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CN1426399A - 喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法 - Google Patents

喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN1426399A
CN1426399A CN01808558A CN01808558A CN1426399A CN 1426399 A CN1426399 A CN 1426399A CN 01808558 A CN01808558 A CN 01808558A CN 01808558 A CN01808558 A CN 01808558A CN 1426399 A CN1426399 A CN 1426399A
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CN
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amino
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carbon atom
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CN01808558A
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斋藤立
城野敏明
谷雄一郎
秋叶敏文
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及有效地生产模拟的喹诺酮甲酸型抗菌剂的方法，预期其是优良的药物和农药，和其中所用的中间体。按照该方法，氨基取代基作为在喹诺酮甲酸衍生物的7－位上的取代基可以有效地被导入。

Description

喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及合成抗菌药喹诺酮甲酸及其中间体的有效制备方法，预期喹诺酮甲酸可作为例如优良的药物和农用化学品。
背景技术
在用作抗细菌剂的喹诺酮合成抗菌药中，5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物已知具有很好的特性。其结构如下
Figure A0180855800091
此喹诺酮衍生物的合成通过将通式(1)的化合物与碱性取代基化合物反应(R-H；其意味一种可以通过取代反应导入碱性取代基的化合物)。例如，下式的方法是已知的，
Figure A0180855800092
其中5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸BF2螯合物[通式(1)的化合物，其中R3＝NH2，R4＝甲基和Y＝BF2]，在适宜的碱存在下，在合适的溶剂中可以与碱性取代化合物反应。
也就是，在该方法中，(S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(或其盐酸盐)在N，N-二异丙基胺的存在下，在30℃下在二甲基亚砜中反应3-4天，然后提纯，并将由此得到的结晶在三乙胺的存在下，在甲醇-1，2-二氯乙烷混合溶剂中加热反应，然后提纯，由此获得5-氨基-7-[(S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧喹啉-3-甲酸(JP-A-7-309864和JP-A-8-198819；本文所用术语“JP-A”是指“未审查公开的日本专利申请”)。但是，此方法并不是令人满意的工业方法，因为其产率低，约为10-30％。
在已知的另一方法中5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸[通式(1)的化合物，其中R3＝NH2，R4＝甲基和Y＝H]在适宜的碱存在下，在合适的溶剂中与碱性取代化合物加热反应。也就是，在此方法中，在三乙胺的存在下，将反应物在二甲亚砜中并在约100℃加热搅拌87小时，然后处理，并将由此获得的结晶在惯用的方法中进行氨基脱保护后纯化，由此获得5-氨基-7-[(3S，4S)-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(JP-A-8-259561)(见下式)：
Figure A0180855800101
或方法(如下式)：其中
获得5-氨基-7-[(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(Chem.Pharm.Bull.，44，1376(1996))。
但是，这些方法的终产物的收率仍很低，各自为38％和56％，因此，虽然这两种方法比以前的方法的产率有了一些改进，但它们仍不是满意的工业方法。
因此，以前的生产5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物的方法作为工业生产方法是不满意的。
在此种情况下，本发明人研究了在本发明的通式(1)化合物中，Y＝-B(R5)2的硼螯合物[(5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4)二氟化硼]与碱性取代化合物以前反应收率低的原因。
结果发现，硼螯合物在加热时容易脱螯合。因此，确信在为了加速反应而升高反应温度时(例如，即使在30-40℃加热)，硼螯合物喹诺酮化合物的脱螯合要优先于同碱性取代化合物反应，而在此温度下，脱螯合形成的化合物很难与此碱性取代化合物进行取代反应。
此外，羧酸型喹诺酮化合物[化合物的3-位羧基未被修饰，例如5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸本身]与吡咯烷衍生物进行取代反应是在高温(110℃)的开放系统中进行反应的。还发现，因为羧酸喹诺酮化合物自身的分解反应与在此方法中的取代反应是竞争地同步进行的，所以使反应变的复杂，并使反应溶液变色。本发明人考虑取代产物的收率由于原料的分解会下降，并考虑到由于反应的复杂和变色使得终产物的提纯困难，进一步降低了收率。
另外，已知芳族卤代化合物与胺在超高压下，在适合的溶剂中可迅速进行取代反应(参见Heterocycles，27，319(1998)；Chem.Lett.，1187(1987)；Synthesis，1147(1990)；Tetrahedron Lett.，3923(1990)；Bull.Chem.Soc.Jpn.，64，42(1991))。但是，在高压下的取代反应主要与单环卤代化合物例如苯、嘧啶、吡嗪或噻唑反应，仅有少量已知的实例如苯并噁唑和苯并噻唑是二环卤代化合物，但是至今未报道4-喹诺酮化合物。
本发明的目的是提供一种具有显著的抗菌活性、药动学和安全性的喹诺酮化合物特别是7-取代的5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物的有效制备方法。
发明公开
经过充分的研究，本发明人发现5-氨基-8-甲基喹诺酮甲酸衍生物可以有效地抑制喹诺酮起始物的分解反应，通过在高压下，5-氨基-1-取代的-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸与碱性取代化合物进行取代反应完成了本发明。
本发明人进一步发现，当化合物的5-位氨基被酰化时，与碱性取代化合物的取代反应可迅速进行，并且在加压条件下反应更好，因此导致了本发明的完成。
本发明涉及通式(2)化合物的制备方法：(其中R1、R2、R3、R4、R、X1和Y的定义如下)，该方法包含通式(1)的化合物：[其中R1代表具有1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，1-6个碳原子的卤代烷基，可以有取代基的3-6个碳原子的环烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的杂芳基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基，
R2代表氢原子或1-6个碳原子的烷硫基，
其中R2和R1可以与它们键合的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含硫原子作为成环原子，并可另有1-6个碳原子的烷基作为取代基，
R3代表氢原子、氨基、硫醇基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，
其中氨基可以具有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基，
R4代表氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，
其中氨基可以具有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基，和
其中R4和R1可以与键合它们的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，并可另有1-6个碳原子的烷基作为取代基，
X1代表氢原子或卤素原子，
X2代表卤素原子，和
Y代表氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-二氢化茚基、2-苯并呋喃酮基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧丁基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基或如下式基团
-B(R5)2(其中R5代表氟原子或2-7个碳原子的酰氧基)]在加压条件下，如果需要在碱存在下，与如下式代表的含氮碱性化合物反应
R-H(其中R代表含氮的碱性取代基，其中氮原子在结合位)。
本发明还涉及上述制备方法，其中通式(I)的化合物是通式(A)代表的化合物：[其中X1代表氢原子或卤素原子，X2代表卤素原子，X3是氢原子或卤素原子，R16是氢原子或酰基，R17是酰基，R18是氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2(其中R5代表卤素原子或酰氧基)]。
本发明还涉及其中R5代表卤素原子或烷基羰基氧基的上述制备方法；
涉及R5代表氟原子或乙酰氧基的上述制备方法；
涉及其中含氮的碱性化合物(R-H)是通式(B)代表的化合物的上述制备方法[其中R19和R20各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)，或R19和R20可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R21是卤素原子或可以有取代基或保护基的氨基]；
涉及其中R19和R20是下式代表的基团
-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保护基的氨基的上述制备方法；
涉及其中氨基是(S)-构型的上述制备方法；
涉及其中R19是氢原子，R20是氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)和R21是卤素原子的上述制备方法；
涉及其中R21是氟原子的上述制备方法；
涉及其中R20和R21是顺式的上述制备方法；和
涉及其中R20是(R)-构型和R21是(S)-构型的上述制备方法。
本发明还涉及通式(A)代表的化合物：[其中X1代表氢原子或卤素原子，X2代表卤素原子，X3是氢原子或卤素原子，R16是氢原子或酰基，R17是酰基，和R18是氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2(其中R5代表卤素原子或酰氧基)]，和进一步涉及以下相关化合物。
上述化合物，其中R16是氢原子和R17是酰基；
上述各化合物，其中R17是乙酰基；
上述各化合物，其中X1和X2是氟原子；
上述各化合物，其中R18是氢原子；
通式(C-1)代表的化合物：[其中X1代表氢原子或卤素原子，X3是氢原子或卤素原子，R19和R20各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)，或R19和R20可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R21是卤素原子或可以有取代基或保护基的氨基]；
上述化合物，其中R19和R20是下式代表的基团
-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保护基的氨基；
上述化合物，其中氨基是(S)-构型；
上述化合物，其中R19是氢原子，R20是氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)和R21是卤素原子；
上述化合物，其中R21是氟原子；
上述化合物，其中R20和R21是顺式；和
上述化合物，其中R20是(R)-构型和R21是(S)-构型。
通式(C-2)代表的化合物：[其中X1代表氢原子或卤素原子，X3代表氢原子或卤素原子，R16代表氢原子或酰基，R17是酰基，R18是氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2(其中R5代表卤素原子或酰氧基)，R22和R23各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基)，或R22和R23可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R23是卤素原子或可以有取代基的氨基]；
上述化合物，其中R22和R23是下式代表的基团
-(CH2)2-
R24是可以有取代基的氨基；
上述化合物，其中氨基是(S)-构型；
上述化合物，其中R22是氢原子，R23是氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基)和R24是卤素原子；
上述化合物，其中R24是氟原子；
上述化合物，其中R23和R24是顺式；和
上述化合物，其中R23是(R)-构型和R24是(S)-构型；
上述化合物，其中R16是氢原子和R17是酰基；
上述化合物，其中R17是乙酰基；
上述各化合物，其中X1和X3是氟原子；和
上述各化合物，其中R18是氢原子。
本发明制备方法的特征在于在加压条件下进行下面的取代反应(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、X1、X2和Y的定义如前)。
首先，描述以通式(1)或(2)代表的化合物的取代基。
