CN1509174A

CN1509174A - 5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9,－五烯的酒石酸盐

Info

Publication number: CN1509174A
Application number: CNA028099125A
Authority: CN
Inventors: ��άE��; 戴维·E·博格尔; R; 彼得·R·罗斯; 格伦·R·威廉斯
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2001-05-14
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2004-06-30
Anticipated expiration: 2022-04-26
Also published as: MA27020A1; HUP0304088A2; EE200300556A; ECSP034850A; EP1392307B1; IL157933A; KR20040010638A; TNSN03113A1; SI1392307T1; EE05441B1; HU229867B1; ME00466B; EA005528B1; DE60205742D1; PL366551A1; CA2447405A1; US20050148591A1; BG66408B1; US20030166701A1; HRP20030910B1

Abstract

本发明涉及式(1)5，8，14－三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]－十六－2(11)，3，5，7，9－五烯的酒石酸盐及其药物组合物。本发明具体涉及L－酒石酸盐，本发明还涉及这些L－酒石酸盐的各种多晶型物，包括两种不同的无水多晶型物(此处称A型和B型)和水合物多晶型物(此处指C型)。另外，本发明还涉及5，8，14－三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]－十六－2(11)，3，5，7，9－五烯的D－酒石酸盐及其各种多晶型物；本发明还涉及式(I)化合物的D，L－酒石酸盐及其多晶型物、该化合物的内消旋酒石酸盐及其多晶型物。

Description

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]- 十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐

本发明涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯

的酒石酸盐和含有该化合物的的药物组合物。具体地说，本发明涉及该化合物的L-酒石酸盐，本发明还涉及该L-酒石酸盐的各种多晶型物，包括两种不同的无水多晶型物(本文称A型和B型)和一种水合物多晶型物(本文称C型)。另外，本发明还涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸盐及其各种多晶型物、该化合物的D，L-酒石酸盐及其多晶型物和该化合物的内消旋-酒石酸盐及其多晶型物。

化合物5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯能够结合到神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体部位，能够用于调节胆碱能机能。该化合物可用于治疗炎性肠疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病(Crohn’s disease))、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻(celiac sprue)、囊炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、恐慌症(panic disorder)、抑郁症、双相性精神障碍(bipolar disorder)、孤独症、睡眠障碍、时差反应(jet lag)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素-诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物(recreational drug)、铅、砷、汞)、疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆(vascular dementia)、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症和frontal和皮层下痴呆(subcortical dementia))、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹(progressive supramuscularpalsy)、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性疾病(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症(including petitmal absence epilepsy)、注意力缺陷机能亢进障碍(attention deficit hyperactivitydisorder)(ADHD)、图雷特氏综合症(Tourette‘s Syndrome)，特别是尼古丁依赖、成瘾和脱瘾，包括在戒烟治疗中的应用。

本发明的酒石酸盐可以与抗抑郁剂(例如三环类抗抑郁剂或5-羟色胺重摄取抑制抗抑郁剂(SRI))联合用于药物组合物中以治疗认知衰退和带有AD、PD、中风、亨廷顿氏舞蹈病或外伤性脑损伤(TBI)的抑郁症；也可以与毒蕈碱激动剂联合应用以刺激中枢毒蕈碱和烟碱性受体，用于治疗例如ALS、认知机能障碍、年龄相关性认知衰退、AD、PD、中风、亨廷顿氏舞蹈病和TBI；也可以与神经营养因子例如NGF联合应用以把胆碱能增强作用扩大到最大程度，用于治疗例如ALS、认知机能障碍、年龄相关性认知衰退、AD、PD、中风、亨廷顿氏舞蹈病和TBI；或者与减缓或阻止AD的试剂联合应用，其中减缓或阻止AD的试剂的例子包括：认知增强剂、淀粉状蛋白聚集抑制剂、secretase抑制剂、τ(tau)激酶抑制剂、神经元抗炎剂和雌激素类治疗剂。

在1999年7月15日出版的WO99/35131(相应于1999年9月28日提交的美国第09/402.010专利申请和2000年2月25日提交的美国第09/514.002号专利申请)中提到了结合到神经元烟碱性受体的化合物，包括5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(1 1)，3，5，7，9-五烯及其盐酸盐。上述申请的申请人与本申请的申请人相同，这些文献公开的全部内容在此引入作为参考，这些文献一般性地提到了其中所述化合物的可药用酸加成盐。

本发明的L-酒石酸盐显示的特性包括高固态稳定性和与某些药物制剂赋形剂的兼容性，这使其优于5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的已知盐。另外，D-酒石酸盐和D，L-酒石酸盐显示的特性也使它们适合于药物制剂用途。

附图简述

图1是A型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水L-酒石酸盐的粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数(linear counts)；X为2θ角的度数)。

图2是B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水L-酒石酸盐的粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。

图3为C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐水合物的粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。

图4A是B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水L-酒石酸盐的粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。图4B为C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐水合物的理论粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。

图5A为B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水L-酒石酸盐的理论粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。图5B为C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐水合物的实测粉末X-光衍射图(上线)与理论粉末X-光衍射图(下线)的叠加图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。

图6为A型(下线)、B型(中间线)和C型(上线)5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐粉末X-光衍射图的叠加图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ角的度数)。

图7A、7B和7C分别为A型、B型和C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸盐的固态¹³C NMR谱，在295K温度下，应用Bruker Avance DRX500MHz NMR光谱仪，在7mm宽孔径幻角自旋(WB MAS)探针中通过交叉极化幻角自旋(cross-polarizationmagic angle spinning)(CPMAS)法测定。标有星号(^*)的峰为自旋边峰，其在自旋频率的多峰处沿真实峰(中谱带)转移。

图8A为B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水L-酒石酸盐的X光晶体结构(绝对构型)。图8B为C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐水合物的X光晶体结构(绝对构型)。

图9A，9B和9C分别为A型、B型和C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐的差示扫描量热图。

图10A和10B分别为X型和Y型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸盐的粉末X-光衍射图(y轴为每秒的线性计数；X为2θ的度数)

图11A和11B分别为X型和Y型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐的差示扫描量热图。

发明概述

本发明涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐。本发明的酒石酸盐包括L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D，L-酒石酸盐和内消旋-酒石酸盐。

本发明特别涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐。

在本发明的一个实施方案中，5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐为无水L-酒石酸盐，，此处称为A型。A型酒石酸盐的特征在于：主要的X-光衍射图的峰以用铜辐射测定的2θ和d-间距表示(在所示误差范围内)如下：

2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)
2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)	6.1	14.5
12.2	7.2	6.1	14.5
12.2	7.2	13.0	6.8
14.7	6.0	13.0	6.8
14.7	6.0	16.8	5.3
19.4	4.6	16.8	5.3
19.4	4.6	21.9	4.1
24.6	3.6	21.9	4.1

A型L-酒石酸盐晶体的特征在于：用差示扫描量热法以5度/分钟的速度升温加热测定其起始熔点约为223℃。A型L-酒石酸盐还有一个特征在于：当用固态¹³C NMR交叉极化幻角自旋技术检测时，其显示下列从100ppm低场的主要共振峰((0.1ppm)(金刚烷标准峰29.5ppm)：178.4、149.3、147.4、145.1和122.9ppm。

在本发明的另一个方案中，5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐是另一种无水L-酒石酸盐多晶型物，此处称为B型。B型L-酒石酸盐的特征在于：主要的X-光衍射图的峰以用铜辐射测定的2θ和d-间距表示如下(在所示误差范围内)：

2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)
2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)	5.9	15.0
12.8	6.9	5.9	15.0
12.8	6.9	14.4	6.1
15.3	5.8	14.4	6.1
15.3	5.8	16.9	5.2
17.2	5.2	16.9	5.2
17.2	5.2	21.8	4.1
23.8	3.7	21.8	4.1
23.8	3.7	25.1	3.5

B型L-酒石酸盐具有图8A所示的单晶X-射线结构(绝对构型)。另外，B型晶体为正交晶系，属于P2(1)2(1)2(1)空间群。B型晶体还有一个特征在于：用差示扫描量热法以5度/分钟的速度升温加热测定其起始熔点为约215℃。另外，B型晶体还有一个特征在于：其水溶解度为约156mg/ml，在水溶液中的自然pH值为约3.3。另外，在90％相对湿度下，B型晶体具有约0.2％的吸湿性。

B型L-酒石酸盐还有一个特征在于：当用固态¹³C NMR交叉极化幻角自旋技术检测时，其显示下列从100ppm低场的主要共振峰((0.1ppm)(金刚烷标准峰29.5 ppm)：179.2、178.0、147.4、145.2、144.4、124.8和122.5ppm。

在本发明的另一个方案中，5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐是水合物L-酒石酸盐，此处称为C型。C型酒石酸盐的特征在于：主要的X-光衍射图的峰以用铜辐射测定的2θ和d-间距表示如下(在所示误差范围内)：

2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)
2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)	5.9	15.1
11.8	7.5	5.9	15.1
11.8	7.5	16.5	5.4
21.2	4.2	16.5	5.4
21.2	4.2	23.1	3.8
23.8	3.7	23.1	3.8
23.8	3.7	26.5	3.4

C型水合物L-酒石酸盐晶体具有图8B所示的单晶X-光结构。另外，C型水合物为单斜晶系，属于P2(1)空间群。C型晶体还有一个特征在于：用差示扫描量热法以5度/分钟的速度升温加热测定其起始固-固转变点为约72℃，起始熔化转变点为约220℃。由于与100％相对湿度接触时，B型晶体转变成C型水合物，因此C型晶体具有与B型晶体相同的水溶解度。

C型L-酒石酸盐晶体的特征在于：当用固态¹³C NMR交叉极化幻角自旋技术检测时，其显示下列从100ppm低场的主要共振峰(±0.1ppm)(金刚烷标准峰29.5ppm)：179.0、176.1、147.5、144.5和124.6ppm。

本发明的另一个方案涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸盐。具体地说，本发明涉及三种D-酒石酸盐多晶型物(此处称A′、B′和C′)，它们显示与A型、B型和C型L-酒石酸盐相同的X-光衍射特性、吸湿性、含水量和热学性质。

在另一个方案中，本发明涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸盐，具体地涉及两种多晶型物、无水物(此处称为X型)和水合物(此处称为Y型)。

