式XIV中R为H时，任选在其它步骤之前通过本领域技术人员已知的方法完成衍生化。
步骤F和F′：式XV的受保护的胺使用本领域技术人员已知的方法进行脱保护。一种合适的甲基脱保护的方法是与卤代甲酸酯等反应。合适的苄基脱保护方法是在大气压或高于大气压的压力下、在催化剂(如钯)存在下，用氢气裂解。合适的氨基甲酸酯脱保护方法是用酸(如HCl)进行处理。随后用合适的试剂，如卤化物-Z-R2将以上形成的脱保护胺中间体烷基化，形成化合物XVI中氮与Z间的键。
当式XV中R为H时，任选在其它步骤之前通过本领域技术人员已知的方法完成衍生化。
步骤G和G′：使式XIV的胺与经活化的官能团反应，形成式XV中氮与官能基团Y间的键。当Y为羰基且M2为碳时，可通过卤化物(即酰氯中间体)进行活化，并且合适的反应条件可能需要如三乙胺等碱的存在。当Y为亚甲基且M2为碳时，可如上通过卤化物(即甲基碘中间体)或酰氯进行活化，接着用还原剂如LAH进行处理。当Y为磺酰基且M2为碳时，可通过磺酰卤(即磺酰氯中间体)进行活化。
当式XIV中R为H时，任选在其它步骤之前通过本领域技术人员已知的方法完成衍生化。
式XIII中间体的制备进一步在以下方案2和3中描述。以下显示的是苯并咪唑的制备方法，氮杂和二氮杂衍生物可按类似的方法制得。
                      方案2
Figure A0381378000251
这些方法由Henning等在J.Med.Chem.，41(1998)，74页中有描述。
                      方案3
该方法在J.Heterocyclic Chem.，20(1983)，565页中有描述。
式I的各种化合物可按照方案1-3中描述的通用方法制备。特别的示例性化合物按以下实施例的描述，采用本领域已知的原料或如下描述的方法制得的原料进行制备。提供这些实施例用于进一步说明本发明。它们仅为说明目的；因此并无意限定本发明的范围。
除非另外说明，否则下面的缩写在下述实施例中的含义如下：
Me＝甲基；Et＝乙基；Bu＝丁基；Pr＝丙基；Ph＝苯基；
t-BOC＝叔丁氧基羰基；
CBZ＝苄氧羰基；和Ac＝乙酰基
DCC＝二环己基碳二亚胺
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(uronium)
HOBT＝1-羟基苯并三唑
LAH＝氢化铝锂
NaBH(OAc)3＝三乙酸基硼氢化钠
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
TBAF＝四丁基氟化铵
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基
TLC＝薄层色谱法
HRMS＝高分辨质谱法
LRMS＝低分辨质谱法
nM＝毫微摩尔
Ki＝底物/受体络合物的解离常数
pA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995年)，294卷329-335页的定义
Ci/mmol＝居里/mmol(特异性活性的测定)
                     制备1
Figure A0381378000271
步骤1：向六氢异烟酸乙酯(147g，0.93mol)的二氯乙烷(1300ml)溶液中加入4-吡啶甲醛(50.0g，0.47mol)和经粉碎的3分子筛(35g)。10分钟后，分批加入NaBH(OAc)3(198g，0.93mol)，并将反应物在23℃下搅拌。16小时后，缓慢加入水(300ml)，分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将粗产物真空蒸馏，得到101.5g(0.409mol，91％)所需化合物，为油状物(沸点为148-150℃，3mmHg)。MS(ES)m/e249(MH+)。
步骤2：向步骤1的产物(101.5g，0.409mol)的甲醇(1000ml)溶液中加入一水合氢氧化锂水溶液(1.0M，860ml，0.86mol)。将反应物加热回流16小时，随后浓缩。剩余的水与乙醇(3×300ml)共沸除去，得到104.5g(0.384mol，94％)制备1的化合物和氢氧化锂的混合物，为白色固体物。MS(ES)：m/e 221(MH+)。
                     制备2
Figure A0381378000281
向六氢异烟酸乙酯(15.0g，95.4mmol)的溶液中加入4-乙酰基吡啶(9.25g，76.3mmol)和异丙醇钛(27.12g，95.4mmol)。将反应物在23℃下搅拌16小时，随后加入EtOH(300ml)和NaCNBH3(6.00g，95.4mmol)。再过24小时后，加入水(300ml)和二氯甲烷(300ml)。反应液通过celite硅藻土过滤并用水(300ml)和二氯甲烷(300ml)洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，加入1N的NaOH，分离出有机层。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析进一步纯化(洗脱液：3％甲醇-二氯甲烷，随后为6％甲醇-二氯甲烷)，得到8g(28.9mol，收率38％)所需化合物，为黄色油状物。MS(FAB，M+1)：m/e277。如制备1，用一水合氢氧化锂将该化合物水解，得到制备2的化合物。
根据上述相同方法制备以下化合物：
                      制备3
Figure A0381378000291
在0℃、氮气气氛下，采用注射器向二异丙胺(2.28g，3.2ml，22.55mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，8.4ml，20.94mmol)。10分钟后，将反应物冷却至-78℃，采用滴液漏斗滴加入制备1，步骤1的产物(4.00g，16.11mmol)的无水THF(10ml)溶液。在-78℃下3小时后，加入N-氟代苯磺酰亚胺(6.60g，20.94mmol)，接着将反应物缓慢升温至23℃过夜。将反应物用0.5N NaOH(100ml)猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：2％甲醇-二氯甲烷，随后为3％甲醇-二氯甲烷)，得到0.63g(2.37mmol，15％)所需化合物，为黄色油状物。MS(FAB，M+1)：m/e 267。如制备1，用一水合氢氧化锂将该化合物水解，得到制备3的化合物。
                       制备4
Figure A0381378000292
步骤1：
Figure A0381378000293
向2-氨基-4-甲基吡啶(10.81g，100mmol)的叔丁醇(250ml)溶液中加入t-BOC酐(26.19g，120mmol)。将该反应混合液在23℃下搅拌过夜，随后浓缩成油状物。将粗产物干品装入硅胶柱中并快速层析纯化(洗脱液：30％己烷-二氯甲烷至0-2％丙酮-二氯甲烷)，得到15.25g(73.32mmol；73％)所需产物，为白色固体物。
步骤2：
在-78℃下，在30分钟内，向步骤1的产物(35.96g，173mmol)的THF溶液(1.41)中分批加入正丁基锂(1.4M，272ml，381mmol)的己烷溶液。随后将反应混合物缓慢升温，并在23℃下搅拌2小时，形成橙色沉淀物。接着再将混合物冷却至-78℃，将预先干燥的氧气(通过Drierite柱干燥)鼓泡通过所述悬浮液6小时，同时保持温度在-78℃。在这过程中，反应混合物的颜色由橙色变为黄色。在-78℃下依次用二甲硫醚(51.4ml，700mmol)和AcOH(22ml，384mmol)将反应物猝灭，并缓慢升温至室温。48小时后，加入水，并用EtOAc萃取产物。经硅胶快速层析纯化(洗脱液：0-15％丙酮/二氯甲烷)，得到20.15g(90mmol；52％)醇，为浅黄色固体物。
