CN1309398C - 一种治疗心血管疾病的口崩片及其制备方法 - Google Patents
一种治疗心血管疾病的口崩片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物技术领域，涉及一种治疗心血管疾病的口崩片药物制剂，采用丹参提取物、三七皂甙、冰片为主药加入药物辅料，制成口崩片。本药物制剂集复方丹参制剂的特点，克服已有制剂的含量不太稳定、药物溶出慢、生物利用度低，易老化及服用不方便等缺陷。本制剂配方组成合理，口腔粘膜没有刺激性，口感好，无砂粒感，特别适用于吞咽困难的患者。应用时不需要水，仅依靠口腔内唾液很快崩解，在口腔中于1分钟内崩解，使溶散后的药物与消化道粘膜充分接触，快速吸收，应用方便和提高了生物利用度。本发明的制备工艺成熟，宜于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域，涉及一种治疗心血管疾病的口崩片药物制剂，具体涉及主要成分为复方丹参提取物包括丹参素和丹参酮IIA、三七皂甙、冰片的口崩片制剂及其制备方法。
技术背景
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。性微寒、味苦。具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功能。用于月经不调、经闭痛经、症瘕积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠、肝脾肿大、心绞痛。是治疗心血管病的重要中药。起有效成分为丹参酮IIA和丹参素。
三七为五加科人参属植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen(P.pseudo-ginsng Wall.var.notoginseng(Burk.)Hoo et Tseng)的根。性甘、微苦、温。具有活血祛瘀，止血，消肿止痛，临床用于跌打损伤、止血外，主要用于冠心病心绞痛的治疗。其主要成分为皂甙类。
冰片性辛、苦，微寒。通窍，散热，明目，止痛。临床主要用于心脑血管病的防治。
目前，临床应用的复方丹参制剂有复方丹参滴丸、复方丹参片、复方丹参颗粒剂和复方丹参胶囊。它们均由丹参、三七、冰片组成。主要用于心脑血管疾病的治疗，对冠心病、心绞痛，疗效确切。
已知复方丹参制剂的主要药理作用有如下方面，
1.对心血管系统的影响：(1)增加冠脉流量；丹参、丹参酮IIa及丹参素可增加冠脉血流量，促进侧枝循环，改善心肌微循环，而不增加心室作功及心肌耗氧量，应用电磁流量仪测定冠脉血流量方法证明，丹参酮IIa可明显地加速冠脉侧枝吻合血管开放，较好地改善血管缺损区域血液的供应，其扩张冠脉机制已证明与阻滞钙内流有关。(2)改善微循环；实验证明，复方丹参制剂可增加毛细血管网数，加速血流，从而增加局部循环的血液灌流，并促进侧枝循环的建立，使微循环功能恢复。另外，还可降低血浆乳酸含量，对改善细胞缺氧所致的代谢障碍有较好的作用，复方丹参制剂对垂体后叶所引起的急性心肌缺血和缺氧有显著保护作用，能增加心脏冠脉流量延长常压耐缺氧能力。
2.对血液系统的作用：(1)复方丹参制剂及其有效成分可影响多种凝血因子，改善血液流变性；对冠心病患者可降低血浆粘度，调节细胞电泳率，改善微循环，对血瘀症患者血液的“粘、聚、滞”倾向有较好的治疗作用。(2)抑制血小板聚集；丹参素和丹参酮IIa均能抑制由ADP诱导的血小板聚集。(3)抗血栓作用；丹参具有激活纤溶酶质的作用。从而影响纤维蛋白溶解系统，促进纤维蛋白转化为裂解产物，产生纤溶作用，促进血栓溶解。(4)增加红细胞变形能力；应用血液流变学方法，分别在低渗、等渗、高渗的条件作用下、观察复方丹参对红细胞变形能力的影响，证明丹参素，丹参酮能明显提高红细胞的变形能力。因此，复方丹参制剂临床疗效确切，广泛应用于冠心病心绞痛的防治。其中，除复方丹参滴丸外，全国有数十家药厂生产，品种多、产量大。
但由于提取工艺和处方组成不同，上述制剂之间有许多差异，复方丹参片、复方丹参颗粒剂和复方丹参胶囊采用醇提浓缩和水提醇沉浓缩，合并浓缩液，这种浓缩液的粘度很大，与三七粉混合后不易烘干，使丹参提取物长时间受热，丹参酮IIA受热分解，故不同厂家甚至同一厂家不同批号的产品，丹参酮IIA含量也不同，低的只有标示量的34％，高的也只达到84％左右，而且由于浸膏的粘性和三七以原生药粉末与丹参浸膏混合干燥直接压片，故片剂崩解慢，有效成分的释放也慢，生物利用度低。其颗粒剂和胶囊因工艺相同，也存在同复方丹参片一样的问题；
复方丹参滴丸是将丹参素、三七皂甙、冰片熔融于PEG6000载体中制成的固体分散体，由于丹参素、三七皂甙、冰片高度分散在水溶性的PEG6000中，所以丹参素、三七皂甙、冰片的溶出速度和生物利用度均高于相应的片剂和胶囊剂，常用于冠心病心绞痛急性发作的救治。但其中的丹参有效成分只有丹参素，不如其片剂全面；固体分散体在长时间贮存中往往会析出药物结晶等老化现象，从而影响药物的溶出和吸收；最后服用时每次10丸，对于冠心病心绞痛急性发作患者和老年患者的服用非常不方便。
发明内容
本发明的目的是为冠心病、心绞痛等症的患者提供一种不需水、于口腔内即可崩解应用的复方丹参口崩片及其制备方法。
