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CN1684681A - 比西发定制剂 - Google Patents

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CN1684681A
CN1684681A CNA038229471A CN03822947A CN1684681A CN 1684681 A CN1684681 A CN 1684681A CN A038229471 A CNA038229471 A CN A038229471A CN 03822947 A CN03822947 A CN 03822947A CN 1684681 A CN1684681 A CN 1684681A
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CN
China
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bicifadine
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tablet
weight
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CNA038229471A
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English (en)
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J·科德
B·波兰
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Original Assignee
NASCIME Ltd
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Publication date
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Abstract

用于经口给予含有比西发定及其盐的单位剂型组合物的方法和组合物，该组合物含有控释和速释部分。

Description

比西发定制剂
相关临时申请的交叉参考
本申请要求2003年7月31日提交的美国临时申请60/399,852的权利。
发明背景
下式化合物及其盐
属非麻醉性镇痛药(即不具有吗啡样作用)。参见美国专利第4,231,935号和美国专利第4,196,120号。式I化合物包括比西发定。在为镇痛而给予式I化合物时，以这样的方式给药非常重要：即能够迅速起效，并有很强的作用，随后通过该化合物存在于患者的血液系统中持续维持该活性。这种方式可以解除患者疼痛。这对于外科大手术及术后恢复期间急性疼痛的患者特别重要。一直期望开发一种镇痛药及其释放的方法，给药时可以迅速缓解中度到重度疼痛并可长时间地维持这种镇痛作用。
发明概述
根据本发明，我们开发了用于释放式I化合物或其盐的剂型和方法以缓解疼痛，给药时可以迅速缓解疼痛并长时间地维持这种缓解作用。根据本发明，发现当以有效量给予式I化合物以缓解疼痛时，采用约25毫克至约600毫克的剂量，以口服剂型每天给药一次或两次，所述剂型根据其组合物含有占所述组合物重量40％至60％的式I化合物或其盐、药学上可接受的载体和占所述组合物重量约15％至25％的羟丙基甲基纤维素缓释骨架，并且载体和活性成分分散在缓释骨架中。
发明详述
本发明涉及减轻患者疼痛的新单位剂型及给予这种剂型的方法，所述剂型含有上述式I化合物或其盐。该方法产生强、迅速的缓解疼痛作用，随后较长时间持续维持这种缓解作用。本发明的单位口服剂型为持续释放的组合物，所述组合物含有与亲水性羟丙基甲基纤维素聚合物骨架组合的约25毫克至600毫克的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体。根据本发明，发现使用基于组合物总重量计15％(重量)至50％(重量)、优选20％(重量)至25％(重量)的羟丙基甲基纤维素聚合物骨架可制备上述式I化合物的控释制剂，该制剂最初在患者血液系统中迅速释放这种活性成分，以提供快速缓解疼痛，然后在长时间内维持稳定、缓慢地释放上述式I化合物。根据本发明，根据疼痛的严重程度，每天1次或2次给予口服单位剂型即可获得这些有益结果。
式I化合物包括化合物比西发定及其各种光学异构体和几何异构体。所述异构体可以为纯形式或混合物形式。式I化合物包括这些化合物以及这些化合物的所有形式。
根据本发明，给予有效量的上述式I化合物或其盐来缓解疼痛。一般每天使用约0.5mg/kg至约20mg/kg的口服剂量。然而给予的口服单位剂量中式I化合物或其盐的量将很大程度取决于患者疼痛程度、体重，当然还取决于医生的判断。例如，对由侵入性手术引起的剧烈疼痛，最好每天两次给予这类口服单位剂型。另一方面，对于牙痛、牙科或小手术引起的疼痛来说，每天一次给予这类口服剂型即可足够。根据本发明，含有式I化合物和/或其盐的口服单位剂型可以25毫克至600毫克的剂量给药，每天一次或两次。对于体重约60千克至约80千克的患者，可使用含有约100mg至约600mg的单位口服剂型，一般优选剂量约为200mg至400mg。所述口服单位剂型可每天给药一次或两次。对于轻度疼痛和体重低于60千克的患者，根据患者需要，可使用含有约25mg至约200mg的口服单位剂型，每天一或两次。
