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CN1469876A - α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途 - Google Patents

α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途 Download PDF

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CN1469876A
CN1469876A CNA018176267A CN01817626A CN1469876A CN 1469876 A CN1469876 A CN 1469876A CN A018176267 A CNA018176267 A CN A018176267A CN 01817626 A CN01817626 A CN 01817626A CN 1469876 A CN1469876 A CN 1469876A
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Rf
R·F·戴
J·A·拉方丹
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明提供了式(I)所示β3肾上腺素能受体激动剂，其中Ar是吡啶基、噁唑基、噻唑基或苯基；R5是5元或6元杂环；X是一个键或氧；且Y是一个键、亚烷基、OCH2、CH2O或氧；其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐。本发明还提供了用于制备式(I)化合物的中间体，以及式(I)化合物、其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合。

Description

α-芳基乙醇胺及其用作β-3 肾上腺素能受体激动剂的用途
                       发明领域
本发明涉及下述式(I)化合物，所述化合物是β3肾上腺素能受体激动剂，并因此具有作为降血糖剂和抗肥胖剂的应用。
本发明还涉及用于制备(I)化合物的中间体；式(I)化合物与抗肥胖剂的组合；包含所述化合物和组合的药物组合物；使用所述化合物、组合和药物组合物治疗哺乳动物中β3肾上腺素受体介导的疾病、病症或障碍的方法。本发明化合物和组合还具有增加可食用动物，即有蹄类动物例如牛、猪等和家禽的瘦肉含量的应用。
本发明化合物和组合还具有治疗肠蠕动失调、抑郁症、前列腺疾病、异常脂血症和气道炎性疾病。
                      发明背景
糖尿病这种疾病的特征是碳水化合物的产生和利用出现代谢性缺陷，结果导致不能维持合适的血糖水平。这些缺陷的结果特别是血糖升高或高血糖。对糖尿病治疗的研究已经集中在试图使空腹和饭后血糖水平恢复正常。目前的治疗包括给予外源性胰岛素、口服药物和饮食疗法。
糖尿病被分为两种主要类型。1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是胰岛素—调节碳水化合物利用的激素的绝对缺乏所致。2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)经常出现在胰岛素水平正常或甚至是升高的情况下，并且似乎是组织不能对胰岛素作出适当反应的结果。大多数2型糖尿病也是肥胖症。
在对患有高血糖或肥胖症的哺乳动物口服给药时，本发明化合物可有效地降低血糖水平。
肥胖症是导致死亡和发生2型糖尿病、高血压和异常脂血症的一种主要健康威胁。在美国，有超过50％的成人超重，几乎有25％的人口被认为是肥胖。在美国，肥胖的发生率以每年3％的累积增长速度增加。虽然绝大多数肥胖是发生在美国和欧洲，但是在日本肥胖的发生率也在不断增加。此外，肥胖症是毁坏性疾病，其还可以严重破坏个体的精神健康和自信心，从而可最终影响个人与其它人社交的能力。遗憾的是，肥胖症的确切病因很复杂，并且人们对其了解的很少，关于肥胖症的社会陈规态度和推测往往只会加重该疾病在心理上的影响。由于肥胖症对大体社会的影响，人们已经付出了很大努力来治疗肥胖症，然而，在肥胖症的长期治疗和/或预防方面的成功仍然不显著。
当对哺乳动物给药时，本发明化合物、药物组合物以及组合还可以减小体重或降低体重的增加。本发明化合物之所以能对体重增加产生影响是因为激活了能刺激脂肪组织代谢的β3肾上腺素能受体所致。
β-肾上腺素能受体被分成β1、β2和β3受体特异性亚型。β-受体激动剂促进了腺苷酸环化酶的激活。β1受体的激活可以引起心率增加，而β2受体的激活可以引起平滑肌松弛，从而导致血压下降和骨骼肌肉开始震颤。已知β3受体的激活可以刺激脂肪分解(例如脂肪组织甘油三酯分解为甘油和脂肪酸)和代谢速度(能量消耗)，从而促进脂肪组织的减少。因此，能刺激β3受体的化合物可以用作抗肥胖剂，并且还可以用来增加食用动物的瘦肉量。另外，作为β3受体激动剂的化合物具有降血糖活性，但是这种作用的机理尚不清楚。
直到最近才发现β3肾上腺素能受体主要存在于脂肪组织中。然而，现在已知β3受体存在于不同组织例如肠(J.Clin.Invest.， 91，344(1993))和脑中(Eur.J.(Pharm.， 219，193(1992))中。已证实刺激β3受体可以引起结肠、气管和支气管中的平滑肌松弛。参见例如Life Sciences， 44，1411(1989)，Br.J.Pharm.，112，55(1994)，Br.J.Pharmacol.， 110，1311(1993)。此外，已发现刺激β3受体可以引起组织胺收缩的豚鼠回肠的松弛。参见例如J.Pharm.Exp.Thr.， 260，1，192(1992)。
β3受体也在人的前列腺中表达(J.Clin.Invest.， 91，344(1993))。由于刺激β3受体引起已表明表达β3受体的平滑肌，即肠平滑肌的松弛，本领域技术人员也可以预料到前列腺平滑肌的松弛。因此，β3激动剂可以用来治疗或预防前列腺疾病。
共同转让的U.S.专利5,977,124公开了一些具有治疗特别是低血糖和肥胖症的用途的β3肾上腺素能受体激动剂。
U.S.专利5,776,983公开了一些可用作β3-激动剂的儿茶酚胺。
U.S.专利5,030,640公开了一些可用作生长促进剂、支气管扩张剂、抗抑郁剂和抗肥胖剂的α-杂环乙醇氨基烷基吲哚。
U.S.专利5,019,578公开了一些可用作生长促进剂的α-杂环乙醇胺。
U.S.专利4,478,849公开了包含一些乙醇胺衍生物的药物组合物以及使用这样的组合物治疗肥胖症和/或高血糖的方法。
U.S.专利4,358,455公开了一些式Het-CHOH-CH2-NH-芳烷基所示的杂环化合物，所述化合物可用于治疗青光眼和心血管疾病。
出版于1992年12月2日的欧洲专利申请出版物0516349公开了一些具有抗肥胖、高血糖和相关作用的2-羟基苯乙基胺。
U.S.专利5,153,210公开了一些式R0-X-CH(OH)-CH2-N(R1)-C(R2)(R3)-(CH2)n-Y-A-R4-R5所示的杂环化合物，所述化合物可用作抗肥胖剂和抗高血糖剂。
出版于1999年12月23日的PCT国际专利申请出版物WO99/65877公开了具有下式的杂环化合物
Figure A0181762600151
所述化合物可用于治疗易于通过施用非典型β-肾上腺受体激动剂而得到改善的疾病。
                        发明概述
本发明提供了式(I)的β3肾上腺素能受体激动剂，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐，其中Ar、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如下文所定义。
另一方面，本发明提供了用于制备式(I)化合物的中间体；式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合；含有式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐的药物组合物，或含有式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂的药物组合物；和治疗哺乳动物中β3肾上腺素受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或其药物组合物；或式(I)化合物，所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合或其药物组合物，所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合，或其药物组合物。
                       发明详述本发明提供了式(I)的β3肾上腺素能受体激动剂，
Figure A0181762600162
其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐，其中：Ar是吡啶基、噁唑基、噻唑基或苯基；R是氢、羟基、氧代基、卤素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C8)环烷基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9COR10或-SO2R9；R1是氢、-(C1-C6)烷基、卤素、-(C1-C6)烷氧基或羟基；R2、R3、R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基；R5是具有1-4个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元杂环；R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；-(C3-C8)环烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；芳基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；或杂环，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；R8是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；和R9和R10独立地为氢、-(C1-C6)烷基、烷基烷氧基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷氧基、芳基或杂环；X是一个键或氧，且Y是一个键、-(C1-C6)烷基、-OCH2-、-CH2O-或氧；条件是：(i)当Ar是苯基时，R是-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；和(ii)当Ar是苯基、-NR9SO2R10，且R6和R7都是氢时，R5不是咪唑基。
以(R)-立体构型存在的，在下文中由式(I′)表示的，其中Ar、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Y如上文所定义的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐是特别优选的。
第一个通常优选小组的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐包括定义如下的那些化合物：其中Ar是吡啶基；R、R1、R2、R3、R4和R8是氢；X是氧；Y是一个键；且R5是选自下列的5或6元杂环：二氢哒嗪酮基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪酮基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
在第一个通常优选小组的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐当中，下列化合物是特别优选的：(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苄氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-环戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-6-{4-[2-(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-4，5-二氢哒嗪-3-酮；(R)-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；和(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇。
在第一个通常优选小组的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐当中，下列化合物是尤其优选的：(R)-2-{2-[4-(乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；和(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇。
第二个通常优选小组的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐包括定义如下的那些化合物：其中Ar是苯基；R是-NR9SO2R10；R1是氢、羟基或卤素；R2、R3、R4和R8是氢；X是氧，且Y是一个键；且R5是选自下列的5或6元杂环：二氢哒嗪酮基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪酮基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
在第二个通常优选小组的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐当中，下列化合物是特别优选的：(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基)-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；和(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺。
在第二个通常优选小组的式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐当中，下列化合物是尤其优选的：(R)-N-[2-氯-5-(2-{4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-(4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；和(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}苯基)-磺酰胺。
