CN1569160A - 治疗心脑血管疾病的中药药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药药物制剂及其制备方法，采用人参和三七配伍做成制剂，与现有技术相比，本发明中可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用；本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、高血脂等有较好的疗效，本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
Description
技术领域：本发明是一种治疗心脑血管疾病的中药药物制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景：心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，也是危害我国人民健康的常见病、多发病，已成为人口死亡的主要原因之一；据报告，近年来的发病率有逐年增高趋势，而且中、青年患者不断增加。为了达到防治的目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，也提供了一些治疗的产品；如：专利申请号为：93108359，名称为“降压药及其制备方法”、专利申请号为：02134144，名称为“益心康片及其制备方法”和专利申请号为：01803432，名称为“化合物(I)，其提取方法及包含所述化合物的药物组合”。在这些技术中，第一种产品使用了天麻，而天麻的副作用《本草纲目》就有记载：“久服天麻，遍身发红丹”《本草从新》也云：“若肝虚在血，症见口干便闭，及犯类中风等证者，切不宜服”，现代药理也证明其有一定的毒副作，临床常见过敏性紫癜的不良反应报道；第二种产品使用了制何首乌，据临床报道，制何首乌中的大黄素、大黄酸有肝损害的副作用；第三种产品是单体化合物，疗效单一，适用范围小，效果不稳定。鉴于这些情况，寻找一种药材配伍简单、治疗效果理想，没有毒副作用，制备工艺合理有效的治疗药物制剂成了人们急需解决的事情。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的中药药物制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、高血压、脑梗塞等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理进行药物的组方；用人参与三七进行组方、制备；本发明中选用的人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺、生津、安神之功效，药理研究表明：人参可提高机体免疫力，增强抗病力，调节人体胆固醇代谢，抑制高胆固醇血证的发生；此外，还可加强心脏收缩力，兴奋人的神经系统功能，刺激造血机能等；选用的三七祛瘀通脉，活血养心；药理研究表明：三七有明显扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量的作用，并可减少心肌耗氧量，增强心肌的耐缺氧能力，因此采用人参和三七配伍做成的制剂具有活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢作用。例如：冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、高血脂等有较好的疗效。而且本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。本发明还可用于肝病、抗肿瘤、老年性痴呆、肾病综合症、糖尿病等。
本发明是这样构成的：按照重量组分计算，它主要由人参1～99份或者是相应重量份经提取后得到的人参提取物，与三七99～1份或者是相应重量份经提取后得到的三七提取物制作成注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。准确的说，它主要由人参20～80份或者是相应重量份经提取后得到的人参提取物，与三七80～20份或者是相应重量份经提取后得到的三七提取物制作而成。优选处方由人参50份或者是相应重量份经提取后得到的人参提取物，与三七50份或者是相应重量份经提取后得到的三七提取物制作而成。本发明所述的制剂为：注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂、微丸剂、软胶囊剂、分散片剂。本发明的制备方法：取人参适量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取三七，粉碎，乙醇回流，收集提取液，回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂；或者取人参、三七适量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，然后分别制成不同的制剂。准确的说，称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，用2～15倍量20％～70％乙醇回流提取1～5次，每次1～5h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用30％～90％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，然后分别制成不同的制剂。
本发明所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得。