X型D，L-酒石酸盐的特征在于：主要的X-光衍射图的峰以用铜辐射测定的2θ和d-间距表示如下(在所示误差范围内)：

2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)
2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)	6.0	14.6
11.9	7.4	6.0	14.6
11.9	7.4	15.0	5.9
17.1	5.2	15.0	5.9
17.1	5.2	22.1	4.0
24.5	3.6	22.1	4.0

X-型D，L-酒石酸盐还有一个特征在于：其起始的熔化转变点约为212℃。

Y型D，L-酒石酸盐的特征在于用铜辐射测定的主要X光衍射图峰如下(在所示误差范围内)：

2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)
2θ角度(±0.2)	d值()(±0.2)	6.2	14.2
12.0	7.4	6.2	14.2
12.0	7.4	15.2	5.8
18.1	4.9	15.2	5.8
18.1	4.9	24.0	3.7
25.1	3.5	24.0	3.7

Y型D，L-酒石酸盐还有一个特征在于：其起始固-固转变点约为131℃，起始熔化转变点约为217℃。

本发明的另一个方案涉及一种药物组合物，其含有A型、B型或C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸盐多晶型物的至少一种多晶型物和可药用载体或赋形剂，所述药物组合物用于治疗炎性肠疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病)、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差反应、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素-诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物、铅、砷、汞)，疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合征和frontal和皮层下痴呆)、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)，头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性疾病(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症、注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)和图雷特氏综合症。在本发明的另一个更优选的方案中，所述药物组合物用于治疗尼古丁依赖、成瘾和脱瘾；更优选地用于戒烟治疗。

本发明还涉及用于上一段落所述用途的药物组合物，其含有5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸盐、D，L-酒石酸盐或内消旋-酒石酸盐中的任意一种。

本发明还涉及治疗下述疾病的方法：炎性肠疾病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克罗恩氏病)、过敏性肠综合症、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差反应、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知机能障碍、药物/毒素-诱发的认知损伤(例如，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物、铅、砷、汞)，疾病诱发的认知损伤(例如，起因于阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、Pick′sdisease、科尔萨科夫氏综合征和frontal和皮层下痴呆)、高血压、食欲过盛、厌食症、肥胖症、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的依赖和成瘾)，头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为性疾病(OCD)、精神病、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多发性硬化性痴呆、年龄相关性认知衰退、癫痫症、包括小发作缺乏癫痫症、注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)和图雷特氏综合症，该方法包括：对需要治疗的患者施用治疗有效量的A、B或C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐中的任意一种，优选B型。本发明的另一个更优选的方案涉及治疗尼古丁依赖、成瘾和脱瘾的方法，特别涉及戒烟治疗的方法，包括：对需要治疗的患者施用A、B或C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐中的任意一种，优选B型。

本发明还涉及治疗上述段落所述疾病的方法，包括：对需要的患者施用A、B或C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸盐、D，L-酒石酸盐或内消旋酒石酸盐中的任意一种。

此处所用的术语“治疗”用作动词时意指和包括：逆转、减轻或抑制疾病、失调、病症或其一种或多种症状的进展，或者防止疾病、失调、病症或其一种或多种症状。术语“治疗”用作名词时指如上所述的治疗的行为。

本发明还涉及制备A型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：

(i)在合适溶剂中，让5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯与1至2当量L-酒石酸接触；和

(ii)收集形成的晶体。

在本发明关于上述方法的优选方案中，应用1.1当量的L-酒石酸，把酒石酸加入到含有所述游离碱的溶液中。在该方法的优选方式中，让所述接触步骤进行至少2小时。在本发明关于上述方法更优选的方案中，让所述接触步骤(即上述步骤“(i))在45℃进行。在本发明关于上述方法的另一个优选方案中，所述合适的溶剂选自：(C₁-C₆)烷基醇、(C₁-C₆)烷基酮或(C₁-C₆)烷基醚、乙腈和(C₁-C₆)烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)。更优选地，合适的溶剂为甲醇或乙醇。

本发明还涉及制备A′型D-酒石酸盐的方法，包括用于制备A型L-酒石酸盐所述的步骤(i)和(ii)，但在步骤(i)中用D-酒石酸代替L-酒石酸。

本发明还涉及制备B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：

(i)在合适溶剂中，让5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯与约1至约2.3当量L-酒石酸接触；和

(ii)收集形成的晶体。

在本发明涉及上述方法的优选方案中，使用约1.1至约2.2当量、更优选1.1当量的L-酒石酸，然后把所述游离碱溶液加入到含有L-酒石酸的溶液中。在该方法的优选实施方式中，让所述接触步骤进行至少1小时、更优选至少2小时、最优选大于12小时。在优选的实施方案中，所述合适溶剂选自：(C₁-C₆)烷醇、(C₁-C₆)烷酮、或(C₁-C₆)烷基醚、乙腈和(C₁-C₆)烷基酯(例如，乙酸乙酯和乙酸异丙酯等)。更优选地，合适的溶剂为甲醇或乙醇，最优选甲醇。

本发明还涉及制备B(型D-酒石酸盐的方法，包括用于制备B型L-酒石酸盐所述的步骤(i)和(ii)，但在步骤(i)中应用D-酒石酸代替L-酒石酸。

本发明另一方面涉及制备C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：

(i)让A型或B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐与水接触；和

(ii)收集形成的晶体。

在本发明涉及上述方法的优选方案中，步骤(i)的接触步骤包括：把A型或B型晶体与水搅拌，然后往其中加入有机溶剂以促进C型产品的沉淀。在该方法更优选的方案中，用于促进沉淀的有机溶剂为甲醇、乙醇和乙腈。

本发明还涉及制备C(型D-酒石酸盐的方法，包括上述用于制备C型L-酒石酸盐的步骤(i)和(ii)，但在步骤(i)中应用A′或B′型D-酒石酸盐代替A型或B型L-酒石酸盐。

本发明还涉及制备X型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：

(i)在合适溶剂中，让5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯与约1至约2.3当量D，L-酒石酸接触；和

(ii)收集形成的晶体。

在本发明涉及上述方法的优选方案中，应用约2.2当量的D，L-酒石酸，然后把所述游离碱溶液加入到含有D，L-酒石酸的溶液中。在该方法的优选实施方式中，让所述接触步骤进行至少2小时、更优选至少12小时、最优选至少24小时。

在本发明涉及制备X型晶体的上述方法的另一个优选方案中，所述合适溶剂为无水溶剂或接近无水溶剂，其选自：(C₁-C₆)烷醇、(C₁-C₆)烷酮、或(C₁-C₆)烷基醚、乙腈和(C₁-C₆)烷基酯(例如，乙酸乙酯和乙酸异丙酯等)。更优选地，合适的溶剂为乙醇。

本发明还涉及制备Y型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸盐的方法，包括下列步骤：

(ii)收集形成的晶体。

在本发明涉及制备Y型晶体的上述方法的另一个优选方案中，所述合适溶剂选自与水相混合的下列溶剂：(C₁-C₆)烷醇、(C₁-C₆)烷酮或(C₁-C₆)烷基醚、乙腈和(C₁-C₆)烷基酯(例如，乙酸乙酯和乙酸异丙酯等)。更优选地，合适的溶剂为与水混合的乙醇，最优选20％的乙醇水溶液。

发明详述

化合物5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯是一种烟碱样部份激动剂，可用于治疗多种CNS疾病、失调和病症，特别包括尼古丁依赖、成瘾和脱瘾。

虽然通常来说5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的盐均为晶体，但由于大部分盐吸湿性太强以致这些盐不适合用作药物制剂。5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐吸湿性非常弱、水溶性强和熔点高，这些特性以及其对通常的赋形剂相对无活性，使其非常适合用于药物制剂。5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸盐、D，L-酒石酸盐和内消旋-酒石酸盐也显示有利的特性。

L-酒石酸盐具有三种可能的形式：两种无水型和一种水合物型。在A型和B型两种无水型中，A型是动态多晶型物，在合适条件下会转变成热力学稳定的B型晶体。C型水合物L-酒石酸盐是一种单水合物，在周围环境下相对稳定。在真空和中等温度的条件下，C型晶体将维持1当量水至少1天(例如，在45℃下真空烘箱中维持24小时)，但最终在一定时间(例如48小时或更长)将失去水，并转变成B型无水合物。在低湿度下，B型晶体是最稳定的多晶型物。因此，就用于药物制剂的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐来说，B型晶体似乎是最合适的和最稳定的多晶型物。

如上所述，A型多晶型物是无水动态多晶型物，其在合适条件下转变成热稳定的B型多晶型物。A型多晶型物可以合成获得，例如让5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱与大约1当量L-酒石酸在甲醇或乙醇中接触，用很少时间或不用时间平衡。把5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯和L-酒石酸混合时，开始得到的产物是A型多晶型物，但持续或者延长搅拌反应混合物后，B型多晶型物开始形成。如果应用至少2倍或更多倍化学计量过量的L-酒石酸，则B型多晶型物的形成速度可以加快(即，应用2.2当量L-酒石酸形成B型多晶型物的速度比仅仅应用1.1当量L-酒石酸的速度快)，让反应进行两小时以上，优选至少一天或更长时间。应用2.2当量时，反应进行5小时后通常可以完全转变成B型多晶型物。相反，应用1.1当量时，所述转变需要20小时以上。在任意情况下，如果在20-25℃进行反应48小时后，通常能够完全转变成B型多晶型物。

L-酒石酸盐形成反应的温度也影响分离得到A型或B型多晶型物，因为A型和B型可以热相互转换。在45℃以上进行盐形成反应得到A型多晶型物。相反，在45℃以下进行盐形成反应主要得到B型多晶型物。另外，在40℃以下的甲醇中搅拌A型多晶型物会形成B型多晶型物。

虽然可以使用任意种溶剂，包括太多数低级醇类。优选应用甲醇可以高产率地得到B型多晶型物，甲醇使该晶体物质的过滤速率高，并直接形成B型多晶型物。游离碱和L-酒石酸在甲醇中的溶解度比在其它低级烷醇中的溶解度均要高。

