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CN1857588A - 一种仙灵骨葆制剂的质量控制方法 - Google Patents

一种仙灵骨葆制剂的质量控制方法 Download PDF

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CN1857588A
CN1857588A CN 200610065646 CN200610065646A CN1857588A CN 1857588 A CN1857588 A CN 1857588A CN 200610065646 CN200610065646 CN 200610065646 CN 200610065646 A CN200610065646 A CN 200610065646A CN 1857588 A CN1857588 A CN 1857588A
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Abstract

本发明涉及一种仙灵骨葆制剂的质量控制方法，该方法采用薄层色谱法进行鉴别，采用分光光度法进行含量测定；该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“安全、均一、稳定、有效、可控”。

Description

一种仙灵骨葆制剂的质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的质量控制方法，特别涉及仙灵骨葆丸制剂的质量控制方法。
背景技术：
仙灵骨葆胶囊是现有治疗骨质疏松症的药物，骨质疏松症是单位体积内骨组织总量即骨量的绝对减少，使骨的结构改变和功能发生变化，从而出现周围骨骼疼痛，体态变形等症状，且易发生骨折的病变。骨质疏松症是一种十分严重，而且可能致命的疾病，目前世界患此病的人数约达数亿，这种病到了晚期；骨组织会变得异常脆弱，哪怕是咳嗽一下或在床上翻个身都有可能发生骨折。据美国骨质疏松症基金会估计，女性患者最终因骨宽关节骨折而致死的达20％，其治疗费用也是相当高，仅在美国，一年所花的医药费就达70~10万亿美元。随着老龄化社会的到来，原发性骨质疏松症的发病率明显上升，骨质疏松性骨折成为临床常见的损伤性疾病，极易造成骨延迟愈合和不愈合而致残。其发病原因一般认为与钙或营养缺乏，内分泌功能紊乱以及运动不足等因素有关。国内外学者虽提出许多治疗方案，但迄今为止仍未获得十分有效的治疗措施。
中医学认为“肾为先天之本”、“主骨生髓”，肾气虚则筋骨隆盛，肾气衰则骨枯而髓减。《素问上古通天论》更直接描述男八女七为基数年龄递增而肾虚症状加重的正相关系，提出“女子七七，天癸竭而形坏，男子七八，天癸竭……肾脏衰而形体皆极”。说明骨的生长、发育、强劲衰弱与肾精盛衰有直接密切关系，肾精亏虚则骨髓生化无源，骨失濡养而痿弱无力。
现代医学研究证实，肾虚患者的下丘脑-垂体-性腺轴功能减退。致成骨功能下降，单位体积骨组织减少而致骨质疏松。与体内内分泌系统功能紊乱、免疫功能低下及体内微量元素改变有直接关系，原发性骨质疏松包括绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，前者主要由于雌激素缺乏，破骨细胞的骨吸收功能亢进，属高代谢转换型骨质疏松症，后者主要由于成骨细胞老化，功能不全所致，属低代谢转换型骨质疏松症。临床上均有不同程度的肾虚现象，其骨密度均明显低下，所以有就“肾虚证骨密度均为低下”的说法。
近年研究证实，补肾中药可通过性激素样作用，增强成骨细胞活性及调节机体骨环境和微量元素的平衡，促进矿物质在骨中的沉积而发挥抗骨质疏松、促进骨痂生长作用，故临床上多选用入肾经之品为内服之首选，仙灵骨葆分散片主要成分由淫羊藿、续断、补骨脂等药物组成，方中以辛甘温入肝肾之经的补肾中药淫羊藿为主药，可直接增加成骨细胞活动，促进成骨细胞再生，又可通过保护性腺组织而维持性激素水平，还可加快骨痂组织的代谢活动，使骨痂的矿化提前，再塑造加快，再配合补益肝肾的续断，接骨续筋，通利血脉而止痛，补骨脂的补益肾阳不足之腰膝无力，三药合用，使骨折愈合时间缩短、药理实验证实，服用该药可使整体骨量、骨矿物质含量增加，使骨钙和骨有机质的构成比向正常水平接近，从而更好地调节机体的代谢紊乱、逆转高骨转换状态，达到对骨质疏松症引起的骨折的治疗目的。
仙灵骨葆丸(浓缩丸)是在原胶囊剂型的基础上经改革研制而成的品种，现有仙灵骨葆制剂存在质量控制方法落后，产品质量不易控制的缺点。现有质量控制方法中并没有对其成分进行鉴别，或对其成分进行含量测定的内容。故现有质量控制方法不能有效控制仙灵骨葆制剂的质量，从而将影响产品的生产和保证质量。
为有效控制产品质量，我们建立了仙灵骨葆制剂的新的质量控制方法，该方法采用薄层色谱法进行鉴别，采用分光光度法进行含量测定。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“安全、均一、稳定、有效、可控”。
发明内容：
本发明目的在于提供仙灵骨葆制剂的质量控制方法。
仙灵骨葆制剂处方组成为：
[处方]淫羊藿350.1g  续断50.1g    丹参24.9g
      知母24.9g     补骨脂24.9g  地黄24.9g
仙灵骨葆丸(浓缩丸)制法如下：以上六味，续断、丹参、补骨脂粉碎成细粉，其余淫羊藿等三味加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.35～1.38(30℃)得稠膏，加入上述细粉，混匀，制成1000丸，干燥，打光，即得。
