JP2005529161A - ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）
【化１０８】

のヒスタミンＨ_３アンタゴニストが開示されており、ここで、Ｒ^１は、ベンズイミダゾロン誘導体であり、Ｍ^１およびＭ^２は、必要に応じて置換した炭素または窒素であり、Ｒ^２は、必要に応じて置換したアリールまたはヘテロアリールを含み、そして残りの変数は、本明細書中で定義したとおりである。式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物も開示されている。式（Ｉ）の化合物を使用して種々の疾患または病気（例えば、アレルギー、アレルギー誘発気道応答および鬱血（例えば、鼻づまり）を治療する方法もまた、開示されている。Ｈ_１レセプタアンタゴニストと併用して式（Ｉ）の化合物を使用して種々の疾患または病気（例えば、アレルギー、アレルギー誘発気道応答および鬱血（例えば、鼻づまり）を治療する方法もまた、開示されている。

Description

（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ_３アンタゴニストとして有用な新規な置換ベンズイミダゾロンおよびそれらのアザ−およびジアザ誘導体に関する。本発明はまた、該化合物を含有する医薬組成物、および炎症疾患、アレルギー状態および中枢神経系障害を治療する際のそれらの使用に関する。本発明はまた、炎症疾患およびアレルギー状態を治療するための本発明の新規ヒスタミンＨ_３アンタゴニストとヒスタミンＨ_１化合物との組合せの使用、ならびに１種またはそれ以上の新規ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト化合物と１種またはそれ以上のヒスタミンＨ_１化合物との組合せを含有する医薬組成物に関する。

（発明の背景）
ヒスタミンレセプタＨ_１、Ｈ_２およびＨ_３は、よく同定された形態である。これらのＨ_１レセプタは、通常の抗ヒスタミン剤でアンタゴナイズされる応答を媒介するものである。Ｈ_１レセプタは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在している。Ｈ_２レセプタが媒介する応答によって、ヒスタミンは、哺乳動物における胃酸の分泌および孤立した哺乳動物の心房での変時効果を刺激する。

Ｈ_３レセプタ部位は、交感神経で見られ、ここでは、それらは、交感神経伝達を変調させ、そして交感神経系の制御下での種々の最終臓器応答を減弱する。具体的には、ヒスタミンによるＨ_３レセプタの活性化は、抵抗血管およびキャパシタンス血管への非エピネフリンの流出を減らして、血管拡張を引き起こす。

イミダゾールＨ_３レセプタアンタゴニストは、当該技術分野で周知である。さらに最近では、ＷＯ０２／３２８９３およびＷＯ０２／０７２，５７０にて、非イミダゾールＨ_３レセプタアンタゴニストが開示されている。

米国特許第５，８６９，４７９号は、少なくとも１種のヒスタミンＨ_１レセプタアンタゴニストと少なくとも１種のヒスタミンＨ_３レセプタアンタゴニストとの組合せを使用してアレルギー性鼻炎の症状を治療する組成物を開示している。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの新規化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：

ここで：
該点線は、任意の二重結合を表わす；
ａは、０〜３である；
ｂは、０〜３である；
ｎは、１、２または３である；
ｐは、１、２または３であるが、但し、Ｍ^２がＮのとき、ｐは、１ではない；
ｒは、１、２または３であるが、ｒが２または３のとき、Ｍ^２は、Ｃ（Ｒ^３）であり、そしてｐは、２または３である；
Ａは、結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである；
Ｍ^１は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮである；
Ｍ^２は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮである；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ_１〜２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−である；但し、Ｍ^１がＮのとき、Ｙは、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではない；そしてＭ^２がＮのとき、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではない；
ｑは、１〜５であるが、但し、Ｍ^１およびＭ^２が共にＮのとき、ｑは、１ではない；
Ｚは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−または−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−である；
Ｒ^１は、

である；
ｋは、０、１、２、３または４である；
ｋ１は、０、１、２または３である；
ｋ２は、０、１または２である；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^２９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリールオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−ヘテロアリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である；
Ｒ^２は、以下である：６員ヘテロアリール環であって、該６員ヘテロアリール環は、１個または２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、ＮまたはＮ−Ｏから選択され、残りの環原子は、炭素である；５員ヘテロアリール環であって、該５員ヘテロアリール環は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、残りの環原子は、炭素である；Ｒ^３２−キノリル；Ｒ^３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；水素；

ここで、該６員ヘテロアリール環または該５員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ^６で置換されている；
Ｘは、ＣＨまたはＮである；
Ｑは、結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである；
Ｑ^１は、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンまたは−Ｎ（Ｒ^４）−である；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである；
Ｒ^４は、別個に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−である；または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する；
Ｒ^６は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、

からなる群から選択されるか、または２個のＲ^６置換基は、同一炭素上で一緒になって、＝Ｏである；
Ｒ^１２は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはフルオロからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１２がヒドロキシまたはフルオロであるとき、Ｒ^１２は、窒素に隣接した炭素へ結合されない；または２個のＲ^１２置換基は、一緒になって、ある環炭素から他の非隣接環炭素へのＣ_１〜Ｃ_２アルキル架橋を形成する；またはＲ^１２は、＝Ｏである；
Ｒ^１３は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはフルオロからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１３がヒドロキシまたはフルオロであるとき、Ｒ^１３は、窒素に隣接した炭素へ結合されない；または２個のＲ^１３置換基は、一緒になって、ある環炭素から他の非隣接環炭素へのＣ_１〜Ｃ_２アルキル架橋を形成する；またはＲ^１３は、＝Ｏである；
Ｒ^２０は、別個に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールからなる群から選択され、ここで、該アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシルまたはメトキシから別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；または２個のＲ^２０基が存在しているとき、該２個のＲ^２０基は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員複素環を形成し得る；
Ｒ^２２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルである；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２またはＲ^３４−アリールである；
Ｒ^２５は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択される；
Ｒ^２９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である；
Ｒ^３０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である；
Ｒ^３１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^３５−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−である；または
Ｒ^３０およびＲ^３１は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_４〜５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^２９）−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
Ｒ^３２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＳＲ^２２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＮＲ^３７Ｒ^３８、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^３７、−ＣＯＮ（Ｒ^３７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２からなる群から選択される；
Ｒ^３３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣＨＦ_２および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ^３４は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ_３からなる群から選択される；
Ｒ^３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０および−ＮＯ_２からなる群から選択される；
Ｒ^３６は、別個に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択される；
Ｒ^３７は、別個に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群から選択される；そして
Ｒ^３８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−である；または
Ｒ^３７およびＲ^３８は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する。

本発明はまた、有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、アレルギー、アレルギー誘発気道（例えば、上気道）応答、鬱血（例えば、鼻づまり）、低血圧、循環器病、ＧＩ路の疾患、消化管の過剰運動性および低運動性ならびに酸性分泌、肥満、睡眠障害（例えば、過眠症、傾眠および睡眠発作）、中枢神経系の乱れ、多動症候群（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の機能低下または機能亢進（例えば、動揺および鬱病）および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病および片頭痛）を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者に、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明の化合物は、アレルギー、アレルギー誘発気道応答および／または鬱血を治療するのに特に有用である。

本発明は、さらに、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、式Ｉの少なくとも１種の化合物と少なくとも１種のＨ_１レセプタアンタゴニストとの組合せの有効量を含有する医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、アレルギー、アレルギー誘発気道（例えば、上気道）応答および／または鬱血（例えば、鼻づまり）を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に、式Ｉの少なくとも１種の化合物と少なくとも１種のＨ_１レセプタアンタゴニストとの組合せの有効量を投与する工程を包含する。

