CN1268132A

CN1268132A - 顺式－取代的氟甲基吡咯烷衍生物

Info

Publication number: CN1268132A
Application number: CN98808422A
Authority: CN
Inventors: 竹村真; 高桥寿; 大木仁; 木村健一; 宫内理江; 武田聪之
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 2000-09-27
Also published as: AU8038798A; TW382625B; MY132897A; EP0995744A1; DE69811367D1; KR20010014209A; WO1998058923A1; AR017250A1; EP0995744A4; NO996390L; US6656952B2; US20020072608A1; EP0995744B1; DE69811367T2; NO996390D0

Abstract

本发明提供了对包括抗性菌株在内的多种不同菌类具有优越抗菌活性和高安全性的通式(Ⅰ)喹诺酮衍生物、其盐以及它们二者的水合物，其中R¹代表氢原子或含1—6个碳原子的烷基;R²代表卤代甲氧基或烷氧基;R³代表烷基,链烯基,卤代烷基,环烷基,杂芳基,烷氧基或烷基氨基;R⁴代表氢原子或苯基,乙酰氧基甲基,新戊酰氧基甲基,乙氧基羰基,胆碱基,二甲氨基乙基,2,3－二氢化茚－5－基,2－苯并[C]呋喃酮基,5－烷基－2－氧代－1,3－二氧杂环戊烯－4－基甲基,3－乙酰氧基－2－氧代丁基,烷基,烷氧基甲基或苯基烷基。上述取代基可进一步被取代。

Description

顺式-取代的氟甲基吡咯烷衍生物

技术领域

本发明涉及喹啉核7-位上具有3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的8-(取代)烷氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，它具有优越的抗菌活性、良好的药物动力学性质和高安全性。本发明还涉及包含这种化合物的抗菌剂和抗菌制剂。

本发明还涉及用于在喹诺酮7位上引入取代基的化合物，这种化合物的结构能够大大增加这类合成喹诺酮抗菌剂的抗菌活性、药物动力学性质和安全性：即7位上的取代基结构对其抗菌活性、药物动力学和安全性有重大影响的合成喹诺酮类抗菌剂。背景技术

自从诺氟沙星发现之后，喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性和药物动力学性质得以大大改善，而且现今有许多化合物作为化学治疗剂用于临床领域，它们对各种全身性感染症都非常有效。

近年来，临床上对喹诺酮类合成抗菌剂具有低敏感性的菌株正在逐渐增加。例如，就对β-内酰胺类抗生素非敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)而言，这种原先不对喹诺酮类合成抗菌剂具有耐药性的菌株也逐渐对它们产生低敏感性。为此，临床上已要求开发具有更高效力的药物。另一方面，已经证明，当与非甾类消炎药同时使用时，喹诺酮类合成抗菌剂产生能诱发严重痉挛的副作用，以及其它诸如光毒性等副作用，因此本领域中也要求开发具有高安全性的喹诺酮类合成抗菌剂。

例如，JP-A-62-19583，JP-A-63-45261和JP-A-63-152318(本文所用的术语“JP-A”是指“未经审查的日本专利申请公开”)公开了具有与本发明相关的顺式-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的喹诺酮-羧酸衍生物，而且这些专利中描述了下述各式所示的化合物。但是，尽管这些公开喹诺酮的7位取代基为顺式-3-氨基-4-氟甲基吡咯烷-1-基基团，但它们却为其中8位取代基为卤原子的8-氟喹啉核类化合物，并且其中并没有记载具有与本发明相关的8-甲氧基喹啉核的化合物。另外，这些说明书中也没有举例说明旋光性化合物3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷或3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基基团。

(上式中，R⁵为氢原子或氟原子。式(III)化合物的取代基定义与本发明化合物无关)。

另外，JP-A-3-188074中公开了由下式(IV)表示的化合物，但其中并没有公开具有与本发明相关的1-环丙基-8-甲氧基喹啉核的化合物。还有，该说明书中也没有举例说明旋光性化合物3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷或3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基基团。

(上式中，R⁶为氢原子或氨基。式(IV)化合物的取代基定义与本发明化合物无关)。

同样，JP-A-4-211077中也公开了由下式(V)表示的化合物，它具有1-环丙基-8-甲氧基喹啉核。但是，此说明书中也没有具体说明由3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷基取代的化合物。

(上式中，R⁷为甲基、乙基或低级烷基。式(V)化合物的取代基定义与本发明化合物无关)。

另外，上一说明书中也没有描述下式(VI)化合物的安全性(其中R⁷为甲基)：发明公开

本发明人对上述式(VI)化合物的安全性进行了测试，结果发现其小鼠外周血液微粒试验呈阳性(微粒诱导作用)。

为了在临床上提供具有优越的抗菌活性、高效力和高安全性的化合物，本发明人进行了广泛研究。结果发现，下文式(I)所示的带有3-(S)-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基取代基的8-甲氧基喹啉化合物优于上述式(VI)所示的被3-(S)-氨基-4-(S)-甲基吡咯烷-1-基取代的8-甲氧基喹啉化合物，从而完成了本发明。

亦即，现已发现下式(I)所示化合物对许多不同种类革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有优越的抗菌活性，并且还具有高安全性和优越的药物动力学性质，如微粒试验阴性性质。

[上式中，R¹代表氢原子或含1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可带有一个或多个选自羟基、卤素、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基的取代基，R²代表卤代甲氧基或含1-6个碳原子的烷氧基，R³代表含1-6个碳原子的烷基，含2-6个碳原子的链烯基，含1-6个碳原子的卤代烷基，可带有取代基的C₃-C₆环烷基，可带有取代基的杂芳基，含1-6个碳原子的烷氧基或含1-6个碳原子的烷基氨基，和R⁴代表氢原子，苯基，乙酰氧基甲基，辛戊酰氧基甲基，乙氧基羰基，胆碱基，二甲氨基乙基，2，3-二氢化茚-5-基，2-苯并[C]呋喃酮基(phthalidinyl)，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，含1-6个碳原子的烷基，含2-7个碳原子的烷氧基甲基或由C_1-6亚烷基和苯基组成的苯基烷基。

这里取代基R⁴还可以为下式所示的含硼基团：

-B(Y¹¹)Y¹²其中Y¹¹和Y¹²各自独立地代表氟原子或代表含2-4个碳原子的烷基羰氧基]。

因此，本发明涉及上述式(I)所示的化合物，其盐或它们的水合物。

本发明还涉及式(I)化合物为立体化学纯化合物的上述8-甲氧基喹诺酮-羧酸衍生物，其盐或它们的水合物；其中式(I)中R¹为氢原子的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R²为甲氧基的上述化合物、其盐或它们的水合物；7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R³为环丙基；其中式(I)中R³为卤代环丙基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R³为1，2-顺式-卤代环丙基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R³为立体化学纯取代基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R³为(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐或它们的水合物；其中式(I)中R³为(1R，2S)-2-氟环丙基的7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或它们的水合物；包含上述化合物、它们的水合物、化合物的盐或盐的水合物作为活性成分的药物；和包含上述化合物、它们的水合物、化合物的盐或盐的水合物作为活性成分的抗菌剂或抗菌制剂。