取代基R1代表具有1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，1-6个碳原子的卤代烷基，可以有取代基的3-6个碳原子的环烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的杂芳基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基。
在此情况下，具有1-6个碳原子的烷基特别优选乙基。2-6个碳原子的链烯基优选为乙烯基或1-异丙烯基。1-6个碳原子的卤代烷基优选为2-氟乙基。具有取代基的环烷基的优选取代基为卤素原子，并且氟原子为特别优选的卤素原子。
具有取代基的芳基的实例包括具有1-3个取代基的苯基，取代基选自例如卤素原子如氟原子、氯原子和溴原子、羟基、氨基、硝基、具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基，对于苯基，其中优选2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲基氨基苯基。
杂芳基为含有一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的五元或六元芳族杂环基。杂芳基取代基R1的实例如吡啶基和嘧啶基。在这些环上的取代基优选例如烷基和卤素原子。特别优选6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基。
具有1-6个碳原子的烷氧基优选甲氧基。具有1-6个碳原子的烷氨基优选甲基氨基。
作为取代基R1，优选卤代环烷基，并更优选2-卤代环丙基。卤素原子优选氟原子。
取代基R2是氢原子或1-6个碳原子的烷硫基，或R2和R1可以与它们键合的碳原子和氮原子一起形成烃环结构。并且此环可以含硫原子作为成环原子，并且此环可另有1-6个碳原子的烷基作为取代基。可以形成四至六元环，并且此环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的形式。以下为在此情况下可能形成的稠合环。
Figure A0180855800181
取代基X1是氢原子或卤素原子，和卤素原子优选为氟原子。在它们中，优选氟原子或氢原子为优选的取代基。
取代基R3是氢原子、氨基、硫醇基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，其中氨基可以具有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基。
烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。链烯基是具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选乙烯基。链炔基是具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选氟原子，并且优选为1-3个。作为烷氧基，可以具有1-6个碳原子，并优选为甲氧基。
取代基R3优选为氢原子、烷基或氨基，优选为甲基或未取代的氨基。
当取代基R3是氨基或硫醇基时，可以用惯用的保护基进行保护。
保护基的实例包括(取代的)烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基；(取代的)芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基或对硝基苄基氧基羰基；(取代的)酰基如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基或苯甲酰基；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或三苯基甲基；(取代的)醚如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基和2，2，2-三氯乙氧基甲基；和(烷基和/或芳烷基)-取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。具有某些以取代基保护的取代基的化合物，特别优选作为制备中间体(本文中使用的术语“取代的”意味其可以有取代基)。
R4代表氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，
其中氨基可以具有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基。
烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。链烯基是具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选乙烯基。链炔基是具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选氟原子，并且优选为1-3个。作为烷氧基，可以具有1-6个碳原子，并优选为甲氧基。作为卤代甲氧基的卤素，特别优选氟原子，并且优选为1-3个。
在这些取代基中，优选烷基或烷氧基。更优选甲基和乙基。
此外，上述R4和R1可以与它们键合的碳原子和氮原子一起形成烃环结构，(此环为四至七元环，其可以为饱和、部分饱和或不饱和环)，并且此环可以含氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，并可另有1-6个碳原子的烷基作为取代基。以下结构为典型的以此方式形成的稠环结构。
在这些稠环体系中，优选2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧基-10-基，特别优选3-位-甲基化合物。
优选R4和R3结合，其中R3是氨基、氢原子或1-6个碳原子的烷基和R4是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤代甲氧基或氢原子。
更优选在结合形式中R3是氨基、氢原子或甲基和R4是甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氢原子。
特别优选的结合形式为其中R3是氨基、氢原子或甲基和R4是甲基或甲氧基。
对于这些R4和R3，X1优选为氟原子。
当X1和X2各自为卤素原子时，特别优选X1为氟原子。
X2作为离去基团的取代基如氟原子、氯原子、溴原子，取代或未取代的苯基磺酰基或有1-3个碳原子的取代或未取代的烷基磺酰基。
Y是构成羧基或羧酸酯的基团。当为羧酸酯时，化合物用作合成中间体或前药。例如，烷基酯、苄基酯、烷氧基烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯是有用的合成中间体。
用作前药的酯是在体内容易水解和由此形成游离羧酸的酯，这些实例包括氧代烷基酯如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、乙氧基羰基酯、胆碱酯、二甲基氨基乙酯、5-二氢化茚酯、苯并呋喃酮基酯(phthalidynylester)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯。
此外，当Y是下式代表的基团时，
-B(R5)2
R5代表氟原子或有2-7个碳原子的酰氧基。酰氧基的酰基部分可以是脂族酰基或芳族酰基。脂族酰基是任何烷基羰基。芳族酰基可以是苯甲酰基。作为酰氧基的R5，最常用的为乙酰氧基。
描述了R1为卤代环丙基。作为取代基的卤素原子，可以为氟原子和氯原子，并特别优选为氟原子。
因为此部分为立体化学环境，考虑到环丙烷环特别优选卤素原子和吡啶酮-甲酸部分为顺式。更优选为(1R，2S)-2-氟环丙基。
所说的对映异构体仅存在于此R1的顺-2-卤代丙基部分，并发现它们中的每一个都有强的抗菌活性和高的安全性。
另一方面，含氮碱性化合物是能通过取代反应导入碱性取代基的化合物，以式R-H代表(其中R是含氮碱性取代基，其中氮原子是键合区域)。
通式(1)化合物的优选实例为化合物(A)
Figure A0180855800211
[在此式中，X1为氢原子或卤素原子，X2为卤素原子，X3代表氢原子或卤素原子，R16代表氢原子或酰基，R17是酰基，R18是氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2(其中R5代表卤素原子或酰氧基)。]
取代基R16是氢原子或酰基。酰基可以是脂族或芳族酰基并可以进一步具有取代基。取代基的实例包括低级烷基和卤素原子。烷基的实例包括甲基、乙基和丙基，卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。
酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基。其中优选乙酰基或取代的乙酰基，并最优选乙酰基。
R17是酰基，并且此酰基范围同R16一样。当R16和R17同时为酰基时，它们可以相同或不同。
R18是氢原子，低级烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2(其中R5是卤素原子或酰氧基)。
当R5是低级烷基时，其可以是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并可以进一步含环部分。烷基的说明性实例包括甲基、乙基和异丙基。
当R18是上式代表的含硼取代基时，R5优选为卤素原子或酰氧基。卤素原子优选氟原子。酰基可以为R16和R17列举的任一酰基。酰基优选为乙酰基或取代的乙酰基。更优选乙酰基。含硼取代基优选二卤代硼基团，并特别优选二氟化硼。
喹诺酮化合物的母核的说明性实例如下所示。
Figure A0180855800231
与这些化合物反应的碱性取代基化合物(R-H)叙述如下。R-H化合物以例如通式(3)代表其特征是R6和R7可以彼此相同或不同并各自代表选自1-6个碳原子的烷基(其可以被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)，6-10个碳原子的芳基，7-12个碳原子的芳烷基，1-6个碳原子的酰基，3-6个碳原子的环烷基和氢原子任意取代基，其中环烷基、芳基和芳烷基可以形成含一或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂环。
说明性实例包括胺化合物如乙胺、丁胺、二乙胺、异丙胺、叔丁胺、二异丙胺、苯甲胺、苯甲基甲胺、二苯甲基胺、环丙胺、环己胺和苯胺，并且其中这些未取代化合物可以被选自上述基团任意取代。
另外，R6和R7可以与其键合的氮原子一起形成环，并所形成的环为单环、双环或三环含氮杂环取代基，
杂环取代基可以是饱和的或不饱和形式，可进一步含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子并可具有二环结构或螺环结构，
和杂环取代基可以被一个或多个选自基团(1)、(2)和(3)的任意取代基取代。
取代基(1)：C6-10芳基、杂芳基(含1-4个任意选自N、O和S的杂原子的五元环或六元环)、C7-12芳烷基和C6-10杂芳烷基(其可含1-4个任意选自N、O和S的杂原子)；
取代基(2)：氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基和C1-6氨基烷基；
取代基(3)：卤素原子、羟基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基。
取代基(1)可以具有取代基，优选选自烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基和酰基的至少一个任意取代基，其被至少任意一个选自基团A(氨基、卤素原子、羟基、氨基甲酰基、C2-6烷基、C2-6烷氧基、C2-6烷基氨基、C2-6烷硫基、硫醇基、硝基、氰基、羧基、苯基、C2-6烷氧基羰基和C2-5酰基)和基团B(卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷硫基)的取代基取代。
取代基(2)和(3)可以具有取代基，优选至少一个取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基和杂芳基(含1-4个任选自N、O和S的杂原子的五元环或六元环)。
取代基(2)的烷基部分可具有环结构。
取代基A的氨基和氨基和取代基(2)的氨基部分可以具有1或2个C1-6烷基取代基(此烷基可具有环结构)此烷基可具有一个或多个选自基团C的取代基(羟基、卤素原子、C1-6烷硫基和C1-6烷氧基)(当为两个烷基时，它们可以彼此相同或不同)，并可以被保护基保护。
更优选单环、双环或三环含氮杂环取代基，其中分子存在的氮原子是结合位，其特征是
含氮杂环取代基可以是饱和的或不饱和形式，可进一步含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
含氮杂环取代基可以具有一个或多个取代基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的氨基烷基和1-6个碳原子的有一个或两个烷基的烷基氨基，
这些烷基、卤代烷基、氨基烷基和烷基氨基的烷基部分可以具有环结构和可以有一个或多个选自卤素原子、1-6个碳原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基的取代基，和
氨基和氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可以被保护基保护。
关于当“烷基部分具有环结构”时形成的环结构，其实例包括与含氮杂环取代基键合形成螺环结构、成为环亚烷基，和其一个键连接在含氮杂环取代基上和其中烷基连接在含氮杂环取代基上，和在链上形成的螺环结构或形成环烷基结构的不同情形。
以下结构可以举例说明取代基R。
Figure A0180855800251
[在上述通式中，R12和R13各自独立地是氢原子、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的羟基烷基或氨基保护基，或R12和R13可以结合成2-6个碳原子的多亚烷基链并通过包括与R12和R13键合的氮原子形成环结构，
R14和R15各自独立地代表氢原子、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的卤代烷基或1-6个碳原子的羟基烷基，
或R14和R15可以结合成2-6个碳原子的多亚烷基链和通过包括与R14和R15键合的碳原子形成环结构，R”代表氢原子、卤素原子、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的羟基烷基或2-6个碳原子的多亚烷基(在此情况下，通过包括与R”键合的原子形成环结构)，和m和n各自代表1-4的整数。
