CN1552327A

CN1552327A - 口服左氧氟沙星控释药物组合物

Info

Publication number: CN1552327A
Application number: CNA031372406A
Authority: CN
Inventors: 曹德善; 钟慧娟
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2003-06-03
Filing date: 2003-06-03
Publication date: 2004-12-08

Abstract

口服左氧氟沙星控释药物组合物，其特征在于包括以下成分：50～300mg左氧氟沙星；和纤维素酯或酯类，其中纤维素酯或酯类选自5～200mg羟丙基甲基纤维素，5～200mg羧甲基纤维素和5～200mg聚乙烯吡咯烷酮；和5～150mg硬脂酸、脂肪醇。

Description

口服左氧氟沙星控释药物组合物

发明领域

本发明是一个有关于盐酸左氧氟沙星的一种用于减少每日服用次数的、控制药物释放的口服剂型，为一日一次的药物处方。

发明背景

左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)是氧氟沙星(OFLX)的光学活性L-型异构体，其抗菌活性约为OFLX的2倍，为右旋OFLX的8～128倍。本品剂量小，适应症广，疗效好。临床广泛用于呼吸系统、胃肠道、泌尿道、眼科、耳鼻喉科、口腔科及妇科等各科领域的感染症状，一般临床有效率达到75～95％。

盐酸左氧氟沙星普通片国内已被批准多家药厂生产，系疗效较好的抗菌素药，但其普通制剂需每日服用3次，成人口服剂量为0.3g/d，半衰期较长(4.0h)。因此，必须将服药时间有规律地间隔开，才能保证抗生素浓度维持治疗水平。

缓释片是近年来发展起来的一种新剂型。衡量抗菌药是否起治疗作用，标准之一是看体内感染病灶是否被消除。药物进入体内后在血液和其它体液以及组织中达到杀灭和抑制细菌增殖的浓度时，即被认为达到有效药物浓度。组织与体液的药浓度与血药浓度关系密切。在绝大多数情况下，总是要求血药浓度尽快达到和维持在一个相当的治疗水平，这可通过重复给药来实现。抗菌素开始投与后，药物在短时间达到有效血浓度对病人感染的转归、预后将起决定作用。缓释片较普通片可长时间维持盐酸左氧氟沙星血药浓度，由此延长了药物与细菌的接触时间，促进直接治疗病菌。存留的细菌在体内继续繁殖，当细菌以不同的方式产生变异对抗生素产生耐药性，降低或消除了药物治疗与预防的疗效，可能造成更多伤害。左氟沙星缓释颗粒及缓释片的体外缓释抗菌活性测定研究，结果表明，左氟沙星缓释颗粒及缓释片抑制存留的细菌在培养液内继续繁殖长达18～40小时，缓释剂持续不断释放药物，杀灭少量存活的细菌，细菌很难继续繁殖，避免细菌以不同的方式产生变异对抗生素产生耐药性，提高了药物治疗与预防的疗效，因此，可将盐酸左氟沙星制成每天只需服用一次的缓释片。本品为盐酸左氧氟沙星的缓释剂，采用独特的缓释技术，在较短的时间内释放的药物达到治疗治疗浓度(具有普通片的快速作用)，利用高粘度高分子材料吸水膨胀形成凝胶，利用其在胃肠道的粘附作用，延缓药物在体内的滞留时间，使盐酸左氧氟沙星在体内缓慢释放，使血药浓度波动小，更平稳，半衰期延长，使有效浓度维持更长时间，更具长效性，抗菌活性特强，从而减少了用药的剂量和次数。既方便病人服用，又可降低毒副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种控释药物组合物，该组合物中盐酸左氧氟沙星药物在通过胃肠道时能持续释放。

本发明的另一特殊方面在于该药物组合物是一种适用于口服每天一次的固体控释制剂，它至少包括：

约50～300mg左氧氟沙星；和纤维素酯或酯类，其中纤维素酯或酯类选自约5～200mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)，约5～200mg羧甲基纤维素(CMC)和约5～200mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和约5～150mg硬脂酸、脂肪醇。

该药物组合物还可以包括：约10～60mg丙烯酸树脂；约5～150mg蔗糖；约5～200mg糊精；约5～200mg 1-羟丙纤维素；约5～200mg羧甲基淀粉钠等药学上可接受的载体。

纤维素酯或酯类可以选用HPMC、CMC、MC、PVP、HPC，优选是HPMC，CMC或者PVP。

本发明所述的左氧氟沙星包括盐酸左氧氟沙星，乳酸左氧氟沙星。左氧氟沙星和脂肪酸/醇的重量比例优选可在100∶2到100∶50之间，最好在100∶5-100∶20之间。

左氧氟沙星和纤维素酯或酯类的重量比例优选可在100∶2到100∶150间变化，最好在100∶10-100∶50之间。

配方中还包含本领域技术人员公知的其他辅料，如：粘合剂、润滑剂等。本配方适合于制成口服剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。片剂还可制成薄膜衣片。