本发明还涉及下式(II)所示的化合物、其盐或它们的水合物：

(其中R¹¹和R¹²各自独立地代表氢原子，含1-6个碳原子的烷基或氨基保护基，

其中的烷基基团可带有一个或多个选自如下的取代基：羟基、卤素、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基，和Q′代表氨基保护基或氢原子)；本发明还涉及其中氨基保护基为选自下述保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物：(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)酰基，(取代)烷基，(取代)芳烷基和(取代)甲硅烷基；其中氨基保护基为选自下述保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物：叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，乙酰基，甲氧基乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基，叔丁基，苄基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，(R)-1-苯乙基，(S)-1-苯基乙基，三苯甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；其中R¹¹和R¹²之一和Q′为彼此不同的氨基保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物；3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-(R)-苯基乙基吡咯烷，其盐或它们的水合物；3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷、其盐或它们的水合物；和其中R¹¹和R¹²之一和Q′为适合于不同反应条件的氨基保护基的上述化合物、其盐或它们的水合物。(实施发明的方式)

式(I)所示本发明化合物的取代基各自如下所述：(其中R¹，R²，R³和R⁴定义如上)。

取代基R¹为氢原子或含1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可带有一个或多个选自如下的取代基：羟基，卤素，含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基。

烷基可以是含1-6个碳原子的直链或支链基团，而且其优选实例包括甲基，乙基，正丙基和异丙基。

当烷基带有羟基作为取代基时，此烷基可以是含1-6个碳原子的直链或支链形式，而且羟基的取代位置优选位于烷基的端碳原子。带有羟基的烷基的优选实例包括具有多至3个碳原子的这种基团，如羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基等。

当烷基带有卤素作为取代基时，这种烷基可以是含1-6个碳原子的直链或支链形式，而且就卤素而言更可取的是氟原子。

当烷基带有烷硫基作为取代基时，所述烷基可以是含1-6个碳原子的直链或支链形式，而且所述烷硫基也可以是含1-6个碳原子的直链或支链形式。就带有烷硫基的烷基而言，更可取的是烷硫基甲基，烷硫基乙基或烷硫基丙基，且烷硫基优选含有至多3个碳原子。其更优选的实例包括甲硫基甲基，乙硫基甲基和甲硫基乙基。

当烷基带有烷氧基作为取代基时，所述烷基可以是含1-6个碳原子的直链或支链形式，并且所述烷氧基也可以是含1-6个碳原子的直链或支链形式。作为带有烷氧基的烷基，更可取的是烷氧基甲基，烷氧基乙基或烷氧基丙基，而且烷氧基可优选含有至多3个碳原子。其更优选的实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基和甲氧基乙基。

取代基R²为卤代甲氧基或含1-6个碳原子的烷氧基。

作为卤代甲氧基的卤素，特别优选氟原子，且其数目可以是1-3。

烷氧基可以是含1-6个碳原子的烷氧基，优选甲氧基和乙氧基。

这些取代基中，优选二氟甲氧基和甲氧基，且更优选甲氧基。

取代基R³为含1-6个碳原子的烷基，含2-6个碳原子的链烯基，含1-6个碳原子的卤代烷基，可带有取代基的3-6个碳原子的环烷基，可带有取代基的杂芳基，含1-6个碳原子的烷氧基，含1-6个碳原子的烷基氨基或可带有一个或多个取代基的芳基。

在这种情况下，可取的1-6个碳原子烷基为乙基。可取的2-6个碳原子链烯基为乙烯基或1-异丙烯基。可取的1-6个碳原子卤代烷基为2-氟乙基。而对于可带有取代基的3-6个碳原子环烷基而言，优选环丙基或2-卤代环丙基，而且2-卤代环丙基中的卤原子特别优选为氟原子。

可带有一个或多个取代基的芳基的实例包括苯基等基团，它们可带有1-3个选自如下的取代基：例如氟、氯、溴等卤原子，具有1-6个碳原子的低级烷基，羟基，氨基，硝基和具有1-6个碳原子的低级烷氧基，其优选实例包括苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基和2-氟-4-羟基苯基。

杂芳基为衍生自含有一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳香性杂环化合物的基团。其实例包括吡啶基，嘧啶基等。作为这些环上的取代基，较为可取的是烷基，卤原子等。作为具有1-6个碳原子的烷氧基，较为可取的为甲氧基。作为具有1-6个碳原子的烷基氨基，可取的是甲氨基。

作为取代基R³，可取的是环烷基或卤代环烷基。这些基团中，特别优选环丙基或2-卤代环丙基。可取的卤原子为氟原子。

接下来描述R³的卤代环丙基基团。

作为取代基卤原子，可例举的有氟和氯，且特别优选氟。

这部分的立体化学环境，特别理想的是相对于环丙烷环卤原子和吡啶酮羧酸部分呈顺式构型。

只存在由R³的顺式-2-卤代环丙基部分造成的所谓对映异构体，这些异构体中的每一种都发现具有强抗菌活性和高安全性。

当式(VII)所示的取代基：

取代在6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸核的7-位上时，本发明具有优越的性能。

本发明的特征在于，此取代基的吡咯烷环上的3-位氨基和4-位氟甲基呈顺式构型，并且是(3S，4S)-型绝对构型。

亦即，已经发现，当6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸核的7-位取代基为3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷-1-基时，本发明化合物对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌显示出强抗菌活性，并且还显示出高安全性和良好的药物动力学性质，如微粒试验阴性性质，显著的弱茶碱代谢抑制活性等。

如果本发明式(I)化合物中存在非对映体结构，并且本发明的这种化合物是用于对人和动物给药时，那么理想的是给予含有单一非对映体的化合物。这里所用的术语“含有单一非对映体”中的“单一”不仅是指其中完全不存在其它非对映体情形，而且还指其中达到化学纯程度的情形。换句话讲，其中可能存在有其它非对映体，但其含量不会对化合物的物理常数和生理活性产生影响。

还有，这里所用的术语“立体化学纯”是指，当化合物因含有不对称碳原子而以多种异构体形式存在时，所述化合物仅由它们中的一种组成。在此情况下的术语“纯度”和上述术语“单一”可以作相同理解。

本发明的6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物可以以其游离形式使用，也可以以酸加成盐或其羧基盐形式使用。酸加成盐的实例包括盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐等无机酸盐，或乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等有机酸盐。

其羧基盐可以是无机或有机盐，并且其说明性实例包括锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐、铵盐或三乙胺盐，N-甲基葡糖胺盐，三-(羟甲基)氨基甲烷盐等。

此外，6-氟-1-4，-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的这些游离形式、酸加成盐和羧基盐可以以水合物形式存在。

另一方面，其羧基部分为酯的喹诺酮衍生物可用作合成中间体或前药。例如，其烷基酯、苄基酯、烷氧基烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯都可用作合成中间体。

还有，可用作前药的酯是在给药后易裂解生成游离羧酸形式的酯，且其说明性实例包括乙酰氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧羰基酯，胆碱酯，二甲氨基乙基酯，2，3-二氢化茚-5-基酯，2-苯并[C]呋喃酮基酯，和5-烷基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基甲基酯，3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯等。