通过按照特定的添加顺序，其中把5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱加入到L-酒石酸溶液中，B型多晶型物的形成速率可以加快。为了使L-酒石酸在反应中的实际浓度最高，可以在20℃下把游离碱的甲醇溶液添加到1.1当量或更多当量L-酒石酸的溶液中，然后直接分离需要的B型多晶型物，所述多晶型物的转变在2小时之内完成。

制备B型无水多晶型物的一种最佳方法包括：往无微粒(speck-free)的容器中添加约1.1-2.2当量L-酒石酸和甲醇(4-50体积)，搅拌该混合物直至溶解，然后把得到的溶液以无微粒方式过滤至结晶容器中。在0-50℃、优选20-25℃温度下，在容器中搅拌5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱(1.0当量)和甲醇(4-50体积)直至溶解。然后，以约1分钟至2小时的时间把所获得的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱溶液加入到上述酒石酸溶液中，优选的添加时间为约30分钟以上。在0-40℃、优选20-25℃的温度下搅拌产物1-48小时、更优选约1小时，然后过滤分离。通常在20-60℃、优选35-45℃的真空下干燥产物，得到B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐。

通过露置于100％相对湿度(RH)或者在水中搅拌，A型和B型无水晶体均可以转变成C型一水合物。C型多晶型物可以最容易地如下制备：在20-50℃下，把A型或B型多晶型物溶解于水中，然后往其中加入不能溶解所述盐的有机溶剂，优选的有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈，让该混合物搅拌约1-30分钟、优选约10分钟。沉淀出白色C型产物，过滤后可以空气干燥。

需要注意的是：当露置于100％RH湿度时，在2天内B型会转变成C型。相反，露置于0％相对湿度时，在基本上相同的时间内，C型多晶型物容易转变成B型多晶型物。然而，在低于50％RH的条件下放置时，C型水合物会更缓慢地脱水，在23％和43％RH的实验证实了这种现象。尽管如此，在大于60％的RH下，B型和C型晶体在数月期间均相对稳定，正如在75％和87％相对湿度下的实验所示。

另外，可以通过下列方法从C型晶体获得A型晶体：在沸点或接近沸点温度下，优选在约75℃下把C型晶体溶解于热有机溶剂中，优选的有机溶剂为乙醇，然后搅拌10分钟至3小时，优选30分钟。热过滤该混合物收集晶体，在45℃真空干燥得到A型多晶型物。

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D-酒石酸盐具有三种多晶型物(A′、B′和C′)，其分别与A、B和C型L-酒石酸盐多晶型物具有相同的X-光衍射特性、吸湿性、水含量和热学特性；并且用与相应的L-酒石酸盐多晶型物相同的方法制备，只是在这些方法中用D-酒石酸代替L-酒石酸。

制备5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的D，L-酒石酸盐的无水多晶型物(X型)的方法包括下列步骤：在20℃至溶剂回流温度下，把5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯和约1至约2.3当量、优选2.2当量的D，L-酒石酸溶解于合适溶剂中，优选溶解于无水乙醇中，回流至少2小时、更优选至少12小时、最优选至少24小时；收集得到的晶体，用溶剂洗涤产物，空气干燥。以相似的方式制备D，L-酒石酸盐的水合物多晶型物(Y型)，只是使用与水混合的溶剂，优选使用乙醇和水的混合物，更优选20％的乙醇水溶液。另外，以与D，L-酒石酸盐相似的方式制备内消旋-酒石酸盐。

差示扫描量热法

用差示扫描量热法(DSC)研究A型、B型和C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯L-酒石酸盐的固态热学行为。A型、B型和C型的描绘图分别如图9A、9B和9C所示。这些DSC热分析图由MettlerToledo DSC 821^e(STAR^e System)获得。通常来说，在带有小针孔的卷铝盘(crimped aluminum pans)制备1-10mg样品。以5℃/分钟的加热速度在30-300℃温度范围内进行测定。

从图9A可以看出，A型L-酒石酸盐的起始熔化转变温度为223℃，相应熔点峰为225℃(分解)，升温速率为5℃/分钟。如图9B所示，B型L-酒石酸盐的起始溶解转变点为215℃，熔点峰为218℃(分解)，升温速度为5℃/分钟。如图9C所示，C型L-酒石酸盐水合物的固-固起始转变点为73℃，峰值为76℃，该固-固转变点被认为相当于从晶格失去水。也观察到其起始熔化转变点为220℃，熔点峰为223℃(分解)。

用DSC还研究了X型和Y型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯D，L-酒石酸盐的固态热行为。如图11A所示，X型D，L-酒石酸盐(无水)的起始熔化转变点为212℃。在图11B中，Y型D，L-酒石酸盐的差示扫描量热扫描图显示其起始固-固转变点为131℃，熔点峰为137℃。该固-固转变点被认为相当于或者与晶格失去水有关。还观察到Y型的起始熔化转变点为217℃，并伴随分解。

然而，本领域技术人员会注意到：在DSC测定中，实际测定的起始温度和峰值温度会出现一定程度的变化，其取决于加热速度、结晶形状和纯度和许多测定参数。

粉末X-光衍射图

用装有铜辐射(CuK_α)、固定狭缝(1.0、1.0、0.6mm)和Kevex固体检测器的Bruker D5000衍射仪(Bruker AXS，Madison，Wisconisn)收集A、B和C型L-酒石酸盐的粉末X-线衍射图。以0.04度的梯度和1.0秒的时间间隔在2θ为3.0到40.0度的范围内处收集数据。

用波长1(1.54056)和波长2(1.54439)以铜阳极测定A型L-酒石酸盐的X-光粉末衍射图(相对强度：0.500)。2θ的范围在3.0-40.0度之间，以0.04度的梯度、1.00的时间间隔、0.300的光滑宽度和1.0的阈值。

在测量的粉末X-光衍射分析中，衍射角(2θ)的衍射峰如表I所示。然而，相对强度可以随晶体大小和晶体形态而变化。图1显示实际测定的粉末衍射图。

表I A型L-酒石酸盐的带有衍射线强度

和峰定位的粉末X-光衍射图

2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	6.1	14.5	73.3	20.6	4.3	16.8	30.8	2.9	5.6
11.8	7.5	6.1	21.9	4.1	100.0	32.0	2.8	5.8	6.1	14.5	73.3	20.6	4.3	16.8	30.8	2.9	5.6
11.8	7.5	6.1	21.9	4.1	100.0	32.0	2.8	5.8	12.2	7.2	15.8	22.6	3.9	9.1	32.5	2.8	8.9
13.0	6.8	23.9	23.9	3.7	13.4	34.0	2.6	6.0	12.2	7.2	15.8	22.6	3.9	9.1	32.5	2.8	8.9
13.0	6.8	23.9	23.9	3.7	13.4	34.0	2.6	6.0	14.7	6.0	14.6	24.6	3.6	29.2	34.8	2.6	6.9
16.8	5.3	99.5	27.2	3.3	10.5	35.2	2.5	8.8	14.7	6.0	14.6	24.6	3.6	29.2	34.8	2.6	6.9
16.8	5.3	99.5	27.2	3.3	10.5	35.2	2.5	8.8	17.6	5.0	11.7	27.7	3.2	6.1	37.0	2.4	6.9
18.3	4.8	7.0	28.8	3.1	8.0	37.5	2.4	8.6	17.6	5.0	11.7	27.7	3.2	6.1	37.0	2.4	6.9
18.3	4.8	7.0	28.8	3.1	8.0	37.5	2.4	8.6	19.0	4.7	14.4	29.4	3.0	5.3	38.2	2.4	6.5
19.4	4.6	28.4	29.8	3.0	15.9	-	-	-	19.0	4.7	14.4	29.4	3.0	5.3	38.2	2.4	6.5

表II列出A型的2θ、d-间距和相对强度。所列出的数据为计算机生成的数据。

表II A型L-酒石酸盐的强度和峰位置

2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	6.1	14.5	73.3
12.2	7.2	15.8	6.1	14.5	73.3
12.2	7.2	15.8	13.0	6.8	23.9
14.7	6.0	14.6	13.0	6.8	23.9
14.7	6.0	14.6	16.8	5.3	99.5
19.4	4.6	28.4	16.8	5.3	99.5
19.4	4.6	28.4	21.9	4.1	100.0
24.6	3.6	29.2	21.9	4.1	100.0

以与测定A型同样的设备和同样的参数，测定B型盐的X-光粉末衍射图。在测量的B型粉末X-光衍射分析中，衍射角2θ的衍射峰如表III所示。但是，这些相对强度同样可以随晶体大小和形态而变化。实际测定的粉末衍射图如图2所示。

表III B型L-酒石酸盐的带有衍射线强度

和峰定位的粉末X-光衍射图

2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	5.9	15.0	57.0	19.1	4.6	11.1	29.1	3.1	8.6
11.7	7.5	8.2	20.7	4.3	6.3	29.7	3.0	4.9	5.9	15.0	57.0	19.1	4.6	11.1	29.1	3.1	8.6
11.7	7.5	8.2	20.7	4.3	6.3	29.7	3.0	4.9	12.8	6.9	27.2	21.1	4.2	6.0	31.9	2.8	11.9
14.4	6.1	23.2	21.8	4.1	100.0	34.6	2.6	7.2	12.8	6.9	27.2	21.1	4.2	6.0	31.9	2.8	11.9
14.4	6.1	23.2	21.8	4.1	100.0	34.6	2.6	7.2	15.3	5.8	4.9	23.8	3.7	26.9	34.9	2.6	5.5
16.4	5.4	23.0	24.3	3.7	10.5	35.6	2.5	5.0	15.3	5.8	4.9	23.8	3.7	26.9	34.9	2.6	5.5
16.4	5.4	23.0	24.3	3.7	10.5	35.6	2.5	5.0	16.9	5.2	41.8	25.1	3.5	15.8	37.3	2.4	5.4
17.2	5.2	49.3	25.8	3.4	11.4	38.8	2.3	5.4	16.9	5.2	41.8	25.1	3.5	15.8	37.3	2.4	5.4
17.2	5.2	49.3	25.8	3.4	11.4	38.8	2.3	5.4	17.8	5.0	6.8	26.9	3.3	6.6	-	-	-
18.7	4.7	5.6	27.8	3.2	8.7	-	-	-	17.8	5.0	6.8	26.9	3.3	6.6	-	-	-