本发明还提供了一些用于制备式(I)化合物的胺中间体，所述胺中间体包括下式所示化合物及其酸加成盐，其中：R5是选自下列的5或6元杂环：异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡唑基、哒嗪基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基和三嗪基；R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；-(C3-C8)环烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；芳基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；或杂环，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；R8是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；且Y是一个键或-CH2-。
通常优选的上面的结构式所示的胺中间体包括选自下列的化合物：2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-苄氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-环戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(3-甲基-4-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-[1，3，5]噁二唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基胺；2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-(4-[1，2，3]噻唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；2-[4-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；和2-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；和它们的酸加成盐。
本发明化合物和中间体可依据IUPAC(International Union forPure and Applied Chemistry)或CAS(Chemical Abstracts)命名系统来命名。
不同含烃基团的碳原子数目可由指示该基团中最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀(Ca-Cb)是指基团具有整数“a”- “b”且包括“a”和“b”个碳原子。因此，例如(C1-C3)烷基是指具有1-3且包括1和3个碳原子的烷基，或甲基、乙基、丙基、异丙基及其所有异构形式以及直链或支链形式。
术语“烷基”是指直链或支链烃。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。
术语“烷氧基”是指键合在氧原子上的烷基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和异丁氧基。
术语“卤素”是指衍生自氯、氟、溴或碘的基团。
术语“环烷基”是指环状烃。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基还可以具有一个或多个双键或三键或双键与三键的组合，但不是芳族基团。具有双键或三键的环烷基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环丁二烯基等。还要注意的是，环烷基包括多环化合物例如二环或三环化合物。
术语“酰基”是指通过除去羟基(-OH)而由有机酸(-COOH)衍生的基团。
术语“芳基”是指环状芳族烃。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基。芳基可取代或未取代。
术语“杂原子”包括氧、氮、硫和磷。
在R5、R6、R7、R9和R10的定义中使用的术语“杂环”是指环状芳族或非芳族烃基，其中有1-4个碳原子被杂原子替代。如果杂环基含有一个以上的杂原子，各个杂原子可相同或不同。5元和6元芳族或飞芳族杂环基的代表性实例包括色烯基、二氢哒嗪酮基、二氢哒嗪基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑啉基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡唑基、哒嗪酮基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基和夹氧蒽基。应当理解，杂环基可以以一种以上的途径与另一基团键合。如果没有具体指出特定的键合方式，则包括所有键合方式。例如，术语“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，术语“噻吩基”包括2-噻吩基或3-噻吩基。
5-6元芳族或非芳族杂环的具体代表性实例是1，4-二氧杂环己烷基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、1，2-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二硫杂环己烷基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烯基、2-咪唑啉基、2H-咪唑基、邻异噁嗪基、对异噁嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基、5H-1，2，5-噁噻唑基、3H-1，2-氧杂硫杂环戊烯基、1，3-氧杂硫杂环戊烯基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2-吡唑啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基1，3，4-噻唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基和1，3，5-三噻烷基。
还应当注意，杂环基可包含一个以上的环。例如，萘基是稠合二环环系的代表性实例。本发明还包括具有桥原子的环基团或具有螺定向的环基团。例如，术语”螺环烷基”是指具有螺连接(通过是环的唯一共有单元的单一原子形成的连接)的环烷基环。此外，应当理解，除非另有说明，环基团的所有合适的异构体都包括在本发明范围内。
由两个稠合的任选具有1-4个杂原子的独立地为部分饱和、全饱和或全不饱和5元和/或6元环的环构成的二环的实例是苯邻甲内酰氨基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、4H-1，4-苯并噁嗪基、苯并噁唑基、噌啉基、环戊烷并[b]吡啶基、十氢萘基、吲唑基、茚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、1H-吲噁嗪基(indoxazinyl)、异苯并呋喃基、异茚基、异吲哚基、异喹啉基、萘基、萘啶基、酞嗪基、1，8-蝶啶基、嘌呤基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基、吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[4，3-b]-吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基和四氢萘基。
术语“取代的”是指分子上的氢原子已被不同的原子或分子替代。替代氢原子的原子或分子称为取代基”。
用语“治疗有效量”是指式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐的量，该量减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或预防或延迟特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。
术语“哺乳动物”是指动物，包括例如狗、猫、牛、羊、马和人。优选的哺乳动物包括人，包括男性和女性。
用语“可药用”是指物质或组合物必须与构成制剂的其它组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒性上相容。
术语“治疗”既包括预防性、即预防治疗，也包括治标性治疗。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐可以与抗肥胖剂联合使用。
抗肥胖剂优选选自载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布茶明)、拟交感神经药、血清素能物质(例如芬氟拉明或右旋芬氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻生物碱受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、leptin(OB蛋白)、leptin类似物、leptin受体激动剂、galanin拮抗剂、脂酶抑制剂(例如tetrahydrolipstatin，即orlistat)、减食欲剂(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、thyromimetic agent、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质素受体激动剂或拮抗剂、orexin受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、纤毛状神经营养因子(例如Axokine)和人刺鼠相关蛋白(AGRP)。对于本领域技术人员来说，其它抗肥胖剂，包括下文优选的抗肥胖剂是众所周知的，或者根据本发明的公开内容是显而易见的。
尤其优选的抗肥胖剂包括选自下列的化合物：orlistat、西布茶明、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、溴隐亭、芬特明、麻黄碱、leptin、苯丙醇胺和假麻黄碱。
用于本发明组合、药物组合物和方法中的代表性抗肥胖剂可用本领域技术人员已知的方法制得，例如芬特明可按照U.S.专利2,408,345中描述的方法制得；西布茶明可按照专利4,929,629中公开的方法制得；芬氟拉明和右旋芬氟拉明可按照U.S.专利3,198,834中描述的方法制得；溴隐亭可按照U.S.专利3,752,814和3,752,888中描述的方法制得；orlistat可按照U.S.专利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874中描述的方法制得。
本发明还提供了治疗有此需要的哺乳动物中β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐；式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂的组合；包含有效量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与可药用赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物；或包含有效量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与可药用赋形剂、载体或稀释剂以及抗肥胖剂的药物组合物。
β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍优选选自肥胖症、糖尿病、过敏性肠综合征、炎性肠病、食管炎、十二指肠炎、局限性回肠炎、直肠炎、哮喘、肠蠕动失调、溃疡、胃炎、血胆固醇过多、心血管疾病、尿失禁、抑郁症、前列腺疾病、异常脂血症和气道炎性疾病。
本发明还提供了增加可食用动物的瘦肉含量的方法，所述方法包括给所述可食用动物施加瘦肉增加量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐；包含瘦肉增加量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与可药用赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物；或包含瘦肉增加量的式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与可药用赋形剂、载体或稀释剂以及抗肥胖剂的药物组合物。
式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐可以以约0.01-约1,000mg/天的剂量水平对患者给药。对于体重为约70kg的正常成人，约0.01-约300mg的剂量一般是足够的。然而，根据所治疗个体的年龄和体重、欲使用的给药途径、施用的特定抗肥胖剂等，可能需要在所述一般剂量范围中作某些改变。通过利用本发明的公开内容，对于特定患者，剂量范围和最佳剂量的确定很好地在本领域技术人员的能力范围内。还需要注意，本发明化合物可以在持续释放、控制释放以及延迟释放制剂中使用，这些制剂形式也是本领域技术人员众所周知的。
抗肥胖剂的剂量通常也取决于多种因素，包括所治疗的个体的健康状况、所需的治疗程度、并行治疗的性质和种类、以及如果有的话治疗频率和所需效果的性质。抗肥胖剂的剂量范围一般为约0.001-约100mg/kg个体体重/天，优选为约0.1-约10mg/kg个体体重/天。然而，根据所治疗个体的年龄和体重、欲使用的给药途径、施用的特定抗肥胖剂等，可能需要在所述一般剂量范围中作某些改变。通过利用本发明的公开内容，对于特定患者，剂量范围和最佳剂量的确定很好地在本领域技术人员的能力范围内。
依据本发明方法，将式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐；或式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂对需要用其治疗的个体给药，优选以药物组合物的形式对个体给药。在本发明的联合治疗方面中，式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂可分隔给药或者在包含它们的药物组合物中给药。这样的给药一般优选是口服给药。然而，如果所治疗的个体不能吞咽，或者口服给药是损害性的或不可取的，则非胃肠道给药或透皮给药是合适的。
依据本发明方法，当式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐；或式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂一起给药时，这样的给药可依次进行或同时进行，同时给药的方法一般是优选的。对于依次给药，式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂可以以任何顺序给药。这样的给药一般优选是口服给药。这样的给药尤其优选是口服且同时给药。当式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂是依次给药时，每次给药可通过相同或不同方法进行。