根据本发明，发现通过使用亲水性缓释聚合物-羟丙基甲基纤维素可取得有益的结果。正是这种亲水性聚合物使缓解快速起效，随后在患者血液中持续维持活性药物成分存在。用于本发明的亲水性缓释羟丙基甲基纤维素聚合物的粘度范围为约100cps至约100,000cps。一般优选羟丙基甲基纤维素聚合物的粘度范围为约15,000cps至约100,000cps。
当例如片剂的口服剂型被吞服时，就会暴露在例如患者体内的含水液体中，片剂表面变湿，聚合物开始水化形成凝胶层。活性成分的溶解性质使其开始从片剂外层突释。随后水渗入到片剂中，凝胶层发生膨胀，从而增加了凝胶层厚度。可溶的药物通过凝胶层扩散。同时，外层完全水化并溶解，这个过程通常称为侵蚀(erosion)。水继续向片芯渗透直到片芯溶解。开始活性成分的突释应该足以提供快速起效作用，无需在剂型中单独加入即释部分。该聚合物提供一种释放特征，开始使式I的活性成分或其盐突释，然后持续缓慢释放。根据本发明，含有式I化合物或其盐的组合物以下述方式释放：不小于10％的活性成分在15分钟内释放，不小于50％的活性成分在4小时内释放，且不小于85％(重量)的活性成分在12小时内释放。
式I化合物可以为其酸加成盐形式。术语“药学上可接受的盐”是指母体化合物的酸加成盐，其不会对例如通常用于药学领域的所述母体化合物的药学性质(如毒性、有效性等)产生显著的不利影响。采用本领域技术人员熟知的方式，通过用合适的有机酸或无机酸处理母体化合物可制备这些酸加成盐。优选的酸加成盐有盐酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐和硫酸盐。特别优选盐酸盐。可理解对于本发明目的而言，所述酸加成盐与母体游离碱等价。
根据本发明，口服单位剂型组合物中含有载体。合适的载体包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋葡萄糖或其它糖、磷酸氢钙、硫酸钙、纤维素、甲基纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇或其它糖醇，干淀粉、糊精、麦芽糖糊精或其它多糖、肌醇或其混合物。优选的载体为磷酸氢钙。存在于组合物中的稀释剂或载体占所述组合物约40％(重量)-60％(重量)。
在本发明中优选的单位口服剂型为片剂。任何制备药用口服单位剂型的常规方法都可用于制备本发明的单位剂型。所述药用口服单位剂型如片剂含有一种或多种其他常规制剂组分。这些组分选自药物制剂领域中已知的各种赋形剂。根据口服剂型的预期性质，可单独选择任何数目的组分或以它们已知的组合用于制备这类剂型如片剂。这类组分包括但并不限于助流剂、助压剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、调味剂、鲜味剂、增甜剂和防腐剂。
合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸聚乙二醇(leucine carbowax)、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯。合适的助流剂包括：胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、二氧化硅、滑石粉、热解法硅胶、石膏和甘油单硬脂酸酯。
根据本发明，可使用制备标准口服单位剂型的任何常规方法。在制备片剂时，可通过常规方法压缩混合物来制备本发明的片剂。本文所用术语“片剂”将包括所有大小和形状的压制的药物制剂，不管包衣或者不包衣。可用于包衣的材料包括羟丙基纤维素、氧化钛、滑石粉、甜味剂和着色剂。
通过以下实施例对本发明进行进一步说明。
在实施例中
比西发定盐酸盐是式I化合物的盐酸盐。
Emcompress是载体磷酸氢钙。
Methocel K100M是指在2％水溶液[HPMC]中的粘度为100,000cps的亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素。
Methocel K100LV是指在2％水溶液[HPMC]中的粘度为100cps的亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素。
Carbopol 971P是指在0.5％溶液[PAA]中、PH为7.5时的粘度为4,000-12,000cps的聚丙烯酸聚合物。
Aerosil 200是胶态二氧化硅。
Avicel PH101是微晶纤维素。
在样品释放度表中所报告的式I活性成分含量用HPLC测定。
实施例1
200毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
使用下述组分制备200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