表IV列出B型的2θ、d-间距和相对强度。所列出的数据为计算机生成的数据。

表IV B型L-酒石酸盐的强度和峰位置

2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	5.9	15.0	57.0
12.8	6.9	27.2	5.9	15.0	57.0
12.8	6.9	27.2	14.4	6.1	23.2
15.3	5.8	4.9	14.4	6.1	23.2
15.3	5.8	4.9	16.9	5.2	41.8
17.2	5.2	49.3	16.9	5.2	41.8
17.2	5.2	49.3	21.8	4.1	100.0
23.8	3.7	26.9	21.8	4.1	100.0
23.8	3.7	26.9	25.1	3.5	15.8

以与测定A型同样的设备和同样的参数，测定C型盐的X-光粉末衍射图。在测量的C型粉末X-光衍射分析中，衍射角2θ的衍射峰如表V所示。但是，这些相对强度同样可以随晶体大小和形态而变化。实际测定的粉末衍射图如图3所示。

表V C型L-酒石酸盐的带有衍射线强度

和峰定位的粉末X-光衍射图

2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	5.9	15.1	85.5	23.8	3.7	78.5	32.1	2.8	8.7
11.8	7.5	49.4	26.1	3.4	11.6	33.5	2.7	5.9	5.9	15.1	85.5	23.8	3.7	78.5	32.1	2.8	8.7
11.8	7.5	49.4	26.1	3.4	11.6	33.5	2.7	5.9	13.1	6.8	14.4	26.5	3.4	65.8	35.8	2.5	10.0
14.5	6.1	9.2	27.0	3.3	9.6	36.0	2.5	13.0	13.1	6.8	14.4	26.5	3.4	65.8	35.8	2.5	10.0
14.5	6.1	9.2	27.0	3.3	9.6	36.0	2.5	13.0	16.5	5.4	97.4	27.9	3.2	5.8	37.0	2.4	5.7
17.5	5.1	10.0	28.9	3.1	9.5	37.9	2.4	11.5	16.5	5.4	97.4	27.9	3.2	5.8	37.0	2.4	5.7
17.5	5.1	10.0	28.9	3.1	9.5	37.9	2.4	11.5	18.8	4.7	7.0	29.3	3.0	27.3	-	-	-

20.3	4.4	8.2	29.9	3.0	33.0	-	-	-
20.3	4.4	8.2	29.9	3.0	33.0	-	-	-	21.2	4.2	100.0	31.3	2.9	6.7	-	-	-
23.1	3.8	35.0	31.6	2.8	9.0	-	-	-	21.2	4.2	100.0	31.3	2.9	6.7	-	-	-

表VI列出C型的2θ、d-间距和相对强度。所列出的数据为计算机生成的数据。

表VI C型L-酒石酸盐的强度和峰位置

2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	5.9	15.1	85.5
11.8	7.5	49.4	5.9	15.1	85.5
11.8	7.5	49.4	16.5	5.4	97.4
21.2	4.2	100.0	16.5	5.4	97.4
21.2	4.2	100.0	23.1	3.8	35.0
23.8	3.7	78.5	23.1	3.8	35.0
23.8	3.7	78.5	26.5	3.4	65.8

如图6所示，A、B和C型L-酒石酸盐所观测到的X-光粉末衍射图的叠加图显示X-光粉末衍射峰存在一些位移，和各种晶型具有不同的粉末衍射指纹。

以与测定A型同样的设备和同样的参数，测定X型(无水)D，L-酒石酸盐的X-光粉末衍射图。在测量的X-型粉末X-光衍射分析中，衍射角2θ的衍射峰如表VII所示。但是，这些相对强度同样可以随晶体大小和形态而变化。实际测定的粉末衍射图如图10A所示。

表VII X型D，L-酒石酸盐的带有衍射线强度

和峰定位的粉末X-光衍射图

2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	6.0	14.6	100.0	18.3	4.8	10.3	27.5	3.2	3.7
10.9	8.1	3.8	18.7	4.8	4.8	28.2	3.2	4.4	6.0	14.6	100.0	18.3	4.8	10.3	27.5	3.2	3.7
10.9	8.1	3.8	18.7	4.8	4.8	28.2	3.2	4.4	11.5	7.7	13.0	19.6	4.5	6.0	31.8	2.8	11.7
11.9	7.4	38.0	22.1	4.0	49.5	37.2	2.4	4.0	11.5	7.7	13.0	19.6	4.5	6.0	31.8	2.8	11.7

13.6	6.5	18.4	24.5	3.6	24.5	37.3	2.4	3.7
13.6	6.5	18.4	24.5	3.6	24.5	37.3	2.4	3.7	14.1	6.3	8.8	25.3	3.5	4.3
15.0	5.9	27.6	25.6	3.5	3.9				14.1	6.3	8.8	25.3	3.5	4.3
15.0	5.9	27.6	25.6	3.5	3.9				17.1	5.2	49.2	26.4	3.4	11.8

表VIII列出X型的2θ、d-间距和相对强度。所列出的数据为计算机生成的数据。

表VIII X型D，L-酒石酸盐的强度和峰位置

2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	6.0	14.6	100.0
11.9	7.4	38.0	6.0	14.6	100.0
11.9	7.4	38.0	15.0	5.9	27.6
17.1	5.2	49.2	15.0	5.9	27.6
17.1	5.2	49.2	22.1	4.0	49.5
24.5	3.6	24.5	22.1	4.0	49.5

以与测定A型L-酒石酸盐同样的设备和同样的参数，测定Y型(无水)D，L-酒石酸盐的X-光粉末衍射图。在测量的Y型粉末X-光衍射分析中，衍射角2(的衍射峰如表IX所示。但是，这些相对强度同样可以随晶体大小和形态而变化。实际测定的粉末衍射图如图10B所示。

表IX Y型D，L-酒石酸盐的带有衍射线强度

和峰定位的粉末X-光衍射图

2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	2θ角度	d值()	I(相对值)	4.1	21.4	5.2	17.3	5.1	18.6	26.1	3.4	8.5
6.2	14.2	100.0	18.1	4.9	32.2	27.5	3.2	17.9	4.1	21.4	5.2	17.3	5.1	18.6	26.1	3.4	8.5
6.2	14.2	100.0	18.1	4.9	32.2	27.5	3.2	17.9	10.9	8.1	7.8	18.7	4.7	7.1	29.3	3.0	7.4
11.5	7.7	23.1	19.9	4.5	24.7	29.7	3.0	8.4	10.9	8.1	7.8	18.7	4.7	7.1	29.3	3.0	7.4
11.5	7.7	23.1	19.9	4.5	24.7	29.7	3.0	8.4	12.0	7.4	39.1	21.1	4.2	7.0	30.3	2.9	11.7
12.5	7.1	4.6	21.7	4.1	11.0	31.5	2.8	17.4	12.0	7.4	39.1	21.1	4.2	7.0	30.3	2.9	11.7

13.5	6.5	16.6	22.5	4.0	5.4	35.8	2.5	6.4
13.5	6.5	16.6	22.5	4.0	5.4	35.8	2.5	6.4	14.4	6.1	14.7	23.2	3.8	12.2	36.7	2.4	4.5
15.0	5.9	16.4	24.0	3.7	52.7	37.3	2.4	4.6	14.4	6.1	14.7	23.2	3.8	12.2	36.7	2.4	4.5
15.0	5.9	16.4	24.0	3.7	52.7	37.3	2.4	4.6	15.2	5.8	32.7	25.1	3.5	75.1	39.1	2.3	5.4
15.6	5.7	9.6	25.5	3.5	10.3				15.2	5.8	32.7	25.1	3.5	75.1	39.1	2.3	5.4

表X列出Y型的2θ、d-间距和相对强度。所列出的数据为计算机生成的数据。

表X Y型D，L-酒石酸盐的强度和峰位置

2θ角度	d值()	I(相对值)
2θ角度	d值()	I(相对值)	6.2	14.2	100.0
12.0	7.4	39.1	6.2	14.2	100.0
12.0	7.4	39.1	15.2	5.8	32.7
18.1	4.9	32.2	15.2	5.8	32.7
18.1	4.9	32.2	24.0	3.7	52.7
25.1	3.5	75.1	24.0	3.7	52.7

单晶X-光分析

获取B型和C型L-酒石酸盐的单晶，用X-光衍射进行研究。对于各个晶型，研究其代表性晶体，在Siemens R4RA/v衍射仪上收集1数据组(最大sin θ/λ＝0.5)。从《the International Tables for X-Ray Crystallography》(Birmingham：Kynoch Press，1974)第IV卷第55、99和149页获取原子散射因子。室温下收集单晶X-光数据。所有结晶学计算均借助于SHELXTLTMsystem(SHELXTLTM Reference Manual，Version 5.1，Bruker AXS，Madison，WI 1997)。在下列表XI中总结出B型晶体的相关晶体数据收集和处理，在下列表XII中总结出C型晶体的相关晶体数据收集和处理。

对于这两种晶型，用直接方法获取试用结构，然后按常规方法处理。差异图(difference map)显示每个盐分子中有两分子结晶水。只要可能就计算出氢位置。通过差值傅里叶(Fourier)技术定位氮原子和氧原子上的氢原子。把氢参数添加到结构因子计算但不进行处理。在最小二乘方处理中计算出的位移均小于相应标准偏差的0.1。对于B型晶体，最终R-指数为3.25％。对于C型结构，最终R-指数为3.47％。最终差值傅里叶不显示电子密度的消失和错位。应用SHELXTL制图软件包画出精练的结构，如图8A(B型)和8B(C型)所示。绝对构型以L(+)-酒石酸的应用为基础。

表XIII列出了B型晶体的原子坐标(×10⁴)和相应的各向同性移位参数(²×10³)。表XIV列出了B型晶体的实测键长[]和键角[°]。表XV列出了B型晶体的各向异性移位参数(²×10³)以便计算各向异性移位因子指数，其形式为：-2π²[h²a*²U₁₁+...+2hka*b*U₁₂]。最后，下列表XVI中列出了B型晶体的氢坐标(×10⁴)和各向同性移位参数(²×10³)。