本发明集复方丹参制剂的特点，针对并克服了复方丹参片、胶囊剂、颗粒剂存在的丹参酮含量不太稳定、药物溶出慢、生物利用度低，其滴丸中没有丹参酮、老化及服用不方便等缺陷，采用丹参提取物包括丹参素和丹参酮IIA、三七皂甙、冰片为主药，制成复方丹参的口崩片。患者只需将本口崩片放入口中，不用水吞服或咀嚼，在口腔中于1分钟内崩解，使溶散后的药物与消化道粘膜充分接触，产生快速吸收，达到应用方便和提高生物利用度的目的。
本发明提出的口崩片，采用复方丹参为主要成分，配以稀释剂、崩解剂、粘合剂、泡腾剂、矫味剂、润滑剂、助流剂等辅料组分制成片剂。
本发明口崩片的主药为丹参提取物、三七皂甙及冰片的复方药物。
所述丹参提取物中首先由醇提后大孔树脂分离得到丹参酮IIA，再水提浓缩醇沉后乙酸乙酯提取得到丹参素；所述三七皂甙采用药品标准原料，以人参皂甙Rg1计；冰片采用国家标准原料。
本发明每片主、辅料含量为：
丹参提取物，其中丹参酮IIA0.6～5.0mg，丹参素1.0-5.0mg，三七皂甙6～10mg，冰片8～16mg，稀释剂20～150mg，崩解剂2～50mg，粘合剂1.0～10.0mg，泡腾剂8～50mg，矫味剂2～20mg，润滑剂2～10mg，助流剂5～15mg。
本发明所述稀释剂可以是甘露醇、预交化淀粉、交联PVP、乳糖等单糖、双糖及多糖及人工合成的高分子物质和其中的一种或两种以上的混合物。所述崩解剂为预交化淀粉、微晶纤维素、交联PVP和L-羟丙基纤维素其中的一种或两种以上的混合物。所述粘合剂为1.0％～2.0％PVP乙醇液，或淀粉或羟丙基甲基纤维素。所述泡腾剂为碳酸氢钠与酒石酸、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与富马酸、碳酸氢钠维生素C和其中的一组或一组以上的混合物；所述矫味剂所述矫味剂为阿司巴甜或甜蜜素；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和其中的一种或两种以上的混合物。所述助流剂为微粉硅胶。
本发明口崩片每片各组分含量为：丹参提取物20～80mg，三七皂甙25～50mg，冰片5～10mg，预交化淀粉0～40mg，交联PVP0～30mg，乳糖等单糖、双糖、多糖或人工合成的高分子物质20～100mg，甘露醇50～150mg，L-羟丙基纤维素衍生物0～30mg，碳酸氢钠0～30mg，酒石酸0～25mg，碳酸氢钠0～30mg，枸橼酸0～20mg，碳酸氢钠0～30mg，阿司巴甜0～10mg，甜蜜素～10mg，硬脂酸镁0～5mg，滑石粉0～5mg，微粉硅胶0～10mg。
本发明口崩片通过如下粉末直接压片方法和/或制粒压片制备，
粉末直接压片
按口蹦片的组份剂量，称取各组份：复方丹参提取物、三七皂甙、冰片、预交化淀粉、交联PVP分别过100目筛，甘露醇、乳糖等单糖、双糖、多糖、L-羟丙基纤维素等衍生物60℃烘干磨粉过100目筛；碳酸氢钠与酒石酸或碳酸氢钠与枸橼酸或碳酸氢钠与富马酸分别于45℃以下烘干，分别磨粉过100目筛。
将主药分别与甘露醇、乳糖等单糖、双糖、多糖、L-羟丙基纤维素等衍生物、碳酸氢钠与酒石酸或碳酸氢钠与枸橼酸或碳酸氢钠、阿司巴甜或甜蜜素以等量递加法混合均匀；加入润滑剂：硬脂酸镁或滑石粉和助流剂微粉硅胶，混合均匀，粉末直接压片。
制粒压片
按口蹦片的组份剂量，称取各组份：复方丹参提取物、三七皂甙、冰片、预交化淀粉、交联PVP分别过100目筛，甘露醇、乳糖等单糖、双糖、多糖、L-羟丙基纤维素衍生物等60℃烘干磨粉过100目筛；碳酸氢钠与酒石酸或碳酸氢钠与枸橼酸或碳酸氢钠与富马酸分别于45℃以下烘干，分别磨粉过100目筛。
将主药分别与甘露醇、乳糖等单糖、双糖、多糖、纤维素衍生物等、碳酸氢钠与酒石酸或碳酸氢钠与枸橼酸或碳酸氢钠、阿司巴甜或甜蜜素以等量递加法混合均匀，加入1.5％PVP乙醇液制粒，45℃烘干，整粒，加入润滑剂：硬脂酸镁或滑石粉和助流剂微粉硅胶，混匀压片。
本发明的口崩片应用时不需要水，在口腔内仅依靠唾液很快崩解，口腔内1分钟内即崩解，25分钟内的丹参酮IIA溶出度大于75％。对口腔粘膜没有刺激性，口感好，无砂粒感，特别适用于吞咽困难的患者。本发明的口崩片配方组成合理、制备工艺成熟，宜于工业化规模生产。
具体实施方式
实施例1提取丹参酮IIA
取丹参粗粉1kg，加8倍量乙醇回流提取1.5小时，共两次，过滤，合并滤液，回收乙醇，上大孔树脂，先用水再用30～40％乙醇洗去杂质，至树脂保留红色的吸附层，用乙醇和醋酸乙酯混合液洗脱，收集洗脱液，回收乙醇和醋酸乙酯，烘箱烘干即得。本品含丹参酮IIA的量为3～5％。
实施例2提取丹参素
将实施例1中经乙醇提取后的残渣加8倍水煎煮1.5小时，共二次，过滤，滤液浓缩后，加乙醇使达75％，放置24小时，倾取上清液，残渣过滤后合并，回收乙醇，浓缩液用乙酸乙酯提取，共三次，回收乙酸乙酯，55℃减压干燥，即得丹参素提取物，含丹参素2～10％。
实施例3制备冰片-β-糊精包合物
将处方量的冰片溶于乙醇中，另取倍他环糊精加水置55℃恒温水浴中搅拌使溶解，边搅(800转/分)边滴加冰片乙醇溶液，在不断搅拌下继保温30分钟，取出冷藏24小时，抽滤，滤渣30℃减压烘干，研细过筛，用乙酸乙酯洗涤3次，晾干备用。
实施例4制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