本发明是针对仙灵骨葆丸(浓缩丸)制剂提出质量控制方法的，但也不限于仙灵骨葆丸(浓缩丸)制剂，还可包括片剂、胶囊、糖浆、颗粒剂等仙灵骨葆其他口服制剂。
本发明包括的仙灵骨葆其他制剂形式其处方与仙灵骨葆丸(浓缩丸)制剂相同，组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，最多不超过100％。
大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位。以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，液体制剂1000ml等，
本发明的仙灵骨葆其他制剂形式的制备方法可以采用以下方法：
通过将上述配方的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成胶囊、片剂、糖浆、颗粒剂。所述活性物质可以通过选自以下方式的方法得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，还可以是高纯度提取物，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的仙灵骨葆其他制剂形式，在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成本发明制剂的载体，如：苯甲酸或钾盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯、尼泊尔丁酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司盘-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料等。
本发明的仙灵骨葆制剂，特别是浓缩丸制剂，其功能主治用法用量如下：
[功能与主治]滋补肝肾，活血通络，强筋壮骨。用于肝肾不足，瘀血阻络所致骨质疏松症。
[用法与用量]口服，一次10丸，一日2次，4～6周为一疗程，或遵医嘱。
[注意]重症感冒期间不宜服用。
[规格]每10丸相当于原药材5克。
[贮藏]密封。
[有效期]2年。
本发明提供的是针对以上仙灵骨葆制剂的质量控制方法，特别是浓缩丸制剂，为控制仙灵骨葆制剂的质量。针对的其特点及本发明配方，我们提供了如下质量控制方法：
本发明所述质量控制方法包括以下步骤：
性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定，因此，本发明的质量控制方法主要的步骤是：
性状的观察，步骤是：
[性状]本品为棕黄色至棕褐色的浓缩丸，味微苦。
内容物的鉴别，步骤是：
[鉴别](1)取本品，置显微镜下观察：草酸钙簇晶存在于淡棕黄色皱缩的薄壁细胞中，常数个排列成行。石细胞近无色或淡黄色，类圆形、类三角形、类长方形或不规则形，直径20～65μm，边缘不平整。种皮栅状细胞淡棕色或红棕色，表面观类多角形，壁稍厚，胞腔含红棕色物。
(2)取本品2g，研细，加无水乙醇30ml，超声处理60分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液，另取丹参对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G板上，以甲苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品1.5g，研细，加醋酸乙酯20ml，超声处理5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，另取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含0.4mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
内容物的检查，步骤是：
[检查]应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I A)
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VII)测定。
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水酸(25∶75)为流动相，检测波长为270nm。柱温：30℃。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备  精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.10mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备  取重量差异项下的本品，研细，取约0.20g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率25KHZ)1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不得少于2.4mg。
本发明在原剂型基础上进行改剂，同时对生产工艺进行了改革，
主要围绕提取溶剂用量以及浓缩丸成型工艺条件进行改革。
(一)、药材鉴定与前处理
处方用药材来源及鉴定依据参见8号资料。
(二)、提取工艺研究
本品种属改变国内已上市销售药品剂型品种，工艺无质的改变，我们针对原水提工艺只明确了提取次数、提取时间等参数的情况，考察了溶剂不同用量对试验结果的影响。