氨基保护基的实例包括(取代的)烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基；(取代的)芳烷氧基羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基或对硝基苄基氧基羰基；(取代的)酰基如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基或苯甲酰基；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或三苯基甲基；(取代的)醚如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基和2，2，2-三氯乙氧基甲基；和(烷基和/或芳烷基)-取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
化合物(3)的优选实例为以下化合物(B)。
Figure A0180855800261
[在此通式中，R19和R20各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)，或R19和R20可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R21是卤素原子或可以有取代基或保护基的氨基]。
R19、R20和R21是吡咯烷环上的取代基。其中R19和R20各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基(此氨基可以具有取代基或保护基)，或R19和R20可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构。R21是卤素原子或可以有取代基或保护基的氨基。
当R19和R20是低级烷基时，其可以是1-6个碳原子的支链或直链烷基，并可以进一步含环部分。烷基的说明性实例包括甲基、乙基和异丙基。
R19和R20各自也可以是氨基取代的环丙基，即环丙基，其中可以有取代基或保护基的氨基取代在环丙烷环上。
在环丙烷环上的氨基的保护基没有特别限制，条件是在此领域经常使用的，并且举例见上文。
除保护基外作为取代基的低级烷基实例包括在上文中所描述的类似低级烷基。
关于环丙基上的氨基的取代位置，可以在环丙基键合至喹诺酮母核的7-位碳原子上，但是除此位置也可以键合在其它位置。
当R21是卤素原子时，为氟原子或氯原子。当氨基具有取代基或保护基时，这些取代基和保护基可以同当R19或R20是氨基取代的环丙基时一样。
类似于R19、R20和R21，R22、R23和R24是吡咯烷环上的取代基的情形。R22、R23和R24的不同之处在于它们是从R19、R20和R21除去保护基后得到的氨基或它们是含去除保护基的氨基的取代基，并且可以考虑相同方式的其它取代基。
以下列举了更优选的取代基R的实例。
使用5-氨基-8-甲基喹诺酮化合物作为实例，将本发明的制备方法的各个步骤详述如下。制备化合物(A)的步骤[从化合物(E)]
在此步骤中，喹诺酮骨架上5-位的氨基(或相应位置)通过酰化反应转变成酰胺基。其中，硼的螯合反应是将含硼取代基引入羧基部分的反应，其可以是酯，在3-位(或相应位置)，并且本发明人发现这些反应可以同时进行。作为这些反应的起始物的实例，可以使用通式(E)的化合物：(其中X1为氢原子或卤素原子，X2和X3各自是卤素原子，和R25代表氢原子或1-6个碳原子的烷基)。
酸酐或酰基卤可以用作在此步骤的酰化反应中的酰化剂。酸酐的实例包括乙酸酐、三氟乙酸酐、苯乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。酰基卤的实例包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯和苯甲酰氯。
酰化剂的用量，基于化合物(E)为1当量至大过量。当使用酰基卤时，优选同时使用叔胺如三乙胺和吡啶或含氮杂环化合物(任一饱和的和部分饱和的芳族化合物)。
当酰化反应和硼螯合反应同时进行时，酰化剂优选使用酰基卤无需碱，并可以在上述反应条件下进行。
作为硼螯合反应的硼螯合剂，可使用与羧基或羰基能形成硼螯合物的硼化合物。例如使用硼三卤化物和可以使用这些三卤硼化合物的醚复合物。例如，可以使用三氟化硼乙醚复合物和三氟化硼四氢呋喃复合物。也可以使用三氟化硼的类似物四氟硼酸。为了进行此反应，可以使用二卤硼特别是二氟化硼。在酸酐的存在下同时进行酰化和硼螯合反应时，特别优选四氟硼酸。
作为含硼基团，其不仅可以是卤素取代的硼基，也可以是酰氧基取代的硼基。酰氧基硼基的引入可以通过前面从硼酸和酸酐制备酰氧基硼螯合剂并进一步反应进行。
硼螯合剂的用量相对于化合物(E)为1-10当量，优选1-5当量。
本发明可以在溶剂中进行，可以使用任意对反应惰性的溶剂。溶剂的实例包括芳族烃溶剂如甲苯或二甲苯；酯溶剂如乙酸乙酯；醚溶剂如四氢呋喃或乙醚；酮溶剂如丙酮或甲基异丁基酮；腈溶剂如乙腈；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；亚砜溶剂如二甲亚砜；和氯溶剂如二氯甲烷或氯仿。此外，酰化剂自身也可用做溶剂。特别是当使用酸酐作为酰化剂时，优选其也作为溶剂使用。溶剂的用量对于化合物(E)为5-20体积(例如每1g化合物(E)5ml-20ml)。
溶剂或酰化剂的反应温度为-30℃至回流温度。反应时间一般为1-10小时。
在此步骤中，有两种方式可选择，即仅进行酰化或酰化和硼螯合同时进行。当考虑在后续步骤中在7-位引入碱性取代基时，所得化合物与碱性取代基化合物同时进行酰化和硼螯合具有优越的反应性，因此优选进行此反应。在此情形下，为使反应容易发生，优选二氟化硼作为硼螯合剂。也就是，优选酸酐与二卤化硼螯合剂进行反应。例如优选在二氟化硼基引入羧基部分同时，通过乙酸酐和四氟硼酸反应将氨基乙酰化。碱性取代基化合物(R-H)进行反应的步骤
为了得到化合物(2)，在存在溶剂或无溶剂下，在高压下将碱性取代基化合物R-H(其中R定义同上)与化合物(1)反应。在此情况下，在需要时可以加入碱作为酸受体。
在本发明的制备方法中碱性取代基化合物的用量相对于1摩尔通式(1)代表的喹诺酮化合物为1-10摩尔，优选1-3摩尔，更优选1-1.5摩尔。
本发明的制备方法使用的有机溶剂没有特别限制，条件是对反应惰性的溶剂，溶剂的实例包括芳族烃溶剂如甲苯或二甲苯；酯溶剂如乙酸乙酯；醚溶剂如四氢呋喃或乙醚；酮溶剂如丙酮或甲基异丁基酮；腈溶剂如乙腈；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮；亚砜溶剂如二甲亚砜；砜溶剂如环丁砜，和氯溶剂如二氯甲烷或氯仿。其中优选乙腈、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲亚砜和环丁砜。就此而言，有些时候不必要使用溶剂，因此反应溶剂的存在不是必需的。
在本发明的制备方法中，在需要时作为酸受体使用的碱的实例一般包括有机胺包括三烷基胺、芳基二烷基胺和(N-取代的)杂环化合物，如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯和吡啶，和无机碱包括碳酸或酸式碳酸的碱金属或碱土金属盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。碱的用量可以为同当量至过量，但是一般最多至约3当量。
本发明制备方法的反应在最高至所用溶剂沸点的温度下进行，低限为0℃和上限为200℃，但是当使用硼螯合的喹诺酮化合物时，低限为0℃，优选40℃，和上限为80℃，优选50℃。
本发明制备方法反应时的压力低限为1×107pa，优选1.5×107Pa，和上限为5×108Pa，优选3.5×108pa。
反应在高压下进行，所以反应在耐高压的反应容器中进行。以下显示一系列高压反应步骤。
(1)通过将原料和必须的试剂溶解并转移至高压反应容器中，并将高压反应容器的内部加热至预定的温度来制备反应溶液。
(2)在确定温度恒定后，通过用活塞连接的液压泵和液压气瓶将反应溶液直接加压至预定压力。
(3)通过将溶液在此温度下放置预定的时间来进行反应，然后将反应溶液恢复至常压并取出。
虽然本发明制备方法的反应时间没有特别限制，约为3-24小时，但是以此方式进行反应时有时剩余部分原料。此时，为了提高产物收率，一旦停止反应即回收原料，然后将其再进行反应来提高收率。按本发明的方法，可以有效地防止原料化合物分解以便使原料化合物回收至再循环阶段。
碱性取代基化合物的取代反应可以按以下反应进行。例如，化合物(C)可以通过将化合物(A)与化合物(B)在碱的存在或不存在下进行反应来制备，但是，在此情况下，根据X和化合物(B)的结构加压是不必要的。
使用的碱可以与上述情况是相同的，和实例包括有机化合物如含氮杂环化合物(饱和或部分饱和的芳族化合物)，叔胺化合物和仲胺化合物(芳族烃体系、脂族体系、芳烷基体系和含氮杂环体系为此类取代基的实例，和此取代基可以是它们的单个体系或混合体系)。除上文列举的化合物外，说明性实例包括吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基哌啶、DBU、二异丙胺、二苄基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶。也可以是无机碱，并且实例包括碱金属化合物或碱土金属化合物的碳酸盐、氢氧化物或碳酸氢盐，如碳酸钾和氢氧化钾。氢化钠和作为醇盐的叔丁醇钾也是有用的碱。
碱的用量基于化合物(A)为1-10当量。
此反应一般在溶剂中进行，并可以使用对反应惰性的任何溶剂。溶剂的实例包括芳族烃溶剂如甲苯或二甲苯；酯溶剂如乙酸乙酯；醚溶剂如四氢呋喃或乙醚；酮溶剂如丙酮或甲基异丁基酮；腈溶剂如乙腈；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮；亚砜溶剂如二甲亚砜；砜溶剂如环丁砜，和氯溶剂如二氯甲烷或氯仿。其中优选乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、二甲亚砜和环丁砜。溶剂的用量对于化合物(A)为约2-50体积。
反应温度为0℃至所用溶剂的回流温度，优选30-90℃，当化合物(A)是硼螯合的化合物时，特别优选30-50℃。反应时间一般为15小时至20天。从化合物(C)制备化合物(D)的步骤
化合物(D)可以通过化合物(C)的水解反应获得。在此水解反应步骤中，酰化的氨基和硼螯合的羧基各自转化成氨基和羧基。当存在保护基时，此步骤包括脱保护基。
此反应可以在已知的水解反应条件如酸性条件或碱性条件下进行。在水解反应中酸性条件下可以使用的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和有机酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。作为酸水解，优选以无机酸水解。在水解反应中碱性条件下可以使用的碱的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾。
此反应可以在上述酸或碱的水溶液中进行，也可以在有机溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇或在含水有机溶剂中进行，溶剂的用量相对于化合物(C)为5-20体积。
反应温度为0℃至所用溶剂的回流温度。反应时间一般为1-10小时。
因为化合物(B)中存在氨基，在获得化合物(C)的反应中当氨基被保护时，必须去除此保护基。脱保护基的反应可以与上述水解反应在相同的反应条件下同时进行。当脱保护反应独立于水解反应进行时，可以根据所用保护基的种类通过已知方法去除保护基。
化合物(C-1)是其中除去了氨基的酰基的化合物，和化合物(C-2)是其中取代基上的保护基，特别是氨基的保护基被除去的化合物。因为上述脱保护反应可以有效地分步除去保护基，所以可以获得这些化合物。
此外，当R18是酯时，可以在酸或碱条件下水解。当18是硼螯合物时，可以通过在质子溶剂中(如果必要在碱存在下)加热处理使硼螯合物裂解转化成羧酸。
进行本发明的最佳方式
本发明进一步以实施例详细描述，但是本发明范围并不限于此。实施例中高效液相色谱的分析条件(下文的HPLC)如下。
HPLC分析条件
[比较实施例13和14和发明实施例13和14的条件]
柱：ODS-80TM；
洗脱溶剂：0.05mmol/L KH2PO4水溶液(pH3)∶乙腈＝40∶60(v/v)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：275nm；
[比较实施例15-17和发明实施例15-17的条件]
柱：Symmetry C18 5um  4.6×150mm；
洗脱溶剂：0.03mmol/L KH2PO4水溶液(pH2.4)∶乙腈＝60∶40(v/v)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：230nm[发明实施例1]5-二乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢- 8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯
将含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.00g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.94g)的混合物在外温100℃下搅拌4小时。减压浓缩，过滤收集所得结晶并用乙腈洗涤，得到0.90g(71.7％)淡黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，5.23-4.93(m，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，3H)，4.23-4.15(m，1H)，2.63(d，J＝3.0Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.08(s，3H)，1.68-1.30(m，2H)，0.91-0.49(t，J＝7.0Hz，2H)[发明实施例2][5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢- 8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O 3 ，O 4 ]二氟硼
将5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.01g)、乙酸酐(10ml)和42％四氟硼酸(0.72g)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯并过滤收集所得晶体。从丙酮-己烷中重结晶，得到0.37g(28.9％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.22(s，1H)，9.39(d，J＝2.6Hz，1H)，5.34-5.05(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，2.81(d，J＝3.3Hz，3H)，2.12(s，3H)，1.88-1.74(m，2H)[发明实施例3][5-二乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢 -8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O 3 ，O 4 ]二氟硼