酒石酸 16g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
甜蜜素 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖一起研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、碳酸氢钠、酒石酸分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、酒石酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、草莓香精、甜蜜素及硬脂酸镁采用等量递加法混合均匀，过60目筛。
取上述粉末直接压片，平均片重约420～450mg。
实施例5制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
枸橼酸 14g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
甜蜜素 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖一起研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、碳酸氢钠、枸橼酸分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、枸橼酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、柠檬香精、阿斯巴甜及硬脂酸镁采用等量递加法混合均匀，过100目筛。
取上述粉末直接压片，平均片重约420～450mg。
实施例6制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
富马酸 17g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
甜蜜素 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、碳酸氢钠、富马酸分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与乳糖、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、富马酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、柠檬香精、阿斯巴甜及硬脂酸镁采用等量递加法混合均匀，过100目筛。
取上述粉末直接压片，平均片重约420～450mg。
实施例7制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
维生素C 16g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
乳糖 50g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
阿斯巴甜 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖、碳酸氢钠、维生素c分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与乳糖、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、维生素C、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微粉硅胶、柠檬香精、阿斯巴甜及硬脂酸镁采用等量递加法混合均匀，过100目筛。
取上述粉末用直接压片，平均片重约420～450mg。
实施例8制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
枸橼酸 16g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
乳糖 50g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
阿斯巴甜 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与乳糖、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、枸橼酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微粉硅胶、阿斯巴甜混合均匀，用1.0％PVP乙醇液制粒，45℃烘干，整粒后喷入柠檬香精，加入硬脂酸镁，压片，平均片重约420～450mg。
实施例9制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
富马酸 16g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
乳糖 50g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