医薬組成物中の式Ｉの化合物と医薬組成物中の別個のＨ_１レセプタアンタゴニストとを単一パッケージで含有するキットもまた、考慮される。

（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造内の変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ^１は、好ましくは、Ｒ−置換ベンズイミダゾロンであり、ここで、Ｒは、好ましくは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。さらに好ましくは、Ｒは、−ＣＨ_３、フェニル、４−フルオロフェニル、ＣＨ_３−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、

である。

Ｒ^２５は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＣＦ_３であり、そしてｋは、０または１である。Ｒ^１がベンズイミダゾロンのアザ−またはジアザ誘導体であるとき、Ｒは、好ましくは、ベンズイミダゾロンについて定義したとおりであり、そしてｋ_１およびｋ_２は、好ましくは、０である。

Ｒ^２は、好ましくは、６員ヘテロアリール環であり、これは、必要に応じて、１個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ^２は、ピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、各々は、必要に応じて、ハロゲンまたは−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されており、ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、別個に、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成する。

Ａは、好ましくは、結合である。

Ｙは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。

Ｚは、好ましくは、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

Ｍ^１は、好ましくは、Ｎである；ａは、好ましくは、０である；そしてｎは、好ましくは、２である；前記任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、単結合が存在している）。

Ｍ^２は、好ましくは、Ｃ（Ｒ^３）であり、ここで、Ｒ^３は、水素またはハロゲン、特に、フッ素である；ｂは、好ましくは、０である；ｒは、好ましくは、１である；そしてｐは、好ましくは、２である。

本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する：
アルキル（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含めて）は、直鎖および分枝の炭素鎖を意味し、これは、１個〜６個の炭素原子を含有する；
アルキレンは、二価の直鎖または分枝アルキル鎖、例えば、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）またはプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）を意味する；
ハロアルキルまたはハロアルコキシは、１個またはそれ以上の水素原子をハロゲン原子で置き換えたアルキルまたはアルコキシ鎖（これは、上で定義した）を意味する（例えば、−ＣＦ_３、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＦ_３ＣＦ_２−またはＣＦ_３Ｏ−）；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含めて）は、６個〜１４個の炭素原子を含有し少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式基を意味し（例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル環である）、その炭素環式基の全ての利用可能な置換可能炭素原子は、可能な結合点と見なされる；
アリールアルキルは、アルキル基（これは、上で定義した）に結合したアリール基（これは、上で定義した）を意味し、ここで、該アルキル基は、この化合物に結合している；
シクロアルキルは、３個〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する；
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する；
ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される）を有する環状基を意味し、該ヘテロ原子は、炭素環構造に割り込んでおり、そして芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し、その芳香族複素環基は、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を有する；例には、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これらに限定されない；Ｒ^２の定義に含まれる５員および６員ヘテロアリール基は、上で列挙したヘテロアリール基により、例示される；全ての利用可能で置換可能な炭素原子および窒素原子は、規定したようにして置換できる。

ヘテロシクロアルキルは、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、４個〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、この炭素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２または−ＮＲ^４０−から選択される１個〜３個のヘテロ基で中断されており、ここで、Ｒ^４０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２を表わす（ここで、各Ｒ^２０は、別個に、選択される）；例には、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、パーヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｒ^１２またはＲ^１３が＝Ｏであると言われるとき、このことは、その環の同じ炭素上の２個の水素原子が＝Ｏで置き換えることができることを意味する。２個のＲ^１２またはＲ^１３基が非隣接炭素原子間で架橋を形成すると言われるとき、この架橋は、Ｍ^１またはＭ^２で炭素原子を含まず、「Ａ」に結合した炭素を含まない。架橋した環の例には、

があり、例えば、構造

の

は、その環の４個の非縮合位置のうちの１個（すなわち、以下で示した４、５、６または７位置）に位置している窒素原子を意味する：

同様に、

は、２つの窒素原子がその環の４個の非縮合位置のうちの任意の２個（すなわち、４位および６位、４位および７位、または５位および６位）に位置していることを意味する。

「患者」とは、哺乳動物、典型的には、ヒトを意味するが、獣医学用途もまた、考慮される。

また、本明細書中で使用する「上気道」とは、通常、上部呼吸器系、すなわち、鼻、喉、および関連した構造を意味する。

また、本明細書中で使用する「有効量」とは、一般に、治療有効量を意味する。

環に引かれた線は、指定した結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを意味する。

本発明のある化合物は、異なる異性体形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物の両方で、全てのこのような異性体を考慮し、これには、ラセミ混合物が挙げられる。エノール形態および互変異性体もまた、含まれる。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３レセプタの配位子である。本発明の化合物はまた、このＨ_３レセプタのアンタゴニストとして、すなわち、Ｈ_３アンタゴニストとして、記述できる。

本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。これらの遊離塩基形態は、その塩を適当な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）について、ある程度、それらの対応する塩形態とは異なり得るが、これらの塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの対応する遊離塩基形態と同じである。

本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基で塩を形成し得る。それゆえ、例えば、もし、その分子内にカルボン酸置換基が存在しているなら、有機塩基ならびに無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）と塩が形成され得る。

式Ｉの化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態（例えば、半水和物）を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、その非溶媒和形態と同じである。

本発明の化合物は、Ｈ_１レセプタアンタゴニストと組み合わせることができる（すなわち、本発明の化合物は、医薬組成物中にて、Ｈ_１レセプタアンタゴニストと組み合わせることができるか、または本発明の化合物は、Ｈ_１レセプタアンタゴニストと共に投与できる）。

多数の化学物質は、ヒスタミンＨ_１レセプタアンタゴニスト活性を有することが知られており、従って、本発明の方法で使用できる。本発明の方法で有用な多くのＨ_１レセプタアンタゴニストは、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類として、分類できる。代表的なＨ_１レセプタアンタゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。他の化合物は、公知方法により容易に評価されてＨ_１レセプタでの活性が決定され、これらの方法には、単離したモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的な遮断が挙げられる。例えば、１９９８年２月１９日に出願されたＷＯ９８／０６３９４を参照。

当業者は、このＨ_１レセプタアンタゴニストがその公知の治療有効用量で使用されること、またはＨ_１レセプタアンタゴニストがその通常の所定投薬量で使用されることを理解する。

好ましくは、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジン。

さらに好ましくは、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾールまたはテルフェナジン。

最も好ましくは、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、以下から選択される：アザタジン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノラステミゾール。

さらにより好ましくは、該Ｈ_１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンから選択される。最も好ましくは、該Ｈ_１アンタゴニストは、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。

好ましい１実施態様では、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、ロラタジンである。

他の好ましい実施態様では、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、デスカルボエトキシロラタジンである。

さらに他の好ましい実施態様では、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、フェキソフェナジンである。

さらに他の好ましい実施態様では、該Ｈ_１レセプタアンタゴニストは、セチリジンである。

好ましくは、上記方法では、アレルギー誘発気道応答が治療される。

また、好ましくは、上記方法では、アレルギーが治療される。

また、好ましくは、上記方法では、鼻づまりが治療される。

本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）の組合せをＨ_１アンタゴニストと共に投与する本発明の方法では、これらのアンタゴニストは、同時または順次に投与され得る（第一のものについで、一定期間にわたって、他のものを投与する）。一般に、これらのアンタゴニストが順次に投与されるとき、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）は、最初に投与される。