将5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.00g)、乙酸酐(10ml)和42％四氟硼酸(0.73g)的混合物在外温100℃下搅拌2小时。减压浓缩，向残余物中加入水并过滤收集所得晶体。从丙酮-水中重结晶，得到0.50g(35.0％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.47(d，J＝2.6Hz，1H)，5.38-5.08(m，1H)，4.82-4.74(m，1H)，2.92(d，J＝3.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，1.25(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)[发明实施例4]5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8- 甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
将5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(4.95g)、乙酸酐(50ml)和四氟硼酸(4.30g)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯并过滤收集所得晶体。接着，将此结晶、乙醇(106ml)和三乙胺(4.2ml)的混合物在外温80℃下搅拌30分钟。减压浓缩并向残余物中加入丙酮并过滤收集所得晶体，得到4.62g(82.1％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.36(s，1H)，8.81(d，J＝3.0Hz，1H)，5.25-4.99(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，2.70(d，J＝3.3Hz，3H)，2.15(s，3H)，1.73-1.45(m，2H)[发明实施例5]5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉- 3-甲酸乙酯
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.01g)、乙酸酐(20ml)和三乙胺(0.95g)的混合物在外温70℃下搅拌10小时。冰冷却并过滤收集沉淀的晶体，并将滤液进一步减压浓缩并过滤收集沉淀的结晶，得到0.90g(78.8％)白色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.58(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，2.70(d，J＝3.3Hz，3H)，2.14(s，3H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.11(m，2 H)，0.92-0.86(m，2H)[发明实施例6][5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉- 3-甲酸-O 3 ，O 4 ]二氟硼
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(5.89g)、乙酸酐(58.9ml)和42％四氟硼酸(5.02g)的混合物在外温110℃下搅拌4小时。冰冷却，并过滤收集沉淀的结晶和用水和乙腈洗涤，得到6.19g(80.6％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.14(s，1H)，9.30(s，1H)，4.79-4.65(m，1H)，2.89(d，J＝3.6Hz，3H)，2.11(s，3H)，1.33-1.25(m，2H)，1.25-1.16(m，2H)[发明实施例7]5-三氟乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹 啉-3-甲酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.47g)和三氟乙酸酐(7.1ml)的混合物在冰冷却下搅拌1小时。用水混合并过滤收集沉淀的结晶和用水和乙醇洗涤，得到1.88g(96.6％)亮黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.36(brs，1H)，11.79(brs，1H)，8.86(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，2.82(d，J＝3.6Hz，3H)，1.26-1.19(m，2H)，1.05-1.00(m，2H)[发明实施例8]5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯 烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代 喹啉-3-甲酸
将5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(50.2mg)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷(53.1mg)和二甲亚砜(0.25ml)的混合物在外温80℃下搅拌38小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的量为63.0mg。收率为76.8％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.01(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.19-4.96(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，3H)，1.64-1.14(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)[发明实施例9]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
将5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(51.2mg)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(48.2mg)和二甲亚砜(0.25ml)的混合物在外温95℃下搅拌20小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的量为68.9mg。收率为85.6％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[发明实施例10]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
将[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(10.8g)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(8.29g)、1-甲基哌啶(6.64g)和二甲亚砜(50ml)的混合物在外温40℃下搅拌2天，然后在外温80℃下搅拌3天。用水(200ml)混合反应溶液并用乙酸乙酯萃取。接着，有机层用10％柠檬酸水溶液和水洗涤，和无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，然后减压浓缩滤液，得到17.3g(纯度76.7％，收率89.4％)黄色结晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[发明实施例11]5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟- 1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
室温下，搅拌下将20％氢氧化钠水溶液(169ml)加到84.5％纯度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(14.1g)中，并将此混合物在80℃下搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤和硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，然后减压浓缩滤液，得到10.4g黄色结晶。将含此结晶(8.87g)、浓盐酸(11ml)和水(10ml)的混合物在室温下搅拌2小时。水冷却和搅拌，将反应溶液和33g的30％氢氧化钾水溶液混合并用10％盐酸调节至pH8。过滤收集沉淀的结晶，和减压浓缩滤液，与甲醇混合过滤除去不溶物，然后减压浓缩得到结晶。将其与第一次过滤收集的结晶合并，得到6.89g(纯度76.2％，产率71％)的黄色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，7.13(s，2H)，6.60-4.60(brs，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.88-3.73(m，1H)，3.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.33(s，3H)，1.25-0.38(m，8H)[发明实施例12]5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟- 1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
室温下，搅拌下将20％氢氧化钠水溶液(4.8ml)加到76.7％纯度的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(400.1mg)中，并将此混合物在80℃下搅拌5小时。室温搅拌下，将此反应溶液与浓盐酸混合并搅拌1小时。在加入20％氢氧化钠水溶液中和反应溶液后，通过高效液相色谱定量分析，形成5-氨基-7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的量为207.2mg。收率为92％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(s，1H)，7.13(s，2H)，6.60-4.60(brs，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.88-3.73(m，1H)，3.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.44(d，J＝8.6Hz，1H)，3.36-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.33(s，3H)，1.25-0.38(m，8H)[实施例13]5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯 烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代 喹啉-3-甲酸
Figure A0180855800401
[比较实施例13]
将含5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(54.4mg，0.154mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷(54.5mg，0.223mmol)、1-甲基哌啶(51.3mg，0.517mmol)和二甲亚砜(0.25ml)的混合物在外温80℃下搅拌7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为49％。原料的残留率为34％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.01(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.19-4.96(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，3H)，1.64-1.14(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)[发明实施例13]
A)在2.94×108pa(3000Kgf/cm2)条件下，将含5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(2.60g，7.34mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷(2.69g，11.0mmol)、1-甲基哌啶(1.34ml，11.1mmol)和二甲亚砜(13ml)的混合物在外温80℃下加热7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的比例为72％。原料的残留率为11％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.01(s，1H)，8.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.39-5.21(m，1H)，5.19-4.96(m，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.44-3.32(m，2H)，2.78-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，2.10(s，3H)，1.64-1.14(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91-6.61(m，4H)