1、提取
按原处方，取淫羊藿、知母、地黄，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，进入分离、浓缩工序。
试验考察各次加水量，以各次试验干燥提取物量(浸出量)、提取液以淫羊藿苷转移率为评价指标。
实验方法：
(1)样品制备：称取淫羊藿350.1g、知母24.9g、地黄24.9g共三份，分别加入8倍、10倍、12倍水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，减压干燥得干膏粉，称重，备用。
(2)考察指标：淫羊藿为方中主药，其主成分为淫羊藿苷等成分。为了考察和评价提取工艺质量，我们选择测定干膏中淫羊藿苷含量为指标，同时根据干膏得率来确定水提工艺条件。
(3)测定方法
色谱条件  用十八烷基硅键合硅胶为填充剂，乙腈-水(25∶75)为流动相，检测波长为270nm，流速：1ml/min，柱温：30℃。
对照品溶液的制备  精密称取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备  取干膏粉适量，研细，精密称定约0.1g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，密塞，称定重量，超声处理1小时，取出，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液及供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得，见表1。
                   表1  溶剂不同用量考察试验结果
  溶剂用量(倍)   投料量(g) 干膏(g)   干膏得率(％)   浸膏中淫羊藿苷含量(mg/g)   淫羊藿苷转移率(％)
  810   399.9399.9  66.074.0   16.5018.50   26.2425.56   51.6956.45
  12   399.9   79.8   19.95   24.05   57.28
由以上结果可见，溶剂用量用10倍量水提取与用12倍量水提取对淫羊藿苷转移率影响不大(仅相差0.8％)，即使用10倍量的水提取成分比较完全，根据节能原则和降低生产成本的实际情况，我们确定溶剂用量第一次用10倍量，第二次用10倍量，第三次用8倍量。
2、分离
仙灵骨葆丸(浓缩丸)为丸剂，特点为口服给药。由预试验结果，根据固形物得率计算预期的剂量基本相符，为尽可能的保留有效成分，节约成本，故不考虑精制。为提高提取液的滤过效果，减少损耗，根据现有生产设备，药渣提取后选用滤过法除渣。即合并提取液，以200目滤布滤过，转入浓缩工序。
3、浓缩
按照原制剂工艺，滤液减压浓缩成相对密度为1.30～1.38(30℃)的稠膏，进入浓缩丸成型工序。
(三)、粉碎工艺研究
研究剂型为浓缩丸，处方中续断、丹参、补骨脂等按照原处方和原剂型工艺粉碎为细粉，然后与提取液稠膏混和制软材，进入浓缩丸成型工序。
试验表明，续断、丹参、补骨脂粉碎得粉率满意，见表3。
                  表3  药材粉碎得粉率考察(％)
  药材   粉碎前重量(g)   粉碎后重量(g)   得粉率(％)   平均得率(％)
续断   100100100   97.0597.2396.14   97.0597.2396.14 96.81
丹参   100100100   96.2297.0296.69   96.2297.0296.69 96.44
补骨脂   100100100   95.5496.6595.73   95.5496.6595.73 95.97
(四)、成型工艺
取提取液稠膏、细粉(该处方及制法中浸膏与药粉的比例接近1∶1，制备浓缩丸较为理想，几乎不用加粘合剂或稀释剂，因此按照浓缩丸常规操作制丸)，用槽形混合机制成软材，以制丸机制丸，丸刀及出丸板的直径均为6.5mm，60℃干燥4小时，上层用直径6.6mm，下层用6.4mm的振荡丸筛筛丸，加入适量的75％的酒精上光，60℃干燥24小时，控制丸子水分小于7％。上层用直径6.6mm，下层用6.4mm的振荡丸筛精选得合格浓缩丸，分装，即得。
结论：
以上六味，续断、丹参、补骨脂粉碎成细粉，其余淫羊藿等三味加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.35～1.38(30℃)得稠膏，加入上述细粉，混匀，制成1000丸，干燥，打光，即得。
14.2质量研究工作的试验资料
14.2.1鉴别
14.2.1.1鉴别(1)系方中续断、丹参、补骨脂的显微鉴别
取本品，置显微镜下观察：草酸钙簇晶存在于淡棕黄色皱缩的薄壁细胞中，常数个排列成行。石细胞近无色或淡黄色，类圆形、类三角形、类长方形或不规则形，直径20～65μm，边缘不平整。种皮栅状细胞淡棕色或红棕色，表面观类多角形，壁稍厚，胞腔含红棕色物。和原仙灵骨葆胶囊显微特征一致。
14.2.1.2鉴别(2)系方中丹参的薄层鉴别
我们以丹参对照药材为对照进行鉴别研究，同时作阴性对照，结果表明，阴性对照未见干扰，供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。故该项鉴别列入本品质量标准中。
14.2.13鉴别(3)系方中补骨脂药材的薄层鉴别
我们以补骨脂素、异补骨脂素对照品为对照进行鉴别研究，同时作阴性对照，结果表明：阴性对照未见干扰，供试品色谱中在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。故该项鉴别列入本品质量标准中。