本発明の化合物は、当業者に明らかな多数の様式で調製できる。好ましい方法には、本明細書中で記述した一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、付加した置換基の選択に依存して、ある経路が最適であることを認識する。さらに、当業者は、ある場合には、官能基の不適合を回避するために、工程の順序を制御しなければならないことを認識する。Ｒ^１がベンズイミダゾロンである式Ｉの化合物を調製するこのような方法の１つは、以下のスキーム１で示す。アザ−ベンズイミダゾロン（すなわち、Ｒ^１が上で定義したベンズイミダゾロン以外の化合物）、Ｒ^２５−置換ベンズイミダゾロンおよびアザ−ベンズイミダゾロンを調製するには、類似の手順が使用できる。このスキームでは、Ｐｒｏｔは、保護基であり、そして変数は、上で定義されているか、または以下で記載されている。

記述した化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から入手できるか、または当業者に公知の文献方法により調製したか、いずれかである。

Ｈｅｎｎｉｎｇらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０、（１９８７）８１４において、以下のスキームＩにおける化合物ＸＩＶ（ここで、式ＩのＭ^１は、窒素原子である）の合成を報告した。

当業者は、式ＸＶＩの化合物の合成には特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件と化学的に適合させるための誘導体化）が必要であり得ることを認識する。アミンに適当な保護基には、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどがあり、これらは、当業者に公知の文献方法により、付加または除去できる。

当業者は、式ＸＶＩの化合物の合成にはアミド結合の構築が必要であり得ることを認識する。方法には、０℃〜１００℃にて、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）の使用または酸とカップリング剤（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ）とアミンとの使用が挙げられるが、これらに限定されない。この反応に適当な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、含エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどがある。

当業者は、式ＸＶＩの化合物の合成にはアミン結合の構築が必要であり得ることを認識する。方法には、反応性アミノ化条件下でのアミンと反応性カルボニル（例えば、アルデヒドまたはケトン）との反応が挙げられるが、これらに限定されない。この反応に適当な還元剤には、０℃〜１００℃でのＮａＢＨ_３ＣＮ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどが挙げられる。この反応に適当な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、含エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどがある。

当業者は、式ＸＶＩの化合物の合成には還元性官能基の還元が必要であり得ることを認識する。適当な還元剤には、−２０℃〜１００℃でのＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ジボランなどが挙げられる。この反応に適当な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、含エーテル溶媒、ジメチルホルムアミド、アルコールなどがある。

当業者は、式ＸＶＩの化合物の合成には官能基の酸化が必要であり得ることを認識する。適当な酸化剤には、−２０℃〜１００℃での酸素、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げられる。この反応に適当な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、含エーテル溶媒、水などがある。

これらの出発物質および反応中間体は、もし望ましいなら、通常の技術（これには、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離され精製され得る。このような物質は、通常の手段（物理定数およびスペクトルデータを含めて）を使用して、特徴付けられ得る。

（スキーム１．式ＸＶＩの化合物を調製する一般方法）

（工程Ｄ’、Ｅ’、Ｆ’、Ｇ’は、任意である）
工程Ａ：式Ｘの適当にモノ保護したアミンは、ハロゲン化物でアルキル化されて、式ＸＩＩの化合物を形成する。アルキル化に適当なハロゲン化物には、Ｈｅｎｎｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，（１９８７）８１４で記述されているように、２−ブロモニトロベンゼンがある。適当なアミン保護基には、メチル、ベンジル、エトキシカルボニルなどがある。

工程Ｂ：式ＸＩの適当に保護したケトンは、アミンで還元アルキル化されて、式ＸＩＩの化合物を形成する。適当なアミン保護基には、メチル、ベンジル、エトキシカルボニルなどがある。

工程Ｃ：式ＸＩＩの中間体は、次いで、適当なカルボニル等価物（例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジアミンジイミダゾール（ＣＤＩ））で環化されて、式ＸＩＩＩの化合物を形成する。環化方法は、Ｈｅｎｎｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，（１９８７）８１４で記述されている。

工程ＤおよびＤ’：式ＸＩＩＩの保護アミンは、当業者に公知の方法により、脱保護される。例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照。メチル脱保護に適当な方法は、ハロホルメートなどとの反応がある。ベンジル脱保護に適当な方法は、大気圧またはそれ以上の水素および触媒（例えば、パラジウム）を使った開裂がある。カーバメート脱保護に適当な方法は、酸（例えば、ＨＣｌ）での処理がある。

必要に応じて、式ＸＩＩＩのＲがＨであるとき、誘導体化は、当業者に公知の方法により、他の工程の前に達成できる。好ましい方法には、相転移条件（例えば、二相塩基性条件）下でのハロゲン化物とのアルキル化、または金属触媒化条件下でのアリールまたはヘテロアリールボロン酸とのアリール化が挙げられるが、これらに限定されない。

工程ＥおよびＥ’：式ＸＩＶのアミンは、活性化官能基と反応されて、式ＸＶにて、窒素と官能基Ｙとの間で結合を形成する、Ｙがカルボニル基であり、そしてＭ^２が炭素であるとき、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、酸塩化物中間体）を経由し得、適当な反応条件には、塩基（例えば、トリエチルアミン）が必要であり得る。Ｙがメチレンであり、そしてＭ^２が炭素であるとき、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、ヨードメチル中間体）または上記酸塩化物を経由し得、続いて、還元剤（例えば、ＬＡＨ）で処理できる。Ｙがスルホニルであり、そしてＭ^２が炭素であるとき、活性化は、ハロゲン化スルホニル（すなわち、塩化スルホニル中間体）を経由し得る。

必要に応じて、式ＸＩＶのＲがＨであるとき、誘導体化は、当業者に公知の方法により、他の工程の前に達成できる。

工程ＦおよびＦ’：式ＸＶの保護アミンは、当業者に公知の方法により、脱保護される。メチル脱保護の適当な方法は、ハロホルメートなどとの反応がある。ベンジル脱保護に適当な方法は、大気圧またはそれ以上の水素および触媒（例えば、パラジウム）を使った開裂がある。カーバメート脱保護に適当な方法は、酸（例えば、塩酸）での処理がある。次いで、上で形成された脱保護アミン中間体は、適当な試薬（例えば、ハライド−Ｚ−Ｒ^２）を用いてアルキル化されて、化合物ＸＶＩにおいて窒素とＺとの間に結合を形成する。

必要に応じて、式ＸＶのＲがＨであるとき、誘導体化は、当業者に公知の方法により、他の工程の前に達成できる。

工程ＧおよびＧ’：式ＸＩＶのアミンは、活性化官能基と反応されて、式ＸＶにて、窒素と官能基Ｙとの間で結合を形成する、Ｙがカルボニル基であり、そしてＭ^２が炭素であるとき、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、酸塩化物中間体）を経由し得、適当な反応条件には、塩基（例えば、トリエチルアミン）が必要であり得る。Ｙがメチレンであり、そしてＭ^２が炭素であるとき、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、ヨードメチル中間体）または上記酸塩化物を経由し得、続いて、還元剤（例えば、ＬＡＨ）で処理できる。Ｙがスルホニルであり、そしてＭ^２が炭素であるとき、活性化は、塩化スルホニル（すなわち、塩化スルホニル中間体）を経由し得る。

必要に応じて、式ＸＩＶのＲがＨであるとき、誘導体化は、当業者に公知の方法により、他の工程の前に達成できる。

式ＸＩＩＩの中間体の調製は、以下のスキーム２および３で、さらに精巧にされる。ベンズイミダゾロンの調製が示されているが、アザおよびジアザ誘導体も同様に調製できる。

（スキーム２）

これらの手順は、Ｈｅｎｎｉｎｇら、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１（１９９８），ｐ．７４で記述されている。