表XVII列出了C型晶体的原子坐标(×10⁴)和各向同性的移位参数(²×10³)。表XVIII列出了C型晶体的实测键长[]和键角[°]。表XIX列出了C型晶体的各向异性移位参数(²×10³)以便计算各向异性移位因子指数，其形式为：-2π²[h²a*²U₁₁+...+2hka*b*U₁₂]。最后，下列表XX中列出了C型晶体的氢坐标(×10⁴)和各向同性移位参数(²×10³)。

表XI B型L-酒石酸盐的晶体结构数据和测定参数

参数 B型L-酒石酸盐

实验式 C₁₃H₁₄N³⁺C₄H₅O₆ ^-

分子量 361.35

晶系正交

空间群 P2(1)2(1)2(1)

晶体大小，mm³ 0.01×0.08×0.10

a 7.0753(5)

b 7.7846(5)

c 29.870(2)

α 90°

γ 90°

β 90°

体积 645.21(19)³

计算出的密度ρ 1.459g/cm³

Z 4

温度 298(2)K

波长 1.54178

吸收系数 0.944mm^-1

F(000) 760

反射收集 3490

独立反射 1318[R(int)＝0.0542]

处理方法 F²满矩阵最小二乘法

数据/restraints/参数 1318/0/251

F²上的拟合优度 0.856

最终R指数[I＞2ε(I)] R1＝0.0325，wR2＝0.0638

绝对结构参数 0.0031(3)

最大衍射峰和孔 0.115和-0.150e^-3

表XII C型L-酒石酸盐的晶体结构数据和测定参数

参数 C型L-酒石酸盐

实验式 C₁₃H₁₄N³⁺C₄H₅O₆ ^-·H₂0

分子量 379.37

晶系单斜

空间群 P2(1)

晶体大小，mm³ 0.04×0.38×0.30

X-射线代码(Code) F611

a 7.5120

b 29.854

c 7.671

α 90°

γ 90°

β 90.40°

体积 1720.3³

计算出的密度ρ 1.465g/cm³

Z 4

温度 298(2)K

波长 1.54178

吸收系数 0.974mm^-1

F(000) 800

反射收集 1983

独立反射 1817[R(int)＝0.0224]

处理方法 F²满矩阵最小二乘法

数据/restraints/参数 1817/0/528

F²上的拟合优度 1.028

最终R指数[I＞2ε(I)] R1＝0.0347，wR2＝0.0834

绝对结构参数 0.0(3)

最大衍射峰和孔 0.168和-0.230e^-3

表XIII B型晶体的原子坐标(×10⁴)和等价各向同性移位

参数(²×10³)，U(eq)定义为正交U_ij张量的1/3

x y z U(eq)

N(1) 8211(8) 10638(7) 12233(1) 61(1)

C(2) 8968(8) 9093(11) 12235(2) 72(2)

C(3) 8093(11) 7629(9) 12047(2) 75(2)

N(4) 6431(8) 7715(6) 11853(1) 64(1)

C(5) 5624(9) 9313(8) 11834(2) 50(1)

C(6) 6502(8) 10752(9) 12025(2) 49(1)

C(7) 5676(8) 12396(7) 11985(1) 48(1)

C(8) 4007(8) 12557(6) 11762(2) 41(1)

C(9) 3107(7) 11097(7) 11572(1) 42(1)

C(10) 3890(8) 9495(7) 11605(1) 49(1)

C(11) 2865(7) 14122(6) 11634(1) 44(1)

C(12) 891(6) 13347(6) 11573(1) 53(1)

C(13) 1397(7) 11686(6) 11315(1) 46(1)

C(14) 3510(6) 14823(6) 11182(1) 43(1)

N(15) 3597(5) 13405(5) 10838(1) 39(1)

C(16) 1962(6) 12183(5) 10838(1) 46(1)

C(20) 7858(9) 6393(6) 10523(1) 37(1)

O(21) 9522(5) 6116(4) 10603(1) 47(1)

O(22) 6680(4) 5324(4) 10349(1) 47(1)

C(23) 7033(6) 8162(5) 10623(1) 32(1)

O(24) 5062(4) 8318(4) 10542(1) 44(1)

C(25) 8063(6) 9486(5) 10339(1) 31(1)

O(26) 7763(4) 9176(4) 9873(1) 35(1)

C(27) 7520(6) 11321(6) 10465(2) 35(1)

O(28) 7065(4) 11655(4) 10852(1) 43(1)

O(29) 7681(4) 12417(4) 10148(1) 47(1)

表XIV B型L-酒石酸盐的键长()和键角[°]

键长

N(1)-C(2) 1.316(6) C(11)-C(12) 1.532(6)

N(1)-C(6) 1.362(6) C(12)-C(13) 1.547(6)

C(2)-C(3) 1.413(7) C(13)-C(16) 1.531(5)

C(3)-N(4) 1.314(7) C(14)-N(15) 1.510(5)

N(4)-C(5) 1.370(6) N(15)-C(16) 1.498(5)

C(5)-C(10) 1.411(6) C(20)-O(21) 1.221(5)

C(5)-C(6) 1.403(7) C(20)-O(22) 1.288(5)

C(6)-C(7) 1.412(6) C(20)-C(23) 1.525(6)

C(7)-C(8) 1.361(6) C(23)-O(24) 1.420(5)

C(8)-C(9) 1.421(6) C(23)-C(25) 1.521(5)

C(8)-C(11) 1.511(6) C(25)-O(26) 1.428(5)

C(9)-C(10) 1.368(6) C(25)-C(27) 1.526(6)

C(9)-C(13) 1.504(6) C(27)-O(28) 1.227(5)

C(11)-C(14) 1.526(5) C(27)-O(29) 1.281(5)

键角

C(2)-N(1)-C(6) 115.0(5) C(14)-C(11)-C(12) 107.9(3)

N(1)-C(2)-C(3) 123.9(5) C(11)-C(12)-C(13) 100.2(3)

N(4)-C(3)-C(2) 121.8(5) C(9)-C(13)-C(16) 110.0(4)

C(3)-N(4)-C(5) 116.0(5) C(9)-C(13)-C(12) 100.8(4)

N(4)-C(5)-C(10) 118.3(6) C(16)-C(13)-C(12) 108.2(4)

N(4)-C(5)-C(6) 121.5(6) N(15)-C(14)-C(11) 110.6(4)

C(10)-C(5)-C(6) 120.2(6) C(16)-N(15)-C(14) 115.7(3)

N(1)-C(6)-C(5) 121.8(6) N(15)-C(16)-C(13) 111.2(3)

N(1)-C(6)-C(7) 117.8(6) O(21)-C(20)-O(22) 126.1(5)

C(5)-C(6)-C(7) 120.3(5) O(21)-C(20)-C(23) 119.4(5)

C(8)-C(7)-C(6) 119.0(5) O(22)-C(20)-C(23) 114.5(5)

C(7)-C(8)-C(9) 120.7(5) O(24)-C(23)-C(25) 108.5(3)

C(7)-C(8)-C(11) 131.5(5) O(24)-C(23)-C(20) 114.8(4)

C(9)-C(8)-C(11) 107.7(4) C(25)-C(23)-C(20) 108.6(3)

C(10)-C(9)-C(8) 121.2(5) O(26)-C(25)-C(23) 111.0(3)

C(10)-C(9)-C(13) 129.8(5) O(26)-C(25)-C(27) 111.2(3)

C(8)-C(9)-C(13) 108.7(5) C(23)-C(25)-C(27) 112.0(4)

C(9)-C(10)-C(5) 118.6(5) O(28)-C(27)-O(29) 125.4(4)

C(8)-C(11)-C(14) 110.7(4) O(28)-C(27)-C(25) 119.8(4)

C(8)-C(11)-C(12) 101.6(4) O(29)-C(27)-C(25) 114.7(4)

表XV B型晶体的各向同性移位参数(²×10³)(各向同性移位

因子指数形式为：-2π²[h²a*²U₁₁+...+2hka*b*U₁₂])

U₁₁ U₂₂ U₃₃ U₂₃ U₁₃ U₁₂

N(1) 63(4) 70(4) 50(3) 12(2) -2(3) 8(3)

C(2) 54(4) 114(6 49(4) 20(4) -3(3) 8(5)

)

C(3) 79(5) 78(5) 66(4) 14(4) -6(4) 30(5)

N(4) 78(4) 54(4) 60(3) 8(3) -9(3) 13(3)

C(5) 65(4) 45(4) 39(3) 5(3) -3(3) 6(4)

C(6) 41(4) 69(5) 36(3) 8(3) -9(3) 1(4)

C(7) 51(4) 56(5) 38(3) 3(3) -2(3) -5(4)

C(8) 45(4) 41(4) 38(3) 4(3) 1(3) -3(4)

C(9) 46(4) 40(4) 40(3) 12(3) 9(3) -4(4)

C(10) 54(4) 52(5) 41(3) 8(3) -5(3) -14(4)

C(11) 49(3) 43(3) 38(3) -1(3) 1(3) -1(3)

C(12) 45(4) 63(4) 50(3) 6(3) 7(3) 3(3)

C(13) 42(3) 49(3) 48(3) 11(3) -3(3) -4(3)

C(14) 43(3) 39(3) 46(3) -3(3) 2(2) -1(3)

N(15) 35(3) 41(3) 40(2) 7(2) 3(2) -2(2)

C(16) 42(3) 51(3) 44(3) 6(3) -4(3) -2(3)

C(20) 48(4) 30(4) 33(3) 9(3) 10(3) -6(4)

O(21) 30(2) 41(2) 68(2) 3(2) -5(2) 7(2)

O(22) 44(2) 22(2) 73(2) -5(2) -2(2) 2(2)

C(23) 26(3) 28(3) 42(3) 0(2) 7(2) 0(3)

O(24) 33(2) 33(2) 68(2) -10(2) 4(2) 1(2)

C(25) 35(3) 25(3) 32(3) -7(2) -1(2) 4(3)

O(26) 35(2) 32(2) 38(2) -5(1) 3(2) -1(2)

C(27) 22(3) 40(4) 42(4) -7(3) -8(3) 1(3)

O(28) 53(2) 36(2) 41(2) -7(2) 2(2) 2(2)

O(29) 74(2) 27(2) 41(2) 5(2) 7(2) 4(2)