用于改进控制缓释固体制剂的方法指药物组合物包含一种与水形成凝胶的改良制剂。典型的是，这种水溶性高分子如HPMC、PVP、CMC、丙烯酸树脂等，它能缓慢溶解于体液，例如胃肠道液体，它们通过反应与水形成凝胶。对于这些制剂成分，随其分子量、粘度与用量不同而不同。

要制备本发明的药物制剂，必须要由本领域的专业技术人员来完成。采用本领域公知的技术和方法，例如，制备本发明的制剂，必须要先将原辅料过筛，然后用适宜的混合机混匀，然后制成颗粒，这些制备好的颗粒可以用作：

A、直接压片：选用椭圆形的冲头，压制成的片剂可直接服用。

B、用异形或圆形冲头压成大片后，过筛，获得的颗粒可用作制备各类制剂。

在A条件下，用于压片的粉末中可以含有0.3g左氧氟沙星，因而必须优化压片条件，以获得压力在7-20kg，片重在1g左右的片剂。片剂需用HPMC、二氧化钛、PEG4000、PEG6000的水混悬液进行薄膜包衣。

在B条件下，颗粒使用来制备另一种口服制剂，颗粒必须用异形或圆形冲头压成大片，以因而也需要优化工艺条件，使其硬度达到8-12公斤，所制得的大片过筛后所获得的颗粒可用于制备其它剂型。本发明的药物配方可使血中的盐酸左氧氟沙星浓度在24小时内维持在治疗水平之上，因而每日只需服用1次。另外，在给药期间，血液中的盐酸左氧氟沙星浓度可维持恒定，避免了因重复给药而造成的血液中的盐酸左氧氟沙星浓度波动的现象。

本发明提供了一天服用一次的药物的给药方案，该组合物中至少有盐酸左氧氟沙星药物，对于需要的病人来说，该固体控释制剂适于口服。优选该药物组合物片剂形式。

本发明使用了高溶解度的药物盐酸左氧氟沙星。

该药物组合物中药物左氧氟沙星可占总组合物或片剂的约30～50重量％。

该制剂的释放速度由以水溶性高分子为基础制成的溶蚀型控制药物释放。

本发明控释制剂中所需有机酸或醇的量用于控制左氧氟沙星经过胃肠道时溶解。其量的多少由所选有机酸羧酸或脂肪醇(酸或醇)性质而定。左氧氟沙星和有机酸或醇的重量比在100∶2到100∶50之间，优选在100∶5-100∶20之间。

本发明所用有机酸包括任何有机酸羧酸或脂肪醇，优选C₃～C₂₀脂肪族羧酸或脂肪醇，例如，优选硬脂酸、十八醇。最优选硬脂酸。

本发明的药物组合物在剂型方面优选片剂，也可选胶囊、丸剂或颗粒剂。

根据本发明制剂中其它成分通常包括药用赋形剂，如稀释剂；例如，淀粉、羧甲基纤淀粉钠、糊精或微晶纤维素；粘合剂如淀粉、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羧甲基纤维素钠；助流剂或润滑剂，如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸和硬脂酸镁；填充剂如乳糖、蔗糖等；着色剂。制剂也可包衣，包衣材料不特别为药物释放的控制和改进而设计。

该药物可被制成片剂、栓剂或用于填充胶囊。该制剂可能应需要被包衣，例如为了掩盖一种苦味制剂。

根据本发明，对于一种成功的服用方法为一日一次的制剂来说含300mg左氧氟沙星本发明代表制剂的生物利用度达到了可接受的标准。这意味着它的曲线下面积AUC_0-24至少相当于100mg一日三次(tid)服法的曲线下面积的1±20％，盐酸左氧氟沙星的24小时血浆浓度与100mg一日三次(tid)服法相似。

本发明的药物组合物的释放速度为1～3小时的释药为标示量的10～60％，2～8小时的释药为标示量的30～80％，＞6小时的释药为标示量的70％。

具体实施方案

以下的实施例仅仅是为了说明本发明的技术方案，并非限定本发明，结合现有技术的方法，可以完成以下某些并为详细描述的工艺或者实施例。

实施例1 片剂制备

控释颗粒

制备工艺：所有片剂都按下述常规制备方法制备。按配方取盐酸左氧氟沙星与相应辅料如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、等放入混合器内充分混匀，过筛，加入相应的粘合剂适量，制成干湿适中的软材，制粒，烘干，整粒，加入片剂润滑剂充分混匀，压片即得。

压片

用旋转压片机压片，使片适合异/圆形冲头。制剂被压缩达到能产生合适厚度和脆碎度的片剂抗碎强度。片剂组合物的组成见下表1。

配方1每1000片含下列物质

盐酸左氧氟沙星 50g(按左氧氟沙星计)