（スキーム３）

この手順は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２０（１９８３），ｐ．５６５で記述されている。

式Ｉの化合物は、スキーム１〜３で概説した一般方法により、調製できる。具体的には、例示した化合物は、当該技術分野で公知の出発物質から以下の実施例で記述したように調製したか、または下記のようにして調製した。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために、提供されている。それらは、例示の目的のみである；本発明の範囲は、いずれの様式でも、これらによって限定されるとは見なされない。

特に明記しない限り、下記の実施例では、以下の略語は、以下で述べた意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝第三級ブトキシカルボニル；
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ；およびＡｃ＝アセチル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプタ複合体の解離定数
ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ_５０（これは、Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９−３３５で定義されている）
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）。

（調製１）

工程１：イソニペコチン酸エチル（１４７ｇ、０．９３ｍｏｌ）のジクロロエタン（１３００ｍＬ）溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（５０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）および粉砕した３Åモレキュラーシーブ（３５ｇ）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９８ｇ、０．９３ｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を２３℃で攪拌した。１６時間後、水（３００ｍＬ）をゆっくりと加え、その有機層を分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を真空下にて蒸留して、オイル（３ｍｍＨｇでの沸点１４８〜１５０℃）として、１０１．５ｇ（０．４０９ｍｏｌ、９１％）の所望化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４９（ＭＨ^＋）。

工程２：工程１の生成物（１０１．５ｇ、０．４０９ｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１０００ｍＬ）溶液に、Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨ一水和物（１．０Ｍ、８６０ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、濃縮した。残留している水をＥｔＯＨ（３×３００ｍＬ）と共に共沸的に除去して、白色固形物として、ＬｉＯＨと共に、調製１の化合物１０４．５ｇ（０．３８４ｍｏｌ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２２１（ＭＨ^＋）。

（調製２）

イソニペコチン酸エチル（１５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アセチルピリジン（９．２５ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびチタニウムイソプロポキシド（２７．１２ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２３℃で、１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ_３（６．００ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、水（３００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）を加えた。この反応物をセライトで濾過し、そして水（３００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、その有機層を分離した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、６％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）でさらに精製すると、黄色オイルとして、８ｇ（２８．９ｍｏｌ、収率３８％）の所望化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２７７。この化合物を、調製１と同様に、ＬｉＯＨ一水和物で加水分解して、調製２の化合物を得た。

上記手順と同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：

調製２Ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ ２９１（ＭＨ^＋）。

（調製３）

ジイソプロピルアミン（２．２８ｇ、３．２ｍｌ、２２．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ_２下にて、注射器を経由して、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍｌ、２０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応物を−７８℃まで冷却し、そして滴下漏斗を経由して、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の調製１工程１の生成物（４．００ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（６．６０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その反応物を、一晩にわたって、２３℃までゆっくりと温めた。その反応物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、３％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、黄色オイルとして、０．６３ｇ（２．３７ｍｍｏｌ、１５％）の所望化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２６７。この化合物を、調製１と同様に、ＬｉＯＨ一水和物で加水分解して、調製３の化合物を得た。

（調製４）

工程１：

２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（２５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢＯＣ無水物（２６．１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、一晩攪拌し、次いで、オイルまで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムに乾燥装填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２から０〜２％アセトン−ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、白色固形物として、所望生成物１５．２５ｇ（７３．３２ｍｍｏｌ；７３％）を得た。

工程２：

工程１の生成物（３５．９６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ ｌ）溶液に、−７８℃で、３０分間にわたって、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ、２７２ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、その反応混合物をゆっくりと温め、そして２３℃で、２時間攪拌すると、橙色沈殿物が形成された。次いで、その混合物を−７８℃まで再冷却し、その温度を−７８℃で維持しつつ、６時間にわたって、その懸濁液に、予め乾燥した酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムに通した）を泡立たせた。この反応混合物の色は、この時間の間に、橙色から黄色に変わった。その反応を、−７８℃で、（ＣＨ_３）_２Ｓ（５１．４ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）に続いてＡｃＯＨ（２２ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温までゆっくりと温めた。４８時間後、水を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、淡黄色固形物として、２０．１５ｇ（９０ｍｍｏｌ；５２％）の上記アルコールが得られた。

工程３：

工程２の生成物（１９．１５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（８．６２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（４４４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を導入した。激しく攪拌すると、４０分間にわたって、市販の漂白溶液（１２２ｍｌ、０．７Ｍ、８５．４ｍｍｏｌ）（ＮａＯＣｌ中の５．２５％）を少しずつ加えた。０℃でさらに２０分後、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液でクエンチし、そして２３℃まで温めた。水で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出したのに続いて、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２から０〜２％アセトン−ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、灰白色固形物として、１５．９７ｇ（７１．９ｍｍｏｌ；収率８４％）の上記アルデヒドが得られた。

工程４：

工程３の生成物（１１．８７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３７０ｍＬ）溶液に、イソニペコチン酸エチル（９．０７ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＡｃＯＨ（４滴）を加えた。次いで、その反応混合物を、２３℃で、４０分間攪拌し、その後、ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２２．６８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２３℃で、一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、水で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。それらの有機抽出物を濃縮したのに続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜４％飽和ＮＨ_３）にかけると、灰白色固形物として、１９．０９ｇ（５２．６ｍｍｏｌ；９８％）の上記エステルが得られた。

工程５：
工程４の生成物（１．５７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水−ＣＨ_３ＯＨ（３：１：１の混合物１０ｍｌ）に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、一晩攪拌し、濃縮し、そして高真空下にて乾燥して、黄色がかった固形物として、１．５９ｇの粗表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

（調製５）

工程１：

置換ピリジン（３０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８００ｍＬ）溶液に、滴下漏斗を経由して、二塩化フタロイル（５６．３ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、２３℃で、２時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくりと加えた。その有機層を分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、灰白色固形物（６１．２ｇ、９２％）として、所望化合物を得た。ＭＳ（Ｃｌ）：２３９（ＭＨ^＋）。

類似の手順および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：

工程２：

工程１の化合物（１０．９４ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２５ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．１５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（３００ｍＬ）懸濁液を２０時間還流し、２３℃まで冷却し、そして濾過した。その濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、黄褐色固形物（５．２０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲにより、これが１．４：１の比での出発物質と生成物との混合物であることが明らかとなった。算出した収率は、１５％である。ＭＳ（ＣＩ）：３１７（Ｍ＋１）。

類似の手順および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：

工程３：

調製５−２Ａ（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５５ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン（０．４８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、２時間攪拌し、濃縮し、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。その有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、白色固形物（１．０ｇ、３７％）として、所望化合物が得られた。

（調製６）

この化合物は、日本特許６３２２７５７３（１９８８年）で記載された手順に従って、調製する。

（中間体１）

（スキーム１の工程ＡおよびＣ）

工程Ａ：
２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼン（４０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（３９ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして１５０℃まで加熱した。１６時間後、その反応物を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄し、その有機層を褐色半固形物まで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０：８０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でさらに精製すると、ニトロ−芳香族中間体（４２ｇ、収率６０％、ｍ／ｅ ３１１）が得られた。

このニトロ−芳香族中間体（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ圧力容器にて、エタノール（３６ｍｌ）およびＴＨＦ（７２ｍｌ）の混合物に溶解した。ラネーニッケル（約３．３ｇ、湿潤）を加え、その反応物を、Ｈ_２下にて、４０ｐｓｉで、２時間振盪した。ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、所望生成物（８．６ｇ、収率９６％、ｍ／ｅ ２８１）を得た。