表XVI B型晶体的氢坐标(×10⁴)和各向同性移位参数(²×10³)

x y z U(eq)

H(2A) 10149 8958 12367 80

H(3A) 8710 6576 12062 80

H(7A) 6264 13354 12108 80

H(10A) 3292 8546 11480 80

H(11A) 2887 15004 11868 80

H(12A) 76 14092 11398 80

h(12B) 295 13097 11858 80

H(13A) 372 10840 11321 80

H(14A) 2636 15704 11082 80

H(14B) 4748 15344 11213 80

H(15A) 3600(70) 14000(60) 10578(14) 80

H(15B) 4860(70) 12850(60) 10867(14) 80

H(16A) 2302 11156 10672 80

H(16B) 894 12713 10688 80

H(23A) 7270 8427 10939 80

H(24A) 4680(70) 7400(60) 10401(15) 80

H(25A) 9419 9355 10397 80

H(26A) 6710(70) 9120(70) 9841(17) 80

H(29A) 7180(60) 13930(80) 10298(14) 80

表XVII C型晶体的原子坐标(×10⁴)和等价各向同性

移位参数(²×10³)，U(eq)定义为正交U_ij张量的1/3

x y z U(eq)

N(1) -159(7) 10186(3) -1642(7) 45(1)

C(2) -239(10) 10333(3) -58(10) 52(2)

C(3) 1241(10) 10446(3) 959(9) 50(2)

N(4) 2878(7) 10415(3) 368(6) 42(1)

C(5) 3033(8) 10257(3) -1310(8) 33(2)

C(6) 1520(7) 10141(3) -2302(8) 30(2)

C(7) 1723(7) 9967 -4007(7) 32(2)

C(8) 3381(7) 9902(3) -4622(7) 25(1)

C(9) 4905(7) 10018(3) -3648(7) 25(1)

C(10) 4759(8) 10194(3) -2016(8) 36(2)

C(11) 6537(7) 9881(3) -4655(7) 31(2)

C(12) 7003(7) 9395(3) -4191(7) 33(2)

N(13) 5380(6) 9102(3) -4292(6) 27(1)

C(14) 4292(7) 9171(3) -5922(7) 29(1)

C(15) 4011(7) 9668(3) -6277(7) 28(1)

C(16) 5826(8) 9887(3) -6550(8) 41(2)

C(1X) 1541(7) 7444(3) -5634(8) 23(1)

O(2X) 1182(4) 7444(2) -7182(5) 36(1)

O(3X) 361(5) 7474(2) -4418(5) 38(1)

C(4X) 3457(6) 7425(3) -4997(7) 24(1)

O(5X) 3649(5) 7280(2) -3247(5) 32(1)

C(6X) 4282(7) 7881(3) -5336(7) 25(1)

O(7X) 3348(4) 8230(2) -4482(5) 28(1)

C(8X) 6296(7) 7900(3) -4948(7) 22(1)

O(9X) 7172(5) 7560(2) -5428(5) 37(1)

O(10X) 6935(5) 8241(2) -4266(5) 35(1)

O(1W) 3226(6) 7996(2) -924(5) 37(1)

N(51) 3493(6) 6295(3) 3311(7) 43(1)

C(52) 3598(9) 6141(3) 4922(9) 47(2)

C(53) 2144(9) 6031(3) 5890(8) 45(2)

N(54) 494(7) 6065(3) 5313(7) 43(1)

C(55) 289(8) 6228(3) 3651(7) 30(1)

C(56) 1799(7) 6340(3) 2642(8) 30(2)

C(57) 1574(8) 6528(2) 950(8) 32(2)

C(58) -95(8) 6593(3) 320(7) 27(1)

C(59) -1609(7) 6472(2) 1339(7) 25(1)

C(60) -1436(7) 6295(3) 2965(9) 35(2)

C(61) -3249(8) 6621(3) 334(8) 32(2)

C(62) -3717(7) 7097(3) 850(7) 33(2)

N(63) -2088(6) 7392(3) 720(6) 26(1)

C(64) -1014(7) 7329(3) -916(6) 29(1)

C(65) -765(7) 6828(3) -1308(7) 30(1)

C(66) -2599(8) 6612(3) -1564(7) 36(2)

C(1Y) -2999(7) 8598(3) 27(7) 26(1)

O(2Y) -3633(5) 8257(2) 745(5) 35(1)

O(3Y) -3884(5) 8934(2) -462(5) 34(1)

C(4Y) -986(6) 8611(3) -356(7) 20(1)

O(5Y) -53(4) 8261(2) 523(5) 28(1)

C(6Y) -163(7) 9070(3) -16(7) 23(1)

O(7Y) -328(5) 9219(2) 1725(5) 33(1)

C(8Y) 1746(7) 9048(3) -658(8) 24(1)

O(9Y) 2954(5) 9023(2) 572(5) 36(1)

O(10Y) 2085(5) 9039(2) -2209(5) 37(1)

O(2W) 54(6) 8500(2) 4066(5) 39(1)

表XVIII C型L-酒石酸盐的键长()和键角[°]

键长(C型)

N(1)-C(2) 1.294(8) N(51)-C(52) 1.320(8)

N(1)-C(6) 1.369(7) N(51)-C(56) 1.375(7)

C(2)-C(3) 1.396(10) C(52)-C(53) 1.365(9)

C(3)-N(4) 1.316(8) C(53)-N(54) 1.317(8)

N(4)-C(5) 1.377(8) N(54)-C(55) 1.373(8)

C(5)-C(6) 1.407(8) C(55)-C(60) 1.410(8)

C(5)-C(10) 1.421(9) C(55)-C(56) 1.417(8)

C(6)-C(7) 1.417(8) C(56)-C(57) 1.424(8)

C(7)-C(8) 1.349(8) C(57)-C(58) 1.355(8)

C(8)-C(9) 1.407(8) C(58)-C(59) 1.431(8)

C(8)-C(15) 1.526(8) C(58)-C(65) 1.514(8)

C(9)-C(10) 1.362(8) C(59)-C(60) 1.360(8)

C(9)-C(11) 1.511(8) C(59)-C(61) 1.515(8)

C(11)-C(12) 1.534(8) C(61)-C(62) 1.518(9)

C(11)-C(16) 1.545(8) C(61)-C(66) 1.539(8)

C(12)-N(13) 1.501(7) C(62)-N(63) 1.511(7)

N(13)-C(14) 1.504(6) N(63)-C(64) 1.508(6)

C(14)-C(15) 1.525(8) C(64)-C(65) 1.537(8)

C(15)-C(16) 1.528(8) C(65)-C(66) 1.533(8)

C(1X)-O(2X) 1.216(6) C(1Y)-O(3Y) 1.259(7)

C(1X)-O(3X) 1.295(6) C(1Y)-O(2Y) 1.254(7)

C(1X)-C(4X) 1.518(7) C(1Y)-C(4Y) 1.543(8)

C(4X)-O(5X) 1.417(6) C(4Y)-O(5Y) 1.424(6)

C(4X)-C(6X) 1.517(8) C(4Y)-C(6Y) 1.526(8)

C(6X)-O(7X) 1.419(7) C(6Y)-O(7Y) 1.413(7)

C(6X)-C(8X) 1.541(7) C(6Y)-C(8Y) 1.521(8)

C(8X)-O(10X) 1.240(7) C(8Y)-O(10Y) 1.219(6)

C(8X)-O(9X) 1.267(7) C(8Y)-O(9Y) 1.306(7)

键角(C型)

C(2)-N(1)-C(6) 115.5(6) C(52)-N(51)-C(56) 115.6(5)

N(1)-C(2)-C(3) 124.4(7) N(51)-C(52)-C(53) 123.4(6)

N(4)-C(3)-C(2) 122.2(6) N(54)-C(53)-C(52) 123.6(6)

C(3)-N(4)-C(5) 115.6(5) C(53)-N(54)-C(55) 116.0(5)

N(4)-C(5)-C(6) 121.1(6) N(54)-C(55)-C(60) 119.6(5)

N(4)-C(5)-C(10) 119.0(5) N(54)-C(55)-C(56) 120.4(5)

C(6)-C(5)-C(10) 119.8(6) C(60)-C(55)-C(56) 120.0(5)

N(1)-C(6)-C(5) 121.3(6) N(51)-C(56)-C(55) 121.0(6)

N(1)-C(6)-C(7) 118.9(5) N(51)-C(56)-C(57) 118.8(5)

C(5)-C(6)-C(7) 119.9(5) C(55)-C(56)-C(57) 120.1(5)

C(8)-C(7)-C(6) 118.8(5) C(58)-C(57)-C(56) 119.0(5)

C(7)-C(8)-C(9) 121.9(5) C(57)-C(58)-C(59) 120.4(5)

C(7)-C(8)-C(15) 130.5(5) C(57)-C(58)-C(65) 131.4(5)

C(9)-C(8)-C(15) 107.4(5) C(59)-C(58)-C(65) 107.9(5)

C(10)-C(9)-C(8) 120.9(5) C(60)-C(59)-C(58) 121.9(5)

C(10)-C(9)-C(11) 130.2(5) C(60)-C(59)-C(61) 130.8(5)

C(8)-C(9)-C(11) 108.7(5) C(58)-C(59)-C(61) 107.1(5)

C(9)-C(10)-C(5) 118.7(5) C(59)-C(60)-C(55) 118.7(5)

C(9)-C(11)-C(12) 108.9(5) C(59)-C(61)-C(62) 109.2(5)

C(9)-C(11)-C(16) 101.6(5) C(59)-C(61)-C(66) 102.4(5)

C(12)-C(11)-C(16) 107.9(5) C(62)-C(61)-C(66) 109.8(5)

N(13)-C(12)-C(11) 110.8(5) N(63)-C(62)-C(61) 109.8(5)

C(14)-N(13)-C(12) 113.6(4) C(64)-N(63)-C(62) 114.9(4)

键角(C型))

N(13)-C(14)-C(15) 110.8(4) N(63)-C(64)-C(65) 110.6(4)

C(16)-C(15)-C(14) 108.6(5) C(58)-C(65)-C(66) 101.8(4)

C(16)-C(15)-C(8) 101.6(4) C(58)-C(65)-C(64) 109.1(4)

C(14)-C(15)-C(8) 109.8(4) C(66)-C(65)-C(64) 108.9(5)