步骤3：
Figure A0381378000302
向步骤2的产物(19.15g，85.5mmol)的二氯甲烷溶液(640ml)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(8.62g，103mmol)和NaBr(444mg，4.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃，引入TEMPO(140mg，0.90mmol)。在剧烈搅拌下，将商品漂白溶液(122ml，0.7M，85.4mmol)(5.25％NaOCl)在40分钟内分批加入。再于0℃下20分钟后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭并升温至23℃。用水稀释并用二氯甲烷萃取，接着浓缩并经快速层析纯化(洗脱液：30％己烷-二氯甲烷至0-2％丙酮-二氯甲烷)，得到15.97g醛(71.9mmol；收率84％)，为浅灰色固体物。
步骤4
Figure A0381378000311
向步骤3的产物(11.87g，53.5mmol)的二氯甲烷溶液(370ml)中加入六氢异烟酸乙酯(9.07ml，58.8mmol)，随后加入四滴AcOH。接着将反应混合物在23℃下搅拌40分钟，随后加入NaB(OAc)3H(22.68g，107mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液浓缩，接着经硅胶快速层析纯化(洗脱液：0-4％饱和氨的甲醇-二氯甲烷溶液)，得到19.09g(52.6mml；98％)酯，为浅灰色固体物。
步骤5
向步骤5的产物(1.57g，4.33mmol)的THF-水-甲醇(10ml，3∶1∶1的混合液)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.125g，5.21mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜，浓缩并在高真空下干燥，得到1.59g粗制题述化合物，为浅黄色固体物，该产物未经纯化直接使用。
                      制备5
步骤1：
Figure A0381378000321
通过滴液漏斗，向取代的吡啶(30g，277mmol)和DMAP(100mg，0.82mmol)的二氯甲烷溶液(800ml)中加入邻苯二甲酰二氯(56.3g，277mmol)的二氯甲烷溶液(70ml)。将反应混合物在23℃下搅拌2小时，随后缓慢加入碳酸氢钠水溶液。分离出有机层，水层再用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤、干燥并浓缩，得到所需化合物，为浅灰色固体物(61.2g，92％)。MS(CI)：239(MH+)。
使用类似的方法和适当的原料制备以下化合物：
步骤2：
将步骤1的化合物(10.94g，45.92mmol)、NBS(25g，140.5mmol)和过氧化苯甲酰(1.15g，4.75mmol)在四氯化碳(300ml)中的悬浮液回流20小时，冷却至23℃并过滤。浓缩滤液。所得的粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：40％EtOAc-己烷)，得到黄褐色固体物(5.20g)。1H NMR表明该固体物为原料和产物的混合物(比率1.4∶1)。计算收率为15％。MS(CI)：317(M+1)。
使用类似的方法和适当的原料制备以下化合物：
Figure A0381378000331
步骤3：
Figure A0381378000332
向制备5-2A的产物(4.5g，13.6mmol)的EtOH溶液(55ml)中加入肼(0.48g，14.9mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2小时，浓缩，用水和二氯甲烷处理。分离出有机层、干燥并浓缩。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：2％甲醇-二氯甲烷)，得到所需化合物，为白色固体物(1.0g，37％)。
                     制备6
该化合物根据日本专利63227573(1988年)中描述的方法制备。
                      中间体1
Figure A0381378000341
                  (方案1步骤A和C)
Figure A0381378000342
步骤A：
将2-氯-5-氟硝基苯(40g，225mmol)、4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(39g，226mmol)、K2CO3(65g，470mmol)混合并加热至150℃。16小时后，将反应液冷却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤并将有机层浓缩至呈棕色半固体。经硅胶层析进一步纯化(20∶80 EtOAc∶己烷)，得到硝基芳族中间体(42g，收率60％，m/e 311)。
将所述硝基芳族中间体(10g，32mmol)溶于装在帕尔压力容器中的乙醇(36ml)和THF(72ml)的混合物内。加入阮内镍(-3.3g湿重)，将反应物在40psi的氢气气氛中摇荡2小时。TLC(1∶1 EtOAc∶己烷)表明反应完全。将反应混合物通过celite硅藻土过滤并将滤液浓缩得到所需产物(8.6g，收率96％，m/e 281)。
步骤C：
将步骤A的产物(18g，64mmol)溶于二氯甲烷(700ml)中并冷却至0℃。依次缓慢加入三光气(16g，54mmol)和Et3N(18ml，245mmol)。将反应物在3小时内缓慢升温至23℃。反应物依次用1N HCl和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，得到浅灰色固体产物(11.2g，收率60％，m/e 307)。
                       中间体2
                    (方案1，步骤D)
向无水ZnBr2(1.0g，4.4mmol)的二氯甲烷悬浮液(15ml)中加入化合物I-A(432mg，1.0mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)，将反应物在23℃下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液和1N NaOH溶液，将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：1∶1二氯甲烷∶4％氨的甲醇溶液)，得到0.22g(0.67mmol，67％)I-B，为白色固体物。MS：m/e 330(MH+)
                       中间体3
                  (方案1，步骤D′和D)
步骤D′：
向I-C(10.19g，46.9mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(200ml)中加入二碳酸二叔丁酯(10.24g，47mmol)。将反应液加热回流20分钟，随后在23℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到14.89g(46.9mmol，100％收率)N-Boc保护的中间体I-D，为白色泡沫体。MS(FAB，M+1)：m/e 318。