式(I)所示的本发明化合物可以用多种方法制备。在这些方法的一个优选方法实例中，例如可按下所述制备本发明化合物：使式(VIII)所示的化合物：[其中X¹为起离去基作用的取代基，如氟原子，氯原子，取代或未取代的苯磺酰基或含1-3个碳原子的取代或未取代的烷基磺酰基，Y¹为式(I)中所定义的R⁴或为下式所示的含硼基团：

-B(Y¹¹)Y¹²(其中Y¹¹和Y¹²各自为氟原子或含2-4个碳原子的烷基羰基氧)，以及R²和R³如式(I)中定义]与式(IX)化合物或其酸加成盐反应：

其中所述烷基可带有一个或多个选自羟基、卤原子、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基的取代基)。

作为酸加成盐，可以列举无机酸盐或有机酸盐，并且其说明性实例包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐，或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐)、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐)等有机酸盐。

反应可以采用或不用溶剂来进行。反应中所用的溶剂可以是在反应条件下呈惰性的任何溶剂，且其说明性实例包括二甲亚砜，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，水，3-甲氧基丁醇等或其混合液。

优选的是，反应可以在有酸接受体存在下进行，所述酸接受体如无机碱或有机碱，它们包括碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐等无机碱性化合物，或三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳烯等有机碱性化合物。

反应温度通常在室温-200℃的范围内，优选大约25-150℃。反应进行大约30分钟至48小时，而且通常在大约30分钟-20小时后完成。

式(IX)化合物中所用氨基保护基的实例包括本领域中通常使用的那些基团，如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等(取代)烷氧基羰基类基团，苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基类基团，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基类基团，叔丁基、苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基等(取代)烷基类基团或(取代)芳烷基类基团，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类以及三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基类基团(这里所用的术语“(取代的)”是指“可带有取代基的情形”)。

当Y¹为含1-6个碳原子的烷基，含2-7个碳原子的烷氧基甲基或为由含1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基和苯基时，通过在常用于水解羧酸酯的酸性或碱性条件下处理，可以将这一有意义的化合物转化为其相应的羧酸。

当Y¹为下式含硼基团时：

-B(Y¹¹)Y¹²，通过使式(IX)化合物与式(VIII)化合物反应，随后在酸性或碱性条件下处理，可以实现其向相应的羧酸的转化。

另外，当需要进行脱保护时，可以通过选择适合所用保护基的合适条件去除保护基，而获得有意义的式(I)化合物。

式(VIII)化合物可采用早已公知的方法制备。还有，其中Y¹为含硼基团的化合物可通过使其羧酸或羧酸酯衍生物与氟化硼化合物或无水硼羧酸盐反应而制得。

在其中Y¹为含硼基团的化合物中，Y¹¹和Y¹²各自为氟原子或酰氧基。所述酰氧基可以是脂族酰氧基(即烷基羰氧基)或芳族酰氧基，而且还可以带有附加取代基。就这种取代基而言，所述酰氧基可以带有一个或多个选自卤原子、含1-6个碳原子的烷基和含1-6个碳原子的烷氧基的取代基。酰氧基的实例包括乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，苯甲酰氧基，苯乙酰氧基等基团。其中优选含2-4个碳原子的酰氧基(即烷基羰氧基)，且特别优选乙酰氧基。

式(IX)化合物可以通过除去式(II)化合物中的Q′而形成：

[其中R¹¹和R¹²各自独立地代表氢原子，具有1-6个碳原子的烷基或氨基保护基，

其中的烷基基团可带有一个或多个选自如下的取代基：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基，和Q′代表氨基保护基或氢原子，和

其中的氨基保护基可以是选自如下的保护基：(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)酰基，(取代)烷基，(取代)芳烷基和(取代)甲硅烷基]。

式(IX)化合物和式(II)化合物可以采用各种不同方法制备。例如，3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷可以按照参考实施例中所述的优选方法合成，但并不受这种方法具体限制。

式(II)化合物也可以以其盐、其水合物或盐的水合物形式存在。其酸加成盐的实例包括无机酸盐或有机酸盐，而且其说明性实例包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐类)、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐类)等有机酸盐。

当R¹¹和R¹²之一为氨基保护基以及Q′也为氨基保护基时，这些基团彼此可以相同或不同，但适宜于形成其中它们各自可在不同反应条件下除去的化合物，亦即它们中的一个可选择性除去而其另一个仍保留用于制备化合物(I)。

作为氨基保护基的R¹¹或R¹²(它们中的任一个)和Q′，可列举下列基团。亦即，它们为(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)酰基，(取代)烷基，(取代)芳烷基和(取代)甲硅烷基。

它们的说明性实例包括叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等(取代)烷氧基羰基类基团，苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基等芳烷氧基羰基类基团，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基类基团，叔丁基、苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、三苯甲基等(取代)烷基类基团或(取代)芳烷基类基团，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类以及三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基类基团。

例如，可以按照JP-A-2-231475中所述方法合成由单一异构体组成的顺式-2-氟代环丙胺，此化合物适合用于合成由单一异构体组成的式(I)化合物。例如，可以按照JP-A-2-231475中所述的方法，采用这样得到的旋光性顺式-2-氟代环丙胺为原料合成由单一异构体组成的式(I)化合物。

由于本发明化合物具有强有效的抗菌活性，因此可用作人、动物和鱼类使用的药物，或者用作农用化学制品和食物的防腐剂。

当本发明化合物作为人用药物使用时，对成人而言，其剂量通常可以为每天50mg-1g，优选100mg-300mg。

作为兽用药物时，其剂量将随给药目的(治疗还是预防)、受治疗动物个体的种类和大小以及致病菌的种类和个体感染程度而变化，但一般来说每天每千克体重的剂量为1mg-200mg，优选5mg-100mg。

日剂量可以每天一次给用或者分2-4次给用。如果需要，日剂量可以超出上述范围量。

由于本发明化合物对可引起各种不同感染疾病的广谱微生物都有活性，因而能够治疗、预防或缓解由这些病原体引起的疾病。

本发明化合物对之有效的细菌或细菌样微生物的说明性实例包括葡糖球菌属、化脓链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化球菌属、淋球菌、大肠杆菌、柠檬杆菌属、志贺氏菌属、肺炎克雷白氏杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形菌属、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属、沙眼衣原体等。

由这些病原体引起的疾病的说明性实例包括滤泡炎，疖，痈，丹毒，蜂窝织炎，淋巴管炎，瘭疽，皮下脓肿，汗腺炎，聚会性痤疮，传染性粉瘤，直肠周脓肿，乳腺炎，损伤、烧伤、手术创伤等之后的浅表继发性感染，咽喉炎，急性支气管炎，扁桃体炎，慢性支气管炎，支气管扩张，弥散性全细支气管炎，慢性呼吸疾病的继发性感染，肺炎，肾盂肾炎，膀胱炎，前列腺炎，附睾炎，林球菌尿道炎，非淋球菌尿道炎，胆囊炎，胆管炎，杆菌性痢疾，肠炎，子宫内感炎，前庭大腺炎，睑炎，睑腺炎，泪囊炎，睑板腺炎，角膜溃疡，中耳炎，窦炎，牙周炎，冠周炎，颌炎，腹膜炎，心内膜炎，浓毒病，脑膜炎，皮肤感染等。