C(15)-C(16)-C(11) 99.7(4) C(65)-C(66)-C(61) 99.3(4)

O(2X)-C(1X)-O(3X) 123.7(5) O(3Y)-C(1Y)-O(2Y) 125.2(5)

O(2X)-C(1X)-C(4X) 121.2(5) O(3Y)-C(1Y)-C(4Y) 116.1(5)

O(3X)-C(1X)-C(4X) 115.1(5) O(2Y)-C(1Y)-C(4Y) 118.7(5)

O(5X)-C(4X)-C(6X) 113.4(4) O(5Y)-C(4Y)-C(6Y) 112.3(4)

O(5X)-C(4X)-C(1X) 114.0(4) O(5Y)-C(4Y)-C(1Y) 111.8(4)

C(6X)-C(4X)-C(1X) 107.5(4) C(6Y)-C(4Y)-C(1Y) 112.7(4)

O(7X)-C(6X)-C(4X) 112.0(4) O(7Y)-C(6Y)-C(8Y) 114.1(4)

O(7X)-C(6X)-C(8X) 111.8(4) O(7Y)-C(6Y)-C(4Y) 113.9(4)

C(4X)-C(6X)-C(8X) 113.7(4) C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) 106.7(4)

O(10X)-C(8X)-O(9X) 125.6(5) O(10Y)-C(8Y)-O(9Y) 123.7(5)

O(10X)-C(8X)-C(6X) 119.3(5) O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) 121.4(5)

O(9X)-C(8X)-C(6X) 115.1(5) O(9Y)-C(8Y)-C(6Y) 114.9(5)

表XIX C型晶体的各向同性移位参数(²×10³)(各向同性移位

因子指数形式为：-2π²[h²a*²U₁₁+...+2hka*b*U₁₂])

U₁₁ U₂₂ U₃₃ U₂₃ U₁₃ U₁₂

N(1) 42(4) 46(4) 46(4) -8(3) 4(3) 0(3)

C(2) 53(5) 51(5) 52(5) -5(4) 9(4) 3(4)

C(3) 63(5) 40(4) 49(4) -2(4) 19(4) 11(4)

N(4) 59(4) 30(3) 37(3) -8(3) -7(3) 11(3)

C(5) 44(4) 19(3) 35(4) 1(3) -8(3) 9(3)

C(6) 27(3) 25(4) 39(4) 1(3) 3(3) 3(3)

C(7) 30(4) 36(4) 30(4) -1(3) -10(3) 4(3)

C(8) 28(4) 27(3) 19(3) 1(2) -4(3) 3(3)

C(9) 27(3) 20(3) 29(4) 4(3) -9(3) 0(3)

C(10) 33(4) 32(4) 44(4) -8(3) -14(3) -4(3)

C(11) 30(3) 26(4) 38(4) 0(3) -1(3) -6(3)

C(12) 22(3) 44(4) 34(3) 0(3) 0(3) 0(3)

N(13) 27(3) 32(3) 21(3) 1(2) 0(2) 1(2)

C(14) 26(3) 34(4) 27(3) -4(3) -11(3) -1(3)

C(15) 24(3) 29(4) 30(3) 7(3) -5(3) -2(3)

C(16) 42(4) 41(4) 39(4) 5(3) 7(3) -2(3)

C(1X) 23(3) 19(3) 28(4) -1(3) 8(3) 1(3)

O(2X) 28(2) 56(3) 25(2) -7(2) -2(2) -1(2)

O(3X) 19(2) 69(3) 26(2) 8(2) 5(2) 2(2)

C(4X) 19(3) 30(3) 24(3) 5(3) -1(2) 1(3)

O(5X) 29(2) 34(2) 33(2) 5(2) -5(2) 8(2)

C(6X) 20(3) 28(3) 26(3) -1(3) 2(2) 1(3)

O(7X) 21(2) 25(2) 36(2) -3(2) 5(2) 4(2)

C(8X) 21(3) 30(4) 16(3) -2(3) 1(2) 5(3)

O(9X) 19(2) 43(3) 49(3) -10(2) -1(2) 4(2)

O(10X) 26(2) 35(3) 45(2) -10(2) -7(2) -1(2)

O(1W) 28(2) 47(3) 35(2) -9(2) 1(2) -1(2)

N(51) 29(3) 47(4) 54(4) 7(3) -3(3) 8(3)

C(52) 44(4) 46(4) 51(5) 11(4) -9(4) 4(3)

C(53) 50(5) 48(4) 35(4) 2(3) -4(3) 10(4)

N(54) 53(4) 40(3) 37(3) 4(3) 5(3) 8(3)

C(55) 34(4) 28(3) 27(3) 5(3) 4(3) 3(3)

C(56) 28(4) 25(3) 36(4) -5(3) 2(3) 2(3)

C(57) 30(4) 34(4) 32(4) 4(3) 7(3) 3(3)

C(58) 32(4) 24(4) 24(3) -1(3) 5(3) -1(3)

C(59) 22(3) 21(3) 33(4) 0(3) 1(3) -2(3)

C(60) 25(3) 32(4) 49(4) 3(3) 10(3) -3(3)

C(61) 26(3) 30(4) 40(4) 2(3) -6(3) -6(3)

C(62) 25(3) 35(4) 38(4) 4(3) 0(3) -2(3)

N(63) 25(3) 27(3) 27(3) -2(2) 5(2) 1(2)

C(64) 36(3) 33(4) 18(3) 2(3) 8(3) 1(3)

C(65) 35(3) 33(4) 21(3) -5(3) 3(3) 6(3)

C(66) 42(4) 32(4) 33(4) -6(3) -6(3) 2(3)

C(1Y) 23(3) 38(4) 17(3) -1(3) -6(2) 0(3)

O(2Y) 21(2) 42(3) 43(2) 11(2) 5(2) -2(2)

O(3Y) 19(2) 41(3) 44(3) 11(2) 3(2) 8(2)

C(4Y) 18(3) 22(3) 21(3) 3(2) -1(2) 4(3)

O(5Y) 21(2) 31(2) 30(2) 3(2) -2(2) 4(2)

C(6Y) 23(3) 30(3) 17(3) 4(3) 1(2) 7(3)

O(7Y) 32(2) 37(3) 31(3) -3(2) 6(2) 7(2)

C(8Y) 23(3) 16(3) 33(4) 3(3) -2(3) -4(2)

U₁₁ U₂₂ U₃₃ U₂₃ U₁₃ U₁₂

O(9Y) 19(2) 61(3) 27(2) -9(2) -6(2) 5(2)

O(10Y) 28(2) 57(3) 24(2) 4(2) 6(2) 1(2)

O(2W) 32(2) 50(3) 35(3) 7(2) -2(2) 3(2)

表XX C型晶体的氢坐标(×10⁴)和各向同性移位参数(²×10³)

x y z U(eq)

H(2) -1359 10366 435 80

H(3) 1066 10546 2094 80

H(7) 732 9899 -4690 80

H(10) 5770 10272 -1377 80

H(11) 7541 10086 -4476 80

H(12A) 7896 9284 -4990 80

H(12B) 7499 9383 -3021 80

H(13X) 5710(100) 8750(30) -4290(90) 80

H(13Y) 4660(100) 9130(30) -3380(100) 80

H(14A) 3147 9025 -5797 80

H(14B) 4897 9035 -6903 80

H(15) 3202 9720 -7264 80

H(16A) 5715 10190 -6996 80

H(16B) 6570 9712 -7324 80

H(3XX) -980(110) 7490(30) -4900(90) 80

H(4X) 4082 7208 -5730 80

H(5XX) 3350(100) 7550(30) -2600(100) 80

H(6X) 4144 7936 -6589 80

H(7XX) 3230(100) 8210(30) -3240(100) 80

H(1WX) 2060(110) 8070(30) -390(90) 80

H(1WY) 4280(110) 8050(30) -270(100) 80

H(52) 4720 6106 5423 80

H(53) 2329 5927 7019 80

H(57) 2559 6605 286 80

H(60) -2435 6220 3610 80

H(61) -4250 6416 511 80

H(62A) -4647 7211 87 80

H(62B) -4158 7101 2035 80

H(63X) -2480(100) 7730(30) 650(90) 80

H(63Y) -1300(100) 7360(30) 1730(100) 80

H(64A) 141 7470 -772 80

H(64B) -1620 7471 -1889 80

H(65) 16 6777 -2307 80

H(66A) -2509 6308 -2010 80

H(66B) -3358 6788 -2329 80

H(4Y) -860 8553 -1607 80

H(5YX) -140(100) 8240(30) 1670(100) 80

H(6Y) -797 9286 -757 80

H(7YX) -100(110) 9020(30) 2280(100) 80

H(9YX) 4230(110) 8990(30) 40(90) 80

H(2WX) 1040(110) 8370(30) 4630(100) 80

H(2WY) -990(110) 8380(30) 4830(100) 80

应用SHELXTL^TM计算机程序库提供的XFOG和XPOW计算机程序，从B型和C型酒石酸盐获取其各自的单晶数据，计算出B型和C型晶体的粉末X-光衍射图。B型的计算粉末图如图4A所示。C型的计算粉末图如图4B所示。

把实测的B型粉末图与计算图相比，其结果显示于图5A的叠加粉末X-光衍射图中。该图下方图相当于计算粉末图(从单晶结果计算得到)，上方图相当于代表性的实验粉末图。两个图之间总体相互匹配的结果表明：粉末样品和相应的单晶结构是一致的。

把实测的C型粉末图与计算图相比，其结果显示于图5B的叠加粉末X-光衍射图中。该图下方图相当于计算粉末图(从单晶结果计算得到)，上方图相当于代表性的实验粉末图。两个图之间总体相互匹配的结果表明：粉末样品和相应的单晶结构是一致的。

固态NMR

应用固态NMR技术表征A型、B型和C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐。

把大约300mg样品紧紧地充填于7mm ZrO自旋器中。在295K温度下，应用位于宽孔Bruker Avance DRX 500MHzNMR光谱仪的Bruker 7mmWBMAS探针收集¹³C谱。把交叉极化接触时间设置在1ms。在约30分钟获取时间内对大多数样品获得总共512次扫描。应用金刚烷作为外标，最高场的甲基信号设置于29.5ppm处，作为光谱参照。