14.2.1.4其它
14.2.1.4.1续断的鉴别研究
实验中曾参照文献上的方法，采用了氯仿等多种提取溶剂和不同的样品处理方法处理样品，筛选了不同的展开剂，但所得供试品色谱中均未出现与对照药材相应的斑点，并且干扰很大，所以我们暂未将其项鉴别纳入本品质量标准中。
14.2.1.3.2地黄的鉴别研究
实验中我们参考了文献上的方法，以地黄对照药材为对照进行了薄层鉴别研究，结果所得供试品色谱中均未出现与对照药材相应的斑点，故未将此项鉴别纳入本品质量标准中。
14.2.1.4.3知母的鉴别研究
实验中我们参考了文献上的方法，以知母对照药材为对照进行了薄层鉴别研究，结果所得供试品色谱中斑点分离不好，并且在阴性样品的色谱中有干扰，所以我们暂未将其项鉴别纳入本品质量标准中。
14.2.2检查
14.2.2.1溶散时限
照丸剂项下溶散时限检查法[中国药典2000版一部附录I A]检查，结果均符合规定。
14.2.2.2重量差异
照丸剂项下重量差异检查法[中国药典2000版一部附录I A]检查，结果均符合规定。
14.2.2.3水份
照水分测定法中的第一法[中国药典2000年版一部附录IX H]测定，结果符合规定。
14.2.2.4重金属
按重金属检查法[中国药典2000版一部附录IX E第二法]检查了3批样品，结果均未超过百万分之十，故此项检查暂未纳入质量标准。
14.2.2.5砷盐
按照砷盐检查法[中国药典2000版一部附录IX F第一法]检查了3批样品，结果均未超过百万分之二，故此项检查暂未纳入质量标准。
14.2.2.6微生物限度检查
按中国药典2000版一部附录XIII C“微生物限度标准”规定，含药材的丸剂细菌数不得过30000个/g，霉菌、酵母菌数不得过100个/g，活螨不得检出，大肠肝菌不得检出。本制剂数批检测结果均符合规定。
14.2.3含量测定
仙灵骨葆丸(浓缩丸)由淫羊藿等药材制成，方中淫羊藿为君药且用量最大，具补肾阳、强筋骨、祛风湿，用于阳痿遗精、筋骨痿软等症。淫羊藿药材中主含淫羊藿苷，原胶囊剂标准中含量测定项以淫羊藿苷为测定指标，流动相为甲醇∶1.5％冰醋酸(60∶40)。经实验，我们发现原胶囊剂标准中的含量测定方法不适用于本品种，并重新按中国药典2000年版一部淫羊藿药材的方法进行实验，只是流动相的配比需要作点调整，经方法学考察，本方法准确可行。
14.2.7.1仪器与试药
仪器：waters2695型高效液相色谱仪，waters2487紫外检测器；
      Hypersil依利特分析柱(4.6×250mm，5μm)；
      AB204-S型电子天平(梅特勒—托利多公司)；
      AG-135型电子天平(梅特勒—托利多公司)。
试剂：乙腈为色谱纯，甲醇为分析纯。
对照品：淫羊藿苷对照品(购自中国药品生物制品鉴定，批号：110737-200312)仙灵骨葆丸(浓缩丸)：江西汇仁药业有限公司自制
研究批号：20040901、20040902、20040903
14.2.7.2检测波长的确定
原标准中淫羊藿苷的检测波长为270nm，故我们选择检测波长为270nm。
14.2.7.3色谱条件
流动相：乙腈-水(25∶75)，流速：1ml/min，检测波长：270nm，柱温：30℃。在该条件下其它成分对淫羊藿苷无干扰，能达到有效分离，理论塔板数按淫羊藿苷峰计算为6104
14.2.7.4阴性样品试验
按处方及生产工艺制备不含淫羊藿的样品，按正文含量测定方法试验，结果在淫羊藿苷峰处未见干扰。
14.2.7.5线性关系的考察
精密称取淫羊藿苷对照品11.28mg置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再分别从中精密吸取2μl、5μl、10μl、20μl、50μl注入液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积为纵坐标，进样量为横坐标，绘制标准曲线，得回归方程：y＝2E+06x，R＝0.9999(n＝5)，结果表明淫羊藿苷在0.2256～5.64μg的进样量范围内峰面积积分值与进样量呈良好的线性关系，测定数据见表14-5。
      表14-5  淫羊藿苷标准曲线
  序号   1   2   3   4   5
 进样量(μg)峰面积平均峰面积   0.2256504093514088505090.5   0.564131451213959931355253   1.128268967926260592657869   2.256524188052702295256055   5.64129594901299217012975830
图14-5淫羊藿苷标准曲线
14.2.7.6精密度试验
分别精密吸取同一对照品溶液10μl，连续进样6次，测定，记录峰面积，结果见表14-6，RSD为0.4％。
              表14-6  精密度试验
  进样次数   对照品溶液峰面积值   RSD(％)
  123456   257657125930552591609261077925997982598768 0.4
14.2.7.7供试品溶液稳定性考察
取供试品溶液(批号：20040901)于0、1、2、4、8、12小时内分别测定，结果RSD为0.9％，表明供试品溶液在12小时内稳定，见表14-7。
       表14-7  供试品溶液稳定性试验
  放置时间(小时)   峰面积   RSD(％)
  0124812   673367066282186718004694176670461566893940 2.12
14.2.7.8对照品溶液稳定性考察