B)在2.94×108Pa条件下，将含5-乙酰基氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(3.0g，8.47mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷(3.19g，12.7mmol)和1-甲基哌啶(1.54ml，12.7mmol)的二甲亚砜溶液(15ml)在外温80℃下加热22小时。用乙酸乙酯洗涤反应溶液并调节总体积至128ml，然后用5％柠檬酸水溶液(30ml)洗涤两次至水相和有机相分离。用乙酸乙酯萃取水相三次，与上面有机相合并，然后用5％氢氧化钾水溶液(30ml)萃取三次。向水相中加入氯仿(90ml)，然后用3N盐酸调节pH至4，使有机相和水相分离。用氯仿萃取水相两次，与上面有机相合并然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(4.92g，纯度90.0％，产率89.2％)的黄色无定型物。[实施例14]5-氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]- 6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉- 3-甲酸 [比较实施例14]
将含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(45mg，0.144mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷(52.8mg，0.216mmol)、1-甲基哌啶(18.5mg，0.186mmol)和二甲亚砜(1.8ml)的混合物在外温80℃下搅拌7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为4％。原料的残留率为90％。1H-NMR(CDCl3)δ：14.8(s，1H)，8.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.28(dm，J＝54.7Hz，1H)，4.85(dm，J＝63.0Hz，1H)，4.11-4.13(m，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.35-3.54(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，1.45(s，9H)，1.24-1.28(m，1H)，1.00-1.02(m，2H)，0.88-0.90(m，1H)，0.77-0.79(m，1H)[发明实施例14]
在2.94×108Pa压力条件下，将含5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(0.33g，1.06mmol)、(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷(0.39g，1.60mmol)、1-甲基哌啶(0.16ml，1.33mmol)和二甲亚砜(13ml)的混合物在外温80℃下加热7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(3S，4R)-4-(1-叔丁氧羰基氨基环丙基)-3-氟吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的比例为17％。原料的残留率为79％。1H-NMR(CDCl3)δ：14.8(s，1H)，8.60(d，J＝3.4Hz，1H)，6.52(brs，1H)，5.28(dm，J＝54.7Hz，1H)，4.85(dm，J＝63.0Hz，1H)，4.11-4.13(m，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.35-3.54(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，1.45(s，9H)，1.24-1.28(m，1H)，1.00-1.02(m，2H)，0.88-0.90(m，1H)，0.77-0.79(m，1H)[实施例15]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
Figure A0180855800431
[比较实施例15]
将含5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(48.7mg，0.145mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(45.7mg，0.215mmol)、三乙胺(30.8mg，0.304mmol)和二甲亚砜(0.25ml)的混合物在外温80℃下搅拌7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为58％。原料的残留率为29％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[发明实施例15]
在2.94×108Pa压力条件下，将5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(2.60g，7.75mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(2.46g，11.6mmol)、三乙胺(1.62ml，11.7mmol)和二甲亚砜(13ml)的混合物在外温80℃下加热7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为77％。原料的残留率为10％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[实施例16]5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸 [比较实施例16]
将含[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(50mg，0.130mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(41.5mg，0.195mmol)、三乙胺(19.7mg，0.195mmol)和二甲基甲酰胺(4.5ml)的混合物在外温40℃下搅拌7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为11％。原料的残留率为87％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[发明实施例16]
在2.94×108Pa压力条件下，将含[5-乙酰基氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸-O3，O4]二氟硼(0.20g，0.521mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(0.17g，0.810mmol)、三乙胺(0.11ml，0.794mmol)和二甲基甲酰胺(18ml)的混合物在外温40℃下加热7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-乙酰基氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为32％。原料的残留率为51％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.08(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.17(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.77(d，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.42(m，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.10(s，3H)，1.39(s，9H)，1.34-1.08(m，3H)，0.91-0.49(m，5H)[实施例17]5-氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环 丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸
Figure A0180855800461
[比较实施例17]
将含5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(50mg，0.170mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(108mg，0.509mmol)和二甲亚砜(4ml)的混合物在外温80℃下搅拌7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为10％。原料的残留率为90％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，7.20(s，1H)，7.18(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.44-3.42(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H)，1.20-1.09(m，2H)，0.82-0.52(m，6H)[发明实施例17]
在2.94×108Pa压力条件下，将含5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(0.20g，0.680mmol)、(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(0.43g，2.03mmol)和二甲亚砜(1.6ml)的混合物在外温80℃下加热7小时。反应完成后通过高效液相色谱定量分析，形成的5-氨基-7-[(7S)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸的收率为35％。原料的残留率为63％。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，7.20(s，1H)，7.18(s，2H)，4.17-4.14(m，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.44-3.42(m，1H)，3.33-3.27(m，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H)，1.20-1.09(m，2H)，0.82-0.52(m，6H)[参考实施例]
化合物(3)和(5)是众所周知的或可以通过已知的方法很容易地制备(例如JP-A-2-231475、JP-A-8-277284、JP-A-9-67368、WO97/19072、WO97/40037、WO98/02431、WO98/13370和WO98/18783)。另外，一些此类化合物通过参考实施例所示方法合成，但这些参考实施例不限制本发明。[参考实施例1]
Figure A0180855800481
[参考实施例1-1]N-甲基-N-甲氧基-1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰 胺
将草酰氯(6.54ml，0.075mol)和二甲基甲酰胺(3滴)加到冰冷却的1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.66g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(200ml)中，并将此混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，加入甲苯(100ml)并再次减压蒸发溶剂。将二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羟基胺盐酸盐(5.47g，0.055mol)加到所得残余物中，在冰冷却和搅拌下，在15分钟内滴加三乙胺(17.4ml，0.125mol)的二氯甲烷溶液(50ml)。冰冷却下搅拌30分钟后，在室温搅拌3小时。用10％柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)顺序洗涤反应溶液，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱。以氯仿∶甲醇(50∶1)-(20∶1)洗脱，得到11.32g(82％)的标题产物，为棕色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m).[参考实施例1-2]4-(R)-苯基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮
在氮气气氛下，将溴化苯基镁(3N乙醚溶液，15ml)滴加到N-甲基-N-甲氧基-1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(2.49g，9.0mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下将反应溶液与1N盐酸(50ml)混合和以乙酸乙酯(8ml×2)萃取。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层和以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱。以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2.36g(89％)标题化合物，为亮黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.79(1H，dd，J＝17.09，9.77Hz)，2.81(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.76，6.35Hz)，3.97-4.05(1H，m)，5.54(1H，q，J＝6.83Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.88-7.90(2H，m).[参考实施例1-3]4-(R)-[1-羟基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1]， [F2]