(i)比西发定盐酸盐200毫克缓释片剂
批量：5.2千克
  材料   ％组成   Mg/片
  比西发定盐酸盐   31.25   200.0
  Methocel K100M   20.00   128.0
  Emcompress   47.75   305.6
  硬脂酸镁   0.50   3.2
  Aerosil 200   0.50   3.2
由上述组分按以下方法制备片剂：
(1)将比西发定盐酸盐过1毫米筛，然后收集到聚乙烯衬里的容器中。准确称量所需量。
(2)将Aerosil 200加入到Emcompress份中。用袋混合2分钟，然后过600微米筛。
(3)将硬脂酸镁加入到Emcompress份中。用袋混合2分钟，然后过600微米筛。
(4)将各组分转移到V锥形混合机(Pharmatech Mobile Multi-Blend Blender，配备25L V形椎体)，以18转/分钟的速度混合20分钟。
加料顺序
●  一半量Emcompress
●  过筛后的Emcompress/Aerosil混合物
●  过筛后的比西发定盐酸盐
●  Methocel K100M
●  剩余的Emcompress
(5)加入过筛后的Emcompress/硬脂酸镁混合物，以18转/分钟的速度再混合3分钟。
(6)将混合物用旋转式压片机(Piccola Tablet Press)压片
压片参数：
压片速度设定：       6
冲头                 18×8毫米、椭圆形、标准凹面
冲头数               5
主要压力设定         2.5
Filomatic速度设定    4
目标片重             0.640克(范围：0.595-0.685克)
目标片剂硬度         150牛顿(范围：105-195牛顿)
实施例2
200毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
使用下述组分制备200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂
  材料   ％组成   Mg/片
  比西发定盐酸盐   31.25   200.0
  Methocel K100M   40.00   256.0
  Emcompress   27.25   174.4
  硬脂酸镁   01.00   006.4
  Aerosil 200   00.50   003.2
比西发定盐酸盐缓释片剂的制备方法与实施例1类似。
实施例3
200毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
使用下述组分制备200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂
  材料   ％组成   Mg/片
  比西发定盐酸盐   31.25   200.0
  Methocel K100M   60.00   384.0
  Emcompress   07.25   046.4
  Aerosil 200   00.50   003.2
  硬脂酸镁   01.00   006.4
比西发定盐酸盐缓释片剂的制备方法与实施例1类似。
实施例4
200毫克比西发定盐酸盐片剂的释放度
实施例1、2和3的片剂释放度试验是采用美国药典装置1、20目篮、75转/分钟、pH为6.8±0.05的900ml磷酸盐缓冲液、37℃±0.5℃进行。
  实施例1   实施例2   实施例3
  时间(小时)                 平均释放％
  0.25   14.6   11.2   9.2
  0.5   22.9   16.8   13.1
  1   33.5   24.0   21.1
  2   48.4   37.3   33.2
  4   69.1   54.4   48.4
  8   89.7   76.8   69.7
  12   99.9   88.4   82.7
  22   -   100.6   95.5
对于这些片剂，在最初的时间点就释放出大量的活性成分。尤其是在实施例1的片剂中，在最初的15分钟内释放出占总量很大部分(约15％)的活性成分，剩余的活性成分在以后的12小时缓慢而持续地释放。
实施例5
200毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
使用下述组分制备200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
  材料   ％组成   Mg/片
  比西发定盐酸盐   31.25   200.00
  Methocel K100M   30.00   192.00
  Emcompress   37.75   241.60
  Aerosil 200   00.50   003.20
  硬脂酸镁   00.50   003.20
比西发定盐酸盐缓释片的制备方法与实施例1类似。
实施例6
200毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
使用下述组分制备200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
  材料   ％组成   Mg/片
  比西发定盐酸盐   31.25   200.00
  Methocel K100M   13.60   087.04
  Methocel K100LV   26.40   168.96
  Emcompress   27.75   177.60
  Aerosil 200   00.50   003.20
  硬脂酸镁   00.50   003.20
比西发定盐酸盐缓释片剂的制备方法与实施例1类似。
实施例7
200毫克比西发定盐酸盐片剂的释放度
实施例5和6的片剂释放度试验是采用美国药典装置1、20目篮、75转/分钟转速、pH为6.8±0.05的900ml磷酸盐缓冲液、37℃±0.5℃进行。
  实施例5   实施例6
  时间(小时)           平均释放％
  0.25   13.9   13.3
  0.5   21.6   19.2
  1   28.3   27.7
  2   41.8   41.4
  4   60.7   60.4
  8   85.3   85.5
  12   96.1   97.4
  22   104.1   101.0
实施例8
180毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
使用下述组分制备180毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
  A     B     C     D     E   F
  材料                                ％组成
  比西发定盐酸盐   30.0   30.0   30.0   30.0   40.0   40.0
  Methocel K100M   30.0   -   30.0   -   30.0   40.0
  Methocel K15M   -   30.0   -   30.0   -   -
  Emcompress   -   -   38.5   38.5   -   -
  Pharmatose DCL 11   38.5   38.5   -   -   -   -
  甘露醇   -   -   -   23.5   18.5
  Aerosil 200   00.5   00.5   00.5   00.5   00.5   00.5
  硬脂酸镁   01.0   01.0   01.0   01.0   01.0   01.0
  片重   600mg   600mg   600mg   600mg   450mg   450mg
混合过程采用手工混合。手工压片，压力300巴，使用Enerpac单冲压片机，13毫米标准凹面冲。
实施例9
180毫克比西发定盐酸盐片剂的释放度
实施例8片剂的释放度试验是采用美国药典装置2、50转/分钟转速、pH为6.8±0.05的900ml磷酸盐缓冲液、37℃±0.5℃进行。
    A   B   C   D   E     F
    时间(小时)                               平均释放％
    0.25     17.7   17.2   16.8   21.0   18.9     17.8
    1     25.5   24.9   24.4   30.7   27.1     22.7
    4     52.3   51.0   48.7   57.4   54.1     54.3
    8     74.3   70.3   66.0   73.2   74.3     75.0
    12     88.6   84.4   77.2   84.1   87.8     89.0
    22     101.4   99.3   91.1   96.5   99.8     100.8
实施例10
200毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
该实施例制备的200毫克比西发定盐酸盐片剂含有另一种缓释聚合物，例如单独使用聚丙烯酸聚合物(实施例10A)或者聚丙烯酸聚合物与羟丙基甲基纤维素组合使用(实施例10B)。
使用下述组分制备200毫克比西发定盐酸盐缓释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
  A   B
  材料   ％组成   量(mg/片)   ％组成   量(mg/片)
  比西发定盐酸盐   31.25   200   31.25   200
  Garbopol 971P   15.0   96   10.0   64
  Methocel K100M   -   -   40.0   256
  Emcompress   52.25   334.4   17.25   110.4