向I-D(1.0g，3.15mmol)的甲苯溶液(20ml)中加入NaOH(0.44g，11.0mmol)、碳酸钾(0.87g，6.30mmol)、硫酸四正丁铵(0.21g，0.63mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.74g，4.73mmol)。将反应液加热回流16小时并再冷却至23℃。加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取分离出粗产物。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：3％甲醇-二氯甲烷)，得到1.26g(2.88mmol，91％)I-E，为白色泡沫体。MS(FAB，M+1)：m/e 438。
步骤D：
Figure A0381378000361
向化合物I-E(1.25g，2.86mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入HCl的二噁烷溶液(4N，2.9ml，11.4mmol)。将反应液在23℃下搅拌16小时、浓缩、加入1N NaOH(30ml)并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到0.96g(2.86mmol，100％)I-F，为无色油状物。MS(FAB，M+1)：m/e 338。
其它的R-取代苯并咪唑酮衍生物按照类似的方法制备。
                    中间体4
                (方案1，步骤D′)
Figure A0381378000362
向I-G(1.0g，2.84mmol)的DMF溶液(20ml)中加入NaH(60重量％，0.082g，3.41mmol)。在23℃下保持1小时后，加入过量的甲磺酰氧乙基异丙基醚，随后将反应物加热至100℃。16小时后，将反应物冷却，加入水(50ml)，产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：20％EtOAc-二氯甲烷)，得到1.20g(2.74mmol，收率100％)I-H，为泡沫体。MS(ES，M+1)：m/e 438。
                     中间体5
                  (方案1，步骤D′)
Figure A0381378000371
在-78℃下，采用注射器，向I-D(4.0g，12.7mmol)的无水DMF溶液(40ml)中滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，16.5ml，16.5mmol)。将反应物在-78℃下搅拌60分钟，随后加入溴代乙酸甲酯(2.90g，1.8ml，19.0mmol)，将反应物缓慢升温至23℃。16小时后，蒸发除去溶剂，加入饱和氯化铵(60ml)，产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：40％EtOAc-己烷)，得到3.37g(8.66mmol，69％)I-I，为白色泡沫体。MS(CI，M+1)：m/e 390。
向I-I(3.36g，8.66mmol)的甲醇/水溶液(体积比1∶1，50ml)中加入一水合氢氧化锂(0.76g，17.3mmol)，并将反应液加热回流3小时。将反应液冷却并蒸发溶剂，得到3.49g(8.62mmol，99％)I-J(含1当量LiOH)，为白色固体物。MS(FAB，M+1)：m/e 382。
向化合物I-J(1.64g，4.30mmol)的二氯甲烷∶DMF溶液(体积比1∶1，40ml)中加入HOBT(0.88g，6.50mmol)、EDCI(1.25g，6.50mmol)和吗啉(0.49g，5.60mmol)。0.5小时，将反应液加热回流16小时。将反应液冷却、浓缩，随后加入0.5N NaOH(30ml)，并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷)，得到1.91g(4.30mmol，100％)I-K，为油状物。MS(ES，M+1)：m/e 445。
                      中间体6
                   (方案1，步骤E)
向I-C(4.52g，20.8mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入t-BOC-六氢异烟酸(5.25g，22.9mmol)、DCC(5.37g，26.0mmol)和HOBT(3.51g，26.0mmol)，将反应液在23℃下搅拌16小时。过滤出固体物，将滤液转移至分液漏斗中。加入0.5N NaOH(200ml)，并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷，随后为8％甲醇-二氯甲烷)，得到8.51g(19.9mmol，95％收率)I-L，为白色泡沫体。MS(ES，M+1)：m/e429。
使用类似的方法和适当的原料制备以下化合物：
                      中间体7
                  (方案1，步骤E)
Figure A0381378000391
向中间体I-C(4.45g，20.48mmol)、I-O(5.00g，20.55mmol)和DMAP(5.10g，41.75mmol)在DMF(200ml)中的混合物内加入HATU(7.90g，20.78mmol)。将所得溶液在23℃下搅拌16小时，用冷水(250ml)猝灭。将反应混合物转移至分液漏斗，产物用乙醚萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2×200ml)洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶层析纯化(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色胶状物，该产物在乙醚中结晶，得到白色固体物(6.93g)。将母液浓缩，并在100ml乙醚中重结晶，得到另一部分的白色固体物(0.20g)。合并的I-P收率为79％。
                     中间体8
                 (方案1，步骤E′)
向I-L(1.00g，2.33mmol)的甲苯溶液(20ml)中加入NaOH(0.33g，8.17mmol)、碳酸钾(0.64g，4.67mmol)、硫酸氢四丁铵(0.16g，0.467mmol)和硫酸二甲酯(0.44g，0.33ml，3.50mmol)。将反应液加热回流16小时，随后冷却。加入水(40ml)，将产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷)，得到0.99g(2.24mmol，96％)I-Q，为白色泡沫体。MS(ES，M+1)：m/e 443。
按照上述相同方法制备以下化合物：
Figure A0381378000401
                      中间体9
                  (方案1，步骤F′)
步骤1：向I-T(1.42g，2.86mmol)的无水DMF溶液(7.2ml)中分批加入60％NaH(458mg，11.4mmol)。10分钟后，加入2-溴乙基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(1.23ml，5.7mmol)，并将反应物在23℃下搅拌15小时，随后在45℃下加热7小时。将反应物缓慢加入冷氯化铵溶液中猝灭，并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：EtOAc)，得到1.0g(1.53mmol，53％)产物I-U，为白色固体物。MS：m/e 655(MH+)。