依据本发明方法，式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐；或式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂优选以包含可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式给药。因此，式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐；或式(I)化合物，其立体异构体或前药，或立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂可以以任何常规口服、直肠、透皮、非胃肠道(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内的、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉剂、膏剂或滴剂)、或颊或经鼻给药剂型的形式分隔或一起给药。
适于非胃肠道注射的组合物可包含可药用无菌水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳剂，以及用于重新配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣如卵磷脂，通过保持所需的粒径(对于分散液)以及通过使用表面活性剂来保持适当流动性。
这些组合物还可以包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可用不同的抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等防止组合物被微生物污染。还希望包含等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过使用能够延迟吸收的物质例如一硬脂酸铝和明胶来延长可注射的药物组合物的吸收。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、粉剂和粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与下述物质混合：至少一种惰性常规药物赋形剂(或载体)例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)润湿剂例如甘油；(d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、一些络合的硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂例如石蜡；(f)吸收促进剂例如季铵化合物；(g)润湿剂例如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；(h)吸附剂例如高岭土和膨润土；和/或(i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或它们的混合物。对于胶囊和片剂，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以用作使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软或硬填充明胶胶囊的填充物。
可制备具有包衣和外壳例如肠溶衣以及本领域众所周知的其它包衣的固体剂型例如片剂、糖锭剂、胶囊和粒剂。它们还可以包含不透明剂，并且还可以是以延迟方式释放活性化合物的组合物。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物还可以呈如果适当的话具有一种或多种上述赋形剂的微包封形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻籽油、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。
除了这样的惰性稀释剂以外，本发明组合物还可以包含辅助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
除了活性化合物以外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选包含栓剂，其可这样制得：将本发明化合物与在通常的室温下是固体，但是在身体温度下是液体，并因此在直肠或阴道腔中熔化，由此释放出活性组分的适当非刺激性赋形剂或载体例如椰子油混合。
用于局部施用式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐；和式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂的剂型可包括膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下将活性剂与可药用载体和任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。眼科制剂、眼用膏剂、粉剂和溶液也包括在本发明范围内。
下面描述用于非人动物的示例性制剂、剂量等。式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐；和式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐与抗肥胖剂可口服给药或非口服例如通过注射给药。
式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐；或式(I)化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与抗肥胖剂以有效剂量、通常是日有效剂量给药，当对动物口服给药时，日剂量通常为约0.01-约1,000mg/kg体重、优选为约0.01-约300mg/kg体重。
方便起见，可将本发明化合物加到饮用水中，以随着每日的水补充摄入化合物的治疗剂量。可将化合物直接计量加到饮用水中，优选以液体、水溶性浓缩物(例如水溶性盐的水溶液)的形式加到饮用水中。
方便起见，还可以将化合物以自身的形式或以动物饲料添加剂—还称为预混合物或浓缩物的形式加到饲料中。对于掺入到饲料中，化合物在载体中的预混合物或浓缩物是更经常采用的。按照需要，合适的载体是液体或固体，例如水，不同的粗粉例如苜蓿粗粉、大豆粗粉、棉籽油粗粉、亚麻籽油粗粉、玉米芯粗粉和玉米粗粉、糖蜜、尿素、骨粗粉，和矿物质混合物例如通常用于家禽饲料的那些。特别有效的载体是各自的动物饲料自身；也就是说，一小部分这样的饲料。载体促进化合物在与预混合物混合的最终的饲料中均匀地分布。化合物充分地混合到预混合物以及随后的饲料中是很重要的。在这方面，可将化合物分散或溶解在合适的油载体例如大豆油、玉米油、棉籽油等或挥发性有机溶剂中，然后与载体混合。应当理解，化合物在浓缩物中的比例可以在很宽的范围内变化，因为活性化合物在最终的饲料中的量可通过将适当比例的预混合物与饲料混合来调节，以获得所需水平的化合物。
饲料生产商可将高效能浓缩物与蛋白载体例如大豆油粗粉和上述其它粗粉混合以获得适于直接喂给动物的浓缩添加剂。在这样的情况下，允许动物摄取通常的饮食。或者，这样的浓缩添加剂可直接加到饲料中以产生含有治疗有效水平的本发明化合物的营养平衡的最终的饲料。通过标准操作，例如在双壳混合器中将混合物充分混合，以确保均匀性。
如果添加剂是用作饲料的顶端包衣，其同样有助于保证化合物沿着包衣饲料的均匀地分布。
用于有效地增加瘦肉沉积和改善瘦肉与脂肪的比例的饮用水和饲料一般是通过将本发明化合物与足量动物饲料混合，以使化合物在饲料或水中的浓度为约10-3-500ppm而制得的。
优选的含药物的猪、牛、绵羊和山羊饲料一般含有1-400克活性组分/吨饲料，对于这些动物，最佳量司约50-300克/吨饲料。
优选的家禽和宠物饲料一般含有约1-400克、优选10-400克活性组分/吨饲料。
对于给动物非胃肠道给药，可将本发明化合物制成糊剂或丸剂的形式，并作为植入物给药，通常在寻求提高瘦肉沉积以及改善瘦肉与脂肪的比例的动物头部或耳朵的皮肤下作为植入物给药。
非胃肠道给药一般包括注射足量的本发明化合物，以给动物提供0.01-20mg/kg体重/天的活性组分。对于家禽、猪、牛、绵羊、山羊和宠物，优选的剂量是0.05-10mg/kg体重/天的活性组分。
糊剂可通过将活性化合物分散在可药用油例如花生油、芝麻油、玉米油等中而制得。
含有有效量的本发明化合物、药物组合物或组合的丸剂可通过将本发明化合物与稀释剂例如碳蜡、carnuba蜡等混合而制得，并且可加入润滑剂例如硬脂酸镁或硬脂酸钙来改善制丸加工。
当然应当认识到，可给动物施用一个以上的丸剂以获得能增加瘦肉沉积和改善瘦肉与脂肪的比例的所需剂量水平。此外，已经发现，还可以在动物治疗期间周期性地给予植入物以在动物体内保持适当的药物水平。
本发明具有几个在兽医方面的有利特征。对于希望增加瘦肉和/或从宠物中减去不需要的脂肪的宠物拥有者或兽医，本发明提供了可实现该目的的手段。对于家禽和猪饲养者，使用本发明化合物可使动物变瘦，这在肉类工业上带来了较高的销售价格。
术语可药用盐、酯、酰胺或前药是指化合物的羧酸盐、氨基酸盐、酯、酰胺和前药，它们在本发明范围内，适用于患者，没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与适当的有益/危险比例相称，对于其预期应用是有效的，并且如果可能的话包括两性离子形式。
术语“盐”是指式(I)化合物或其立体异构体或前药的无机盐和有机盐。这些盐可在化合物的最终的分离和纯化期间原位制得，患者可通过单独地将式(I)化合物或其立体异构体或前药与合适的有机酸或无机酸反应，并分离出所形成的盐来制得。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
术语“前药”是指在体内转化以生成式(I)化合物、其立体异构体或所述化合物或立体异构体的可药用盐的化合物。转化可通过多种机制进行，例如通过在血液中水解来进行。关于前药应用的讨论参见T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in DrugDesign，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物、其立体异构体或所述化合物或立体异构体的可药用盐含有羧酸官能团时，前药可包含通过用下述基团替代羧酸基上的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)链烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(链烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷-1-基(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果式(I)化合物或其立体异构体包含醇官能团时，前药可通过用基团例如下述基团替代醇基上的氢原子来形成：(C1-C6)链烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)链烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)链烷酰基、α-氨基(C1-C4)链烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过将半缩醛形式的碳水化合物的羟基除去而形成的基团)。
如果式(I)化合物或其立体异构体包含胺官能团，前药可通过用基团例如下述基团替代胺基上的氢原子来形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′分别独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY，其中Y是H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基，且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基，且Y3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
式(I)化合物可含有不对称或手性中心，并因此可以以不同的立体异构体形式存在。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物形成本发明一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物包含双键，则顺式和反式形式及其混合物都包括在本发明范围内。
根据其物理化学性质差异，通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶法，可将非对映体混合物分离成其单独的非对映体。对映体可这样分离：通过与合适的旋光性化合物(例如醇)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体，并并将单独的非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体。而且，某些式(I)化合物可以是位阻异构体(例如取代的联芳基)，并且是本发明的一部分。
式(I)化合物可以以未溶剂化形式以及具有可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明包括溶剂化物或未溶剂化的形式。
式(I)化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式都在本发明范围内。例如，咪唑部分的所有互变异构体形式都包括在本发明内。二氢，例如化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式都包括在本发明内。
本文所公开的本发明包括可使用实验室技术，例如合成有机化学领域众所周知的技术在体外合成的式(I)化合物，或者使用体内技术例如通过代谢、发酵、消化等合成的式(I)化合物。式(I)化合物可联合使用体外和体内技术合成。
本发明还包括同位素标记的式(I)化合物，它们与本发明化合物相同，但是有一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(I)化合物、其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐包括在本发明范围内。
一些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的式(I)化合物可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳14、即14C同位素由于易于制备和检测而是特别优选的。此外，用较重的同位素例如所氘、即2H取代可获得一些由较强的代谢稳定性所带来的治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物一般可这样制得：按照类似于下文反应方案和/或实施例中公开的方法，用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。