将硼氢化钠(280mg)加到冰冷却的4-(R)-苯基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.17g，7.40mmol)的无水乙醇(40ml)溶液中，并将此混合物在此温度下搅拌1小时。冰冷却下，将10％柠檬酸(50ml)加到反应溶液中并减压蒸发乙醇。以氯仿(80ml×2)萃取残余物，并用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物进行硅胶柱色谱。以正己烷∶乙酸乙酯(1∶3)至乙酸乙酯(100％)洗脱，得到892mg(41％)低极性标题化合物[F1]，然后得到1.163g(53％)高极性标题化合物[F2]，为亮黄色油状物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.03-2.14(2H，m)，2.44-2.54(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.45(1H，d，J＝7.81Hz)，5.38(1H，q，J＝6.8Hz)，7.22-7.31(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝7.32Hz)，2.26-2.32(1H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.00-3.04(1H，m)，4.32(1H，brs)，4.42(1Hd，J＝6.8Hz)，5.33(1H，q，J＝7.32Hz)，7.15-7.27(10H，m).[参考实施例1-4]4-(R)-[1-叠氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮 [F1]，[F2]
在冰冷却下，将三乙胺(0.46ml)和甲磺酰氯(217ul，2.80mmol)加到4-(R)-[1-羟基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1](738mg，2.50mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中，并将此混合物在此温度下搅拌1小时。在冰冷却下，将此反应溶液与10％柠檬酸(20ml)混合并以氯仿(30ml×2)萃取。以饱和盐水(100ml)洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发有机溶剂，并将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中(10ml)，与叠氮化钠(488mg，7.50mmol)混合，然后在60℃加热1.5小时。冷却后，将此反应溶液与水(50ml)混合，并用乙酸乙酯(70ml×3)萃取。用饱和盐水(150ml)洗涤有机层和用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱。以正己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到701mg(87％)标题化合物，为无色油状物。
以4-(R)-[1-羟基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F2]进行同样反应，得到(77％)标题化合物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.66(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝9.76，7.81Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.76，5.86Hz)，4.37(1H，d，J＝7.81Hz)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.42(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.14(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，2.26(1H，dd，J＝17.09，8.78Hz)，2.55-2.65(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝10.26，7.81Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，4.36(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.43(10H，m).[参考实施例1-5]4-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2- 吡咯烷酮[F1]，[F2]
将4-(R)-[1-叠氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1](641mg，2.0mmol)的乙醇溶液(30ml)与10％钯碳催化剂(53.8％湿度，600mg)混合，在室温下常压下催化氢化6小时。过滤反应溶液，将此溶剂减压蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，与碳酸二叔丁基酯(655mg)和三乙胺(560ul)混合，并在室温下搅拌13小时。将此反应溶液与氯仿(50ml)混合，并以10％柠檬酸(8ml)和水(8ml)洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱。以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(2∶3)洗脱，得到629mg(80％)标题化合物，为无色结晶。
4-(R)-[1-叠氮-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F2]进行相同的反应，得到76％标题化合物。[F1]；1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.47-2.76(3H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.20-7.34(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.32Hz)，2.08-2.26(2H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，4.52-4.66(1H，m)，5.01-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.19-7.35(10H，m).[参考实施例1-6]3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯 烷[F1]
在氮气气氛和冰冷却下，将1M硼烷-四氢呋喃复合物(4.6ml)滴加到4-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F1](600mg，1.52mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中，并将此混合物在室温下搅拌13小时。减压蒸发溶剂后，将残余物与80％乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)水溶液混合，并加热回流5小时。自冷却后，将此溶剂减压蒸发并向残余物中加氯仿(30ml)。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，并以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱。以氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱，得到510mg(88％)标题化合物，为无色结晶。
以4-(R)-[1叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮[F2]进行相同的反应，得到86％标题化合物。[F1]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.35Hz)，1.47(9H，s)，1.60-1.78(2H，m)，2.18-2.39(3H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.11(1H，q，J＝6.35Hz)，4.47-4.57(1H，m)，6.06-6.18(1H，m)，7.16-7.33(10H，m).[F2]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，d，J＝6.35Hz)，1.46(9H，s)，1.67-1.78(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.37-2.50(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，4.48-4.58(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.07-7.34(10H，m).[参考实施例1-7]3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]吡咯烷[F1]
将3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷[F1](495mg，1.30mmol)的乙醇溶液(20ml)与10％钯碳催化剂(53.8％湿度，500mg)混合，并在外温50℃加热下，在常压下催化氢化4小时。过滤此反应溶液并减压蒸发溶剂，得到359mg(定量的)标题化合物的粗产物，为无色结晶。
以3-(R)-[1-叔丁氧羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯乙基]-吡咯烷[F2](定量的)进行相同的反应。[参考实施例2][参考实施例2-1]1-环丙基-2-丙烯-1-酮
在氮气流下，将环丙基甲酮(6.33g，75.2mmol)溶解在无水四氢呋喃(75ml)中。在冰冷却和搅拌下，向此溶液中滴加在冰冷却下的由N-甲基苯铵三氟乙酸盐(25.0g，113mmol)溶解在37％甲醛水溶液(10.2ml)中制得的溶液中。滴加完成后，将此反应溶液加热回流7小时。放置冷却后，向此反应溶液中加入乙醚(100ml)并搅拌，然后分离有机相并收集。以乙醚(50ml)萃取水相。冰冷却下，向合并的有机层中慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)并搅拌，然后分离有机层并收集。以饱和盐水(100ml)洗涤收集的有机层。无水硫酸镁干燥然后过滤，150mm Hg压力下减压浓缩滤液，得到黄色油状标题产物。此产物无须纯化直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.90-0.96(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，5.82(1H，dd，J＝10.74，1.47Hz)，6.29(1H，dd，J＝17.57，1.47Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.57，10.74Hz)[参考实施例2-2]环丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮
将含参考实施例1的1-环丙基-2-丙烯-1-酮的产物(8.01g)和N-(正丁氧基甲基)-N-[1-(R)-苯乙基]三甲硅烷基甲胺(23.2g，79.9mmol)溶解在无水二氯乙烷(350ml)中，并滴加三氟乙酸(500ul)。室温下搅拌12小时后，以饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)然后以饱和盐水(100ml)洗涤反应溶液。无水硫酸镁干燥然后过滤，减压浓缩滤液。将残余物经快速硅胶色谱，以正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到标题化合物(9.08g，49.6％)，为无色油状物。此时得到的此产物为1∶1非对映体混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.83-0.88(2H，m)，0.99-1.02(2H，m)，1.38(3Hx1/2，d，J＝2.93Hz)，1.40(3Hx1/2，d，J＝2.44Hz)，1.62-1.76(1H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.35-2.93(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，7.23-7.34(5H，m)[参考实施例2-3]3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯 烷
将环丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮(1.563g，7.793mmol)溶解在无水甲醇(25ml)中。加入醋酸铵(5.236g，67.93mmol)、氰基硼氢化钠(435.2mg，6.925mmol)和分子筛4A粉末(1.86g)，并将此混合物在氮气流下室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应溶液，然后减压蒸发溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，以饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)顺序洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将由此得到的残余物溶解在无水二氯甲烷(25ml)中，冰冷却下，滴加入碳酸二叔丁基酯(2.225g，10.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。将此反应溶液在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物经快速硅胶色谱，以氯仿∶甲醇＝10∶1洗脱，得到标题化合物(1.299g，55.5％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.20-0.30，0.35-0.52，0.68-0.78(4H，m)，1.36(3Hx1/4，d，J＝5.86Hz)，1.39(3Hx3/4，d，J＝5.86Hz)，1.43(9Hx1/4，s)，1.45(9Hx3/4，s)，1.61-1.74(1H，m)，2.25-2.76，2.80-3.07，3.18-3.26(9H，m)，5.28(1H，brs)，7.23-7.34(5H，m)[参考实施例2-4]1-苄氧基羰基-3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷 (F1、F2、F3、F4)