工程Ｃ：
工程Ａ（１８ｇ、６４ｍｍｏｌ）の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリホスゲン（１６ｇ、５４ｍｍｏｌ）に続いてＥｔ_３Ｎ（１８ｍｌ、２４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を、３時間にわたって、２３℃までゆっくりと温めた。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで、水で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して、灰白色固形物（１１．２ｇ、収率６０％、ｍ／ｅ ３０７）として、生成物を得た。

（中間体２）
（スキーム１の工程Ｄ）

無水ＺｎＢｒ_２（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）懸濁液に、化合物Ｉ−Ａ（４３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を加え、その反応物を、２３℃で、１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３および１Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ中の４％ＮＨ_３）で精製すると、白色固形物として、０．２２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ、６７％）のＩ−Ｂが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ３３０（ＭＨ^＋）。

（中間体３）
（スキーム１の工程ＤおよびＤ’）
工程Ｄ’：

Ｉ−Ｃ（１０．１９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０．２４ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、２０分間加熱し、次いで、２３℃で、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、白色発泡体として、１４．８９ｇ（４６．９ｍｍｏｌ、収率１００％）の上記Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体Ｉ−Ｄを得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３１８。

Ｉ−Ｄ（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンジル（０．７４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、２３℃まで冷却した。水（３０ｍｌ）を加え、その粗生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出することにより、単離した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色発泡体として、１．２６ｇ（２．８８ｍｍｏｌ、９１％）のＩ−Ｅが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３８。

工程Ｄ：

化合物Ｉ−Ｅ（１．２５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２．９ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２３℃で、１６時間攪拌し、濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、無色オイルとして、０．９６ｇ（２．８６ｍｍｏｌ、１００％）のＩ−Ｆを得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３３８。

類似の様式で、他のＲ−置換ベンズイミダゾロン誘導体を調製した。

（中間体４）
（スキーム１の工程Ｄ’）

Ｉ−Ｇ（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０重量％、０．０８２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１時間後、過剰なメチルスルホニルオキシエチルイソプロピルエーテルを加え、次いで、その反応物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、発泡体として、１．２０ｇ（２．７４ｍｍｏｌ、収率１００％）のＩ−Ｈが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３８。

（中間体５）
（スキーム１の工程Ｄ’）

Ｉ−Ｄ（４．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、注射器を経由して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、−７８℃で、６０分間攪拌し、次いで、ブロモ酢酸メチル（２．９０ｇ、１．８ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２３℃までゆっくりと温めた。１６時間後、溶媒を蒸発させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍｌ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、白色発泡体として、３．３７ｇ（８．６６ｍｍｏｌ、６９％）のＩ−Ｉが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＣｌ）：ｍ／ｅ ３９０。

Ｉ−Ｉ（３．３６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１の容量比）（５０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．７６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて、白色固形物として、３．４９ｇ（８．６２ｍｍｏｌ、９９％）のＩ−Ｊ（１当量のＬｉＯＨと共に）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８２。

化合物Ｉ−Ｊ（１．６４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＭＦ（１：１の容量比）（４０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．８８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、その反応物を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を冷却し、濃縮し、次いで、０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、オイルとして、１．９１ｇ（４．３０ｍｍｏｌ、１００％）のＩ−Ｋが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＥＳ）：ｍ／ｅ ４４５。

（中間体６）
（スキーム１の工程Ｅ）

Ｉ−Ｃ（４．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢＯＣ−イソニペコチン酸（５．２５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５．３７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．５１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、２３℃で、１６時間攪拌した。固形物を濾過し、その濾液を分液漏斗に移した。０．５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、８％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色発泡体として、８．５１ｇ（１９．９ｍｍｏｌ、収率９５％）のＩ−Ｌが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＥＳ）：ｍ／ｅ ４２９。

類似の手順および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した：

（中間体７）
（スキーム１の工程Ｅ）

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体Ｉ−Ｃ（４．４５ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、Ｉ−Ｏ（５．００ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．１０ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（７．９０ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、２３℃で、１６時間攪拌し、そして冷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物を分液漏斗に移し、その生成物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×２００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＣＨ_３ＯＨ）で精製すると、黄色ゲルが得られ、これをエーテルから結晶化して、白色固形物（６．９３ｇ）を得た。母液を濃縮し、そしてエーテル１００ｍＬから再結晶して、他の部分の白色固形物（０．２０ｇ）を送達した。Ｉ−Ｐの合わせた収率は、７９％であった。

（中間体８）
（スキーム１の工程Ｅ）

Ｉ−Ｌ（１．００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．３３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．４４ｇ、０．３３ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、冷却した。水（４０ｍＬ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色発泡体として、０．９９ｇ（２．２４ｍｍｏｌ、９６％）のＩ−Ｑが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＥＳ）：ｍ／ｅ ４４３。

上記手順と同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：

（中間体９）
（スキーム１の工程Ｆ’）

工程１：Ｉ−Ｔ（１．４２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７．２ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（４５８ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分後、２−ブロモエチルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１．２３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、２３℃で、１５時間攪拌し、次いで、４５℃で、７時間加熱した。この反応を、冷ＮＨ_４Ｃｌ溶液をゆっくりと加えることによりクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、１．０ｇ（１．５３ｍｍｏｌ、５３％）の生成物Ｉ−Ｕが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ６５５（ＭＨ^＋）。

工程２：Ｉ−Ｕ（１．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ｍｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、その反応物を、２３℃で、攪拌した。２．５時間後、ＥｔＯＡｃを加え、その有機層をブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、０．６７ｇ（１．２５ｍｍｏｌ、８２％）の生成物Ｉ−Ｖを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ５４１（ＭＨ^＋）。

工程３：Ｉ−Ｖ（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．２ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（９７μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（６５μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２３℃まで温めた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、０．１７３ｇ（０．３０ｍｍｏｌ、収率６４％）のＩ−Ｗが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ５８３（ＭＨ^＋）。

上記手順と同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：

工程４：Ｉ−Ｖ（１７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．２ｍｌ）溶液に、２３℃で、６０重量％ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１０分後、臭化ベンジル（１４４μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、その反応物を冷ＮＨ_４Ｃｌ溶液にゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、０．１６６ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率８２％）のＩ−Ｘが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ６３１（ＭＨ^＋）。

（実施例１）

工程Ｄ’：

化合物１Ａ（０．３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（０．５６ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．７６ｇ、０．５７ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、２３℃まで冷却した。溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、クリーム色固形物として、１．０ｇ（２．９６ｍｍｏｌ、収率７１％）の生成物１Ｂを得た（融点１３８〜１３９℃）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ３３８（ＭＨ^＋）。

工程Ｄ：

１Ｂ（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液に、水（１２ｍＬ）中の２５％ＮａＯＨを加えた。その反応物を、還流状態で、１６時間加熱し、次いで、２３℃まで冷却した。溶媒を蒸発させ、その生成物を飽和ＮａＣｌとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、０．７７ｇ（２．９０ｍｍｏｌ、９７％）の１Ｃを得た（融点１９４〜１９５℃）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ ２６６（ＭＨ^＋）。

工程Ｇ：
化合物１Ｃ（０．５０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物に溶解し、そしてＨＯＢＴ（０．３８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および調製１の生成物（０．５３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、その反応物を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この反応物を冷却し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ_３−ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に５％ＣＨ_３ＯＨ）で精製すると、発泡体として、０．７０ｇ（１．５０ｍｍｏｌ、収率８０％）の実施例１が得られた。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ ４６８（ＭＨ^＋）。