式(I)化合物可通过包括化学领域已知方法或类似于化学领域已知方法的方法在内的方法制得。通过在下文反应方案I-III中提出的示例性合成路线来说明制备如上所定义的式(I)化合物的方法。此外，反应方案IV-VI说明了用于制备式(I)化合物的中间体的示例性合成路线。除非另有说明，否则一般基团的含义如上所述。
在反应方案1所示的合成路线中，将适当取代的环氧乙烷衍生物(III)与适当取代的胺(II)稠合以制得式(I)化合物。
胺衍生物(II)可按照下文一般反应方案IV、V和VI中描述的方法方便地制得，然而，通过利用本申请公开内容的教导，制备这样的胺衍生物的其它方法是本领域技术人员已知的。
环氧乙烷衍生物(III)可依据已知方法，包括在例如U.S.专利5,541,197、5,561,142、5,705,515和6,037,362中公开的方法制得，这些专利的公开内容引入本发明以作参考。如果能够采用的话，这样的环氧乙烷衍生物还可以得自商业来源。反应方案I
Figure A0181762600391
环氧乙烷(III)与胺(II)的缩合最方便地在极性非质子传递溶剂例如醇如甲醇或乙醇中于高温下进行。或者，还可以使用助溶剂，例如将极性非质子传递助溶剂如二甲亚砜加到质子溶剂中。然后可依据已知方法进行由此形成的式(I)化合物的分离和纯化。下文在指定为方法A的一般制备方法中公开了这样的缩合与纯化的实例。
或者，如反应方案II所示，式(I)化合物还可以通过将适当取代的保护的醇(IV)与胺(II)缩合来制得。保护的醇(IV)包含易于通过胺(II)的氮原子的亲核攻击而被置换的合适的离去基团。可在保护的醇(IV)中采用的合适的离去基团可包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和萘磺酸酯，或氯化物例如氯化物、溴化物或碘化物。保护的醇衍生物(IV)可依据已知方法制得，包括例如在共同转让的U.S.专利6,008,361中公开的方法，该专利的公开内容引入本发明以作参考。然而，对于本领域技术人员来说，制备这样的保护的醇的方法是已知的，或者根据本申请公开内容，是显而易见的。参见例如T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，(1991)以及其中所引用的参考文献。
                        反应方案II
保护的醇(IV)与胺(II)的缩合一般是在合适的立体位阻碱例如N，N-二异丙基乙基胺(Hunig′s碱)存在于在极性非质子传递溶剂例如二甲亚砜中于高温下进行的。然后可依据众所周知的方法将由此形成的保护的氨基醇(V)脱保护，例如，当(V)是甲硅烷化衍生物时，优选通过用四丁基氟化铵处理来脱保护。下文在指定为方法B的一般制备方法中公开了这样的缩合与脱保护的实例。
或者，如反应方案III所示，式(I)化合物还可以通过将式(Ia)化合物脱卤来制得，其中Ar代表适当取代的6-氯吡啶衍生物。
                   反应方案III
Figure A0181762600402
上述6-氯吡啶衍生物(Ia)的脱卤可依据已知方法进行。最方便地，使用金属催化剂，优选披钯碳在极性溶剂例如甲醇中进行这样的脱卤。该反应优选在室温进行数小时，即进行过夜。进行这类脱卤反应的一种方法是本领域技术人员众所周知的方法。下文在指定为方法C的一般制备方法中公开了这样的脱卤反应的实例。
至于反应方案I和II，上述式(II)胺衍生物可依据下文反应方案IV、V和VI中描述的示例性合成顺序制得。然而，应当理解，提供这样的实例仅是为了举例说明，而不应当理解为以任何方式对本发明的限制，然而，对于本领域技术人员来说，制备这样的胺衍生物的其它方法是已知的，或者根据本申请公开内容，是显而易见的。反应方案IV
上面的一般反应方案IV描述了制备胺衍生物(II)的方便的示例性合成路线，其中适当取代的茴香醚衍生物(VI)是可由其构建杂环基R5的合成平台。这样的茴香醚衍生物是本领域技术人员众所周知的，并且可依据已知方法获得或者商购获得。可如下文反应方案IVa-IVc所示将茴香醚衍生物(VI)官能化以制得杂芳基衍生物(VII)。虽然一般反应方案IV以及下文显示的与其有关的合成反应方案描述了茴香醚衍生物(VI)的应用，但是应当理解，也可以用适当取代的苯酚衍生物代替茴香醚衍生物，其中这样的苯酚与可存在于随后的合成步骤或在随后的合成步骤中使用的官能团化学相容。然后可用例如甲磺酸或三溴化硼将所生成的杂芳基衍生物(VII)去甲基化，以形成适当取代的苯酚衍生物(VIII)。然后将所生成的苯酚衍生物(VIII)与保护的氨基醇偶联，以形成胺保护的衍生物(IX)。下文实施例1中提供了这样的偶联反应的一个实例。选择适当胺保护基以形成胺保护的醇(IX)的能力在本领域技术人员的能力范围内。例如，一般的胺保护基参见例如上述且引入本发明以作参考的T.W.Greene的文献。苯酚衍生物(VIII)与胺保护的衍生物(IX)的偶联反应可依据本领域技术人员众所周知的方法进行，然而，这样的偶联反应优选通过所谓的Mitsunobu反应来进行。该反应一般是在脱水剂例如化学计算量的重氮羧基化合物例如1，1′-(偶氮二羰基)-联哌啶(ADDP)和膦例如三苯基膦存在下，于室温(或如果需要的话在高温下)在搅拌下进行的。该反应可在任何反应惰性溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或烃或卤代烃溶剂中进行。然后可以以常规方式将所形成的胺保护的衍生物(IX)脱保护，例如用甲磺酸或多种其它脱保护剂在本领域技术人员众所周知的条件下处理，包括在合适的金属催化剂例如披钯炭存在下在惰性溶剂中氢解。氢解反应一般是在室温-约90℃进行的。下文实施例2中提供了这样的脱保护反应的一个实例。
指定为反应方案IVa-IVe的下列特定反应方案举例说明了如反应方案I、II和IV中所示的不同胺衍生物(II)的合成前体的合成，其中杂环基R5如下所示。如上所述，应当理解这些实施例仅是为了举例说明而不是限制。
                   反应方案IVa
Figure A0181762600421
用噻唑、噁唑和咪唑官能化的茴香醚衍生物(VIIa)可依据如反应方案IVa所示的示例性路线，用适当取代的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物(VIa)开始制得的。这样的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物是本领域技术人员众所周知的，并且可商购获得或者可通过已知制备方法获得的。用合适的α-溴酮将硫代酰胺、酰胺或脒衍生物(VIa)环合以形成所需衍生物(VIIa)。这样的α-溴酮是本领域技术人员众所周知的，并且可商购获得或依据已知方法由本领域技术人员制得。
                    反应方案IVb
Figure A0181762600431
或者，区域异构噻唑、噁唑和咪唑衍生物(VIIb)可依据反应方案IVb所示的示例性合成路线来合成。在反应方案IVb中，依据常规方法将适当取代的茴香醚衍生物(VIb)α-卤代，优选α-溴化，例如将(VIb)与四丁基铵三溴化物(TBABBr3)或二溴巴比土酸(DBBA)反应。然后将所生成的α-溴酮(VIb′)与合适的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物反应，以形成噻唑、噁唑或咪唑衍生物(VIIb)。这样的缩合可不用溶剂进行，或者优选在极性溶剂例如醇或卤代烃如氯仿存在下进行。
                    反应方案IVc
Figure A0181762600432
中间体异噁唑或吡唑衍生物(VIIc)可依据反应方案IVc中描述的示例性路线合成。在反应方案IVc中，在有机碱例如叔丁醇钾存在下，在非质子传递溶剂例如四氢呋喃中，于高温下将酰化茴香醚衍生物(VIc)与适当取代的酯和冠醚例如18-冠-6反应。然后在极性溶剂例如乙醇中于高温下用适当取代的肼衍生物或羟基胺将二酮基衍生物(VIc′)环化，以生成吡唑衍生物(VIIc)及其区域异构体(VIIc′)。
                     反应方案IVd
中间体异噁唑或吡唑衍生物(VIId)可依据反应方案IVd所示的示例性路线合成。在反应方案IVd中，将适当取代的二酮基衍生物(IVd)与适当取代的肼衍生物或羟基胺反应，以获得苯酚衍生物(VIId)。中间体二酮基衍生物(VId)可得自商业来源，或者可依据已知方法制得。缩合反应优选是在极性溶剂例如乙醇中于高温下进行。下文实施例35提供了制备式(VIId)化合物的一个实例。
                     反应方案IVe
Figure A0181762600442
中间体咪唑衍生物(VIIe)或吡唑衍生物(VIIe′)可如上面的示例性反应方案(IVe)所示制得。如反应方案(IVe)所示，在合适的催化剂、优选乙酸铜(II)存在下，在卤代烃溶剂、优选二氯甲烷中，将适当取代的硼酸衍生物(VIe)与适当取代的咪唑或吡唑衍生物反应，以分别形成咪唑衍生物(VIIe)或吡唑衍生物(VIIe′)。硼酸衍生物(VIe)以及适当取代的咪唑或吡唑衍生物可以商购获得或通过已知方法制得。下文实施例30中提供了制备式(VIIe′)化合物的一个实例。
                      反应方案V
上面的反应方案V描述了由适当取代的氟苯衍生物(X)开始制备式(II)胺的另一示例性方法。这样的氟苯衍生物(X)可商购获得或者可通过已知方法制得。将作为可由其构建杂环基R5的合成平台的氟苯衍生物(X)与适当官能化的氨基醇反应，以获得胺(II)。氨基醇与氟苯衍生物(XI)之间的反应一般在极性非质子传递溶剂、优选二甲亚砜中，在有机碱或无机碱、优选叔丁醇钾存在下于高温下进行。下文实施例28和29中描述了反应方案V所示的胺(II)的代表性合成。
                  反应方案Va
Figure A0181762600452
上面的反应方案Va描述了其中R5代表哒嗪-3-酮基团的反应方胺V所示式(XI)杂环胺前体的方便的、通常适用的合成方法。在该反应方案中，是将氟苯原料(Xa)与肼水合物在极性质子溶剂例如乙醇中于高温下缩合，以形成胺前体(XIa)。下文实施例28中描述了反应方案Va所示的前体(XIa)的示例性合成。
                    反应方案VI
Figure A0181762600461
反应方案VI显示了由保护的胺(XII)开始制备胺中间体(II)的另一合成。将可通过已知方法制得的保护的胺(XII)官能化以形成胺(IX)，其用于在随后制备包含取代的杂环基R5的胺(IX)。下面的反应方案VIa-VId举例说明了这样的杂环基的代表性制备。一般情况下，其中X是一个键的保护的胺原料(XII)是通过将市售苯烷基胺原料衍生化而制得的。下文实施例11中公开了这样的衍生化的一个实例。当X代表氧时，这样的胺衍生物(XII)一般是通过将适当取代的市售苯酚与乙醇胺衍生物进行Mitsunobu偶联而获得的。下文实施例20中提供了这样的偶联反应的一个实例。
                  反应方案VIa
在反应方案VIa中，在标准Friedel-Crafts反应条件下将胺保护的衍生物(XIIa)酰化以形成酰基衍生物(XIIa′)。这样的酰化是本领域技术人员众所周知的，并且一般是通过在路易斯酸、即氯化铝(III)存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷或类似卤代烃溶剂中于室温或室温以下的温度用适当取代的酰氯处理(XIIa)进行的。然后将所制得的酰化衍生物(XIIa)进行α-卤代(其中所述α位是相对于酰基的酮基而言的)以形成α-卤代酮(XIIa″)。这样的α-卤代，优选α-溴代是依据常规方法，优选通过将(XIIa)与四丁基铵三溴化物(TBABBr3)或二溴巴比土酸(DBBA)反应来进行的。下文实施例21中提供了这样的α-溴化反应的一个实例。然后将所生成的优选的α-溴代酮(XIIa″)与合适的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物缩合，以分别形成保护的噻唑、噁唑或咪唑衍生物(IXa)。虽然缩合反应可在没有溶剂的条件下进行，即不使用溶剂来进行，但是为了产物纯度和易于反应后处理和纯化，该缩合反应通常优选在反应惰性溶剂，包括例如乙醇、氯仿或类似溶剂中进行。下文实施例22中提供了这样的缩合反应的一个实例。然后可按照上文反应方案IV中描述的方法，将所生成的保护的胺衍生物(IXa)脱保护。下文实施例23中提供了这样的脱保护反应的一个实例。
                   反应方案VIb
Figure A0181762600471
反应方案VIb所示的保护的三唑衍生物(IXb)可这样制得：将胺保护的酰胺衍生物(XIIb)与适当取代的二甲基氨基醛缩二甲醇在不使用溶剂的条件下于高温下反应，然后用肼水合物在冰醋酸中于高温下处理。然后按照反应方案IV中显示和描述的方法将所形成的保护的胺衍生物(IXb)脱保护。
                    反应方案VIc
反应方案VIc所示的噁二唑衍生物(IXc)可这样合成：在标准条件下，即在碱、优选有机碱例如三乙胺存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，将适当取代的酰肼(XIIc)与酰氯反应。如果需要的话，可用环化剂例如三氟甲磺酸酐处理所得二酰基肼中间体以进行闭环。然后可按照反应方案IV中显示和描述的方法将由此生成的保护的胺衍生物(IXc)脱保护。下文实施例24-27中提供了一个示例性合成路线，其中举例说明了保护的胺衍生物(IXc)的制备以及随后的其脱保护，其中Y代表-CH2-。
                    反应方案VId
Figure A0181762600481
反应方案VId所示的保护的噻唑、噁唑或咪唑衍生物(IXd)可用腈(XIId)作为原料制得。腈(XIId)一般是通过市售苯酚与乙醇胺衍生物之间的上述Mitsunobu偶联反应制得的。在反应惰性烃类溶剂例如甲苯或己烷或卤代烃溶剂例如二氯甲烷中用例如金属氢化物如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)将腈(XIId)还原，获得了醛(XIId′)。然后将所生成的醛(XIId′)卤代，以形成α-卤代醛(XIId″)。这样的α-卤代反应优选如反应方案VIa所述制得。然后将优选的α-溴醛(XIIa″)与合适的硫代酰胺、酰胺或脒衍生物缩合，以形成保护的噻唑、噁唑或咪唑衍生物(IXd)，优选也依据上文反应方案VIa中公开的方法进行缩合。之后可可按照反应方案IV中显示和描述的方法将所形成的保护的胺衍生物(IXd)脱保护。
可使用本领域技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术来分离式(I)化合物以及与其有关的多种中间体。这样的技术是本领域技术人员众所周知的，并可以包括例如所有类型色谱法(HPLC、使用常用吸附剂例如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
                        实验化学合成
通过下列实施例举例说明本发明的实施方案。然而，应当理解，本发明的实施方案并不限于这些实施例的具体详细描述，对于本领域技术人员来说，它们的其它变型是已知的，或者根据本申请公开内容是显而易见的。
实施例1
{2-[-4-(4-甲基-噁唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0181762600491