步骤2：向I-U(1.0g，1.53mmol)的THF溶液(7.6ml)中加入TBAF(3.1ml，3.1mmol，1M THF溶液)，并将反应液在23℃下搅拌。2.5小时后，加入EtOAc并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到0.67g(1.25mmol，82％)产物I-V，为白色固体物。MS：m/e 541(MH+)。
步骤3：0℃下，向I-V(250mg，0.46mmol)的二氯甲烷溶液(3.2ml)中加入三乙胺(97μl，0.69mmol)、DMAP(68mg，0.55mmol)和乙酸酐(65μl，0.69mmol)。将反应物升温至23℃，2小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液：EtOAc)，得到0.173g(0.30mmol，收率64％)I-W，为白色固体物。MS：m/e 583(MH+)。
按照上述相同方法制备以下化合物：
Figure A0381378000411
步骤4：在23℃下，向I-V(173mg，0.32mmol)的无水THF溶液(3.2ml)中分批加入60重量％NaH(38mg，0.96mmol)。10分钟后，加入苄基溴(144μl，0.96mmol)。3.5小时后，将反应物缓慢倒入冷氯化铵溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：EtOAc)，得到0.166g(0.26mmol，82％收率)I-X，为白色固体物。MS：m/e 631(MH+)。
                     实施例1
步骤D’：
Figure A0381378000422
向化合物1A(0.3g，4.02mmol)在无水甲苯(30ml)中的悬浮液内加入NaOH(0.56g，14.05mmol)、碳酸钾(1.11g，8.00mmol)、硫酸四正丁铵(0.27g，0.80mmol)和硫酸二甲酯(0.76g，0.57ml，6.02mmol)。将反应物回流16小时并冷却至23℃。蒸发除去溶剂，加入水(50ml)并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到1.0g(2.96mmol，收率71％)产物1B，为膏状固体物(熔点为138-139℃)。MS(CI)m/e 338(MH+)。
步骤D：
Figure A0381378000423
向1B(1.0g，2.96mmol)的乙醇溶液(75ml)中加入25％NaOH的水溶液(12ml)。将反应液加热回流16小时并冷却至23℃。蒸发除去溶剂并将产物在饱和氯化钠和二氯甲烷间分配。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到0.77g(2.90mmol，97％)1C，为白色固体物(熔点194-195℃)。MS(CI)m/e 266(MH+)。
步骤G：
将化合物1C(0.50g，1.88mmol)溶于二氯甲烷∶DMF混合物(1∶1，20ml)中，加入HOBT(0.38g，2.82mmol)、EDCI(0.54g，2.82mmol)和制备1的产物(0.53g，2.35mmol)。0.5小时后，将反应物加热回流16小时。随后将反应物冷却，用0.5N NaOH(30ml)猝灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇及NH3-二氯甲烷)，得到0.70g(1.50mmol，收率80％)的实施例1产物，为泡沫体。MS(CI)m/e 468(MH+)。
按照相同的方式制备以下化合物。
Figure A0381378000441
Figure A0381378000451
Figure A0381378000471
Figure A0381378000481
Figure A0381378000491
Figure A0381378000511
按照上述相同的方法，但使用制备2的产物作为原料制备以下化合物。采用手性OD柱(洗脱液：异丙醇-己烷以及二乙胺)分离对映异构体。
Figure A0381378000521
按照上述相同的方法，但使用制备3的产物作为原料制备以下化合物。
                     实施例2
Figure A0381378000532
步骤a：在一个烧瓶中装入醇2A(5.40g，25.08mmol)和DMF(50ml)。在23℃下加入咪唑(1.88g，27.59mmol)和TBDMS氯化物(3.40g，22.57mmol)。16小时后，加入饱和氯化铵(500ml)并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷，随后为8∶1的己烷∶EtOAc)，得到6.54g(19.85mmol，79％)TBMDS保护的醇。MS(FAB，M+1)：m/e 230。
将TBDMS保护的醇(5.54g，16.8mmol)溶于乙醚(50ml)中并在氮气气氛中冷却至-78℃。经注射器加入TMEDA(2.44g，3.2ml，21.0mmol)和仲丁基锂(1.3M，16.2ml，21.0mmol)，并将反应物在-78℃下搅拌。3小时后，经注射器加入硫酸二甲酯(3.18g，2.4ml，25.2mmol)，反应物在2小时内缓慢升温至23℃并再搅拌2小时。反应物用水(100ml)猝灭，产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-己烷，随后为10％EtOAc-己烷)，得到4.59g(13.36mmol，79％)2-甲基化产物，为无色油状物。MS(FAB，M+1)：m/e 344。
将2-甲基化产物(4.58g，13.3mmol)溶于THF(30ml)中，加入加入n-Bu4NF(1.0M THF溶液，20.0ml，20.0mmol)。在23℃下16小时后，加入水(100ml)并将产物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷，随后为10％甲醇-二氯甲烷)，得到3.06g(13.3mmol，100％)2B，为无色油状物。MS(FAB，M+1)：m/e 230。
步骤b：将草酰氯(2.57g，1.8ml，20.3mmol)和无水二氯甲烷(60ml)在氮气气氛中冷却至-78℃。经滴液漏斗滴加入DMSO(3.16g，2.9ml，40.5mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。在-78℃下15分钟后，滴加入化合物2B的二氯甲烷溶液(20ml)。在-78℃下1小时后，加入三乙胺(5.46g，7.5ml，54.0mmol)，并将反应物升温至23℃。2小时后，加入水(100ml)并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到3.07g(13.5mmol，100％)相应的醛，为黄色油状物。MS(ES，M+1)：m/e 228。
向所述醛(3.07g，13.5mmol)溶于t-BuOH(60ml)中的溶液内加入2-甲基-2-丁烯(6ml)、亚氯酸钠(7.33g，81.0mmol)和磷酸钾(9.19g，67.5mmol)的水溶液(60ml)。将反应物在23℃下搅拌。2小时后，除去溶剂，加入0.5N HCl并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到3.29g(13.5mmol，100％)酸2C，为黄色油状物。MS(FAB，M+1)：m/e 244。
步骤c：将2C与适当的哌啶偶合，得到中间体2D，使用实施例1，步骤G的方法将其转变为题述化合物(ES，M+1)：m/e 492。