  Aerosil   0.5   3.2   0.5   3.2
  硬脂酸镁   1.0   6.4   1.0   6.4
比西发定盐酸盐片剂的制备与实施例1相似，其中按照需要使用Carbopol 971P代替Methocel K100M。目标片剂硬度为200牛顿(范围：140-260牛顿)。
实施例11
实施例10A和10B的200毫克比西发定盐酸盐片剂的释放度
实施例10(A)和10(B)片剂的释放度试验是采用美国药典装置1、20目篮、75转/分钟转速进行。释放介质在最初的2小时内使用900毫升0.01N盐酸，随后在剩余时间内使用37℃±0.5℃、pH为6.8±0.05的900ml磷酸盐缓冲液。
  实施例10(A)片剂  实施例10(B)片剂
  时间(小时)                平均释放％
  0.25   17.6   12.0
  0.5   23.6   16.7
  1   31.2   22.9
  2   42.9   32.8
  4   49.9   42.9
  8   59.7   58.1
  12   65.7   67.4
  22   74.2   81.2
实施例12
100毫克比西发定盐酸盐片剂的制备
该实施例旨在制备100毫克比西发定盐酸盐速释片，该速释片不合有任何亲水性的缓释聚合物骨架材料，更不含有羟丙基甲基纤维素。制备这些速释片用作对照。使用以下组分制备100毫克比西发定盐酸盐速释片剂。下表中的“％组成”是指以所述组合物总重量计的组分％(重量)。
  材料   ％组成   Mg/片
  比西发定   15.625   100
  Avicel PH101   72.875   466.4
  Polyplasdone   10.0   64
  Aerosil   0.5   6.4
  硬脂酸镁   1.0   3.2
由上述组分按以下方法制备片剂：
(1)将比例约1∶40的Avicel PH101和Aerosil 200混合2分钟，然后过孔径为600Tm的筛。
(2)将比例约1∶20的Avicel PH101和硬脂酸镁混合2分钟，然后过孔径为600Tm的筛。
(3)将比西发定原料过1mm筛。然后准确称量所需量。
(4)将各组分转移至配备25升锥体的V锥形混合机(PharmatechMobil Multi-Blend Blender)中，以18转/分钟速度混合10分钟。
加料顺序
●约一半量的剩余Avicel PH101
●Polyplasdone
●过筛后的Avicel/Aerosil的混合物放入混合机
●剩余的Avicel放入混合机
(5)将过筛后的Avicel/硬脂酸镁放入混合机中，以18转/分钟的速度混合3分钟。
将混合物用旋转式压片机(PiccolaTablet Press)压片，使用18×8毫米椭圆形标准凹面冲，目标片重为0.640克(范围：0.595-0.685克)。
实施例13
实施例12的100毫克比西发定盐酸盐片剂的释放度
实施12中的片剂释放度试验是采用美国药典装置1、20目篮、75转/分钟进行。释放介质为37℃±0.5℃的900毫升0.01N盐酸。
  实施例12片剂
  时间(小时)   释放％
  0.083   95.6
  0.5   101.1
实施例14
体内药代动力学研究
该实施例证明，与采用含有大于50％的羟丙基甲基纤维素的对照骨架系统和采用含有其它缓释聚合物骨架材料系统比较，使用含有约20-50％(重量)的羟丙基甲基纤维素亲水性缓释聚合物骨架的比西发定口服剂型能够使比西发定在血液中持续更长时间。
在该研究中评价以下治疗组：1)治疗组A＝实施例12的片剂，无缓释特征；2)治疗组B＝实施例2的片剂(40％HPMC)；3)治疗组C＝实施例3的片剂(60％HPMC)；4)治疗组D＝实施例10B的片剂(40％HPMC和10％PAA)；和5)治疗组E＝实施例10A的片剂(PAA)。
在15名健康志愿者中进行5个治疗组的随机平衡交叉试验，检测比西发定盐酸盐缓释片剂相对于速释片剂的吸收，研究方法如下：
研究：
在健康志愿者中进行5个治疗组的随机平衡交叉试验，检测各种比西发定缓释片剂相对于速释片剂的吸收，并评价试验化合物口服给药的安全性和耐受性。
研究目的：
●评价使用不同类型/水平的形成骨架的聚合物在缓释片剂中的作用
●评价速释片剂中比西发定的释放
●评价试验化合物口服给药的安全性及耐受性
方法学：
五个治疗组，5个周期，禁食，平衡交叉试验，各剂量之间有3天至4天的清除期(washout)。
受试者数目：
15名健康志愿者
诊断及包括的主要标准
健康男性志愿者，年龄大于18岁并小于40岁，体重为标准体重±10％。
治疗期间：
实验治疗时以单剂量口服给药。每个治疗周期在给药前约12小时和给药后24小时需待在诊所。有5个治疗周期。各剂量给药间有3-4天的清除期(例如，星期一/星期四，或等同的给药方案)。
总的研究时间约持续28天。研究中总的限制时间有10天10夜。
在28天期间，每天都要采取每个患者的血样，并评价和分析血样中比西发定的浓度，以ng/ml报告。将血浆中药物浓度(ng/ml)对应时间做图，测算所得曲线的各种特征，并报告在下表中。
缩写：
药物血浆浓度对应时间曲线下面积＝AUC0-t.