類似の様式で、以下の化合物を調製した。

出発物質として調製２を使用すること以外は、上記手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。これらの鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（溶離液：ジエチルアミンと共にイソプロパノール−ヘキサン）で分離した。

出発物質として調製３を使用したこと以外は、上記手順と類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。

（実施例２）

工程ａ：フラスコに、アルコール２Ａ（５．４０ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を充填した。２３℃で、イミダゾール（１．８８ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）および塩化ＴＢＤＭＳ（３．４０ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンに次いで、８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、６．５４ｇ（１９．８５ｍｍｏｌ、７９％）の上記ＴＢＭＤＳ保護アルコールを得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２３０。

このＴＢＤＭＳ保護アルコール（５．５４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ_２下にて、−７８℃まで冷却した。注射器を経由して、ＴＭＥＤＡ（２．４４ｇ、３．２ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）および第二級ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、１６．２ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、−７８℃で、攪拌した。３時間後、注射器を経由して、硫酸ジメチル（３．１８ｇ、２．４ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、２時間にわたって、２３℃までゆっくりと温め、さらに２時間攪拌した。この反応を、水（１００ｍｌ）を加えることによりクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンに次いで、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、無色オイルとして、４．５９ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ、７９％）の上記２−メチル化生成物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３４４。

この２−メチル化生成物（４．５８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてｎ−Ｂｕ_４ＮＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１６時間後、水（１００ｍｌ）を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、無色オイルとして、３．０６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ、１００％）の２Ｂが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２３０。

工程ｂ：塩化オキサリル（２．５７ｇ、１．８ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）を、Ｎ_２下にて、−７８℃まで冷却した。滴下漏斗を経由して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（３．１６ｇ、２．９ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分後、化合物２Ｂを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）溶液として、滴下した。−７８℃で１時間後、Ｅｔ_３Ｎ（５．４６ｇ、７．５ｍｌ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２３℃まで温めた。２時間後、水（１００ｍＬ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、３．０７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ、１００％）の対応するアルデヒドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＥＳ）：ｍ／ｅ ２２８。

ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）に溶解したアルデヒド（３．０７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）に、Ｈ_２Ｏ（６０ｍｌ）中の２−メチル−２−ブテン（６ｍｌ）、塩化ナトリウム（７．３３ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９．１９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２３℃で、攪拌した。２時間後、溶媒を除去し、０．５Ｎ ＨＣｌを加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、３．２９ｇ（１３．５ｍｍｏｌ、１００％）の酸２Ｃを得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ２４４。

工程ｃ：２Ｃを適当なピペリジンとカップリングして、中間体２Ｄを得、これを、実施例１、工程Ｇの手順を使用して、表題化合物に変換した。（Ｍ＋１についてのＥＳ）：ｍ／ｅ ４９２。

（実施例３）

化合物Ｉ−Ｃ（２．６４ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、粉砕した３Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．５７ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ（１：１、５０ｍＬ）中にて、２３℃で、混ぜ合わせた。この反応物を１６時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）でクエンチした。次いで、その反応混合物を濾過し、その固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、その濾液を分液漏斗に移した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）でさらに精製すると、白色発泡体として、３．３４ｇ（７．４５ｍｍｏｌ、収率９２％）の生成物３Ａが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４４９。

化合物３Ａ（３．３３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＰａｒｒ水素化装置にて、５０ｐｓｉの水素圧で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．７５ｇ）と共に、振盪した。２０時間後、その反応物をセライトで濾過し、そしてＣＨ_３ＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮して、白色固形物として、２．１６ｇ（６．８７ｍｍｏｌ、収率９３％）の３Ｂを得た。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＣｌ）：ｍ／ｅ ３１５。

３Ｂ（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、２３℃で、トリフルオロエタノール（２５ｍＬ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、粉砕した３Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．９２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）に加えた。１６時間後、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、その反応混合物を濾過し、その濾液を分液漏斗に移した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ_３−ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に５％ＣＨ_３ＯＨに次いで、ＮＨ_３−ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に７％ＣＨ_３ＯＨ）で精製すると、白色発泡体として、０．５４ｇ（１．３３ｍｍｏｌ、４６％）の表題化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＥＳ）：ｍ／ｅ ４０６。

（実施例４）

化合物Ｉ−Ｃ（４．００ｇ、１８．４ｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ_３Ｎ（２．７９ｇ、３．８ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３．７１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１時間加熱し、冷却し、そして０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体として、７．０４ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、１００％）の４Ａを得た。

化合物４Ａ（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、そしてモノ−Ｎ−ｔＢＯＣ−ピペラジン（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１２０℃で、１６時間加熱し、濃縮し、その残留物を水に溶解した。その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃ１_２）で精製すると、黄色発泡体として、１．６ｇ（３．７３ｍｍｏｌ、４１％収率）の４Ｂが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４３０。

化合物４Ｂを、中間体３、工程Ｄと同様に脱保護し、そして実施例３のようにピリジンカルボキシアルデヒドと反応されて、表題化合物を得た。

（実施例５）

フラスコに、２３℃で、化合物５Ａ（ＨＢｒ塩）（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１６０ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（３．７ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）を充填した。２２時間後、その二相反応混合物を分液漏斗に移し、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色オイルとして、３．０２ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、収率５０％）の５Ｂが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ２９８。

５Ｂ（２．１３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（１．２３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２１．５時間後、水を加え、その生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色オイルとして、１．３６ｇ（４．７ｍｍｏｌ、収率６６％）の５Ｃが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ２９４。

５Ｃ（１．０５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、Ｃ１_２（気体）を泡立たせた。３５分後、追加の水を加え、その生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）およびブラインで連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃに続いて、３．５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色固形物として、０．９０９ｇ（２．８６ｍｍｏｌ、収率８０％）の５Ｄが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ３１８。

５Ｄ（２２７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）および４−（２−ケト−３−メトキシエチル−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン（２８９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、水を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物５Ｅ（０．５４ｍｍｏｌ、収率７６％）を、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ ５５７。

５Ｅ（３００ｍｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、圧力容器にて、木炭上パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下にて、１４時間振盪した。この触媒を濾過により除去し、その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１８：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ中の４％ＮＨ_３）で精製して、白色固形物として、０．１９８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ、収率８７％）の５Ｆを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋１）。

５Ｆ（１８０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液に、３Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１３７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で２４時間後、その反応物を濾過し、追加ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、その有機相を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。この有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１８：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ中の４％ＮＨ_３）で精製すると、白色固形物として、０．０６４ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ、収率３０％）の表題化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１４（Ｍ＋１）。

（実施例６）

中間体６（Ｉ−Ｌ）を、中間体３、工程Ｄの手順を使用して脱保護した。得られた化合物（１．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の塩酸塩のトリフルオロエタノール（２０ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．３７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、粉砕した３Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）、３−クロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．８７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、その反応物を濾過し、溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解した。０．５Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、淡黄色発泡体として、０．８５ｇ（１．８７ｍｍｏｌ、収率６５％）の表題化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１についてのＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４５４。

適当なピリジンカルボキシアルデヒドアナログを使って、類似の上記手順を使用して、以下の化合物を調製した。

（実施例７）

脱保護したＩ−Ｌ（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および調製物５−２Ｂ（混合物２５０ｍｇ、約０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍｌ、約３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、１５時間攪拌し、水を加え、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、僅かに黄色の固形物として、表題化合物が得られた。（６２ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＣＩ）：５９７（ＭＨ^＋＋ＣＨ_３ＯＨ）。