本发明化合物还对引起动物感染疾病的各种微生物有抗菌效力，例如属于下列菌属的微生物：大肠杆菌属、沙门氏菌属、巴斯得氏菌属、嗜血杆菌属、博得特氏杆菌属、葡糖球菌属、支原体属等。

这类疾病的说明性实例包括，鸟类的大肠杆菌病，鸡白痢，小鸡副伤寒，禽霍乱，传染性鼻炎，葡糖球菌感染，支原体感染等，还包括猪的大肠杆菌病，沙门氏菌病，巴斯得氏菌病，嗜血杆菌感染，萎缩性鼻炎，渗出性表皮炎，支原体感染等；牛的大肠杆菌病，沙门氏菌病，出血性浓毒病，支原体感染，牛胸膜肺炎，牛乳腺炎等，犬的大肠杆菌浓毒病，沙门氏菌感染，出血性浓毒病，子宫积浓，膀胱炎等，以及猫的渗出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血杆菌感染，小猫腹泻，支原体感染等。

包含本发明化合物的抗菌剂可通过选择与每种给药方法相应的适当制剂，用各种常用的制备方法制备。关于含有本发明化合物作为活性成分的抗菌剂的剂型，口服制剂的实例可包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液、糖浆、酏剂、油性或水性悬浮液等。

就注射剂而言，所述制剂中可含有稳定剂、防腐剂、增溶剂等。含有这些助剂的溶液可装入容器内，并通过冻干等方式使之变成临用前再溶解的固体制剂。另外，单一容器内可以包含单个剂量或多个剂量。

还有，可列举的外用制剂包括溶液、悬浮液、乳剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、喷雾剂等。

固体制剂可含有可药用添加剂和活性化合物，并且可通过例如使活性化合物与任选选自填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂、湿润剂、润滑剂等添加剂混合制得。

作为液体制剂，可列举的有包含悬浮剂、乳化剂等添加剂的溶液、悬浮液、乳剂等剂型。

对动物给药本发明化合物的方法包括直接口服给药或与饲料一同混伴给药方法、还包括先制成溶液，然后再直接口服给用或与饮用水或饲料混伴给用的方法，以及注射给药方法。

就对动物施用本发明化合物所用的药物制剂而言，可以利用本领域常用的技术，将它任选地制成粉剂、精细粉末、可溶性粉剂、糖浆剂或注射剂。

可药用制剂的配制实例如下所示：

表1制剂实施例1(胶囊剂)：

发明实施例2化合物 100.0mg

玉米淀粉 23.0mg

CMC钙 22.5mg

羟甲基纤维素 3.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

总计 150.0mg制剂实施例2(溶液)：

发明实施例2化合物 1-10g

乙酸或氢氧化钠 0.5-2g

对-羟基苯甲酸乙酯 0.1g

净化水 87.9-98.4g

总计 100g制剂实施例3(与饲料混用的粉剂)：

发明实施例2化合物 1-10g

玉米淀粉 98.5-89.5g

轻质无水硅酸 0.5g

总计 100g实施发明的最佳方式

下文给出了用于说明但非限制本发明的实施例。每一有价值的化合物的抗菌活性按照日本化学治疗协会(Japan Society ofChemotherapy)所制定的标准方法测量。结果以MIC值(μg/ml)表示，并列于表1内。参考实施例1：4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮方法A：

-78℃下，在4-(S)-羟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.00g，9.12mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液内加入二乙基氨基硫三氟化物(1.90ml，14.38mmol)，并搅拌此混合物过夜，同时逐渐温热混合物至室温。反应溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将所得残留物进行硅胶层析，经3％甲醇-氯仿洗脱后得到1.11g(55％)亮黄色油状物标题化合物。方法B：

在4-(S)-羟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(5.00g，22.80mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液内加入三乙胺(6.36ml，45.63mmol)，然后在冰浴冷却下向如此制备的溶液内逐滴加入甲磺酰氯(2.65ml，34.24mmol)，并在同样温度下搅拌所形成的混合物30分钟。反应溶液用10％柠檬酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后蒸除溶剂。将如此得到的残留物溶于四氢呋喃(100ml)，与1N氟化四正丁铵-四氢呋喃溶液(114ml)混合，然后加热回流1.5小时。将反应溶液再与10％柠檬酸水溶液混合，蒸发四氢呋喃，并用氯仿(200ml×3)提取如此得到的残留物，然后合并有机层，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，硅胶层析所得残留物，经乙酸乙酯∶己烷＝3∶1洗脱后定量得到标题化合物，系亮黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52(3H，d，J＝7.33Hz)，2.24-2.29(1H，

m)，2.52-2.63(2H，m)，3.10(1H，t，J＝9.76Hz)，3.20 (1H，

dd，J＝5.37，9.76Hz)，4.26-4.47(2H，m)，5.50(1H，q，J＝

7.32Hz)，7.26-7.36(5H，m).参考实施例2：4-(S)-氟甲基-3-(R)-羟基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

-78℃及氮气氛下，向二异丙胺(1.65ml，11.75mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液内逐滴加入1.66N正丁基锂-己烷溶液(7.08ml)，并将混合物于0℃搅拌5分钟。再次冷却反应溶液至-78℃，并在-78℃和氮气氛下逐滴加入4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.00g，9.04mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。在这一温度下搅拌15分钟后，进行减压脱气，将反应容器内的氮气氛换成氧气氛，随后在氧气氛中于同样温度下搅拌反应溶液。待反应完成后，将反应溶液与5％硫代硫酸钠水溶液混合，蒸发四氢呋喃，并将如此得到的残留物用乙酸乙酯(150ml×3)提取，然后合并有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并硅胶层析如此得到的残留物，经3％甲醇-氯仿洗脱后得到1.57g(73％)白色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.52(3H，d，J＝7.32Hz)，2.31-2.48(1H，

m)，3.05-3.10(1H，m)，3.16-3.21(1H，m)，4.29(1H，d，J

＝9.37Hz)，4.53-4.67(2H，m)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，

7.26-7.37(5H，m).参考实施例3：3-(S)-叠氮基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在4-(S)-氟甲基-3-(R)-羟基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.61g，11.00mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液内加入三乙胺(3.07ml，22.02mmol)，然后在-10℃下向如此制备的溶液内逐滴加入甲磺酰氯(1.28ml，16.54mmol)，并在这一温度下搅拌所形成的混合物30分钟。反应溶液用10％柠檬酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后蒸除溶剂。将如此得到的残留物再溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，与叠氮化钠(2.86g，44.00mmol)混合，然后于100℃搅拌过夜。将反应溶液与水混合，用乙酸乙酯(200ml×3)提取，然后合并所得有机层，以硫酸钠干燥，随后蒸发溶剂。并硅胶层析如此得到的残留物，经乙酸乙酯∶己烷＝1∶3洗脱剂洗脱后得到1.81g(63％)亮黄色油状形式标题化合物。

¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.56(3H，d，J＝7.32Hz)，2.67-2.75(1H，

m)，3.02(1H，dd，J＝7.32，10.25Hz)，3.23(1H，dd，J＝

4.39，10.25Hz)，4.27(1H，d，J＝8.30Hz)，4.38(1H，ddd，J

＝7.81，9.28，46.39Hz)，4.59(1H，ddd，J＝5.86，9.28，46.37

Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.37(5H，m).参考实施例4：3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在3-(S)-叠氮基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(1.81g，6.90mmol)的乙醇(100ml)溶液内加入二碳酸二叔丁酯(3.01g，13.79mmol)和10％钯-炭催化剂(1.80g)，室温催化氢化此混合物过夜。滤除催化剂后，蒸发所得滤液中的溶剂，并硅胶层析如此得到的残留物。经乙酸乙酯∶己烷＝1∶2洗脱后，得到1.68g(72％)白色晶状标题化合物。

¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32Hz)，

2.85-2.93(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝6.25，10.74Hz)，3.31

(1H，d，J＝9.26Hz)，4.32-4.53(3H，m)，5.08(1H，brs)，

5.49(1H，q，J＝6.83Hz)，7.26-7.36(5H，m).参考实施例5：3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷

在冰浴冷却下，将1M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(19.98ml)逐滴加到3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(1.68g，4.99mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液内，然后在室温下搅拌所得混合物过夜。蒸除溶剂后，将如此得到的残留物与乙醇-水(4∶1)混合溶剂(40ml)混合，并在三乙胺(8ml)存在下加热回流2小时。自然冷却后，蒸除溶剂，将所得残留物与氯仿混合，并用饱和盐水洗涤。用硫酸钠干燥所得有机层，蒸除溶剂后硅胶层析所得残留物，经乙酸乙酯∶己烷＝1∶3洗脱后得到1.54g(96％)白色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR (CDCl₃)δ：1.35(3H，d，J＝6.84Hz)，1.43(9H，s)，

2.38-2.78(5H，m)，3.24(1H，q，J＝6.34Hz)，4.37-4.57

(3H，m)，4.84(1H，d，J＝8.30Hz)，7.25-7.35(5H，m).参考实施例6：3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷

在3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(484mg，1.50mmol)的乙醇(50ml)溶液内加入10％钯-炭催化剂(500mg)，并于50℃下催化氢化此混合物过夜。滤除催化剂后，蒸除所得滤液中的溶剂，定量得到标题化合物的粗产物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(9H，s)，1.69(1H，brs)，2.45-2.53

(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝5.37，10.74Hz)，2.90-2.95(1H，

m)，3.18(2H，dd，J＝7.81，10.74Hz)，4.18-4.27(1H，m)，

4.44-4.53(1H，m)，4.56-4.65(1H，m).发明实施例1：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

向6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂配合物(360mg，1.0mmol)的二甲亚砜(4ml)溶液内加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(218mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，随后在室温下搅拌1天。蒸发三乙胺，将所得残留物与10％柠檬酸水溶液混合，然后过滤收集由此沉淀出的物质，并水洗。将这一物质溶于80％含水乙醇(50ml)，与三乙胺(5ml)混合，接着加热回流过夜。蒸除溶剂，将如此获得的残留物与浓盐酸混合，并在室温下搅拌15分钟。反应溶液用氯仿洗涤，随后在冰浴冷却下用50％氢氧化钠水溶液碱化，进而用浓盐酸调节pH为7.4，并将水层用氯仿(300ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，然后将所余残留物用28％氨水-乙醇重结晶，从而得到286mg(70％)亮黄色结晶形式标题化合物。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：1.41-1.62(2H，m)，2.62-2.79(1H，

m)，3.44-3.47(1H，m)，3.57(3H，s)，3.60-3.65(1H，m)，

3.70-3.73(1H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.00-4.05(1H，

m)，4.55-5.08(3H，m)，7.66(1H，d，J＝14.16Hz)，8.42

(1H，d，J＝2.44Hz).元素分析C₁₉H₂₀F₃N₃O₄·0.25H₂O：

计算值：C，54.87；H，4.97；N，10.10

实测值：C，54.78；H，4.83；N，10.00熔点：232-238℃(分解)旋光率：[α]_D＝-13.22°(c＝0.174，0.1N氢氧化钠溶液)发明实施例2：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

向1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF₂配合物(345mg，1.00mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液内加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(327mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，随后在室温下搅拌1天。蒸发三乙胺，将所得残留物与10％柠檬酸水溶液混合，然后过滤收集由此沉淀出的物质，并水洗。将这一物质溶于80％含水乙醇(50ml)，与三乙胺(5ml)混合，接着加热回流过夜。蒸除溶剂，将如此获得的残留物与浓盐酸混合，在室温下搅拌15分钟。反应溶液用氯仿洗涤，随后在冰浴冷却下用50％氢氧化钠水溶液碱化，进而用浓盐酸调节pH为7.4，并将水层用氯仿(300ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，然后分离所余残留物，并通过将其下层用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1展开进行制备性TLC纯化，进而用28％氨水-乙醇重结晶，从而得到185mg(47％)亮黄色结晶形式标题化合物。

¹H-NMR (0.1N NaOD)δ：0.90-1.20(4H，m)，2.73-2.78(1H，

m)，3.41-3.44(1H，m)，3.58(3H，s)，3.64-3.73(3H，m)，

3.90-3.96(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.66-4.82(1H，

m)，7.65(1H，d，J＝14.65Hz)，8.49(1H，s).元素分析C₁₉H₂₁F₂N₃O₄·0.25H₂O：

计算值：C，57.35；H，5.45；N，10.56

实测值：C，57.36；H，5.46；N，10.41熔点：204-207℃(分解)旋光率：[α]_D＝-92.00°(c＝0.275，0.1N氢氧化钠溶液)参考实施例7：3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷

将10％钯-炭催化剂(640mg)加入到3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(644mg，2.00mmol)的乙醇(15ml)溶液内，50℃下催化氢化此混合物2小时。过滤除去催化剂后，蒸除所得滤液中的溶剂，并将如此得到的残留物与10％柠檬酸水溶液混合，进而用二氯甲烷(15ml×3)和乙醚(15ml×1)洗涤。水层用1N氢氧化钠水溶液调节至pH10-11，然后再用氯仿(50ml×4)提取。有机层以硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，进而将所得残留物用氯仿-正己烷混合溶剂重结晶，得到344mg(79％)白色晶状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，2.43-2.54(1H，m)，2.67-

2.70(1H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.18-3.25(2H，m)，4.28

(1H，br.s.)，4.49(1H，ddd，J＝23.93，9.28，4.40Hz)，4.61

(1H，ddd，J＝23.93，9.77，4.40Hz)，4.89(1H，br.s.).