将3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(1.234g，3.582mmol)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中，冰冷却下，滴加入氯甲酸苯甲酯(1.278ul，8.955mmol)。室温搅拌8小时后，减压浓缩反应溶液。将残余物经快速硅胶色谱，以正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到标题化合物(959mg，71.5％)，为无色油状物。
接着，将此产物用手性柱进行分级HPLC，分离和纯化四个旋光异构体F1、F2、F3和F4。
分级HPLC色谱条件；
柱：CHIRALPAKAD(Daicel Chemical Industries)，2cm×25cm
流动相：正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)
流速：5.0ml/min
柱温：室温
检测：UV(254nm)
各异构体的保留时间
F1：18分钟；F2：23分钟；F3：26分钟；F4：30分钟
.异构体F1：无色无定型物，229mg(17.0％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.32(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.61(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.49-3.72(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)
.异构体F2：无色无定型物，96mg(7.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.29-0.37(2H，m)，0.40-0.45(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.31-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.47(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)
.异构体F3：无色无定型物，140mg(10.4％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.39(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.79(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)
.异构体F4：无色无定型物，296mg(22.1％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27-0.33(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.49-3.73(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)
依据这些1H-NMR数据分析结果，显示出F1和F4，和F2和F3四个旋光异构体具有对映体关系。[参考实施例3]
Figure A0180855800581
[参考实施例3-1]1-[1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基) 甲酰胺
在冰冷却下，向1-[1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.7g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，75.0mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)，并将此混合物在室温下搅拌一天一夜。减压蒸发溶剂后，加入甲苯(100ml)并再次减压蒸发溶剂。向所得残余物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羟基胺盐酸盐(5.47g，55.5mmol)，在冰冷却和搅拌下，15分钟内滴加三乙胺(17.4ml，125mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。冰冷却下搅拌30分钟后，再在室温下搅拌3小时。用10％柠檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)依次洗涤反应溶液，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱，以氯仿∶甲醇＝50∶1至20∶1洗脱，得到11.3g(82％)标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m).[参考实施例3-2]4-(R)-环丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮
在氮气气氛下，将从氯环丁烷制备的氯化环丁基镁(1N四氢呋喃溶液，28ml)滴加到1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺(1.93g，7.00mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，将此反应溶液与1N盐酸(50ml)混合，然后以乙酸乙酯(80ml×2)萃取。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层并以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱，以正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2洗脱，得到1.47g(78％)标题化合物，为亮黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(3H，d，J＝7.33Hz)，1.78-1.89(1H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.28，8.79Hz)，3.13-3.21(1H，m)，3.31(1H，quint，J＝8.30)，3.53(1H，dd，J＝9.28，6.83Hz)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.37(5H，m).[参考实施例3-3]4-(R)-(1-环丁基-1-羟基)甲基-1-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮
在冰冷却下，向4-(R)-环丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.12g，7.80mmol)的乙醇溶液(40ml)中加入硼氢化钠(295mg)，并将此混合物在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下向此反应溶液中加入10％柠檬酸(50ml)，减压蒸发乙醇，用氯仿(80ml×2)萃取残余物，以饱和盐水(100ml)洗涤有机层，然后以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱，以正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3洗脱，得到2.10g(98％)标题化合物，为亮黄色油状物(异构体混合物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.50(3H，d，J＝6.83Hz)，1.68-2.01(6H，m)，2.14-2.45(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，7.24-7.36(5H，m).[参考实施例3-4]4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷 酮
在冰冷却下，向4-(R)-(1-环丁基-1-羟基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.05g，7.50mmol)的二氯甲烷溶液(35ml)中依次加入三乙胺(1.36ml，9.80mmol)和甲磺酰氯(640ul，8.30mmol)，并将此混合物在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下将此反应溶液与10％柠檬酸(35ml)混合，并用氯仿(50ml×2)萃取，以饱和盐水(150ml)洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)，与叠氮化钠(1.46g，22.5mmol)混合，然后在60℃搅拌3小时。放置冷却后，将此反应溶液与水(150ml)混合并以乙酸乙酯(150ml×3)萃取，有机层以饱和盐水(150ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物经硅胶柱色谱，以正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱，得到898mg(40％)无色油状物的低极性标题化合物(异构体B1)，和以正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3洗脱，得到847mg(38％)无色结晶的高极性标题化合物(异构体B2)。
异构体B1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.72-2.01(5H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.26-2.41(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝9.77，7.81Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.32(1H，dd，J＝8.76，3.91Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).异构体B2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.75-2.03(5H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.30(1H，dd，J＝8.30，6.34Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).[参考实施例3-5]4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]- 2-吡咯烷酮(异构体B1)
将4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)(835mg，2.80mmol)的乙醇(50ml)溶液与10％钯碳催化剂(53.8％湿度，850mg)混合，在常压室温下，在氢气氛下催化氢化5小时。过滤反应溶液，减压蒸发溶剂。将由此得到的残余物溶解于二氯甲烷(20ml)，与碳酸二叔丁基酯(917mg)和三乙胺(780ul)混合，室温搅拌15小时。将此反应溶液与氯仿(50ml)混合并用10％柠檬酸(80ml)和水(80ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸发溶剂并将残余物经硅胶柱色谱，以正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2至1∶1洗脱，得到809mg(78％)标题化合物，为白色无定型物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，1.66-1.98(6H，m)，2.17-2.43(4H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.59-3.68(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.35(5H，m).[参考实施例3-6]3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]- 2-吡咯烷(异构体B1)
在氮气气氛下和冰冷却下，将1M硼烷-四氢呋喃复合物溶液(5.6ml)滴加到4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)(700mg，1.88mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)中，并将此混合物在室温下搅拌13小时。减压蒸发溶剂后，将残余物与80％乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)水溶液混合，并回流加热4小时。放置冷却后，减压蒸发溶剂，并将获得的残余物与氯仿(30ml)混合，用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂并将残余物经硅胶柱色谱，以氯仿∶甲醇＝20∶1洗脱，得到565mg(84％)标题化合物，为无色结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，d，J＝6.84Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.95(7H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.15(1H，q，J＝6.84Hz)，3.43-3.53(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.21-7.31(5H，m).[参考实施例3-7]3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基吡咯烷(异构体B1)