類似の様式で、以下の化合物を調製した。

（実施例８）

ヒドラジン（０．５Ｍを１ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、実施例７の化合物（５１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で、１．５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：９０：１のＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＮＨ_４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（２０．４ｍｇ、収率５２％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）４３５（ＭＨ^＋）。

実施例７の化合物を使用して、類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。

（実施例９）

９Ａ（１１５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および調製５−３の生成物（５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎを加えた。その反応混合物を、２３℃で、１２時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色固形物が得られた。（３４ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＣＩ）５０７（ＭＨ＋）。

類似の手順を使用して、以下の化合物を合成した。

（実施例１０）

工程Ｇ：

フラスコに、アミン１０Ａ（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、調製物４（２３２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、４．５ｍｌ）を充填した。反応物を７０℃で１５時間攪拌し、冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、そして１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で、次いで、水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃ_１２）で精製すると、白色固形物（２４３ｍｇ、収率５５％）として、１０Ｂが得られた。

そのベンズイミダゾロン部分上に異なる置換基を有する化合物も、同様に調製した。

工程Ｇ’：
１０Ｂ（２３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、２３℃で、２日間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。その有機層を乾燥し、そして濃縮して、粗生成物を得た。その残留物を分取ＴＬＣプレート（１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、白色固形物（１７７ｍｇ、収率９０％）として、表題化合物が得られた。

同じ反応により、以下の化合物を合成した：

上記手順と類似の手順を使用して、適当な出発物質を使って、以下の化合物を調製した：

次式の化合物：

および
（実施例１５７）

（実施例１５８）

中間体３、工程Ｄ’について記述した様式と類似の様式で、化合物１５８Ａを化合物１５８Ｂに変換した。

１５８Ｂ（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１２ｍｌ）溶液をトシルメチルイソシアニド（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）で処理し、０℃まで冷却し、そしてｔ−ＢｕＯＫ（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、２０℃で、一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃと共にセライトで濾過し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃと共にＳｉＯ_２のプラグで濾過すると、黄色オイルとして、１５８Ｃが得られた。

中間体３、工程Ｄ、次いで、調製４、工程４について記述した様式と類似の様式で、化合物１５８Ｃを化合物１５８Ｄに変換した。

１５８Ｄ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（３１０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で処理し、そして４日間還流した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）でスラリー化し、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサンおよびＣＨ_３ＯＨに吸収し、そして濃縮して、１５８Ｅを得た。

実施例１、工程Ｇについて記述した様式と類似の様式で、化合物１５８Ｅを実施例１５８に変換した。

（実施例１５９）

実施例１５８について記述した様式と類似の様式で、化合物１５９Ａを実施例１５９Ｂに変換した。

１５９Ｂ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、そして一晩攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、中和するまでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１５９Ｃ（１．１ｇ、５８％）が得られた。

１５９Ｃ（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）溶液をＰｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ）で処理し、そしてＨ_２下にて、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、１５９Ｄを得た。

調製４、工程４〜５および実施例１、工程Ｇについて記述した様式と類似の様式で、化合物１５９Ｄを化合物実施例１５９に変換した。

実施例１〜１５９について記述した手順を使用して、以下構造の化合物を調製した：

実施例１〜１５９について記述した手順を使用して、以下構造の化合物が調製できる：

（Ｈ_３レセプタ結合アッセイの一般手順）
この実験のＨ_３レセプタ源は、モルモットの脳であった。これらの動物は、体重が４００〜６００ｇであった。その脳組織を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）の溶液でホモジナイズした。その均質化緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ｗ／ｖであった。これらのホモジネートを、組織および細片の凝集塊を除去するために、１，０００×ｇで、１０分間遠心分離した。次いで、得られた上澄み液を、それらの膜を沈降するために、５０，０００×ｇで、２０分間遠心分離し、これを、次に、均質化緩衝液で３回洗浄した（それぞれ、５０，０００×ｇで２０分間）。これらの膜を凍結し、そして必要になるまで、−７０℃で保存した。

試験する全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、その最終濃度が０．１％ＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌになるように、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈した。次いで、反応チューブに、膜を加えた（４００μｇのタンパク質）。この反応は、３ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることにより開始し、そしてインキュベーション下にて、３０℃で、３０分間継続した。濾過により未結合配位子から結合配位子を分離し、これらの膜に結合した放射活性配位子の量を、液体シンチレーション分光測定により、決定した。全てのインキュベーションは、２回実行し、その標準誤差は、常に、１０％未満であった。そのレセプタへの放射活性配位子の特異的な結合を７０％より多く阻止する化合物は、連続希釈して、Ｋ_ｉ（ｎＭ）を決定した。

式Ｉの化合物は、約０．１〜約１０００ｎＭの範囲のＫ_ｉを有する。式Ｉの好ましい化合物は、約０．１〜約１００ｎＭの範囲のＫ_ｉを有する。式Ｉのさらに好ましい化合物は、約０．１〜約２０ｎＭの範囲のＫ_ｉを有する。実施例１ＡＩは、０．２ｎＭのＫ_ｉを有する。実施例８３は、１．０ｎＭのＫ_ｉを有し、そして実施例１０Ｇは、３．９ｎＭのＫ_ｉを有する。

（ｒＨｕ Ｈ_３結合アッセイの一般手順）
［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８２Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）は、Ｄｕｐｏｎｔ ＮＥＮから得た。チオペラミドは、ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから得た。

ＨＥＫ−２９３ヒト胚性腎細胞（これは、ヒトヒスタミンＨ_３レセプタを安定に発現する）を、ダルベッコ改変イーグル培地／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）／ジェネテシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）にて、３７℃で、湿潤５％ＣＯ_２雰囲気にて、培養した。３７℃で、５ｍＭ ＥＤＴＡ／ハンクス平衡塩溶液にて、３７℃で、５継代と２０継代の間で、細胞を収穫し、そして膜調製物に処理した。１０００×ｇで１０分間の低速遠心分離後、それらを、１０容量の氷冷緩衝液に入れ、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎ（ＰＴＡ ３５／２チップ、セッティング６で３０秒間）で妨害した。引き続いた低速遠心分離後、上澄み液を、５０，０００×ｇで、１０分間遠心分離した。この高速ペレットを初期容量の緩衝液に再懸濁し、タンパク質アッセイ（二シンクロニン（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ）酸、Ｐｉｅｒｃｅ）のために取り出し、その懸濁液を、５０，０００×ｇで、再度遠心分離した。膜を、１ｍｇのタンパク質／緩衝液１ｍｌで再懸濁し、そして使用するまで、−８０℃で凍結した。

膜（１５μｇのタンパク質）を、２００μｌの全容量の緩衝液中にて、阻害剤化合物と共にまたはそれなしで、１．２ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチル−ヒスチジンでインキュベートした。１０^−５Ｍチオペラミドの存在下にて、非特異的結合を決定した。アッセイ混合物を、３０℃で、プロピレン９６ウェルディープウェルプレートにて、３０分間インキュベートし、次いで、０．３％ポリエチレンイミン浸漬ＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。これらを、１．２ｍｌの４℃緩衝液で３回洗浄し、電子レンジで乾燥し、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチラントに含浸し、そして４０％効率で、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ）にて、数えた。

ＩＣ_５０値は、そのデータから内挿するか、またはＰｒｉｓｍ非線形最小二乗曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使って、そのデータに曲線を当てはめて決定した。Ｋ_ｉ値は、ｔｈｅ Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ等式に従って、ＩＣ_５０値から決定した。