硬脂酸 150g

实施例2

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方2每1000片含下列物质：

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

十八醇 5g

羟丙甲纤维素K100MCR 200g

低取代羟丙纤维素 200g

聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂) 60g

硬脂酸镁 7.8g

实施例3

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方3每1000片含下列物质：

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羧甲基纤维素钠 5g

羟丙甲纤维素K15MCR 200g

蔗糖 150g

微粉硅胶 5g

丙烯酸树脂II号(粘合剂) 60g

硬脂酸镁 7.8g

实施例4

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方4每1000片含下列物质：

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

蔗糖 5g

聚乙烯吡咯烷酮 200g

羟丙甲纤维素K15MCR 5g

乙基纤维素 5g

低取代羟丙纤维素 5g

丙烯酸树脂IV号(粘合剂) 60g

硬脂酸镁 7.3g

实施例5

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方5每1000片含下列物质：

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羟丙甲纤维素K100MCR 5g

羟丙甲纤维素K4MCR 200g

羧甲基淀粉钠 200g

丙烯酸树脂IV号(粘合剂) 60g

硬脂酸 7.8g

实施例6

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方6每1000片含下列物质：

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

聚乙烯吡咯烷酮 5g

羟丙甲纤维素K4MCR 5g

乙基纤维素 100g

聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂) 60g

硬脂酸镁 4.6g

实施例7

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方7每1000片含下列物质

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羧甲基纤维素钠 200g

十八醇 200g

聚乙烯吡咯烷酮 20g

柠檬酸 20g

丙烯酸树脂II号 10g

丙烯酸树脂IV号(粘合剂) 60g

硬脂酸镁 7.8g

实施例8

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方8每1000片含下列物质：

盐酸左氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羟丙甲纤维素K_100MCR 50g

羧甲基淀粉钠 5g

糊精 200g

聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂) 60g

硬脂酸镁 6.1g

实施例9

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方9每1000片含下列物质：

盐酸左氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羟丙甲纤维素K_100MCR 50g

糖粉 20g

硬脂酸 30g

丙烯酸树脂II号(粘合剂) 40g

硬脂酸镁 4.8g

实施例10

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方10每1000片含下列物质：

盐酸左氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羟丙甲纤维素K_100MCR 50g

糖粉 20g

糊精 5g

硬脂酸 30g

丙烯酸树脂IV号(粘合剂) 40g

硬脂酸镁 4.8g

实施例11

按照实施例1所述的方法步骤完成本实施例，不同的是配方11每1000片含下列物质：

盐酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星计)

羟丙甲纤维素K_100MCR 50g

糖粉 20g

硬脂酸 30g

糊精 30g

1-羟丙纤维素 20g

丙烯酸树脂IV号(粘合剂) 40g

硬脂酸镁 6g

实施例12 释放度测定结果：

释放度测定方法为：照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以0.1mol/L盐酸液1000ml为溶出介质，采用转篮法，转速为每分钟100转，依法操作。结果如下：

释放度测定结果

包衣欧巴代加入40～80％乙醇 2～8％混悬液。

片剂按配方制法进行制备，然后用上述成分包薄膜衣。

上述对本发明的说明并结合实施例、实验数据等等提供了对本发明组合物完整的制备方法和用途。因为本发明中的许多具体实施例在不违反本发明的性质和范围情况下可以进行修正的，因而，本发明保护范围见本发明的权利要求。

Claims

1.口服左氧氟沙星控释药物组合物，其特征在于包括以下成份：50～300mg左氧氟沙星；和纤维素酯或酯类，其中纤维素酯或酯类选自5～200mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)，5～200mg羧甲基纤维素(CMC)和5～200mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和5～150mg硬脂酸、脂肪醇。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包括5～200mg羧甲基淀粉钠，5～60mg丙烯酸树脂。

3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述的左氧氟沙星包括盐酸左氧氟沙星，乳酸左氧氟沙星。

4.根据权利要求1或2的药物组合物，其特征在于包括5～150mg蔗糖，5～200mg糊精。

5.根据权利要求1或2的药物组合物，其特征在于该药物组合物为片剂或胶囊剂，丸剂或颗粒剂。

6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于该组合物为一日一次服法的剂型。

7.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该药物组合物释放速度由以水溶性高分子为基础制成的溶蚀型控制药物释放。

8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于该药物组合物的释放速度为1～3小时的释药为标示量的10～60％，2～8小时的释药为标示量的30～80％，＞6小时的释药为标示量的70％。

9.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该药物组合物中左氧氟沙星和硬脂酸或脂肪醇的比例在100∶2到100∶50之间，最好为100∶5-100∶20之间。

10.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该药物组合物中左氧氟沙星和纤维素酯或酯类的比例可在100∶2到100∶150间，最好为100∶10-100∶50之间。