IR(KBr disk)cm^-1：3365，3213，2974，2937，2902，2875，1682，

1525，1458，1444，1392，1369，1336，1300，1288，1281，1248.元素分析C₁₀H₁₉FN₂O₂·0.25H₂O：

计算值：C，53.92；H，8.82；N，12.57

实测值：C，54.25；H，8.74；N，12.74熔点：78.0-79.3℃(分解)旋光率：[α]_D＝+28.60°(c＝1.035，氯仿)发明实施例3：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

向6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(360mg，1.00mmol)的二甲亚砜(4ml)溶液内加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(218mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，随后在室温下搅拌1天。减压浓缩反应溶液，并将如此得到的浓缩液与10％柠檬酸水溶液混合，然后过滤收集由此沉淀出的物质，并水洗，进而溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶剂内(50ml)，再与三乙胺(5ml)混合，接着加热回流过夜。蒸除溶剂，将如此获得的残留物与浓盐酸混合，并在室温下搅拌15分钟。反应溶液用氯仿洗涤，随后在冰浴冷却下用50％氢氧化钠水溶液碱化水层，进而用浓盐酸和1N盐酸调节pH为7.4，并将水层用氯仿(300ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，然后将所余残留物用28％氨水-乙醇重结晶，从而得到286mg(70％)亮黄色结晶形式标题化合物。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：1.41-1.62(2H，m)，2.62-2.79(1H，

m)，3.44-3.47(1H，m)，3.57(3H，s)，3.60-3.65(1H，m)，

3.70-3.73(1H，m)，3.77-3.88(2H，m)，4.00-4.05(1H，

m)，4.55-5.08(3H，m)，7.66(1H，d，J＝14.16Hz)，8.42

(1H，d，J＝2.44Hz).元素分析C₁₉H₂₀F₃N₃O₄·0.25H₂O：

计算值：C，54.87；H，4.97；N，10.10

实测值：C，54.78；H，4.83；N，10.00熔点：232-238℃(分解)旋光率：[α]_D＝-13.22°(c＝0.174，0.1N氢氧化钠溶液)发明实施例4：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

在1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(345mg，1.00mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液内加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(327mg，1.00mmol)和三乙胺(400μl)，随后在室温下搅拌1天。减压浓缩反应溶液，并将如此得到的浓缩液与10％柠檬酸水溶液混合，然后过滤收集由此沉淀出的物质，水洗，进而溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶剂内(50ml)，再与三乙胺(5ml)混合，接着加热回流过夜。蒸除溶剂，将如此获得的残留物与浓盐酸混合，并在室温下搅拌15分钟。反应溶液用氯仿洗涤，随后在冰浴冷却下用50％氢氧化钠水溶液碱化水层，进而用浓盐酸和1N盐酸调节其pH为7.4，并将水层用氯仿(300ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，然后分离所余残留物，并通过将其下层用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1展开进行制备性TLC纯化，进而用28％氨水-乙醇重结晶，从而得到185mg(47％)亮黄色结晶形式标题化合物。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：0.90-1.20(4H，m)，2.73-2.78(1H，

m)，3.41-3.44(1H，m)，3.58(3H，s)，3.64-3.73(3H，m)，

3.90-3.96(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.66-4.82(1H，

计算值：C，57.35；H，5.45；N，10.56

实测值：C，57.36；H，5.46；N，10.41熔点：204-207℃(分解)旋光率：[α]_D＝-92.00°(c＝0.275，0.1N氢氧化钠溶液)对比实施例1：7-[3-(R)-氨基-4-(R)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

在1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(507mg，1.48mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液内加入3-(R)-叔丁氧羰基氨基-4-(R)-氟甲基吡咯烷(419mg，1.92mmol)[按照参考实施例1-6中所述方法采用参考实施例1中所述原料的非对映体4-(R)-羟甲基-N-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮合成得到]和三乙胺(454μl)，随后在室温下搅拌38小时。减压浓缩反应溶液，并将所得残留物与水(20ml)混合，然后过滤收集由此沉淀出的晶体，水洗。进而溶于乙醇∶水＝9∶1的混合溶剂(30ml)，再与三乙胺(2ml)混合，接着加热回流4小时。蒸除溶剂，将如此获得的残留物与10％柠檬酸水溶液(50ml)混合并用氯仿(100ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。将如此得到的残留物再溶于浓盐酸(10ml)，用二氯甲烷(50ml×3)洗涤，随后在冰浴冷却下用10N氢氧化钠水溶液碱化水层。将此水层用二氯甲烷(50ml×3)提取，再用浓盐酸和1N盐酸调节pH至7.4，然后用氯仿(100ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，并将所得残留物用28％氨水-乙醇混合溶剂重结晶，从而得到472mg(81％)亮黄色结晶形式标题化合物。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：0.82-1.19(4H，m)，2.65-2.75(1H，

m)，3.38(1H，d，J＝10.75Hz)，3.51(3H，s)，3.59-3.70

(3H，m)，3.84-3.88(1H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.64-

4.86(2H，m)，7.61(1H，d，J＝14.65Hz)，8.49(1H，s).

IR(KBr disk)cm^-1：3359，3086，2952，2852，1724，1620，1510，

1446，1436，1373，1352，1327，1315，1267，1219.元素分析C₁₉H₂₁F₂N₃O₄：

计算值：C，58.01；H，5.38；N，10.68

实测值：C，57.73；H，5.40；N，10.67熔点：206.1-208.2℃旋光率：[α]_D＝+95.21°(c＝1.065，0.1 N氢氧化钠溶液)发明实施例5：7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物

在1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(343mg，1.00mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液内加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(284mg，1.30mmol)和三乙胺(307μl)，随后在室温下搅拌21小时。减压浓缩反应溶液，并将如此得到的浓缩液与水(50ml)混合，然后用水和乙醚洗涤由此沉淀出的晶体，这些晶体通过用乙醇重结晶加以纯化，从而得到285mg(53％)亮黄色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.14-1.21(2H，m)，1.33-1.36(2H，m)，

1.47(9H，s)，2.78-2.84(1H，m)，3.64(4H，s)，3.87-3.90

(1H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.29-4.31(1H，m)，4.55(1H，

br.s)，4.61-4.83(2H，m)，5.00(1H，br.s)，7.84(1H，d，J＝

13.67Hz)，8.97(1H，s).

IR(KBr disk)cm^-1：3423，2981，1716，1631，1568，1524，1502，

1443，1410，1394，1367，1338，1286，1254.元素分析C₂₄H₂₈BF₄N₃O₆·0.75H₂O：

计算值：C，51.96；H，5.36；N，7.57

实测值：C，52.07；H，5.27；N，7.57熔点：154.3-155.2℃(分解)旋光率：[α]_D＝-1.03°(c＝0.968，氯仿)发明实施例6：7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(244mg，440μmol)溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶剂(20ml)，再与三乙胺(2ml)混合，接着加热回流混合物4小时。蒸除溶剂，将如此获得的残留物与10％柠檬酸水溶液(50ml)混合，并用氯仿(100ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到标题化合物的粗制产物256mg，进而通过用氯仿-正己烷混合溶剂重结晶纯化，得到194mg(87％)亮黄色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：0.68-1.05(4H，m)，1.30(9H，s)，2.70

-2.80(1H，m)，3.34(1H，d，J＝10.26Hz)，3.44(3H，s)，

3.52(1H，t，J＝8.30Hz)，3.62(1H，t，J＝8.30Hz)，3.83-

3.85(1H，m)，3.90-3.95(1H，m)，4.27(1H，br.s)，4.43-

4.62(2H，m)，7.51(1H，d，J＝14.16Hz)，8.34(1H，s).