本发明所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
本发明所述制剂的分散片剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％羧甲基淀粉钠、1.0％十二烷基硫酸钠，混匀，95％乙醇湿润，制粒，干燥，整粒，加入1.0％羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得。
本发明所述制剂的软胶囊剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，浸膏粉与三酸甘油酯以1∶40混合均匀成药液，囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶2∶13，制丸，即得。
本发明所述制剂的微丸剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入22.5％淀粉、2.0％预胶化淀粉、15.0％微晶纤维素、1.0％硬脂酸镁，加入搅拌制粒机中，加入浓度2％HPMC溶液制粒，干燥，即得。
本发明所述制剂中的片剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，干燥，压片，即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，即得。
与现有技术相比，本发明中人参具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺、生津、安神之功效，药理研究表明：人参可提高机体免疫力，增强抗病力，调节人体胆固醇代谢，抑制高胆固醇血证的发生。此外，还可加强心脏收缩力，兴奋人的神经系统功能，刺激造血机能等；三七祛瘀通脉，活血养心，药理研究表明：三七有明显扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量的作用，并可减少心肌耗氧量，增强心肌的耐缺氧能力，因此采用人参和三七配伍做成制剂；具有活血化淤、通脉舒络、改善血循环和代谢的作用。例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌的血供以缓解心绞痛的作用。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、高血脂等有较好的疗效。而且没有选用有副作用的天麻、制何首乌，本发明为纯中药制剂，其不良反应小、可供病人长期使用。
在本发明提供的制备方法中，人参、三七采用了超微粉碎技术，可使植物细胞破壁率达到90％以上，细胞内有效成分充分暴露，缩短了提取时间且提高提取率，可降低原材料用量，粉碎粒度的减小可加快药物在体内的溶解、吸收速度，提高生物利用度，增加药效，本产品采用超微粉碎技术后，可以提高产品疗效；同时本申请人通过实验确定注射剂适宜的PH值，保证了人参、三七有效成分皂苷的稳定，而且本发明提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果；
实验例1：粉碎工艺筛选
实验1组：本发明制剂组：人参、三七制成微粉(三七捣碎后，经超微粉碎机粉碎，出料温度为35℃～40℃)后制成的颗粒剂；
实验2组：普通粉组：人参、三七捣碎后，经粉碎机粉碎后过100目筛后制成的颗粒剂；
8只家兔禁食24h，2只为空白对照组，以生理盐水灌胃；3只为实验2组，灌胃；3只为实验1组，灌胃。实验组每天灌胃前临配成11.75g·L-1的混悬液，以0.18mg·g-1的剂量灌胃，每天给药3次，每次间隔6h，给药一天。在最后一次给药后7，8，9，10，11h采血5mL，血样放置3h后，用离心机离心15min(4000r·min-1)。精密吸取血清2mL，加入3mL甲醇混匀，置恒温振摇提取器中37℃提取1h，取出，离心15min(4000r·min-1)，取上清液定容至5mL量瓶中，经微孔滤膜过滤，取20.0μL进样测定。
给药10h后血清中人参皂苷Rb1，Rg1，Re的相对峰面积(100％)
组别 n 剂量(mg·g-1) 相对峰面积(100％)
Rb1 Rg1 Re
生理盐水 2
实验1组 3 0.18 0.114 0.236 0.381
实验2组 3 0.18 0.038 0.072 0.082
由实验结果表明，本发明采用的粉碎工艺使得产品在家兔体内吸收要比常规方法快，且吸收量大。
实验例2：提取工艺筛选
现代药理研究证明：人参皂苷是人参的标志成分和活性成分；三七总皂苷为三七抗冠心病心绞痛的主要成分，是本产品的起效成分之一，提取工艺直接影响产品的疗效和质量。
①不同提取方法对总皂苷提取率的影响
方法 水煎法 温浸法 乙醇回流法 微波法 超声法 半仿生法 超临界萃取
提取率％ 81.2 80.3 84.6 79.9 80.1 80.2 81.3
②不同提取溶剂对总皂苷含量的影响
溶剂 10％乙醇 20％乙醇 40％乙醇 60％乙醇 70％乙醇 90％乙醇
含量％ 1.03 3.55 4.39 3.48 3.37 2.11
结果显示：本发明的提取工艺合理可行，有效成分提取率高。
实验例3精制工艺筛选
①不同纯化方法对总皂苷纯度(总皂苷/浸膏)的影响
方法 正丁醇萃取 氯仿萃取 大孔吸附树脂
纯度％ 55％ 51％ 72％
②洗脱液醇浓度的选择
醇浓度％ 干浸膏量mg 皂苷量mg 占总皂苷百分比％ 浸膏中皂苷提取量％
20 159.2 61.4 12.9 38.5
30 130.5 90.6 19.0 69.4
60 420.6 286.6 60.2 68.1
70 720.4 438.6 92.0 64.9
90 36.1 16.0 3.3 44.3
实验例4成型工艺筛选
成型工艺直接关系到产品的性状和在体内的吸收利用，是本发明的关键技术。