                     实施例3
23℃下，将化合物I-C(2.64g，12.13mmol)、N-CBZ-4-哌啶甲醛(2.00g，8.09mmol)、经粉碎的3分子筛(2.5g)和NaBH(OAc)3(2.57g，12.13mmol)在二氯甲烷∶CF3CH2OH(1∶1，50ml)中混合。将反应物搅拌16小时并用1N NaOH(50ml)猝灭。随后将反应混合物过滤，将固体物用二氯甲烷洗涤并将滤液转移至分液漏斗中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析进一步纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷，随后为10％甲醇-二氯甲烷)，得到3.34g(7.45mmol，收率92％)产物3A，为白色泡沫体。MS(FAB，M+1)：m/e 449。
将化合物3A(3.33g，7.42mmol)溶于DMF(50ml)中，并在帕尔氢化装置中，在50psi压力氢气气氛中与10％Pd/C催化剂(0.75g)一起摇荡。20小时后，将反应液通过celite硅藻土过滤并用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到2.16g(6.87mmol，收率93％)3B，为白色固体物。MS(CI，M+1)：m/e 315。
23℃下，将3B(1.00g，3.18mmol)加入三氟乙醇(25ml)、4-吡啶甲醛(0.31g，2.89mmol)、经粉碎的3分子筛(1.0g)和NaBH(OAc)3(0.92g，4.34mmol)中。16小时后，加入1N NaOH(50ml)，将反应混合物过滤并将滤液转移至分液漏斗中。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇以及氨-二氯甲烷，随后为7％甲醇及氨-二氯甲烷)，得到0.54g(1.33mmol，46％)题述化合物，为白色泡沫体。MS(ES，M+1)：m/e 406。
                     实施例4
Figure A0381378000562
将化合物I-C(4.00g，18.4mol)溶于二氯乙烷(100ml)中，加入三乙胺(2.79g，3.8ml，27.6mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(3.71g，18.4mmol)。将反应液加热回流1小时、冷却并加入0.5NNaOH(100ml)。将产物用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩，得到7.04g(18.4mmol，100％)4A，为黄色泡沫体。
将化合物4A(3.5g，9.2mmol)溶于DMF(50ml)中，加入单-N-tBOC-哌嗪(1.7g，9.2mmol)。将反应物在120℃下加热16小时，浓缩并将剩余物溶于水中。将产物用二氯甲烷萃取并将合并的萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷)，得到1.6g(3.73mmol，收率41％)4B，为黄色泡沫体。MS(FAB，M+1)：m/e 430。
如中间体3，步骤D将化合物4B脱保护，并如实施例3与吡啶甲醛反应，得到题述化合物。
                     实施例5
Figure A0381378000571
在23℃下，在烧瓶中装入化合物5A(HBr盐)(5.0g，20.4mmol)、二氯甲烷(80ml)、饱和碳酸氢钠溶液(160ml)和氯甲酸苄酯(3.7ml，24.5mmol)。22小时后，将所述双相反应混合物转移至分液漏斗中，将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：8∶1的己烷∶EtOAc)，得到3.02g(10.1mmol，收率50％)5B，为无色油状物。MS：m/e 298。
向5B(2.13g，7.14mmol)的无水DMSO溶液(12ml)中加入硫代乙酸钾(1.23g，10.7mmol)。21.5小时后，加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5∶1己烷∶EtOAc)，得到1.36g(4.7mmol，收率66％)5C，为黄色油状物。MS：m/e 294。
0℃下，Cl2(气体)鼓泡通入5C(1.05g，3.58mmol)的水悬浮液(30ml)中。35分钟后，加入另外的水，并将产物用乙醚萃取。将合并的有机萃取液依次用5％硫代硫酸钠(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液：5∶1己烷∶EtOAc，接着为己烷∶EtOAc 3.5∶1)，得到0.909g(2.86mmol，收率80％)5D，为黄色固体物。MS：m/e 318。
0℃下，向5D(227mg，0.714mmol)的二氯甲烷溶液(8ml)中加入三乙胺(0.30ml，2.14mmol)和4-(2-酮基-3-甲氧基乙基-1-苯并咪唑啉基)-哌啶(289mg，0.93mmol)。保持在0℃下1小时后，加入水并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液依次用1N HCl和盐水洗涤，随后干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。粗产物5E(0.54mmol，收率76％)未经进一步纯化直接使用。MS：m/e 557。
在压力容器中，向5E(300mg，53.9mmol)的甲醇溶液(10ml)中加入披钯碳(50mg)。将反应混合物在氢气气氛(50psi)中摇荡14小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩并经硅胶层析纯化(洗脱液：18∶1二氯甲烷∶4％氨甲醇溶液)，得到0.198g(0.47mmol，收率87％)5F，为白色固体物。MS：m/e 423(M+1)。
向5F(180mg，0.426mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)加入3分子筛(400mg)、4-吡啶甲醛(137mg，1.28mmol)和NaB(OAc)3H(271mg，1.28mmol)。在23℃下24小时后，将反应物过滤，加入另外的二氯甲烷，并将有机相依次用1N NaOH和盐水洗涤。分离出有机层、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩。产物经硅胶层析纯化(洗脱液：18∶1二氯甲烷∶4％氨甲醇溶液)，得到0.064g(0.124mmol，30％收率)题述化合物，为白色固体物。MS：m/e 514(M+1)。
实施例6
使用中间体3，步骤D的方法将中间体6(I-L)脱保护。向所得化合物的氢氯酸盐(1.50g，4.11mmol)的三氟乙醇溶液(20ml)中加入叔丁醇钾(0.37g，3.29mmol)、经粉碎的3分子筛(1.5g)、3-氯-4-吡啶甲醛(0.39g，2.74mmol)和NaBH(OAc)3(0.87g，4.11mmol)。16小时后，将反应物过滤，蒸发除去溶剂，将剩余物再次溶解于二氯甲烷中。加入0.5N NaOH(30ml)，将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-二氯甲烷)，得到0.85g(1.87mmol，65％收率)题述化合物，为浅黄色泡沫体。MS(FAB，M+1)：m/e 454。
按照上述类似的方法，但是使用适当的吡啶甲醛类似物制备以下化合物：
Figure A0381378000601
Figure A0381378000611