取淫羊藿苷对照品于0、1、2、4、8、12小时内分别测定，结果RSD为0.9％，表明样品溶液在12小时内稳定，见表14-8。
      表14-8  对照品溶液稳定性试验
  放置时间(小时)   峰面积   RSD(％)
  0124812   260777826500532683451266344426624022681053 0.95
14.2.7.9重复性试验
取同一批号样品(批号：20040901)共6份，照正文中含量测定方法测定，结果见表14-9。
               表14-9  重复性试验
  序号   含量(mg/g)   平均含量(mg/g)   RSD(％)
  123456   8.618.738.498.468.518.43 8.54 1.20
14.2.7.10加样回收率试验
取已知含量的本品(批号：20040901)适量，研细，精密称取适量，共6份，分别精密加入一定量的淫羊藿苷对照品，照正文中含量测定方法测定，计算回收率及RSD，结果见表14-10。
                             表14-10  加样回收试验
  称样量(mg)   样品中含量(mg)   加入对照品量(mg)   实测值(mg)   回收率(％)   平均回收率(％)   RSD(％)
  106.09   0.9018   1.061   1.956   99.65   98.51   1.19
  107.9999.94102.92112.57109.65   0.91790.84950.87480.95690.9320   1.0611.0611.0611.0611.061   1.9311.8951.8681.9851.988   97.5899.1996.5098.3799.75
14.2.7.10样品测定
按正文含量测定方法分别测定了10批样品，结果见表14-11。
               表14-11  样品测定结果
  样品批号   淫羊藿苷含量(mg/g)   平均含量(mg/g)
  20040901200409022004090320041012200410132004101420041015200511252005112620051127平均值(mg/g)   8.37.17.25.95.76.86.311.211.39.5   8.77.57.05.36.16.66.711.011.710.1   8.57.37.15.65.96.76.511.111.59.88.0
根据以上测定结果，考虑到药材的差异性及操作的差异，我们参考了原仙灵骨葆胶囊的标准，拟定本品每克含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不得少于2.4mg。
以上本发明的质量控制方法中所述本品，是指依本发明工艺制备的仙灵骨葆丸(浓缩丸)，在对其他剂型进行测定的时候，指相应的其他剂型。
本发明的优点在于：本发明的质量控制方法保证了本发明的制剂的质量检测标准能够较全面有效控制制剂的质量特征，具有准确性和先进性，可作为质量控制和考察工艺的稳定性的有效技术手段。对提高产品质量有重大意义。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1仙灵骨葆丸(浓缩丸)的质量控制
本发明所述质量控制方法包括以下步骤：
性状的观察，步骤是：
[性状]本品为棕黄色至棕褐色的浓缩丸，味微苦。
内容物的鉴别，步骤是：
[鉴别](1)取本品，置显微镜下观察：草酸钙簇晶存在于淡棕黄色皱缩的薄壁细胞中，常数个排列成行。石细胞近无色或淡黄色，类圆形、类三角形、类长方形或不规则形，直径20～65μm，边缘不平整。种皮栅状细胞淡棕色或红棕色，表面观类多角形，壁稍厚，胞腔含红棕色物。
(2)取本品2g，研细，加无水乙醇30ml，超声处理60分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液，另取丹参对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G板上，以甲苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品1.5g，研细，加醋酸乙酯20ml，超声处理5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，另取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含0.4mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。内容物的检查，步骤是：
[检查]应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I A)
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VII)测定。
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水酸(25∶75)为流动相，检测波长为270nm。柱温：30℃。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备  精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.10mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备  取重量差异项下的本品，研细，取约0.20g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率25KHZ)1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每克含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不得少于2.4mg。