IR(KBr disk)cm^-1：3359，3086，2976，2935，2881，1716，1624，

1512，1450，1392，1369，1313，1273，1248.元素分析C₂₄H₂₉F₂N₃O₆·0.5H₂O：

计算值：C，57.36；H，6.02；N，8.36

实测值：C，57.40；H，5.97；N，8.21熔点：111.0-113.7℃旋光率：[α]_D＝-21.17°(c＝0.992，氯仿)发明实施例7：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

冰浴冷却下，向7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(140mg，0.28mmol)中加入浓盐酸(2ml)，并在同样温度下搅拌混合物30分钟。加水(50ml)稀释反应溶液，用氯仿(50ml×3)洗涤，随后在冰浴冷却下将水层用50％氢氧化钠水溶液碱化。碱化后的水层用二氯甲烷(50ml×3)洗涤，继之用浓盐酸和1N盐酸调节pH至7.4，然后再用氯仿(100ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，并将如此得到的残留物用28％氨水-乙醇混合溶剂进行重结晶纯化，得到94mg(85％)亮黄色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR(0.1N NaOD)δ：0.79-1.12(4H，m)，2.65-2.71(1H，

m)，3.35(1H，d，J＝10.74Hz)，3.49(3H，s)，3.60-3.67

(3H，m)，3.83-3.88(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.58-

4.79(2H，m)，7.58(1H，d，J＝14.64Hz)，8.42(1H，s).

IR(KBr disk)cm^-1：3452，3072，2952，2881，1726，1622，1512，

1446，1439，1369，1352，1315，1267.熔点：203.2-205.1℃(分解).元素分析C₁₉H₂₁F₂N₃O₄·0.25H₂O：

计算值：C，57.35；H，5.37；N，10.56

实测值：C，57.56；H，5.37；N，10.59旋光率：[α]_D＝-90.45°(c＝0.995，0.1N氢氧化钠溶液)发明实施例8：7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物

在1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(423mg，1.00mmol)的乙腈(3ml)溶液内加入3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(327mg，1.50mmol)和三乙胺(280μl)，随后在室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，并将如此得到的浓缩液与氯仿(50ml)混合，然后依次用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤。以硫酸钠干燥有机层，然后蒸发溶剂，并将如此获得的残留物进行硅胶柱层析。将经氯仿∶甲醇＝97∶3洗脱后得到的晶体进一步用氯仿-正己烷混合溶剂重结晶纯化，从而得到599mg(93％)黄色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.11-1.18(2H，m)，1.26-1.31(2H，m)，

1.47(9H，s)，2.05(6H，s)，2.75-2.83(1H，m)，3.57(3H，

s)，3.57-3.64(1H，m)，3.78-3.83(1H，m)，3.94-4.06

(2H，m)，4.15-4.20(1H，m)，4.53-4.88(4H，m)，7.89(1H，

d，J＝13.18Hz)，9.06(1H，s).

IR(KBr disk)cm^-1：3318，2973，1716，1631，1571，1529，1446，

1369，1338，1274，1249.元素分析C₂₈H₃₂BF₂N₃O₁₀·0.5H₂O：

计算值：C，52.58；H，5.44；N，6.57

实测值：C，52.51；H，5.75；N，6.28熔点：142.4-144.2℃(分解)旋光率：[α]_D＝-8.04°(c＝1.032，氯仿)发明实施例9：7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将7-[3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(435mg，0.70mmol)悬浮在乙醇∶水＝4∶1的混合溶液(10ml)内，再与三乙胺(2ml)混合，接着加热回流此悬浮液10小时。减压浓缩反应溶液，将所得残留物与氯仿(50ml)混合，然后用10％柠檬酸水溶液和水洗涤。以硫酸钠干燥有机层，然后蒸发溶剂，并将如此获得的残留物用乙醇-正己烷混合溶剂重结晶纯化，从而得到272mg(79％)亮黄色晶体形式标题化合物。

其各种仪器分析数据如¹H-NMR等与发明实施例6中所述数据一致。参考实施例8：3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷二盐酸盐

在冰浴冷却下，向3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷(441mg，2.02mmol)中加入浓盐酸(1ml)，搅拌混合物10分钟。然后将反应溶液与水(5ml)混合，用二氯甲烷(5ml×3)和乙醚(5ml×1)洗涤。减压浓缩水层，并将所得残留物用甲醇进行重结晶纯化，从而得到288mg(75％)白色晶状标题化合物。

¹H-NMR(D₂O)δ：3.07(1H，br.d，J＝33.69Hz)，3.51-3.61

(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝12.69，7.81Hz)，3.90(1H，dd，J＝

13.18，7.81Hz)，4.33(1H，dd，J＝13.18，7.32Hz)，4.75-

4.99(2H，m).

IR(KBr disk)cm^-1：2910，2594，2445，1610，1581，1558，1504，

1450，1411，1394，1375，1358，1329，1308，1292，1267，1242，1209.元素分析C₅H₁₁FN₂·2HCl：

计算值：C，31.43；H，6.83；N，14.66

实测值：C，31.29；H，6.87；N，14.58熔点：198.1-199.0℃旋光率：[α]_D＝-2.81°(c＝1.033，H₂O)发明实施例10：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物

在1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(343mg，1.00mmol)的二甲亚砜(2ml)溶液内加入3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷二盐酸盐(268mg，1.40mmol)和三乙胺(585μl)，随后在室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，并将如此得到的浓缩液与水(100ml)混合，用氯仿(50ml×3)洗涤，然后加饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH至6.9，并将水层用氯仿(100ml×4)提取。有机层经硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，将所得残留物通过用乙醇重结晶纯化，从而得到412mg(92％)亮黄色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.03-1.43(4H，m)，2.65-2.71(1H，m)，

3.49-3.53(1H，m)，3.64(3H，s)，3.72-3.76(1H，m)，3.77

-3.79(1H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.26-4.30(1H，m)，

4.76(2H，br.d，J＝46.64Hz)，7.88(1H，d，J＝13.68Hz)，

8.97(1H，s).