将[2-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(322mg，1.02mmol)与1-溴-2，2-二甲氧基丙烷(3.8g，20.4mmol)合并在圆底烧瓶中，并在约130℃加热约30分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取该混合物，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了所需的噁唑产物(167mg，产率为47％)。LRMS([M+H]+)＝353.1。
实施例2
        2-[4-(4-甲基-噁唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺
将实施例1的标题化合物{2-[4-(4-甲基-噁唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯(166mg，0.47mmol)溶解在甲醇(5ml)中，向所得溶液中加入10％Pd/C(50mg)和1，4-环己二烯(192mg，2.4mmol)。将该混合物搅拌约16小时，然后经由硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤器垫。将滤液真空浓缩至干，经1H NMR测定是纯化合物的所得产物(92mg，产率为90％)不用进一步纯化直接使用。LRMS([M+H]+)＝219.2。
                      实施例3
                 4-羟基硫代苯甲酰胺
在圆底烧瓶中，将4-羟基苄腈(5.00g，41.9mmol)、二乙基硫代磷酸(7.02g，41.9mmol)和水(8ml)在搅拌下于约80℃加热约30分钟。然后再向该悬浮液中加入10ml水，并将该溶液再加热约1小时。将该混合物在室温搅拌约16小时，并用水和1∶1乙醚/乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得固体(硅胶；己烷至乙酸乙酯)。分离出了产物，为黄色固体(5.54g，产率为87％)。1H NMR(CD3OD)：δ6.74(d，2H，J＝9.1Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)。
                   实施例4
           4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯酚
在圆底烧瓶中，将2-溴苯乙酮(520mg，2.61mmol)和4-羟基硫代苯甲酰胺(400mg，2.61mmol)溶解在乙醇(10ml)中，并将所得溶液加热至回流。约1小时后，将该反应冷却至约35℃，再搅拌约12小时。然后将该反应混合物真空浓缩至油状物，把残余物再溶解在乙酸乙酯和二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。然后将合并的萃取液用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩至油状物。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)。分离出了本标题产物，为白色固体(516mg，产率为78％)。LRMS([M+H]+)＝254.1。
实施例5
  {2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯
将4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯酚(516mg，2.03mmol)溶解在甲苯(6.8ml)中，并加入三苯基膦(786mg，3.00mmol)和N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸苄酯(585mg，3.00mmol)。将该溶液冷却至约0℃，并加入1，1-(偶氮二羰基)-联哌啶(757mg，3.00mmol)。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟，然后温热至室温。向该粘稠溶液中加入6.8ml甲苯和6.8ml四氢呋喃。将该反应混合物搅拌约48小时，然后过滤出固体，并用最小体积的1∶1甲苯/四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩至半固体，然后通过柱色谱法纯化(硅胶；二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)，获得了396mg纯的产物(产率为45％)。LRMS([M+H]+)＝430.9。
实施例6
         2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺
Figure A0181762600512
将{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯(396mg，0.92mmol)溶解在二氯甲烷(4.6ml)中，滴加甲磺酸(0.895ml，13.8mmol)，获得了均匀的黄色溶液。将该反应搅拌约16小时，用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠调节至碱性pH(12-13)。然后用二氯甲烷萃取该混合物，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(硅胶；二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)，以78％的产率获得了产物(213mg)。LRMS([M+H]+)＝297.2。
实施例7
 {2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0181762600521
将乙脒盐酸盐(112mg，1.18mmol)、[2-(4-溴乙酰基苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(160mg，0.39mmol)和乙醇钠(80.3mg，1.18mmol)在圆底烧瓶中合并，溶解在乙醇中，并在约80℃加热约2小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤所得均匀混合物。然后将滤液真空浓缩至油状物，通过柱色谱法纯化(硅胶；5％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，获得了92mg(产率为64％)所需产物。LRMS([M+H]+)＝352.2。
实施例8
       2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺
在氮吹扫的Parr烧瓶中，将{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯(78mg，0.22mmol)溶解在甲醇(15ml)中，一次性加入10％Pd/C(20mg)。然后将该混合物在约45psi氢化约4小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤滤器垫。将滤液真空浓缩，所得产物(49mg，产率为100％)不用进一步纯化直接使用。LRMS([M+H]+)＝218.2。
实施例9
          N-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在500ml火焰干燥的烧瓶中，将N-苯乙基乙酰胺(6.53g，40.0mmol)溶解在二氯甲烷(65ml)中，一次性加入乙酰氯(7.22g，92.0mmol)。将所得溶液冷却至约0℃，用约30分钟分批加入氯化铝(18.1g，136mmol)。将该溶液在约0℃搅拌约5分钟，移去冰浴，并将该混合物加热回流约30分钟。冷却至室温后，将该反应混合物倒入冰水上，搅拌约10分钟，然后用二氯甲烷萃取(2×100ml)。将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过NMR证实了所得白色固体(7.52g，产率为92％)的纯度为约90％，不用进一步纯化直接使用。LRMS([M+H]+)＝206.2。
实施例10
          N-[2-(4-溴乙酰基苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure A0181762600532
在圆底烧瓶中，将N-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙基]-乙酰胺(7.23g，35.2mmol)溶解在二氯甲烷(120ml)和甲醇(60ml)中。向该溶液中一次性加入四丁基铵三溴化物(17.0g，35.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后真空除去挥发物，获得了油状物，将其悬浮在100ml二氯甲烷中，并用125ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将所得水萃取液再用二氯甲烷萃取(3×100ml)，然后用水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化油状粗产物(硅胶；二氯甲烷至7％甲醇/二氯甲烷)，将所得物质用110ml水洗涤，获得了8.27g(产率为83％)纯的产物，为白色固体。LRMS([M-1]-)＝283.0，284.9。实施例11
     N-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
Figure A0181762600541
在圆底烧瓶中，将硫代苯甲酰胺(357mg，2.60mmol)和N-[2-(4-溴乙酰基-苯基)-乙基]-乙酰胺(740mg，2.60mmol)在乙醇(30ml)中合并，并在约80℃加热约3小时。然后将该反应混合物真空浓缩，获得了灰白色固体。通过NMR证实了所得产物(838mg，产率为100％)是纯化合物，不用进一步纯化直接用于下一个步骤。LRMS([M+H]+)＝323.2。
实施例12
            2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基胺
Figure A0181762600542
在圆底烧瓶中，将N-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基}乙酰胺(838mg，2.60mmol)加到5.0ml浓盐酸中，并将所得溶液在约120℃加热约16小时。然后将该溶液冷却至约0℃，用5M氢氧化钠调节至pH12，并用4份二氯甲烷萃取。然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(硅胶；二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，获得了产物(617mg，产率为85％)。LRMS([M+H]+)＝281.2。
实施例13
     N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A0181762600551
在500ml火焰干燥的烧瓶中，将苯叔丁胺盐酸盐(5.0g，26.9mmol)和吡啶(7.0ml，86.2mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中。将所得溶液冷却至约0℃，用约4分钟滴加三氟乙酸酐(7.6ml，53.9mmol)。将该溶液在约0℃搅拌约5分钟，然后移去冰浴。在室温搅拌约90分钟后，再将该反应混合物冷却至约0℃，加入100ml饱和氯化铵水溶液。然后分离出有机层和水层，再用100ml二氯甲烷萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得白色固体(6.35g，产率为96％)不用进一步纯化直接使用。LRMS([M-1]-)＝244.2。
实施例14
 N-[2-(4-乙酰基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A0181762600552
向火焰干燥的250ml烧瓶中加入N-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.93g，24.2mmol)、乙酰氯(4.00g，55.6mmol)和二氯甲烷。将所得溶液冷却至约0℃，用约30分钟分批加入氯化铝(III)(11.0g，82.2mmol)。在加入期间，溶液由无色变为绿棕色。加入完成后，将该溶液加热回流约30分钟，然后冷却至室温，并倒入300ml冰水中。搅拌约10分钟后，用125ml二氯甲烷稀释该混合物，并分离各层。再用125ml二氯甲烷萃取水层。然后将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过NMR证实了纯度为约85％的所得油状物(6.9g，产率为99％)不用进一步纯化直接用于随后的反应。LRMS([M+1]+)＝288.2。
实施例15
 N-[2-(溴乙酰基苯基)-1，1-二甲基乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
在圆底烧瓶中，将N-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(6.90g，21.0mmol)溶解在二氯甲烷(66ml)和甲醇(33ml)中。向该溶液中一次性加入四丁基铵三溴化物(10.6g，22.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后真空除去挥发物，获得了油状物，重悬在100ml二氯甲烷中，并用125ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取。再用二氯甲烷(3×10ml)萃取该水萃取液，将合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化该油状粗产物(硅胶；60％二氯甲烷/己烷至10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得产物(5.18g)从己烷中重结晶，获得了3.14g(产率为41％)纯产物，为蓬松的白色固体。
实施例16N-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A0181762600562
在圆底烧瓶中，将N-[2-(溴乙酰基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(388mg，1.06mmol)和硫代乙酰胺(80mg，1.06mmol)溶解在乙醇(10ml)中，将该混合物在约80℃加热2.5小时。将该反应混合物真空浓缩至油状物，不用进一步纯化直接用于随后的反应。LRMS([M+1]+)＝343.2。
实施例17
    1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基胺