                     实施例7
Figure A0381378000612
向脱保护的I-L(100mg，0.271mmol)和制备5-2B(250mg混合物，-0.33mmol)的DMF溶液中加入三乙胺(0.5ml，-3.6mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌15小时，加入水并将所得混合物用二氯甲烷萃取。
将合并的有机萃取液用水洗涤、干燥并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液：10％甲醇-二氯甲烷)，得到题述化合物，为浅黄色固体物(62mg，收率41％).MS(CI)：597(MH++甲醇)。
按照类似方式制备以下化合物：
                     实施例8
Figure A0381378000661
向肼(1ml，0.5M，0.50mmol)的乙醇溶液中加入实施例7的化合物(51mg，0.090mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1.5小时，用碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤、干燥并浓缩。所得物质经硅胶层析纯化(洗脱液：10∶90∶1甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵)，得到题述化合物，为白色固体物(20.4mg，收率52％)。MS(CI)435(MH+)。
按照类似的方法，使用实施例7的化合物制备以下化合物。
Figure A0381378000662
Figure A0381378000671
                     实施例9
Figure A0381378000692
向9A(115mg，0.250mmol)和制备5-3的产物(50mg，0.249mmol)的DMF溶液(2ml)中加入三乙胺。将反应混合物在23℃下搅拌12小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤、干燥并浓缩。剩余物经制备TLC纯化(10％甲醇-二氯甲烷)，得到白色固体物(34mg，收率27％)。MS(CI)507(MH+)。
使用类似方法制备以下化合物。
Figure A0381378000711
                     实施例10
Figure A0381378000721
步骤G：
Figure A0381378000722
烧瓶中装入胺10A(222mg，0.68mmol)、制备4产物(232mg，0.68mmol)、EDCI(163mg，0.85mmol)、HOBT(115mg，0.85mmol)、Hunig氏碱(176mg，1.36mmol)和DMF-二氯甲烷(1∶1，4.5ml)。将反应物在70℃下搅拌15小时、冷却、用二氯甲烷稀释并依次用1N NaHCO3和水洗涤。将合并的有机萃取液干燥并浓缩。粗产物经硅胶快速层析纯化(洗脱液：5％甲醇-二氯甲烷)，得到10B，为白色固体物(243mg，收率55％)。
在苯并咪唑酮部分具有不同取代基的化合物按照类似的方法制备。
步骤G′：
将TFA(2ml)加入10B(230mg，0.36mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将所得混合物在23℃下搅拌两天，用二氯甲烷稀释并用1N NaOH洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到粗产物。剩余物经制备薄层层析纯化(10％甲醇-二氯甲烷)，得到题述化合物，为白色固体物(177mg，收率90％)。
按照相同的反应合成以下化合物：
Figure A0381378000741
按照上述类似的方法，采用适当的原料制备以下化合物：
Figure A0381378000751
Figure A0381378000752
Figure A0381378000761
Figure A0381378000771
Figure A0381378000793
Figure A0381378000803
Figure A0381378000812
Figure A0381378000814
Figure A0381378000823
下式的化合物
Figure A0381378000841
Figure A0381378000871
以及实施例157的化合物：
Figure A0381378000881
                     实施例158
Figure A0381378000882
按照中间体3，步骤D′描述的类似方法，将化合物158A转化为化合物158B。
将158B(1.7g，8.0mmol)的乙二醇二甲醚溶液(12ml)用甲苯磺酰基甲基异氰化物(1.6g，8.0mmol)和EtOH(1ml)处理，冷却至0℃并用叔丁醇钾(2.2g，16.0mmol)处理。将反应混合物在20℃下搅拌过夜，经celite硅藻土过滤，用EtOAc洗脱，并浓缩。滤液经硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱，得到158C，为黄色油状物。
按照中间体3，步骤D的方法，随后按照制备4，步骤4的方法，将化合物158C转化为化合物158D。
用NaOH(310mg，8.0mmol)and水(1ml)处理158D(100mg，0.47mmol)的EtOH溶液(12ml)并回流4天。将反应混合物浓缩，在EtOAc(20ml)中打浆，溶于4M HCl-二噁烷和甲醇中并浓缩，得到158E。
按照实施例1，步骤G的类似方法，将化合物158E转化为实施例158化合物。
                     实施例159
Figure A0381378000891
按照实施例158的类似方法，将化合物159A转化为化合物159B。
将159B(1.5g，7.9mmol)的EtOH溶液(40ml)用4M HCl-二噁烷(20ml)处理并搅拌过夜。将所述反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至中和，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经快速层析纯化(35-50％EtOAc/己烷)，得到159C(1.1g，58％)。
将159C(210mg，0.85mmol)的AcOH溶液(10ml)用Pd(OH)2(100mg)处理并在氢气气氛中搅拌过夜。将反应混合物通过celite硅藻土过滤并浓缩，得到159D。
按照制备4，步骤4-5和实施例1，步骤G的类似方法，将化合物159D转化为实施例159化合物。
使用上述制备实施例1-159化合物的方法，制备以下结构的化合物：
使用上述制备实施例1-159化合物的方法，制备以下结构的化合物：
Figure A0381378000911
Figure A0381378000921
H3-受体结合测定的通用方法
本实验中H3受体的来源为豚鼠脑。动物体重400-600g。用50mMTris(pH7.5)溶液使脑组织均匀化。组织在均化缓冲液中的终浓度为10％(w/v)。为除去块状组织和碎屑，以1,000×g将组织匀浆离心10分钟。然后为使膜沉降，以50,000×g离心得到的上清液20分钟，随后用均化缓冲液洗涤3次(50,000×g，每次20分钟)。将膜冷冻并在-70℃储存至需要时使用。