吸湿百分率的测定：取一定量的浸膏粉，置五氧化二磷干燥器内恒重48h。将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于上述玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)于25℃保存，定时(6，12，24，48，60h)称量，按下式计算吸湿百分率，并以吸湿百分率为纵坐标，时间(h)为横坐标作图。
吸湿率(％)＝(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100％
平均崩解时间：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6个单位，计算完全通过筛网时间的平均值。
(1)颗粒剂
①取浸膏粉适量，分别与可溶性淀粉、乳糖及糊精混匀，取适量按上述浸膏粉吸湿百分率测定方法进行测定。
不同配比混合物的吸湿百分率
浸膏粉及辅料 辅料用量 时间t/h
6 12 24 48 60
浸膏粉 5％ 8.16 12.54 16.48 18.96
19.62
浸膏粉+可溶性淀粉 5％ 8.06 11.95 16.40 18.62
19.01
浸膏粉+乳糖 5％ 6.71 9.82 13.23 15.65
16.48
浸膏粉+糊精 5％ 7.88 12.01 15.13 17.34
17.25
②乳糖用量对浸膏粉吸湿性的影响
乳糖用量 时间t/h
6 12 24 48 60
2％ 7.08 10.19 13.78 16.25 17.06
3％ 6.96 9.89 13.65 15.75 16.81
5％ 6.70 9.79 13.18 15.45 16.46
(2)片剂
①处方设计
原辅料 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方
6
浸膏粉(kg) 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
可溶性淀粉 0.3％
乳糖 5％ 5％ 5％
糊精 5％
低取代羟丙基纤维素 5％
羧甲基淀粉钠 5％
硬脂酸镁 0.5％ 0.5％
0.5％
①处方号 外观 崩解时限(min)
1 片疏松，有麻点 28
2 硬度好，光洁 40
3 硬度好，有光泽度 30
4 硬度好，有光泽度 45
5 硬度好，有色斑 45
6 易脆碎，有色斑 50
②低取代羟丙基纤维素用量对崩解时限的影响(n＝3)
羧甲基淀粉钠用量(％) 1 3 5 7 9
崩解时限(min) 42 20 29 30 35
结果显示，采用本发明所选用的辅料所制得的制剂质量稳定，可控；使得本发明所得的产品成型性好。
(3)注射剂pH值的选择：本申请人在研制中发现，本发明产品含有大量皂苷，因易水解致使药品不稳定，其药效降低，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人进行了大量实验。
①注射液pH值的选择：本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。
0月 3月
pH值 澄明度 总皂苷(mg/ml) 澄明度 总皂苷(mg/ml)
5.5 差 1.52 差 1.02
6.0 澄明 1.50 澄明 1.14
6.5 澄明 1.43 澄明 1.32
7.0 澄明 1.49 差 1.41
7.5 差 1.55 差 1.08
8.0 差 1.57 差 1.01
②粉针pH值的选择：
pH值 澄明度 成型性
5.5 差 欠佳
6.0 差 成型
6.5 澄明 成型
7.0 澄明 成型
7.5 差 欠佳
8.0 差 欠佳
(4)软胶囊：胶壳处方工艺的稳定性对软胶囊的质量起着决定性作用，其质量的一切变化如崩解时限、氧化、变色等与胶壳处方工艺有关。因此，寻找最佳的胶壳处方工艺，对保证质量很关键。本品浸膏粉与三酸甘油酯以1∶40混合均匀成药液，再制成软胶囊。将制好的软胶囊放置5个月，观察其囊壳外观变化，并测定其崩解时限。崩解时间的测定：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6个单位，计算完全通过筛网时间的平均值。
处方号 种类 比例 崩解时限 囊壳外观
1 明胶、甘油、水 10∶2∶13 7.5min 圆整、光滑、不变色
2 明胶、甘油、水 15∶1∶11 17.8min 变硬、变色
3 明胶、甘油 10∶2 11.5min 圆整、光滑，稍变硬
4 明胶、水 10∶11 25.6min 变硬、变色
5 明胶 36.1min 变硬、变色
结果表明，本发明选取囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶2∶13，性能良好。
(5)分散片：分散片可在水中迅速崩解，形成均匀的混悬液，方便老年人、儿童以及吞咽困难的患者服用。且分散片崩解快，药物溶出快，可提高生物利用度。分散片要求3min内崩解，崩解剂在处方的选择中尤为重要。在主药与辅料用量本申请人通过处方筛选，制得的产品质量好。
①处方号 CMS-Na(内加)％ CMS-Na(外加)％ SDS％ 崩解时间(min)
1 4 1.0 0.5 2.64
2 4 2.0 1.5 1.71
3 5 1.0 1.0 0.72
4 5 2.0 0.5 1.17
5 6 1.0 1.5 0.94
6 6 2.0 1.0 0.93
结果表明，优选处方为5％CMS-Na(内加)，1.0％CMS-Na(外加)，1.0％SDS。
CMS-Na即羧甲基淀粉钠，SDS即十二烷基硫酸钠。
(6)微丸：按处方称取本品干浸膏粉及各辅料，加入搅拌制粒机中，高速搅拌3min，加入粘合剂2％HPMC溶液适量至制粒状态，同时启动高速搅拌及制粒电机，约30min后关闭制粒电机，继续高速搅拌10min，出料，置烘箱于60℃以下干燥，