在圆底烧瓶中，将N-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯基]-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(～362mg，1.06mmol)悬浮在7.5ml 2∶1(v∶v)甲醇/四氢呋喃中，并滴加5M氢氧化钠(3.2ml，15当量)。该溶液由无色变为金棕色，然后在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物真空浓缩以除去挥发物，将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。除去水层，用乙酸乙酯洗涤2次。然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了产物(242mg，两步的产率为93％)，其不用进一步纯化直接使用。LRMS([M+1]+)＝247.3。
实施例18{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0181762600572
将[2-(4-氨基甲酰基甲基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(605mg，2.05mmol)和N，N-二甲基乙酰胺酮缩二甲醇(5ml)合并，并在约120℃加热约90分钟。让该橙色溶液冷却至室温，并真空浓缩。然后将所得油状物溶解在乙酸(6ml)中，并向该溶液中加入肼水合物(0.20ml，4.10mmol)。将该混合物在约90℃加热约90分钟，然后倒入水中，并通过加入5M氢氧化钠调节至pH7。将该混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；氯仿至4％甲醇/氯仿)，获得了403mg(产率为59％)所需产物。LRMS([M+H]+)＝333.2。实施例19
  2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-乙基胺
向{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.14mmol)在二氯甲烷(10ml)内的溶液中加入三氟乙酸(1.7ml)。将所得混合物搅拌约30分钟，然后真空浓缩。将所得油状残余物溶解在乙酸乙酯中，用氢氧化钠水溶液调节至pH10。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了120mg(产率为45％)胺产物。LRMS([M+H]+)＝233.1。
实施例20
       [2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
在装配有机械搅拌器的圆底烧瓶中，将4-羟基苯乙酮(5.00g，36.7mmol)溶解在甲苯(122ml)中，加入三苯基膦(14.4g，55.1mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(10.8g，55.1mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，一次性加入1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(13.9g，55.1mmol)。让该反应混合物温热至室温。搅拌10分钟，然后向该浓稠溶液中加入122ml甲苯和122ml四氢呋喃。将该反应混合物再搅拌24小时，过滤出固体。将滤液真空浓缩，通过柱色谱法纯化所得固体(硅胶；己烷至2∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了9.68g(产率为84％)所需产物，为白色固体。LRMS([M-1]-)＝312.2。
实施例21
        [2-(4-溴乙酰基苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
Figure A0181762600591
将[2-(4-乙酰基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(10.2g，32.5mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)中，一次性加入四丁基铵三溴化物(15.7g，32.5mmol)。将该反应混合物搅拌约16小时，然后用水处理。用乙酸乙酯萃取水相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和Na2S2O3洗涤。用硫酸镁将合并的有机萃取液干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(硅胶；己烷至2∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了无色油状物，该油状物在静置时会固化(11.5g，产率为90％)。
实施例22
  {2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯
Figure A0181762600592
将乙酰胺(2.95g，50.0mmol)和[2-(4-溴乙酰基苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(1.20g，3.06mmol)在圆底烧瓶中合并，并在约130℃加热约90分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，将所得橙色固体在乙酸乙酯与水之间分配，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得固体粗产物(硅胶；二氯甲烷至10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，获得了621mg(产率为58％)产物，为白色固体。LRMS([M+H+])＝353.3。
实施例23
       2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺
将含有{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸苄酯(788mg，2.07mmol)的圆底烧瓶用氮气吹扫，并加入10％Pd/C(200mg，20wt％)、乙酸乙酯(15ml)和甲醇(5ml)。然后向该混合物中加入1，4-环己二烯(0.90ml，9.60mmol)，并将该溶液在室温搅拌约1小时。然后将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(硅胶；二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，获得了456mg(产率为89％)所需产物。LRMS([M+H]+)＝247.2。
实施例24亚氨二碳酸，[2-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-2-氧代乙基]苯氧基]乙基]-，二(1，1-二甲基乙基)酯
在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺(7.78g，37.3mmol)溶解在二甲亚砜(30ml)中，在室温一次性加入二碳酸二叔丁酯(12.2g，55.9mmol)。将该反应搅拌约90分钟后，加入二甲基氨基吡啶(4.56g，37.3mmol)和另外8.14g(37.3mmol)二碳酸二叔丁酯。总共约4小时后，再加入一部分二甲基氨基吡啶(12.2g，55.9mmol)，将该反应搅拌过夜。然后将该混合物用乙醚(150ml)稀释，并倒入水(150ml)中。用乙醚将水相萃取2次，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(硅胶；5％乙酸乙酯/己烷35％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(11.5g，22.6mmol)。
实施例25
苯乙酸，4-[2-(二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-，酰肼
Figure A0181762600602
向含有在甲醇(30ml)中的亚氨二碳酸，[2-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-2-氧代乙基]苯氧基]乙基]-，二(1，1-二甲基乙基)酯(3.10g，6.09mmol)的圆底烧瓶中滴加肼一水合物(1.03ml，21.3mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后真空浓缩至油状物。将残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并用二氯甲烷萃取。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶；二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)，获得了1.63g(产率为65％)所需产物，为油状物，该油状物在静置时会固化。
实施例26苯乙酸，4-[2-(二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-2-苯甲酰基酰肼
Figure A0181762600611
向苯乙酸，4-[2-(二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-，酰肼(760mg，1.86mmol)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中加入苯甲酰氯(0.258ml，2.22mmol)和三乙胺(0.310ml，2.22mmol)。将所得溶液搅拌约24小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了固体粗产物。通过柱色谱法纯化所得粗产物(硅胶；己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，获得了451mg(产率为47％)产物，为白色固体。LRMS([M-H]-)＝512.1。
实施例27
   2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基胺
Figure A0181762600612
向苯乙酸，4-[2-(二[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙氧基]-2-苯甲酰基酰肼(435mg，0.847mmot)在二氯甲烷(12ml)内的溶液中加入吡啶(0.150ml，1.86mmol)。将该混合物冷却至约-10℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.299ml，1.78mmol)。加入完成后，移去冷却浴，将该反应混合物搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(硅胶；二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，获得了60mg(产率为25％)产物胺。LRMS([M+H]+)＝296.1。
实施例28
         6-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮
在圆底烧瓶中，将4-(4-氟-苯基)-4-氧代丁酸(4.90g，25.0mmol)和肼水合物(1.70ml，35.0mmol)溶解在乙醇(50ml)中，将该反应混合物在约80℃加热约90分钟。将该混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将所得固体悬浮在乙醇(10ml)中并搅拌10分钟，然后将该混合物过滤，获得了纯的产物(4.14g，21.5mmol，产率为86％)。LRMS([M+H]+)＝193.2；m.p.191-193℃。
实施例29
    6-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮
Figure A0181762600622
在火焰干燥的圆底烧瓶中，将乙醇胺(1.7ml，28.1mmol)溶解在二甲亚砜(9.5ml)中，向该溶液中加入叔丁醇钾(95％，3.3g，28.1mmol)。将该混合物在约65℃搅拌约10分钟，然后加入6-(4-氟苯基)-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(3.6g，18.7mmol)。将该深色溶液在约80℃加热约12小时，然后冷却至室温。加入水，过滤出所得黄褐色固体。然后通过柱色谱法纯化该固体粗产物(硅胶；5％甲醇/二氯甲烷至15％甲醇/二氯甲烷)，获得了产物，为白色固体(1.5g，产率为34％)。LRMS([M+H]+)＝234.2。
实施例30
               1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
将乙酸铜(II)(960mg，5.28mmol)加到装有在二氯甲烷中的吡唑(240mg，3.52mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(1.07g，7.04mmol)、4分子筛(1.35活化粉末)和吡啶(570μl，7.04mmol)的火焰干燥的烧瓶中。将该反应在室温搅拌约2天，然后经由硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶；用8％乙酸乙酯/己烷等度洗脱)，获得了381mg(2.18mmol，产率为62％)本标题化合物。LRMS([M+H]+)＝175.2。
实施例31
                4-吡唑-1-基-苯酚
将实施例30的标题化合物1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑(400mg，2.30mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中，并将该溶液冷却至-78℃。用约5分钟向该溶液中滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，5.05ml)，获得了棕色溶液。将该反应混合物搅拌30分钟，移去冷却浴，将该混合物在室温再搅拌3小时。将该混合物倒入水中，并将所得混合物调节至约pH8。用二氯甲烷萃取该混合物(3×25ml)，将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(25％乙酸乙酯/己烷)，获得了183mg(产率为50％)所需产物，为油状物。LRMS([M+H]+)＝161.1。实施例32
             2-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-乙基胺
Figure A0181762600641