将所有待测试的化合物溶于DMSO中，然后在结合缓冲液(50mMTris，pH7.5)中稀释，以使终浓度为2μg/ml(0.1％DMSO)。然后将膜(400μg蛋白质)加至反应试管中。通过加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)启动反应并在30℃下连续培养30分钟。过滤将结合的配体从未结合的配体中分离出，并通过液体闪烁光谱测定法定量结合至所述膜上的放射性配体的量。全部培养均一式两份进行并且标准偏差均应小于10％。将抑制放射性配体特异性结合至受体上超过70％的化合物连续稀释，以确定Ki(nM)。
式I的化合物的Ki值为约0.1至约1000nM。优选的式I化合物的Ki值为约0.1至约100nM。更优选的式I化合物的Ki值为约0.1至约20nM。实施例1AI的Ki为0.2nM、实施例83的Ki为1.0nM，而实施例10G的Ki为3.9nM。
rHu H3结合测定的通用方法
[3H]N∝-甲基组胺(82Ci/mmol)来自Dupont NEN。噻普酰胺来自Schering-Plough Research Institute的化学研究部。
37℃下在湿润的CO2(5％)气氛中，在Dulbecco氏改性的Eagle培养基/10％胎牛血清/青霉素(100U/ml)/链霉素(100μg/ml)/遗传霉素(0.5mg/ml)中培养稳定表达人组胺H3受体的HEK-293人胚胎肾细胞。37℃下用5mM EDTA/Hank氏平衡盐溶液收获第5代和第20代之间的细胞并进行膜制备。低速离心(1,000×g 10分钟)后，将它们置于10体积的冰冷却的缓冲液中并用Polytron(PTA 35/2顶端，设定6，30秒)使它们破裂。经随后的低速离心后，以50,000×g离心上清液10分钟。将高速沉淀再悬浮在原体积的缓冲液中，取样用于蛋白质测定(双辛可宁酸，Pierce)并以50,000×g再离心悬浮液。将膜再悬浮在1mg蛋白质/ml缓冲液中并在-80℃冷冻至使用。
在总体积为200μl的缓冲液中，没有或有抑制剂化合物情况下用1.2nM[3H]N∝-甲基组胺培养膜(15μg蛋白质)。在10-5M的噻普酰胺存在下，测定非特异性结合。30℃下在96孔深孔聚丙烯板中培养测定混合物30分钟，然后通过浸泡0.3％聚乙烯亚胺的GF/B滤器过滤。用1.2ml 4℃的缓冲液洗涤这些混合物3次，然后在微波炉中干燥，用Meltilex蜡闪烁体浸渗并用Betaplate闪烁计数器(Wallac)以40％效率计数。
根据这些数据可推导出IC50或根据匹配这些数据的曲线使用Prism非线性最小二乘法曲线拟合程序(GraphPad Software，加利福尼亚州圣地亚哥)确定IC50。根据Cheng和Prusoff方程，可从IC50值确定Ki值。
在本说明书中，术语“至少一种式I的化合物”意指1至3种不同的式I化合物可用于药用组合物或治疗方法中。优选使用一种式I的化合物。同样，“至少一种H1受体拮抗剂”意指1至3种不同的H1拮抗剂可用于药用组合物或治疗方法中。优选使用一种H1拮抗剂。
对于由本发明描述的化合物制备药用组合物而言，惰性的药学可接受的载体可为固体也可为液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性组分。合适的固体载体为本领域所熟知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。对于各种组合物，药学可接受的载体和制备方法的实例可见于A.Gennaro(编著)，The Science andPractice of Pharmacy，第20版(2000年)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式的制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。可提及的实例有用于肠胃外注射剂的水或水-丙二醇溶液，或对于口服溶液剂、混悬剂和乳剂，还可加有甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂也可包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂可包括可与药学可接受的载体(例如惰性压缩气体(如氮气))组合的溶液和粉末形式的固体。
也包括在临用前将其转化为经口或肠胃外给药的液体形式的制剂的固体形式的制剂。这些液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物也可透皮释放。这些透皮组合物可采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可以本领域为此目通常使用的方式，包括在骨架或贮藏库型的透皮贴片中。
优选所述化合物经口给药。
优选所述药用制剂为单位剂型。在该形式中，将所述制剂细分为合适大小的含有适当数量的活性组分(例如达到所需目的的有效量)的单剂量。
根据特定的施用，制剂的单剂量中活性化合物的量可从约1mg至约350mg，优选从约1mg至约150mg，更优选从约1mg至约50mg的范围为变化或调整。
根据患者的需要和待治疗病症的严重度，实际施用的剂量可以不同。对于特定情况，合适的剂量方案的确定为本领域的通用技术。为了方便，根据需要可在每天内将总剂量分开并分次给药。
本发明的化合物和/或其药学可接受的盐的量和给药次数将根据临床主治医师考虑例如年龄、病症和患者体重以及治疗症状的严重度等因素作出的判断而调整。一般推荐的每日口服剂量方案可为约1mg/天至约300mg/天、优选1mg/天至约75mg/天，分2至4次给药。
当本发明包含H3拮抗剂和H1拮抗剂化合物的组合物时，可同时或依次联合给予这两种活性组分，或给予单独的包含在药学可接受的载体中的H3拮抗剂和H1拮抗剂的药用组合物。所述组合物中的各组分可个别或一起，采用任何常规剂型(例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻腔喷雾剂等)给予。根据公开的材料，可确定H1拮抗剂的剂量，并且每个剂量可为1至1000mg。
当H3和H1拮抗剂药用组合物分别给药时，可用一个包含在单个包装中的药剂盒来提供，在药剂盒中包括一个包含在药学可接受的载体中的H3拮抗剂的容器和一个分开的包含在药学可接受的载体中的H1拮抗剂的容器，并且所使用H3和H1拮抗剂的量使所述组合治疗有效。例如当必须以不同的时间间隔给予所述组分或者它们的剂型不同时，药剂盒有利于给予这样的组合。
虽然已结合上述具体实施方案对本发明作出描述，但是对本领域普通技术人员来讲，其中许多替代、修改及变更是显而易见的。所有的该类替代、修改和变更将归属本发明的宗旨和范围。

Claims (15)

1.一种以下结构式的化合物：
Figure A038137800002C1
或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：
虚线代表任选的双键；
a为0至3；
b为0至3；
n为1、2或3；
p为1、2或3，条件是当M2为N时，p不为1；
r为1、2或3，条件是当r为2或3时，M2为C(R3)；并且p为2或3；
A为键或C1-C6亚烷基；
M1为C(R3)或N；
M2为C(R3)或N；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；条件是当M1为N时，Y不为-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且当M2为N时，Y不为-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q为1至5；条件是当M1和M2均为N时，q不为1；
Z为键、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；
R1为
Figure A038137800003C1