处方优选：淀粉X1、预胶化淀粉X2、微晶纤维素X3、糖粉X4、硬脂酸镁X5，同时在各辅料的合理范围确定了6个水平(即占总粉末重量百分比)。
每批产品从微丸的圆整度(Y1)、表面光洁度(Y2)、成丸率(Y3)、丸径(Y4)、丸径均一性(Y5)五个方面进行评价。各指标均在批间打相对分，Y1、Y5两项按目视法在1～10范围内打分；Y2因为批间差异幅度较小，在1～5范围内按目视法打分；Y3以40～14目大小微丸的得率为依据打分；Y4则选择24～18目大小为最佳丸径，根据该范围的微丸得率打分。
处方号 X1(％) X2(％) X3(％) X4(％) X5(％)
1 23 - 7.2 15.0 1.2
2 - 7.0 11.6 5.0 0.5
3 22.5 2.0 15.0 - 1.0
4 30.0 10.0 - 6.0 0.9
5 36.5 12.0 8.4 12.5 1.2
6 40.0 8.0 12.8 7.2 -
处方号 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 ∑y
1 2.0 1.5 5.0 7.0 5.0 20.5
2 2.5 2.0 6.5 5.6 5.4 22.0
3 8.0 4.0 12.0 9.0 10.0 43.0
4 6.0 2.5 7.0 4.0 3.0 22.5
5 7.0 6.5 9.0 2.5 7.0 32.0
6 1.0 0.5 1.5 1.0 1.0 5.0
结果表明，3号为最佳处方：淀粉22.5％、预胶化淀粉2.0％、微晶纤维素15.0％、硬脂酸镁1.0％。
实验例5：对急性血瘀大鼠血液流变性的影响
实验1组：益心康片(人参、制何首乌、三七、山楂)；
实验2组：本发明片剂组
大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。
组别 剂量(g/kg) 全血粘度 血浆粘度 红细胞压积 还原粘度 聚集指数 变形指数
高切 中切 低切
正常对照 - 5.33±1.13 7.88±1.52 14.71±1.51 1.52±0.12 0.43±0.02 7.67±1.98 8.13±1.52 0.82±0.08
模型对照 - 6.85±1.74 8.65±1.95 16.73±1.46 2.13±0.14 0.50±0.06 8.56±2.51 9.12±1.54 0.68±0.15
实验1组 6.0 5.87±0.59 8.01±1.05 14.84±1.74 1.78±0.19 0.45±0.13 7.76±1.23 8.30±1.23 0.74±0.17
实验2组 6.0 5.62±1.01 7.82±0.70 14.79±1.70 1.71±0.22 0.44±0.06 7.69±3.22 8.25±2.09 0.76±0.09
结果显示，本发明制剂疗效好，而且没有选用制何首乌，不会有其带来的不良反应和过敏反应。
实验例6：对大鼠凝血酶原时间(PT)凝血酶凝结时间(TT)浆复钙时间的影响
SD大鼠50只，体重285±15g，雌雄各半，连续给药一周。末次给药后1h戊巴比妥钠麻醉后股静脉取血，定凝血酶原时间(PT)血酶凝结时间(TT)浆复钙时间。
组别 剂(g/kg) PT(min) TT(min) 凝血时间(s)
空白对照 - 10.61±0.95 16.83±2.70 185.8±29.0
人参 2.0 15.25±0.81 21.30±2.43 103.0±21.7
6.0 17.12±2.10 24.25±1.95 133.7±23.2
三七 2.0 14.13±0.24 19.72±1.35 123.1±25.3
6.0 20.00±2.77 26.75±0.87 203.1±36.3
人参三七 2.0 16.14±0.24 22.52±1.35 101.1±25.4
6.0 22.00±2.77 28.88±0.87 123.1±36.5
结果显示，人参三七组方的疗效优于人参、三七单独用药，两者合用、具有协同增效的效果。
实验例7：本发明制剂对血瘀模型家兔血液流变性的影响
家兔36只，随机分为4组，每组9只，♀♂各半，分别为空白对照组、模型对照组、阳性药对照组及实验组。各组动物先耳缘静脉注射(iv)给药。空白及模型对照组注射生理盐水(NS)1ml/kg，阳性药组iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，实验组注射0.25mg/ml的本发明注射液(以NF配成)，给药量为1ml/kg，连续给药两周(14d)，于给药的第2、13d，除空白对照组外，各兔分别经耳缘静脉注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日两次，造成血瘀模型。末次给药h后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心脏采取空腹血6ml，进行血液流变学指标检测，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集仪，采用比浊法测定：其它采用LBY-N6A+旋转式锥板粘度仪测定。
对家兔血小板聚集和纤维蛋白原的影响(x±s，n＝6)
组别 剂量(mg/kg) 体重(kg) 血小板聚集(％) 纤维蛋白原(g/L)
空白组 - 2.31±0.15 15.54±2.46 2.53±1.16
模型组 - 2.45±0.08 38.27±15.05 2.73±1.41
阳性药组 30 2.37±0.11 12.74±3.47 3.12±1.83
实验组 0.25 2.32±0.56 14.79±3.59 2.59±0.87
结果显示，本发明制剂疗效好。