向圆底烧瓶中加入4-吡唑-1-基-苯酚(175mg，1.09mmol)，然后加入3.6ml甲苯、三苯基膦(430mg，1.64mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(320mg，1.64mmol)。将该溶液冷却至0℃，并加入1，1′-(偶氮二羰基)-联哌啶(414mg，1.64mmol)。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟，然后温热至室温。向该粘稠的溶液中加入3.6ml甲苯和3.6ml四氢呋喃。将该反应混合物搅拌约48小时，过滤出固体沉淀，并用最小体积的1∶1甲苯/四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩，获得了中间体[2-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-乙基]氨基甲酸苄酯，为油状物，直接用于下一步骤。
将上述苄酯粗产物(1.23g)溶解在甲醇(5ml)中，向所得混合物中加入10％Pd/C(350mg)和甲酸铵(315mg，5.0mmol)。将该混合物搅拌约16小时，然后经由硅藻土过滤。将滤液真空浓缩至干，然后将残余物悬浮在水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(15％甲醇/二氯甲烷)，获得了130mg(两个步骤的产率为57％)所需产物。
实施例33
    2-[4-(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺
在火焰干燥的圆底烧瓶中，将乙醇胺(836mg，13.7mmol)溶解在二甲亚砜(2.7ml)中，向该溶液中加入叔丁醇钾(95％，1.54g，13.7mmol)。将该混合物在约65℃搅拌约10分钟，然后加入5-(4-氟-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(630mg，2.74mmol)。将该深色溶液在约85℃加热约18小时，然后冷却至室温。加入水，通过过滤收集所得黄褐色固体。通过柱色谱法纯化粗产物(5％甲醇/二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，获得了产物，为白色固体(255mg，产率为25％)。LRMS([M+H]+)＝272.2。
实施例34
                 4-[1，2，3]噻唑-4-基-苯酚
将4-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，3]噻唑(1.06g，5.50mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并将该溶液冷却至约-78℃。向该溶液中滴加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，12.1ml)，获得了棕色溶液。将该反应混合物搅拌约15分钟，移去冷却浴，将该混合物在室温再搅拌12小时。将该混合物倒入水中，并将所得混合物调节至约pH6。用二氯甲烷萃取该混合物(3×100ml)，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了924mg(产率为94％)所需产物，为黄褐色固体。LRMS([M+H]+)＝179.1。
实施例35
          2-(4-[1，2，3]噻唑-4-基-苯氧基)-乙基胺
Figure A0181762600652
向圆底烧瓶中加入4-[1，2，3]噻唑-4-基-苯酚(875mg，4.90mmol)，并加入16ml甲苯、三苯基膦(1.93g，7.36mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(1.44g，7.36mmol)。将该溶液冷却至0℃，并加入1，1′-(偶氮二羰基)-联哌啶(1.86g，7.36mmol)。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟，然后让其温热至室温。向该粘稠的溶液中加入16ml甲苯和16ml四氢呋喃。将该反应混合物搅拌约48小时，过滤出固体沉淀，并用最小体积的1∶1甲苯/四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩，获得了粗产物，通过柱色谱法纯化(50％己烷/乙酸乙酯)，获得了[2-(4-[1，2，3]噻唑-4-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(3.0g，产率为57％)。
将上述苄酯溶解在二氯甲烷(7ml)中，向该溶液中甲磺酸(1.35ml，20.9mmol)。将所得溶液在约35℃加热约2小时，并用二氯甲烷和水稀释。用5N氢氧化钠将pH调节至约12，用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(20％甲醇/二氯甲烷)，获得了168mg(产率为59％)所需胺产物。LRMS([M+H]+)＝222.2。
实施例36
            4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑
Figure A0181762600661
向圆底烧瓶中加入碳酸钾(1.45g，10.5mmot)和乙醇(14ml)。向该混合物中加入羟基胺盐酸盐(730mg，10.5mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-丙二酸酐(1.25g，7.00mmol)。将该反应混合物在约80℃加热约3小时。然后将该反应混合物真空浓缩至约四分之一体积，并在水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取该混合物，将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至深色油状物。通过柱色谱法纯化粗产物(10％乙酸乙酯/己烷)，获得了1.06g(产率为86％)所需产物。LRMS([M-H]-)＝174.1。
实施例37
               4-异噁唑-4-基-苯酚
向圆底烧瓶中加入D，L-蛋氨酸(1.30g，8.73mmol)、4-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑(1.02g，5.82mmol)和甲磺酸(24ml)。将所得溶液在约70℃加热至约18小时，然后让其冷却至室温，并倒入冰水上。将该混合物调节至约pH4，将该多相混合物过滤。用水洗涤固体，然后干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体(640mg，产率为68％)。LRMS([M-H]-)＝160.0。
实施例38
    [2-(4-异噁唑-4-基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
Figure A0181762600671
向圆底烧瓶中加入4-异噁唑-4-基-苯酚(570mg，3.54mmol)，并加入12ml甲苯、三苯基膦(1.39g，5.30mmol)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(1.04g，5.30mmol)。将该溶液冷却至0℃，并加入1，1′-(偶氮二羰基)-联哌啶(1.34g，5.30mmol)。将该混合物在约0℃搅拌约10分钟，然后让其温热至室温。向该粘稠的溶液中加入12ml甲苯和12ml四氢呋喃。将该反应混合物搅拌约24小时，过滤出固体沉淀，并用最小体积的1∶1甲苯/四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩，获得了粗产物，通过柱色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物，为白色固体(1.06g，产率为88％)。
实施例39
           2-(4-异噁唑-4-基-苯氧基)-乙基胺
Figure A0181762600672
将[2-(4-异噁唑-4-基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(1.00g，2.81mmol)溶解在二氯甲烷(14ml)中，并加入甲磺酸(2.73ml，42.2mmol)。将所得溶液在约35℃加热约2小时，并用二氯甲烷和水稀释。用5N氢氧化钠将pH调节至约12，用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(20％甲醇/二氯甲烷)，获得了202mg(产率为53％)所需的胺。LRMS([M+H]+)＝205.3。
式(I)化合物可依据在反应方案I、II和III中描述的3种一般制备方法，使用合适的合成前体，包括在上文实施例1-38中公开的前体或其类似物制得，这3种方法在下文中分别称为方法A、方法B和方法C。方法A(反应方案I)(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇
Figure A0181762600681
在圆底烧瓶中，将(R)-2-氯-5-环氧乙烷-吡啶(U.S.专利5,541,197)(73.0mg，0.477mmol)和实施例4的标题化合物(2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺)(212mg，0.716mmol)溶解在5ml乙醇中，并将该混合物在约80℃加热约16小时。然后将该溶液真空浓缩至油状物，通过柱色谱法纯化油状物(二氯甲烷至2％二氯甲烷/甲醇)，获得了107mg(0.236mmol，50％)本标题化合物，为白色固体。LRMS([M+H]+)＝452.2。
使用合适的原料，按照类似于制备方法A的标题化合物所用的方法制得了下列化合物：(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯吡啶-3-基)-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙醇；(R)-N-[2-氯-5-(2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基｝-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-环戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基}-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基｝-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[3-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；和(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇。方法B(反应方案II)(R)-N-[5-(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-乙酰胺
在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺(175mg，0.747mmol)和甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基酯(231mg，0.498mmol)溶解在二甲亚砜(0.50mL)中，并一次性进入二异丙基乙基胺(0.105mL，0.600mmol)。将所得混合物在约80℃加热约16小时，然后在乙醚与水之间分配。用乙醚将水相萃取4次，然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得白色固体(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，获得了117mg(45％)白色固体。LRMS([M+1]+)：527.1。(R)-N-[5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)吡啶-2-基]-乙酰胺
在室温向(R)-N-[5-(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-{2-[4-(2-甲基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(115mg，0.218mmol)在四氢呋喃(1.5mL)内的溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，0.65mL，0.65mmol)。将所得溶液搅拌约2.5小时，然后将该反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将该混合物的pH调节至约10-11，然后用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，获得了75mg(83％)所需产物。LRMS([M+1]+)：413.2。(R)-1-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇
Figure A0181762600751
在圆底烧瓶中，将(R)-N-[5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(74mg，0.18mmol)溶解在1.0mL乙醇中，向该溶液中加入1.0mL 2M氢氧化钠。然后将该反应混合物在约80℃加热约20分钟，之后用水稀释，并调节至约pH11。用4份二氯甲烷萃取水相，将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得粗产物(二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷)，获得了49mg(74％)所需产物。LRMS([M+1]+)：371.2。方法C(反应方案III)2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇
Figure A0181762600752
在氮气吹扫过的圆底烧瓶中，将1-(6-氯-吡啶-3-基)-2-{2-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇(107mg，236mmol)溶解在甲醇(2.3ml)、THF(0.5ml)和乙酸乙酯(0.5ml)的混合物中。然后依次加入披钯炭(10％，107mg，100wt％)和甲酸铵(149mg，2.36mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，经由硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液浓缩至白色固体，通过柱色谱法纯化(二氯甲烷至4％甲醇/二氯甲烷)，获得了浅黄色固体(44mg，44％)。LRMS([M+H]+)＝418.3。