A、B和C型晶体的¹³C PMAS光谱分别如图7A、7B和7C所示。从固态光谱性质，所示样品的表现非常合理。分辨率好，灵敏度可接受。所有化合物的光谱性质各自显著不同，这表明：固态NMR能够容易区分样品之间的微小物理/化学性质区别。

图7A、7B和7C中所有标有星号(^*)的峰均为自旋边带。这种自旋边带位于实际峰(中心带)两侧的多重自旋频率。自旋速度设置为7kHz，其在500MHz转换成55.7ppm。边带强度取决于自旋速度(速度越高，边带强度越低)和各向异性对给定碳原子化学位移贡献的大小。应用不同自旋速度实验能够容易地从将它们与中心带区分开。羰基和芳香碳原子容易具有强的边带，因为它们具有大的化学位移各向异性。CH和CH₂型碳原子产生相对小的自旋边带，甲基(CH₃)通常不产生任何边带。

A、B和C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的固态碳谱的主要共振峰(从100ppm开始的低场，(0.1ppm)如表XXI所示。

表XXI A、B和C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐的主要固态¹³C-NMR共振峰(仅仅列出从100ppm开始的低场)(以金刚烷29.5ppm为标准)

A型¹³C(ppm)固态	B型¹³C(ppm)固态	C型¹³C(ppm)固态
A型¹³C(ppm)固态	B型¹³C(ppm)固态	C型¹³C(ppm)固态	178.4	179.2	179.0
149.3	178.0	176.1	178.4	179.2	179.0
149.3	178.0	176.1	147.4	147.4	147.5
145.1	145.2	144.5	147.4	147.4	147.5
145.1	145.2	144.5	122.9	144.4	124.6
	124.8		122.9	144.4	124.6
	124.8			122.5

本发明的L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D，L-酒石酸盐和内消旋-酒石酸盐(此处称“活性盐”)的给药方式包括：口服、经皮(例如应用贴剂)、经鼻、舌下、直肠、胃肠外或局部给药。优选经皮给药和口服给药。最理想地，这些盐的给药剂量为约0.01-约1500mg/天、优选约0.1-约300mg/天，分一次或多次给药，虽然必要时可以变化，其取决于所治疗的患者体重和健康状况以及所选择的给药途径。然而，最希望应用约0.001-约10mg/kg体重/天的剂量。然而，剂量也可以变化，其取决于所治疗的患者体重和健康状况、各自对药物的反应、所选择的药物制剂类型、给药持续时间和给药间隔。在某些情况下，应用低于上述范围下限的剂量可能高于足够量，而在另一些情况下，可以应用更大的剂量而不产生任何有害副作用，条件是：在全天给药过程中，首先把这些较大剂量分成若干小剂量。

这些活性盐可以单独给药，也可以与可药用载体或稀释剂按照前述任意的数种途径给药。更具体地说，可按照多种不同剂型给药这些活性盐，例如，这些活性盐可以与各种可药用惰性载体制备成片剂、胶囊、经皮贴剂、锭剂(lozenges)、锭剂(troches)、硬糖果、粉末、喷雾剂、乳膏、油膏(salves)、栓剂、凝胶(jellies)、凝胶(gels)、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮液、注射用溶液、酏剂和糖浆剂等。这些载体包括固态稀释剂或填充剂、无菌水基质和各种非毒性有机溶剂。另外，还可以把口服药物组合物进行合适地加甜和/或矫味。通常来说，活性化合物在所述剂型中的含量在约5.0％-约70％重量浓度水平。

对于口服来说，可以应用含有各种赋形剂、各种崩解剂和制粒粘合剂的片剂，其中所述赋形剂的例子为微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸；崩解剂的例子为淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐；制粒粘合剂的例子为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，制片时也可以应用润滑剂例如(硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)。在明胶胶囊中还可以应用类似类型的固体组合物作为填充剂；在这方面优选的材料包括蔗糖或乳糖(milk sugar)以及高分子聚乙二醇。当水悬浮液和/或酏剂用于口服时，活性成分还可以结合各种甜味剂或矫味剂和着色物质，如果需要，还可以结合乳化剂和/或悬浮剂、和稀释剂例如水、乙醇、聚乙二醇、甘油和它们的各种组合。

对于胃肠外给药，可以应用活性盐在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。所述水溶液应该合适地进行缓冲(优选pH大于8)，如果需要，首先把液体稀释剂变成等渗状态。这些水溶液还适合静脉注射。所述油溶液适合关节内、肌肉内和皮下注射给药。所有这些无菌条件下的溶液的制备容易通过所属技术领域技术人员公知的标准制药技术完成。

也可以把这些活性盐以局部方式给药，其可以通过乳膏、贴剂、凝胶(jellies)、凝胶(gels)、糊剂(pastes)和软膏等剂型以标准药物规范完成。

实施例

下列实施例举例说明本发明的方法和化合物。然而，应该理解本发明不限于这些具体实施例。

实施例1

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐(B型无水多晶型物)

往无微粒容器中添加L-酒石酸(780克，1.1当量)和甲醇(7.5L)。搅拌该容器中的内容物，直至形成溶液且没有微粒过滤(until solution and speck freefiltered)至结晶容器中。把5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱(992克)和甲醇(7.5L)溶解于该容器中，所得混合物的温度维持在20-25℃。用约45分钟把该5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱溶液经漏斗添加到L-酒石酸溶液中，使该溶液不含微粒和纤维。将该产物在20-25℃搅拌过夜，过滤分离。在35-45℃真空干燥产物得到B型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐(分子量361.36)1618.4g(95.4％)。熔点210.5℃；通过粉末X-光衍射证实为B型晶体。

实施例2

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐(A型无水多晶型物)

往反应器中添加5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱(2g；0.0095mole，1.0当量)和甲醇(60mL，30mL/g)。在20-25℃下搅拌该混合物直至完全溶解。把含有L-酒石酸(1.55g，0.0103mole，1.1当量)的甲醇(60mL，30mL/g)溶液的另一个反应器在甲醇中加热回流(例如60-66℃)。以20分钟的时间在甲醇回流温度把该游离碱溶液加至L-酒石酸溶液中。把得到的浆状液冷却至20-25℃1小时。搅拌反应混合物约2小时，然后过滤分离产物。固态产物用甲醇(10mL)洗涤，在30-35℃真空干燥，得到3.3g(97％)A型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯游离碱的L-酒石酸盐。通过PXRD与标准样品相比确定为A型晶体。

实施例3

C型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐(C型)

从A型或B型多晶型物制备C型CP-526，555-18：

把B型L-酒石酸盐(～5g)溶解于水(10至15ml)中，加入乙腈(200-300ml)，形成C型白色沉淀。搅拌得到的浆状物10分钟，过滤。把滤饼空气干燥。用NIR光谱、DSC和PXRD分析确定产物。可以应用A型进行此方法得到C型产物。

实施例4

A型5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的L-酒石酸盐(A型)

从C型多晶型物制备A型：把C型L-酒石酸盐(～2g)添加到200-300mL热乙醇(～75℃)中，搅拌30分钟。热过滤样品，然后在45℃真空箱中干燥(housevacuum)。通过NIR光谱、DSC和PXRD分析测定该物质为A型多晶型物。

Claims

1、5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酒石酸盐。

2、权利要求1的化合物，其为L-酒石酸盐，并且为无水L-酒石酸盐。

3、权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的粉末X-光衍射图至少有一个选自6.1、16.8和21.9的峰。

4、权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-光衍射图具有下列主要峰： 2θ角度 d值() 6.1 14.5 12.2 7.2 13.0 6.8 14.7 6.0 16.8 5.3 19.4 4.6 21.9 4.1 24.6 3.6

5、权利要求3的化合物，其主要特征在于：固态¹³C NMR谱在178.4、145.1和122.9ppm处有共振峰。

6、权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的粉末X-光衍射图至少有一个选自5.9和21.8的峰。

7、权利要求2的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-光衍射图具有下列主要峰： 2θ角度 d值() 5.9 15.0 12.8 6.9 14.4 6.1 15.3 5.8 16.9 5.2 17.2 5.2 21.8 4.1 23.8 3.7 25.1 3.5

8、权利要求6的化合物，其主要特征在于：固态¹³C NMR谱在179.2、178.0、144.4，124.8和122.5ppm处有主要共振峰。

9、权利要求1的化合物，其为L-酒石酸盐和水合物。

10、权利要求9的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ表达的粉末X-光衍射图至少有一个选自11.8、16.5、23.1和26.5的峰。

11、权利要求9的化合物，其主要特征在于：用铜辐射测定以2θ和d-间距表达的粉末X-光衍射图具有下列主要峰： 2θ角度(±0.2) d值()(±0.2) 5.9 15.1 11.8 7.5 16.5 5.4 21.2 4.2 23.1 3.8 23.8 3.7 26.5 3.4

12、权利要求10的化合物，其主要特征在于：固态¹³C NMR谱在179.0、176.1、147.5和144.5ppm处有主要共振峰。

13、药物组合物，其含有可药用载体和权利要求1、2、3、6、9和10任意一项的化合物。

14、权利要求1、2、3、6、9和10任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗下列疾病：炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克罗恩氏病，过敏性肠综合症，痉挛性张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，腹泻，囊炎，血管收缩，焦虑，恐慌症，抑郁症，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差反应，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，起因于酒精、巴比妥类药物、维生素缺乏、消遣性药物、铅、砷或汞的药物/毒素-诱发认知损伤；起因于阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、多发性硬化症、AIDS、(大)脑炎、创伤、肾性脑病和肝性脑病、甲状腺机能减退、皮克氏病、科尔萨科夫氏综合症、frontal痴呆或皮层下痴呆的疾病诱发的认知损伤，高血压，食欲过盛，厌食症，肥胖症，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，对尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、类阿片或可卡因的化学品依赖和成瘾，头痛，偏头痛，中风，外伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为性疾病(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动机能亢进，诵读困难，精神分裂症，多发性硬化性痴呆，年龄相关性认知衰退，癫痫症，包括小发作缺乏癫痫症，注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)和图雷特氏综合症。

15.权利要求1、2、3、6、9和10任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗尼古丁依赖、成瘾和脱瘾。