实验例8：本发明制剂抗肝缺血再灌注损伤的研究
动物与分组成年健康雄性大鼠，体重240～360g，共40只，将实验动物随机分成假手术对照组10只，缺血再灌注组15只，治疗组15只。
实验方法：术前12h禁食，可自由饮水，术前半小时置于手术室。手术室温度为25℃左右。1.4％戍巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，无菌条件下作上腹正中切口入腹，显露肝门结构，用哈巴狗钳阻断肝动脉、门静脉、胆总管等肝门结构共30min，然后开放肝门，90min后处死动物。动物麻醉后从阴茎背静脉输注液体，缺血再灌注组和假手术对照组为生理盐水1ml/kg，治疗组为本发明注射液1ml/kg，假手术对照组不作肝门阻断，在肝再灌注90min后取肝组织测丙二醛、超氧化物歧化酶，从下腔静脉采血1ml测谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶。
检测项目及方法：超氧化物歧化酶活力按黄嘌呤氧化酶法测定，丙二醛按硫代巴妥酸(TBA)法测定，用全自动生化分析仪按速率法测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶
各组大鼠丙二醛、超氧化物歧化酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶的含量(x±s)
假手术对照组 缺血再灌注组 治疗组
谷丙转氨酶(u/l) 113±29 2729±183 2114±156
谷草转氨酶(u/l) 231±45 2990±85 2054±123
乳酸脱氢酶同功酶(u/l) 248±38 5904±731 3872±564
丙二醛(nmol/mg) 0.88±0.08 1048±0.12 1.24±0.41
超氧化物歧化酶(u/mg) 26.15±0.97 10.94±0.88 17.13±0.53
大鼠肝脏再灌注90min时，缺血再灌注组与治疗组的肝组织丙二醛生成、超氧化物歧化酶消耗，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶的升高值均多于假手术对照组，且缺血再灌注组或治疗组与假手术对照组相比均有显著差异。缺血再灌注组的肝组织丙二醛生成、超氧化物歧化酶消耗，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶同功酶的升高值均多于治疗组，本发明制剂具有抗肝缺血再灌注损伤的作用。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：称取人参990g、三七10g，粉碎，2倍量20％乙醇回流提取1h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用30％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，干燥，压片，即得片剂，每次2片，每日3次。
本发明的实施例2：称取人参10g、三七990g，粉碎成微粉(粒径99％以上分布小于30μm)，15倍量70％乙醇回流提取5次，每次5h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用90％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。
本发明的实施例3：称取人参500g、三七500g，粉碎成微粉12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得注射液。
本发明的实施例4：称取人参800g、三七200g，粉碎成微粉(粒径99％以上分布小于30μm)，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.5，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得注射剂。
本发明的实施例5：称取人参200g、三七800g，粉碎成微粉(粒径99％以上分布小于30μm)，15倍量70％乙醇回流提取5次，每次5h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用90％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例6：称取人参800g、三七200g，称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％羧甲基淀粉钠、1.0％十二烷基硫酸钠，混匀，95％乙醇湿润，制粒，干燥，整粒，加入1.0％羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得分散片剂。
本发明的实施例7：称取人参200g、三七800g，称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，浸膏粉与三酸甘油酯以1∶40混合均匀成药液，囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶2∶13，制丸，即得软胶囊剂。
本发明的实施例8：称取人参500g、三七500g，称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入22.5％淀粉、2.0％预胶化淀粉、15.0％微晶纤维素、1.0％硬脂酸镁，加入搅拌制粒机中，加入浓度2％HPMC溶液制粒，干燥，即得微丸剂。
Claims (13)