将3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷(异构体B1)(516mg，1.44mmol)的乙醇溶液(30ml)与10％钯碳催化剂(53.8％湿度，500mg)混合，并在氢气常压下，在外温50℃下催化氢化5小时。过滤反应溶液并减压蒸发溶剂，得到366mg(定量)标题化合物，为无色结晶。[参考实施例4]6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(4-甲基 哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸
将1-甲基哌嗪(1.55ml，14.0mmol)和三乙胺(1.95ml，14mmol)加到无水二甲亚砜(18ml)中。加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸-BF2螯合物(3.61g，10.0mmol)，并将此混合物在室温下搅拌22小时。将反应溶液减压浓缩后，将残余物悬浮于乙醇∶水＝9∶1(110ml)的溶液中，与三乙胺(2ml)混合，然后回流加热2小时。冷却后，减压浓缩此反应溶液。在冰冷却下，向此残余物中滴加浓盐酸(20ml)，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液与1N盐酸(5ml)混合，并将得到的黄色和酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗涤，然后以氢氧化钠水溶液调节pH12.0。用1N盐酸溶液调节此碱性溶液至pH7.4，然后以氯仿(150ml×5)萃取。无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。从异丙醇中重结晶和提纯所得残余物，得到2.98g(7.58mmol，76％)标题化合物，为黄色结晶。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：1.37-1.53(2H，m)，2.17(3H，s)，2.43-2.48(4H，m)，3.17-3.22(4H，m)，3.63-3.68(3H，m)，3.90-3.94(1H，m)，4.82(1H，dm，J＝62.0Hz)，7.59(1H，d，J＝12.7Hz)，8.40(1H，s).IR(KBr片)：2931，2841，2817，2796，1898，1768，1722，1622，1603，1512，1462，1435，1394，1315，1290，1242，1227，1207cm-1熔点；192-194℃元素分析数据：FW 393.39 C19H21F2N3O4
计算值：  C 58.01％；H 5.38％；N 10.68％
实测值：  C 58.02％；H 5.42％；N 10.41％[参考实施例5]7-(3，5-顺-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]- 1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸
将顺-2，6-二甲基哌嗪(1.14g，10.0mmol)和三乙胺(1.05ml，7.5mmol)加到无水二甲亚砜(10ml)中。加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸-BF2螯合物(1.81g，5.00mmol)，并将此混合物在室温下搅拌5天。将反应溶液减压浓缩后，将残余物悬浮于乙醇∶水＝9∶1(50ml)的溶液中，与三乙胺(1ml)混合，然后回流加热3小时。冷却后，减压浓缩此反应溶液。在冰冷却下，向此残余物中滴加浓盐酸(10ml)，将此混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液与1N盐酸(5ml)混合，并将得到的黄色和酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗涤，然后以氢氧化钠水溶液调节至pH12.0。用1N盐酸溶液调节此碱性溶液至pH7.4，然后以氯仿(150ml×3)萃取。无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。从乙醇中重结晶和提纯所得残余物，得到1.27g(3.12mmol，62％)标题化合物，为黄色结晶。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：1.06(3H，s)，1.07(3H，s)，1.50-1.68(2H，m)，2.77(1H，t，J＝11.0Hz)，2.87(1H，t，10.0Hz)，2.99-3.06(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.75(3H，s)，4.02-4.07(1H，m)，4.97(1H，dm，J＝64.1Hz)，7.72(1H，d，J＝12.7Hz)，8.50(1H，s).熔点；129-131℃元素分析数据：FW 425.43  C20H23F2N3O4·1H2O
计算值：  C 56.46％；H 5.92％；N 9.88％
实测值：  C 56.72％；H 5.92％；N 9.85％
工业实用性
本发明的效果如下所述。
因为本发明的制备方法相对于惯用方法(开放系统)是在短时间内在封闭系统中加压进行，所以
(1)抑制了副反应的进行(解释性的，喹诺酮化合物作为原料的分解反应和溶剂的分解反应)，
(2)通过防止复杂反应和变色，抑制喹诺酮化合物作为原料的分解使所需产物的提纯变得简便，
(3)通过剩余喹诺酮化合物的较短反应时间，抑制喹诺酮化合物作为原料的分解使所需产物的收率进一步提高，和
(4)剩余喹诺酮化合物作为原料可以回收和再循环至反应，所以这些作用使收率提高。
因此，本发明提供了能有效地在喹诺酮甲酸衍生物的7-位导入胺取代基的新方法。

Claims (36)

1.通式(2)代表的化合物的制备方法：其中R1、R2、R3、R4、R、X1和Y的定义如下，该方法包括通式(1)的化合物：其中R1代表具有1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，1-6个碳原子的卤代烷基，可以有取代基的3-6个碳原子的环烷基，可以有取代基的芳基，可以有取代基的杂芳基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基，
R2代表氢原子或1-6个碳原子的烷硫基，
其中R2和R1可以与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含硫原子作为成环原子，并可具有1-6个碳原子的烷基作为取代基，
R3代表氢原子、氨基、硫醇基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，
其中氨基可以有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基，
R4代表氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基或1-6个碳原子的烷氧基，
其中氨基可以有一个或多个取代基，取代基选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基，和
R4和R1可以与它们所连接的碳原子和氮原子一起形成环结构，并且此环可以含氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，并可具有1-6个碳原子的烷基作为取代基，
X1代表氢原子或卤素原子，
X2代表卤素原子，和
Y代表氢原子、苯基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-二氢化茚基、2-苯并呋喃酮基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧丁基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基或如下式基团
-B(R5)2其中R5代表氟原子或2-7个碳原子的酰氧基在加压条件下，如果需要在碱存在下，与如下式代表的含氮碱性化合物反应
R-H其中R代表含氮的碱性取代基，其中氮原子在结合位。
2.按权利要求1的制备方法，其中含氮碱性化合物(R-H)如通式(3)代表的化合物：其中R6和R7可以各自相同或不同并各自代表任意取代的1-6个碳原子的烷基，其可以被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，1-6个碳原子的烷基，6-10个碳原子的芳基，7-12个碳原子的芳烷基，1-6个碳原子的酰基，3-6个碳原子的环烷基和氢原子，其中环烷基、芳基和芳烷基可以形成含一或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的杂环，或
R6和R7可以与其键合的氮原子一起形成环，所形成的环为单环、双环或三环含氮杂环取代基，
杂环取代基可以是饱和的或不饱和形式，可进一步含一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子并可具有二环结构或螺环结构，和杂环取代基可以被一个或多个任意选自取代基团(1)、(2)和(3)的取代基取代。
取代基团(1)；C6-10芳基、杂芳基(含1-4个任选自N、O和S的杂原子的五元环或六元环)、C7-12芳烷基和C6-10杂芳烷基(其可含1-4个任选自N、O和S的杂原子)；
取代基团(2)；氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基和C1-6氨基烷基；
取代基团(3)；卤素原子、羟基、氨基甲酰基和C1-6烷氧基；
其中取代基团(2)的烷基部分可以具有环结构。
3.权利要求1或2的制备方法，其中压力的下限为1×107Pa，压力的上限为5×108Pa。
4.权利要求1-3的任一制备方法，其中通式(I)化合物是以通式(A)代表的化合物：其中X1代表氢原子或卤素原子，X2代表卤素原子，X3是氢原子或卤素原子，R16是氢原子或酰基，R17是酰基和R18是氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2其中R5代表卤素原子或酰氧基。
5.权利要求1-4的任一制备方法，其中R5是卤素原子或烷基羰基氧基。
6.权利要求1-4的任一制备方法，其中R5是氟原子或乙酰氧基。
7.权利要求1-6的任一制备方法，其中含氮碱性化合物(R-H)是以通式(B)表示的化合物：其中R19和R20各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基，此氨基可以具有取代基或保护基，或R19和R20可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R21是卤素原子或是可以有取代基或保护基的氨基。
8.权利要求7的制备方法，其中R19和R20代表下式基团
-(CH2)2-和R21是可以具有取代基或保护基的氨基。
9.权利要求8的制备方法，其中氨基是S构型的氨基。
10.权利要求7的制备方法，其中R19是氢原子，R20是氨基取代的环丙基，此氨基可以具有取代基或保护基，和R21是卤素原子。
11.权利要求10的制备方法，其中R21是氟原子。
12.权利要求10或11的制备方法，其中R20和R21是顺式。
13.权利要求10-12的任一制备方法，其中R20是(R)构型和R21是(S)构型。
14.通式(A)代表的化合物：
Figure A0180855800061
其中X1代表氢原子或卤素原子，X2代表卤素原子，X3代表氢原子或卤素原子，R16代表氢原子或酰基，R17代表酰基，R18代表氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2其中R5代表卤素原子或酰氧基。
15.权利要求14的化合物，其中R16是氢原子和R17是酰基。
16.权利要求15的化合物，其中R17是乙酰基。
17.权利要求14-16的任一化合物，其中X1和X2是氟原子。
18.权利要求14-17的任一化合物，其中R18是氢原子。
19.通式(C-1)代表的化合物：其中X1代表氢原子或卤素原子，X3是氢原子或卤素原子，R19和R20各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基，此氨基可以具有取代基或保护基，或R19和20可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R21是卤素原子或可以有取代基或保护基的氨基。
20.权利要求19的化合物，其中R19和R20是下式代表的基团
-(CH2)2-和R21是可以有取代基或保护基的氨基。
21.权利要求19或20的化合物，其中氨基是(S)-构型的氨基。
22.权利要求19的化合物，其中R19是氢原子，R20是氨基取代的环丙基，此氨基可以具有取代基或保护基，和R21是卤素原子。
23.权利要求22的化合物，其中R21是氟原子。
24.权利要求22或23的化合物，其中R20和R21是顺式。
25.权利要求19-24的任一化合物，其中R20是(R)-构型和R21是(S)-构型。
26.通式(C-2)代表的化合物：
Figure A0180855800071
其中X1代表氢原子或卤素原子，X3代表氢原子或卤素原子，R16代表氢原子或酰基，R17是酰基，R18是氢原子，1-6个碳原子的烷基或以下式代表的含硼取代基
-B(R5)2其中R5代表卤素原子或酰氧基，
R22和R23各自独立地是氢原子，低级烷基或氨基取代的环丙基，此氨基可以具有取代基或保护基，或R22和R23可以结合成下式代表的基团
-(CH2)2-和与吡咯烷环一起形成螺环结构，且R23是卤素原子或可以有取代基的氨基。
27.权利要求26的化合物，其中R22和R23是下式代表的基团
-(CH2)2-和R24是可以有取代基的氨基。
28.权利要求27的化合物，其中氨基是(S)-构型的氨基。
29.权利要求26的化合物，其中R22是氢原子，R23是氨基取代的环丙基，此氨基可以具有取代基，和R24是卤素原子。
30.权利要求29的化合物，其中R24是氟原子。
31.权利要求29或30的化合物，其中R23和R24是顺式。
32.权利要求29-31的任一化合物，其中R23是(R)-构型和R24是(S)-构型。
33.权利要求26-32的任一化合物，其中R16是氢原子和R17是酰基；
34.权利要求33的化合物，其中R17是乙酰基。
35.权利要求26-34的任一化合物，其中X1和X3是氟原子。
36.权利要求26-35的任一化合物，其中R18是氢原子。
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