本明細書中では、「式Ｉの少なくとも１種の化合物」との用語は、１種〜３種の異なる式Ｉの化合物が医薬組成物または治療方法で使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１種のＨ_１レセプタアンタゴニスト」とは、１種〜３種の異なるＨ_１アンタゴニストが医薬組成物または治療方法で使用され得ることを意味する。好ましくは、１種のＨ_１アンタゴニストが使用される。

本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として使用できる。種々の組成物のための薬学的に受容可能な担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られ得る。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明がＨ_３アンタゴニスト化合物とＨ_１アンタゴニスト化合物との組合せを包含するとき、これらの２種の活性成分は、同時または順次に投与されるか、薬学的に受容可能な担体中のＨ_３アンタゴニストおよびＨ_１アンタゴニストを含有する単一医薬組成物が投与できる。この組合せの成分は、任意の便利な剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、座剤、鼻内スプレーなど）で、個々にまたは一緒に投与できる。このＨ_１アンタゴニストの投薬量は、公開された資料から決定でき、そして１用量あたり、１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。

別個のＨ_３アンタゴニスト医薬組成物およびＨ_１アンタゴニスト医薬組成物を投与するとき、それらは、単一パッケージを含むキットとして提供でき、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にＨ_３アンタゴニストを含有し、他の容器は、薬学的に受容可能な担体中にＨ_１アンタゴニストを含有し、これらのＨ_３アンタゴニストおよびＨ_１アンタゴニストは、その組合せが治療に有効である量で、存在している。キットは、例えば、これらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形であるとき、組合せを投与するのに有利である。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (15)

1. 以下の構造式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
   

   

   ここで：
   該点線は、任意の二重結合を表わす；
   ａは、０〜３である；
   ｂは、０〜３である；
   ｎは、１、２または３である；
   ｐは、１、２または３であるが、但し、Ｍ^２がＮのとき、ｐは、１ではない；
   ｒは、１、２または３であるが、ｒが２または３のとき、Ｍ^２は、Ｃ（Ｒ^３）であり、そしてｐは、２または３である；
   Ａは、結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである；
   Ｍ^１は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮである；
   Ｍ^２は、Ｃ（Ｒ^３）またはＮである；
   Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ_１〜２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−である；但し、Ｍ^１がＮのとき、Ｙは、−ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ではない；そしてＭ^２がＮのとき、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−ではない；
   ｑは、１〜５であるが、但し、Ｍ^１およびＭ^２が共にＮのとき、ｑは、１ではない；
   Ｚは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−または−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−である；
   Ｒ^１は、
   

   

   である；
   ｋは、０、１、２、３または４である；
   ｋ１は、０、１、２または３である；
   ｋ２は、０、１または２である；
   Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^２９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−アリールオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^３２−ヘテロアリール、Ｒ^３２−ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である；
   Ｒ^２は、以下である：６員ヘテロアリール環であって、該６員ヘテロアリール環は、１個または２個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、ＮまたはＮ−Ｏから選択され、残りの環原子は、炭素である；５員ヘテロアリール環であって、該５員ヘテロアリール環は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、残りの環原子は、炭素である；Ｒ^３２−キノリル；Ｒ^３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；水素；
   

   

   ここで、該６員ヘテロアリール環または該５員ヘテロアリール環は、必要に応じて、Ｒ^６で置換されている；
   Ｘは、ＣＨまたはＮである；
   Ｑは、結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである；
   Ｑ^１は、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンまたは−Ｎ（Ｒ^４）−である；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＨまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである；
   Ｒ^４は、別個に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群から選択される；
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−である；または
   Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する；
   Ｒ^６は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^４Ｒ^５、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＮ、
   

   

   からなる群から選択されるか、または２個のＲ^６置換基は、同一炭素上で一緒になって、＝Ｏである；
   Ｒ^１２は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはフルオロからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１２がヒドロキシまたはフルオロであるとき、Ｒ^１２は、窒素に隣接した炭素へ結合されない；または２個のＲ^１２置換基は、一緒になって、ある環炭素から他の非隣接環炭素へのＣ_１〜Ｃ_２アルキル架橋を形成する；またはＲ^１２は、＝Ｏである；
   Ｒ^１３は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはフルオロからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１３がヒドロキシまたはフルオロであるとき、Ｒ^１３は、窒素に隣接した炭素へ結合されない；または２個のＲ^１３置換基は、一緒になって、ある環炭素から他の非隣接環炭素へのＣ_１〜Ｃ_２アルキル架橋を形成する；またはＲ^１３は、＝Ｏである；
   Ｒ^２０は、別個に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはアリールからなる群から選択され、ここで、該アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシルまたはメトキシから別個に選択される１個〜３個の基で置換されている；または２個のＲ^２０基が存在しているとき、該２個のＲ^２０基は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員複素環を形成し得る；
   Ｒ^２２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルである；
   Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２またはＲ^３４−アリールである；
   Ｒ^２５は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_１〜２−、ハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−またはハロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−からなる群から選択される；
   Ｒ^２９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である；
   Ｒ^３０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリールまたはＲ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−である；
   Ｒ^３１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−、Ｒ^３５−アリール、Ｒ^３５−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^４）（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−またはＲ^３５−アリール−Ｓ（Ｏ）_２−である；または
   Ｒ^３０およびＲ^３１は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_４〜５−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^２９）−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
   Ｒ^３２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＳＲ^２２、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＮＲ^３７Ｒ^３８、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^３７、−ＣＯＮ（Ｒ^３７）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−および−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２からなる群から選択される；
   Ｒ^３３は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣＨＦ_２および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される；
   Ｒ^３４は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ_３からなる群から選択される；
   Ｒ^３５は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、別個に、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ_３、−Ｎ（Ｒ^３６）_２、−ＣＯＯＲ^２０および−ＮＯ_２からなる群から選択される；
   Ｒ^３６は、別個に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択される；
   Ｒ^３７は、別個に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３３−アリール、Ｒ^３３−アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＲ^３２−ヘテロアリールからなる群から選択される；そして
   Ｒ^３８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＳＯ_２−である；または
   Ｒ^３７およびＲ^３８は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する、
   化合物。
2. Ａが、結合であり、Ｍ^１が、Ｎであり、ａが、０であり、ｎが、２であり、そして前記任意の二重結合が、存在しない、請求項１に記載の化合物。
3. Ｍ^２が、Ｃ（Ｒ^３）であり、ここで、Ｒ^３が、水素またはハロゲンであり、ｂが、０であり、ｒが、１であり、そしてｐが、２である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物。
5. Ｚが、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、６員ヘテロアリール環であり、該６員ヘテロアリール環が、必要に応じて、１個のＲ^６置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、Ｒ−置換ベンズイミダゾロンであり、ここで、Ｒが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３２−アリール、Ｒ^３２−ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^２５が、ハロゲンまたは−ＣＦ_３であり、そしてｋが、０または１である、請求項７に記載の化合物。
9. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
   

   

   

   
10. 有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
11. アレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、低血圧、循環器病、ＧＩ路の疾患、消化管の過剰運動性または低運動性または酸性分泌、肥満、睡眠障害、中枢神経系の乱れ、多動症候群、中枢神経系の機能低下または機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂病または片頭痛を処置する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
12. アレルギー誘発気道応答、アレルギーまたは鼻づまりが治療される、請求項１１に記載の使用。
13. 有効量の請求項１に記載の化合物、有効量のＨ_１レセプタアンタゴニスト、および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
14. アレルギー、アレルギー誘発気道応答またはうっ血を処置するための、Ｈ_１レセプタアンタゴニストと併用する医薬を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
15. 前記Ｈ_１レセプタアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。