IR(KBr disk)cm^-1：3064，2944，2889，1722，1633，1566，1520，

1504，1444，1402，1363，1329，1290，1250，1220.元素分析C₁₉H₂₀BF₄N₃O₄·0.25H₂O：

计算值：C，51.20；H，4.64；N，9.43

实测值：C，51.00；H，4.54；N，9.35熔点：214.1-214.7℃(分解)旋光率：[α]_D＝-125.80°(c＝0.996，N，N-二甲基甲酰胺)发明实施例11：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟硼烷配合物(348mg，781μmol)溶于乙醇∶水＝4∶1的混合溶液(20ml)，再与三乙胺(2ml)混合，接着加热回流混合物4小时。蒸除溶剂，加浓盐酸和1N盐酸溶解如此获得的残留物，用氯仿(50ml×3)洗涤，随后在冰浴冷却下用50％氢氧化钠水溶液碱化。将碱化后的水层用二氯甲烷(50ml×3)洗涤，继之用浓盐酸和1N盐酸调节pH至7.4，然后再用氯仿(100ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，并将如此得到的残留物用28％氨水-乙醇混合溶剂进行重结晶纯化，得到205mg(67％)亮黄色晶体形式标题化合物。

其各种仪器分析数据如¹H-NMR等与发明实施例7中所述数据一致。发明实施例12：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物

在1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(423mg，1.00mmol)的乙腈(3ml)溶液内加入3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷二盐酸盐(287mg，1.50mmol)和三乙胺(700μl)，随后在室温下搅拌15小时。减压浓缩反应溶液，并将如此得到的浓缩液与氯仿(50ml)混合，水洗后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将所得残留物进行硅胶柱层析，然后用乙醚洗涤由氯仿∶甲醇＝10∶1洗脱后所得到的晶体，从而得到459mg(88％)亮黄色晶体形式标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.03-1.41(4H，m)，2.05(6H，s)，2.64-

2.70(1H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.57(3H，s)，3.68-3.72

(1H，m)，3.83-3.89(2H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.17-

4.20(1H，m)，4.67-4.70(1H，m)，4.79-4.82(1H，m)，7.87

(1H，d，J＝13.19Hz)，9.04(1H，s).IR(KBr压片)cm^-1：3378，2931，2884，1716，1627，1573，1527，1446，1373，1338，1280，1243，1218.元素分析C₂₃H₂₆BF₂N₃O₈·0.5H₂O：

计算值：C，52.09；H，5.13；N，7.92

实测值：C，52.11；H，5.36；N，7.80熔点：182.4-185.6℃(分解)旋光率：[α]_D＝-80.02°(c＝1.001，氯仿)发明实施例13：7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸二乙酰氧基硼烷配合物(365mg，0.70mmol)悬浮在乙醇∶水＝4∶1的混合溶剂(10ml)内，再与三乙胺(2ml)混合，接着加热回流此混合物14小时。减压浓缩反应溶液，加浓盐酸和1N盐酸溶解如此获得的残留物，用氯仿(50ml×3)洗涤，随后在冰浴冷却下将水层用50％氢氧化钠水溶液碱化。碱化后的水层再用二氯甲烷(50ml×3)洗涤，继之用浓盐酸和1N盐酸调节pH至7.4，然后再用氯仿(100ml×3)提取。有机层用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，并将如此得到的残留物用28％氨水-乙醇混合溶剂重结晶纯化，得到218mg(81％)亮黄色晶体形式标题化合物。

其各种仪器分析数据如¹H-NMR等与发明实施例7中所述数据一致。

表1 抗菌活性(最低抑制浓度，μg/ml)

菌株	化合物
菌株	化合物			实施例1	实施例2	对比实施例1
大肠杆菌，NIHJ弗氏志贺氏菌，2A5503普通变形菌，08601奇异变形菌，IFO-3849粘质沙雷氏菌，10100绿脓假单胞菌，32104绿脓假单胞菌，32121嗜麦芽假单胞菌，IID1275金黄色葡萄球菌，209P表皮葡萄球菌，56500化脓链球菌，G-36粪链球菌，ATCC-19433金黄色葡萄球菌，870307	≤0.0030.0060.0130.0250.050.200.050.200.0130.050.100.100.20	≤0.0030.0060.0130.050.050.200.100.100.0130.050.100.100.39	≤0.0030.0130.0130.100.100.200.100.200.0250.100.200.200.78	实施例1	实施例2	对比实施例1

工业实用性

因此，如上所述，本发明化合物具有优越的抗菌活性和安全性，因而可用作药物。

Claims

1.式(I)化合物、其盐或它们的水合物：

其中R¹代表氢原子或含1-6个碳原子的烷基，其中所述烷基可带有一个或多个选自羟基、卤原子、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基的取代基，R²代表卤代甲氧基或含1-6个碳原子的烷氧基，R³代表含1-6个碳原子的烷基，含2-6个碳原子的链烯基，含1-6个碳原子的卤代烷基，可带有取代基的C₃-C₆环烷基，可带有取代基的杂芳基，含1-6个碳原子的烷氧基或含1-6个碳原子的烷基氨基，和R⁴代表氢原子，苯基，乙酰氧基甲基，辛戊酰氧基甲基，乙氧基羰基，胆碱基，二甲氨基乙基，2，3-二氢化茚-5-基，2-苯并[C]呋喃酮基，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，3-乙酰氧基-2-氧代丁基，含1-6个碳原子的烷基，含2-7个碳原子的烷氧基甲基或由C_1-6亚烷基和苯基组成的苯基烷基。

2.根据权利要求1的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R¹为氢原子。

3.根据权利要求1或2的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R²为甲氧基。

4.根据权利要求1、2或3的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R³为环丙基。

5.根据权利要求1、2或3的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R³为卤代环丙基。

6.根据权利要求1、2或3的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R³为1，2-顺式-卤代环丙基。

7.根据权利要求1、2、3、5或6的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中的R³为立体化学纯取代基。

8.根据权利要求1、2、3、5、6或7的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中R³为(1R，2S)-2-卤代环丙基。

9.根据权利要求1、2、3、5、6、7或8的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)中R³为(1R，2S)-2-氟代环丙基。

10.根据权利要求1-9中任一项的化合物、其盐或它们的水合物，其中式(I)化合物为立体化学纯化合物。

11. 7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或它们的水合物。

12. 7-[3-(S)-氨基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或它们的水合物。

13.一种药物，它包括权利要求1-12中任一项的化合物、其水合物、所述化合物的盐或所述盐的水合物作为活性成分。

14.一种抗菌剂，它包括权利要求1-12中任一项的化合物、其水合物、所述化合物的盐或所述盐的水合物作为活性成分。

15.式(II)化合物、其盐或它们的水合物：其中R¹¹和R¹²各自独立地代表氢原子，含1-6个碳原子的烷基或氨基保护基，

其中所述烷基可带有一个或多个选自如下的取代基：羟基、卤原子、含1-6个碳原子的烷硫基和含1-6个碳原子的烷氧基，和Q′代表氨基保护基或氢原子。

16.根据权利要求15的化合物、其盐或它们的水合物，其中的氨基保护基为选自如下的保护基团：(取代)烷氧基羰基，(取代)芳烷氧基羰基，(取代)酰基，(取代)烷基，(取代)芳烷基和甲硅烷基。

17.根据权利要求15或16的化合物、其盐或它们的水合物，其中的氨基保护基为选自如下的保护基团：叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，乙酰基，甲氧基乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，新戊酰基，甲酰基，苯甲酰基，叔丁基，苄基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，(R)-1-苯乙基，(S)-1-苯乙基，三苯甲基，甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。

18.根据权利要求15、16或17的化合物、其盐或它们的水合物，其中R¹¹和R¹²之一和Q′为彼此不同的氨基保护基。

19. 3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基-1-(R)-苯乙基吡咯烷，其盐或它们的水合物；

20. 3-(S)-叔丁氧羰基氨基-4-(S)-氟甲基吡咯烷、其盐或它们的水合物。

21.根据权利要求15、16或17的化合物、其盐或它们的水合物，其中R¹¹和R¹²之一和Q′为适合于不同反应条件的氨基保护基。