1、一种治疗心脑血管疾病的中药药物制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它主要由人参1～99份或者是相应重量份经提取后得到的人参提取物，与三七99～1份或者是相应重量份经提取后得到的三七提取物制作成注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微丸剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、凝胶剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它主要由人参20～80份或者是相应重量份经提取后得到的人参提取物，与三七80～20份或者是相应重量份经提取后得到的三七提取物制作而成。
3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它主要由人参50份或者是相应重量份经提取后得到的人参提取物，与三七50份或者是相应重量份经提取后得到的三七提取物制作而成。
4、按照权利要求1、2或3所述的这种治疗心脑血管疾病的中药药物制剂，其特征在于：所述的制剂为：注射剂、包括：注射液、粉针、冻干粉针，片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、凝胶剂、微丸剂、软胶囊剂、分散片剂。
5、如权利要求1-4所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：取人参适量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，即得人参提取物；取三七，粉碎，乙醇回流，收集提取液，回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后再与人参提取物混合均匀，然后分别制成不同的制剂；或者取人参、三七适量，粉碎，乙醇回流，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，再精制、浓缩，干燥后粉碎，然后分别制成不同的制剂。
6、按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，用2～15倍量20％～70％乙醇回流提取1～5次，每次1～5h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用30％～90％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，然后分别制成不同的制剂。
7、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得。
8、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的注射剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加注射用水溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0，加注射用水及0.1％针用活性炭，混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解；加无菌注射用水至全量，真空冷冻干燥或无菌过滤或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
9、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂的分散片剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％羧甲基淀粉钠、1.0％十二烷基硫酸钠，混匀，95％乙醇湿润，制粒，干燥，整粒，加入1.0％羧甲基淀粉钠，混匀，压片，即得。
10、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂的软胶囊剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，浸膏粉与三酸甘油酯以1∶40混合均匀成药液，囊壳处方为明胶∶甘油∶水＝10∶2∶13，制丸，即得。
11、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂的微丸剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入22.5％淀粉、2.0％预胶化淀粉、15.0％微晶纤维素、1.0％硬脂酸镁，加入搅拌制粒机中，加入浓度2％HPMC溶液制粒，干燥，即得。
12、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的片剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖、3％低取代羟丙基纤维素，加50％乙醇湿润后制粒，干燥，压片，即得。
13、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的中药药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的颗粒剂这样制备：称取人参、三七，粉碎成微粉：粒径99％以上分布小于30μm，12倍量40％乙醇回流提取3次，每次2h，收集提取液，滤过，减压浓缩，减压回收乙醇，用大孔吸附树脂精制，用60％乙醇洗脱，收集流出液至无色，流出液经减压回收乙醇，浓缩、干燥、粉碎，加入5％乳糖，加50％乙醇湿润后制粒，制成颗粒，干燥，即得。
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