k为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R为H、C1-C6烷基、羟基-(C2-C6)烷基-、卤代-(C1-C6)烷基-、卤代-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-杂芳基、R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或杂环烷基(C1-C6)烷基-；
R2为具有1或2个独立选自N或N-O的杂原子，及其余的环原子为碳的六元杂芳环；具有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子，及其余的环原子为碳的五元杂芳环；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；(C3-C6)环烷基；(C1-C6)烷基；氢；
或
Figure A038137800003C3
其中所述六元杂芳环或所述五元杂芳环任选被R6取代；
X为CH或N；
Q为键或C1-C6亚烷基；
Q1为键、C1-C6亚烷基或-N(R4)-；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
或R4和R5与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环；
R6为1至3个独立选自-OH、卤素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-CH2-NR4R5、-CN、
和
Figure A038137800004C2
的取代基，
或两个在同一碳上的R6取代基一起形成＝O；
R12独立选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，条件是当R12为羟基或氟基时，那么R12不连接至与氮相邻的碳上；或两个R12取代基形成从一个环碳到另一个不相邻的环碳间的C1至C2烷基桥；或R12为＝O；
R13独立选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，条件是当R13为羟基或氟基时，那么R13不连接至与氮相邻的碳上；或两个R13取代基形成从一个环碳到另一个不相邻环碳间的C1至C2烷基桥；或R13为＝O；
R20独立选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任选被1至3个独立选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当存在两个R20基团时，所述两个R20基团可与它们连接的氮一起形成五元或六元杂环；
R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立选自C1-C6烷基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤基-(C1-C6)烷基-或卤基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29为H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或R30和R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-并与它们连接的氮一起形成环；
R32为1至3个独立选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR37R38、-NO2、-CO2R37、-CON(R37)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-和-OCH2CH2OR22的取代基；
R33为1至3个独立选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基；
R34为1至3个独立选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；
R35为1至3个独立选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；
R36独立选自H和C1-C6烷基；
R37独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-杂芳基；和
R38为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
或R37和R38与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环。
2.权利要求1的化合物，其中A为键，M1为N，a为0，和n为2，并且所述任选双键不存在。
3.权利要求2的化合物，其中M2为其中R3为氢或卤素的C(R3)，b为0，r为1，和p为2。
4.权利要求3的化合物，其中Y为-C(O)-。
5.权利要求4的化合物，其中Z为直链或支链C1-C3烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为任选被一个R6取代基取代的6元杂芳环。
7.权利要求6的化合物，其中R1为R-取代的苯并咪唑酮，其中R为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、R32-芳基、R32-杂芳基或杂环烷基(C1-C6)烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R25为卤素或-CF3；并且k为0或1。
9.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A038137800008C1
Figure A038137800009C1
和
10.一种药用组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物和药学有效的载体。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗以下病症的药物中的用途：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，充血，低血压，心血管疾病，胃肠道疾病，胃肠道的运动过度或不足或酸性分泌过度或不足，肥胖，睡眠障碍，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症，中枢神经系统活动减退或过强，阿尔茨海默病，精神分裂症或偏头痛。
12.权利要求14的用途，其中治疗的疾病为变态反应引起的呼吸道反应、变态反应或鼻充血。
13.一种药用组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1的化合物、有效量的H1受体拮抗剂和药学有效的载体。
14.权利要求1的化合物在制备与H1受体拮抗剂联合用于治疗以下的病症的药物中的用途：变态反应，变态反应引起的呼吸道反应或充血。
15.权利要求14的用途，其中所述H1受体拮抗剂选自：阿司咪唑，阿扎他定，氮斯汀，阿伐斯汀，溴苯那敏，西替利嗪，氯苯那敏，氯马斯汀，赛克力嗪，卡瑞斯汀，赛庚啶，卡比沙明，脱碳乙氧基氯雷他定，苯海拉明，多西拉敏，二甲茚定，依巴斯汀，依匹斯汀，乙氟利嗪，非索非那定，羟嗪，酮替芬，氯雷他定，左卡巴斯汀，美克咯嗪，咪唑斯汀，美喹他嗪，米安色林，诺柏斯汀，诺阿斯米唑，哌香豆司特，美吡拉敏，异丙嗪，特非那定，曲吡那敏，替美斯汀，阿利马嗪和曲普利啶。
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