药物血浆浓度对应时间(外推至无穷)曲线下面积＝AUC0-int
测定的最大血浆药物浓度＝Cmax
测得Cmax的时间＝Tmax
末期消除速率＝即λz
表观半衰期＝t1/2。
  药代动力学参数   治疗组A-100mg比西发定速释对照片剂n15   治疗组B-200mg比西发定缓释片剂(40％MethocelK100M)n15   治疗组C-200mg比西发定缓释片剂(60％MethocelK100M)n15   治疗组D-200mg比西发定缓释片剂(40％MethocelK100M和10％Carbopol)n15   治疗组E-200mg比西发定缓释片剂(15％Carbopol)n15
  AUCinf(ng/mL.h)CV％   2621.81±838.3332.0   4837.19±1801.19↑37.2   3506.81±1819.09*51.9   3764.95±1538.40↑40.9   3160.12±2071.62±65.6
  AUClast(ng/mL.h)CV％   2578.75±805.0831.2   4460.36±1390.5631.2   3293.94±1372.0341.7   3273.54±995.3930.4   3308.39±1573.1447.6
  Cmax(ng/mL)CV％   1485.93±495.3233.3   546.36±103.6919.0   440.35±81.7418.6   545.58±165.7530.4   398.82±125.8931.6
  Tmax(h)CV％   0.53±0.2647.9   1.47±0.9061.1   1.50±0.9361.7   0.80±0.4455.4   1.52±0.9159.8
  λ-z(h-1)CV％   0.41±0.1331.1   0.16±0.09↑54.0   0.22±0.13*61.8   0.11±0.08↑73.1   0.20±0.1051.3
  t1/2(h)CV％   1.84±0.5630.8   5.55±2.49↑44.8   4.74±3.38*71.2   9.36±4.63↑49.5   4.96±3.3667.8
*n＝14↑ n＝12 N＝9
各治疗组的血药浓度曲线以及上表中报告的药代动力学参数表明，与含有60％羟丙基甲基纤维素缓释聚合物骨架的片剂相比，含有40％(重量)的羟甲基纤维素组的片剂具有更高的血药浓度，而且在血液中持续更长的时间。比较治疗组B与治疗组C，可以清楚观测到这个结果。此外，与单独使用聚丙烯酸作为缓释聚合物骨架的治疗组E片剂或者聚丙烯酸与羟丙基甲基纤维素组合的治疗组D片剂比较，含有40％(重量)羟丙基甲基纤维素亲水性缓释聚合物骨架的治疗组B产生非常优异的结果，即比西发定在血液中持续时间更长。

Claims (13)

1.一种减轻需要所述治疗的患者疼痛的方法，所述方法包括以单位口服剂型经口给予所述患者组合物，所述组合物含有约25mg-600mg选自下式I化合物或药学上可接受的盐的活性成分、
约占所述组合物重量40％-60％的药学上可接受的载体和约占所述组合物15％-50％重量的羟丙基甲基纤维素亲水性缓释聚合物骨架，所述单位剂量每天一至两次经口给予所述患者。
2.权利要求1的方法，其中所述剂型为片剂。
3.权利要求2的方法，其中所述聚合物骨架羟丙基甲基纤维素约占所述组合物的20％-40％重量。
4.权利要求3的组合物，其中所述聚合物骨架的粘度为约100cps至约100,000cps。
5.权利要求2的方法，其中所述载体为磷酸氢钙。
6.权利要求5的方法，其中所述活性成分在所述单位剂型中存在的量为约150-400mg。
7.权利要求1的方法，其中所述患者患有急性痛，并且每天给予所述单位剂型一次或两次。
8.权利要求7的方法，其中所述患者患有轻度疼痛，并且每天给予所述单位剂型一次。
9.一种包含组合物的单位口服剂型，所述组合物含有约25mg-600mg选自下式I化合物或药学上可接受的盐的活性成分、
Figure A038229470002C2
约占所述组合物重量40％-60％的药学上可接受的载体和占所述组合物重量约15％至约50％的羟丙基甲基纤维素亲水性缓释聚合物骨架。
10.权利要求9的单位口服剂型，其中所述组合物为片剂形式。
11.权利要求9的单位剂型，其中所述羟丙基甲基纤维素聚合物骨架占所述组合物约20％-40％重量。
12.权利要求9的单位剂型，其中所述聚合物骨架的粘度为约100cps至约100,000cps。
13.权利要求10的单位剂型，其中所述活性成分的用量为200毫克。
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