阿斯巴甜 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖、碳酸氢钠、富马酸分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与乳糖、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、富马酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微粉硅胶、阿斯巴甜混合均匀，用1.0％PVP乙醇液制粒，45℃烘干，整粒后喷入柠檬香精，加入硬脂酸镁，压片，平均片重约420～450mg。
实施例10制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
维生素C 16g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
乳糖 50g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
阿斯巴甜 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖、碳酸氢钠、维生素C分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与乳糖、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、维生素C、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微粉硅胶、阿斯巴甜混合均匀，用1.0％PVP乙醇液制粒，45℃烘干，整粒后喷入柠檬香精，加入硬脂酸镁，压片，平均片重约420～450mg。
实施例11制备复方丹参口崩片
丹参提取物 25g
三七皂甙 22g
冰片 8g
甘露醇 150g
乳糖 100g
倍他环糊精 40g
部分预胶化淀粉(善达) 8.5g
碳酸氢钠 20g
酒石酸 16g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
乳糖 50g
微粉硅胶 10g
柠檬香精 5g
阿斯巴甜 1.5g
硬脂酸镁 4g
共制成1000片
制法：
正确称取处方量的丹参提取物与乳糖研磨，过100目筛，称取甘露醇、部分预胶化淀粉(善达)、乳糖、碳酸氢钠、酒石酸分别于45℃烘干，磨粉过100目筛。
称取处方量丹参提取物、三七皂甙、冰片倍他环糊精包合物与乳糖、甘露醇、部分预胶化淀粉、碳酸氢钠、酒石酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微粉硅胶、阿斯巴甜混合均匀，用1.0％PVP乙醇液制粒，45℃烘干，整粒后喷入柠檬香精，加入硬脂酸镁，压片，平均片重约420～450mg。
Claims (8)
1.一种治疗心血管疾病的口崩片，其特征是以丹参提取物、三七皂甙及冰片的复方药物为主药，加入辅料稀释剂、崩解剂、粘合剂、泡腾剂、矫味剂、润滑剂和助流剂，每片主、辅料含量为：丹参提取物，其中丹参酮IIA0.6～5.0mg，丹参素1.0-5.0mg，三七皂甙6～10mg，冰片8～16mg，稀释剂20～150mg，崩解剂2～50mg，粘合剂1.0～10.0mg，泡腾剂8～50mg，矫味剂2～20mg，润滑剂2～10mg，助流剂5～15mg。
2.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述三七皂甙以人参皂甙Rg1计。
3.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述稀释剂为甘露醇、预交化淀粉、交联PVP、乳糖等单糖、双糖及多糖及人工合成的高分子物质和其中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述崩解剂为预交化淀粉、微晶纤维素、交联PVP和L-羟丙基纤维素其中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述泡腾剂为碳酸氢钠和酒石酸、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸氢钠与富马酸、碳酸氢钠维生素C和其中的一组或一组以上的混合物；
6.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述矫味剂为阿司巴甜或甜蜜素；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠和其中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述的助流剂为微粉硅胶。
8.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的口崩片，其特征是所述粘合剂为1.0％～2.0％PVP乙醇液，或淀粉或羟丙基甲基纤维素。
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