实施例2仙灵骨葆丸(浓缩丸)的制备
[处方]淫羊藿350.1g  续断50.1g    丹参24.9g
      知母24.9g     补骨脂24.9g  地黄24.9g
仙灵骨葆丸(浓缩丸)制法如下：以上六味，续断、丹参、补骨脂粉碎成细粉，其余淫羊藿等三味加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.35～1.38(30℃)得稠膏，加入上述细粉，混匀，制成1000丸，干燥，打光，即得。

Claims (8)

1、一种仙灵骨葆制剂的质量控制方法，其特征在于，包括性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定的步骤。
2、权利要求1的方法，其特征在于，所述仙灵骨葆制剂是口服固体制剂。
3、权利要求2的方法，其特征在于，所述口服固体制剂是仙灵骨葆丸。
4、权利要求3的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
性状的观察，步骤是：
[性状]本品为棕黄色至棕褐色的浓缩丸，味微苦；
内容物的鉴别，步骤是：
[鉴别](1)取本品，置显微镜下观察：草酸钙簇晶存在于淡棕黄色皱缩的薄壁细胞中，常数个排列成行；石细胞近无色或淡黄色，类圆形、类三角形、类长方形或不规则形，直径20～65μm，边缘不平整；种皮栅状细胞淡棕色或红棕色，表面观类多角形，壁稍厚，胞腔含红棕色物；
(2)取本品2g，研细，加无水乙醇30ml，超声处理60分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液，另取丹参对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G板上，以甲苯-醋酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
(3)取本品1.5g，研细，加醋酸乙酯20ml，超声处理5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，另取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含0.4mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；内容物的检查，步骤是：
[检查]应符合丸剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I A)
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VII)测定；
色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水酸(25∶75)为流动相，检测波长为270nm；柱温：30℃；理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备  精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.10mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备  取重量差异项下的本品，研细，取约0.20g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理(功率250W，频率25KHZ)1小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每克含淫羊藿以淫羊藿苷(C33H40O15)计，不得少于2.4mg。
5、据权利要求1的方法，其特征在于，所述的仙灵骨葆制剂是由如下重量的中药原料制成的：
淫羊藿    350.1g    续断    50.1g    丹参    24.9g
知母      24.9g     补骨脂  24.9g    地黄    24.9g
6、根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述仙灵骨葆制剂是通过将中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的，所述活性物质通过选自以下方式的方法得到：粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提或层析。
7、根据权利要求6的方法，其特征在于，其中所述仙灵骨葆制剂是浓缩丸。
8、根据权利要求7的方法，其特征在于，其中所述浓缩丸是通过经过以下方法制备的：六味，续断、丹参、补骨脂粉碎成细粉，其余淫羊藿等三味加水煎煮三次，每次一小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.35～1.38(30℃)得稠膏，加入上述细粉，混匀，制成1000丸，干燥，打光，即得。
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