使用合适的原料，按照类似于制备方法C的标题化合物所用的方法，制得了下列化合物：(R)-1-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[3-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[3-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-5-基苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4H-[1，2，4]噻唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苄氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-环戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[1，1-二甲基-2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{1，1-二甲基-2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[3-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-6-{4-[2-(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-4，5-二氢-哒嗪-3-酮；(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-(4-(2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(3-甲基-4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基｝-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基｝-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；(R)-2-{2-[3-(2-苯基)-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；(R)-2-[2-(4-吡唑-3-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；和(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇。成盐
式(I)化合物的盐酸盐可依据下述实施例制得。
将化合物(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇(40mg，0.095mmol)溶解在约3ml二氯甲烷中，向该溶液中滴加1.0M HCl的乙醚溶液(0.28ml，0.28mmol)。将所得浑浊的悬浮液真空浓缩，获得了47mg白色固体。生物测定
式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐在本发明实施中的应用可通过在至少一个下述测定方案中的活性来证实。
                          测定1对β3受体而不是对β1和β2肾上腺素能受体的选择性
体外β3受体激动剂活性以及对β3受体而不是对β1和β2肾上腺素能受体的选择性可通过测定中国仓鼠卵巢细胞中环腺苷酸(cAMP)的积聚来测定。
按照American Type Culture Catalog of Cell Lines andHybridomas，Seventh Edition，1992，p.36，ATCC CCL 61 CHO-K1中描述的方法，将用人β1、β2或β3肾上腺素能受体的cDNA特定转染的中国仓鼠卵巢细胞在含有10％胎牛血清、500mg/ml遗传霉素、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和250ng/ml二性霉素的Ham′s F12培养基(Gibco BRL，Life Technologies，Inc.，Grand Island，NY)中生长至铺满。化合物是制成在DMSO(0.1％DMSO终浓度)中的25mM贮备液，在Ham′s F12培养基中稀释，并以10-10至10-5M的浓度与10-5M异丁基甲基黄嘌呤一起加入以抑制磷酸二酯酶活性。然后将培养基与细胞在37℃培养60分钟。在培养结束时，抽吸出培养基，将细胞在0.01N HCl中裂解。然后使用得自New England Nuclear(Burlington，MA)的试剂盒通过放射免疫测定(RIA)测定cAMP的细胞含量。在cAMP的细胞含量与β1、β2或β3肾上腺素受体的激动作用之间有直接相关性。使用10-5M的非选择性、全β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素作为阳性对照。
                      测定2
许多G蛋白偶联受体(GPCR)表现出至少两种激动剂亲和性状态。结合GPCR的高亲和性激动剂需要受体与GDP-结合的异三聚G蛋白复合物的结合或偶联。低亲和性激动剂结合位点是未偶联受体状态的指示。可通过加入GTP或其类似物将高亲和性激动剂结合位点转化成低亲和性位点。在没有激动剂存在的情况下，G蛋白对GDP表现出高亲和性。在激动剂存在下，G蛋白对GTP表现出高亲和性。因此，当把激动剂和GTP加到受体/G蛋白复合物中时，GTP替换GDP，并将受体从G蛋白上解偶联下来。对于激动剂的两个亲和性状态可在放射性配体竞争性结合测定中检测。对于许多GPCR的激动剂，一般观察到了两位点拟合，并且可使用市售软件计算。高亲和性位点(KiH)相当于G蛋白偶联状态，并且对于β3-肾上腺素受体，与刺激cAMP积聚的功能性ED50良好地相关。
为了确定减弱[125I]氰基吲哚洛尔(ICYP)与β3肾上腺素能受体的结合的化合物，可使用下列放射性配体结合测定。放射性配体结合测定ICYP β3肾上腺素能受体竞争性结合测定
[125I]ICYP的比活性是2000Ci/mmol。在放射分解时ICYP发生突变性降解。因此，比活性总是保持在2000Ci/mmol，但是浓度将随着时间降低。ICYP的终浓度为250pM。因此，需要制备2.5nM(10×)贮备液。[125I]CYP可得自New England Nuclear，Boston，MA。竞争剂
在96孔格式中的13条竞争性曲线中可测试最高达4种化合物。单一化合物的一个实例如下所示。[化合物1]A1，2 -10B1，2 -9.3C1，2 -9D1，2 -8.3E1，2 -8F1，2 -7.3G1，2 -7H1，2 -6.3A3，4 -6B3，4 -5C3，4 -4D1，3 吲哚洛尔E3，4 全体
下一个化合物应当在F3，4开始。将两对全体和非特异性结合加到平板中。孔E3，4和G7，8是关于总的cpm结合。孔D3，4和H7，8是关于为了测定非特异性结合的100μM吲哚洛尔。向每个孔中按顺序加入：向“全体”孔中加入20μl缓冲液向吲哚洛尔孔中加入20μl 1mM吲哚洛尔向合适的孔中加入20μl各浓度的化合物向所有孔中加入20μl 2.5nM ICYP稀释至15μg/160μl的160μl膜操作1.对于使用96孔微量滴定板的具有GF/C滤器的Packard 96孔Unifilter(Packard；Meriden，CT)，设立测定。2.在振摇下于室温培养90-120分钟。3.使用Packard细胞收获器(Packard；Meriden，CT)，将样本抽吸到处理头内。使用预浸泡的(0.3％PEI)滤器。4.用冷的洗涤缓冲液洗涤4次。5.将平板干燥，向每个孔中加入25μl Microscint(ICN Manufacturers；Costa Mesa，CA)。6.在Wallacβ平板读数器(Wallac；Turku，Finland)中计数样本。结合缓冲液50mM Hepes/10mM MgCl2，pH7.4(由10×贮备液制备的)0.2％BSA(级分V)蛋白酶抑制剂(由100×贮备液制备的)100μg/ml杆菌肽100μg/ml苄脒5μg/ml抑蛋白酶肽5μg/ml亮抑蛋白酶肽洗涤缓冲液50nM Hepes/10mM MgCl2，pH7.4，冰冷的(由10×贮备液制备的)
                      测定3氧消耗量
本领域技术人员已知的是，在增加的能量消耗期间，动物消耗的氧的量通常增加。此外，代谢燃料例如葡萄糖和脂肪酸被氧化成CO2和H2O，同时释放出热量，这种作用在本领域内通常称为生热作用。因此，测定动物，包括人和宠物中的氧消耗量能间接测定生热作用，并且本领域技术人员可在动物例如人中使用间接量热法以测定这样的能量消耗。
式(I)化合物，其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐产生生热反应的能力可依据下述使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)的测定方案来证实。
全动物氧消耗量可使用回路间接量热计(OxymaxTM，ColumbusInstruments，Columbus，OH)测定。在每次实验前用氮气和气体混合物(0.5％二氧化碳、20.5％氧气、79％氮气；Abco Industrial Supplies，Waterford，CT)校准气体传感器。将雄性Sprague-Dawley大鼠(300-380g体重)置于量热计的密封室(43×43×10cm)中，将密封室置于活度监测器中。将经过该室的气流速度设置为1.6-1.7升/分钟。量热计软件根据经过密封室的流速和在入口和出口部分的氧含量差异计算氧消耗量(ml/kg/小时)。活度监测器具有15条红外光束，这些光束的每个轴彼此间隔一英寸；当两个连续光束被打破时记录流动活度(相同光束的重复间断未记录)，结果作为计数记录。在2.5-3小时的期间内，每10分钟测定一次基准氧消耗量和流动活度。在基准期间结束时，将密封室打开，通过口服管饲法施用测试化合物(0.01-20mg/kg，在水、0.5％甲基纤维素或其它合适的载体中制备)或等量载体。在给药后的2-6小时内，每10分钟测定一次氧消耗量和流动活度。通过将给药后的值平均，并除以基准氧消耗量来计算氧消耗量(将除第一个小时以外的值)的改变百分比。将在其中流动活度超过100个计数的期间内获得的氧消耗量值从计算中排除出去。因此，因此，这些值代表静止氧消耗量的改变百分比。
                      测定4降血糖活性
可依据下述测定方案，借助于测定当与其它测试化合物和标准相比时的剂量，测试式(I)化合物的降血糖活性。
在标准动物饲养惯例下，将5-8周大小的C57 BU6J-ob/ob小鼠(Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)在66℃的环境温度下饲养，每个笼子中5只小鼠。1周的环境适应后，在任何治疗前，将动物称重，并经由眼流血收集25微升血液。立即在保持于冰上的管中用含有2％肝素钠将血样进行1∶5稀释。将血样离心2分钟以除去血红细胞，使用临床自动分析器(Abbott SpectrumCCx；Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)分析上清液中的葡萄糖浓度。然后将动物重新分组，分成每个笼子5只小鼠的组，使各组的平均葡萄糖值类似。之后用测试化合物(0.01-20mg/kg)、阳性对照例如恩格列酮或ciglitazone(50mg/kg p.o.)(U.S.专利4,467,902；Sohda等人，Chem.Pharm.Bull.， 32，4460-4465，(1984))或载体对小鼠每天给药一次或两次，给药5天。所有化合物都通过口服管饲法在由0.5％w/v甲基纤维素组成的载体中给药或者用其它合适的载体给药。在第5天，将动物再次称重并采集血样(经由眼途径)以如上所述测定血糖水平。然后通过下述公式计算血糖：血糖(mg/dl)＝样本值×5×1.67＝8.35×样本值其中5是稀释因子，1.67是血浆血细胞比容校正(假定血细胞比容是40％)。
用载体给药的动物保持基本上不变的高血糖水平(例如300mg/dl)，而阳性对照对照具有降低的血糖水平(例如130mg/dl)。测试化合物的降血糖活性以％血糖标准化值表示。例如，与阳性对照相同的血糖水平以100％表示。
                       测定5β1和β2受体选择性
对β1和β2受体的体内选择性可通过测定有意识的插入导管的大鼠(雄性，Sprague-Dawley，300-400g体重)的心搏率、血压和血浆钾浓度来确定。为了植入导管，用戊巴比妥(50-60mg/kg i.p.)将大鼠麻醉，在左颈动脉中插入PE50套管。将导管在皮下延伸，在颈背部外置，填充聚乙烯吡咯烷酮在肝素化盐水中的溶液，用火焰密封，并塞住。手术7天后进行实验。在实验的当天，将导管的塞子打开，并用盐水冲洗。至少30分钟后，通过将导管连接在压力传感器上来测定心搏率和血压的基准值，在Grass Model 7多波动记录仪(Grass MedicalInstruments，Quincy，MA)记录结果，并且从动脉导管获得基准血样(0.5ml)。获得基准值后，通过口服管饲法施用测试化合物，在第15、30、45和60分钟测定血压(测定β2活性)和心搏率(测定β1活性)，在第30和60分钟获得用于钾测定的血样(β2)。异丙肾上腺素—一种非选择性β-激动剂可作为阳性对照以0.001-1mg/kg的剂量测试(在盐水载体中皮下注射)。通过火焰分光光度法测定血浆中的钾。为了测定变化，从给药后值的平均值减去基准值。
                        测定6减轻肠蠕动
式(I)化合物具有减轻肠蠕动的作用，并因此可用于辅助治疗不同的胃肠道疾病例如过敏性肠综合征、胃溃疡、食管炎、胃炎、十二指肠炎(包括由Helicobacter pylori引起的十二指肠炎)、肠溃疡(包括炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和直肠炎)和胃肠道溃疡。有人提出非括约肌平滑肌收缩的能动性是由β3肾上腺素能受体介导的。获得对β1和β2受体具有较小活性的β3特异性激动剂将有助于药理控制肠蠕动，同时没有心血管影响。
式(I)化合物治疗或预防肠蠕动病症的体内活性可依据下述测定方案测定。给禁食18小时的雄性Sprague-Dawley起源(CD)大鼠(175-225g)施用0.01-20mg/kg p.o.测试化合物或载体(蒸馏水)。施用测试化合物30分钟后，给大鼠口服施用含有约20,000cpm51Cr的0.25ml铬酸钠在0.9％盐水中的溶液(比活度为350mCi/mg Cr)。20分钟后，将大鼠处死，然后将胃食管、幽门和回肓肠接合处结扎，并取出胃和小肠。将小肠分成10份等长片段，用γ计数器测定胃和每份长度的小肠。然后可通过比较相对于肠加胃中的总放射性量的肠中的放射性量来确定胃排空比例。此外，使用放射性标记物的几何学中央分布作为经过胃和肠的整个通过比例的量度标准。几何学中央是通过将每个片段中的51Cr分数乘以片段数目所得的乘积加和起来而计算的：几何学中央＝S((每个片段中的51Cr分数)×(片段数目))。对于这些计算，将胃视为片段0，10个肠片段编号为1-10。因此，几何学中央0.0是指保留在胃中的51Cr的整个负荷。将得自两个实验的数据合并，使用Dunnett′s多重比较检验进行统计学评价。
或者，在8组中，可用甲氧氟烷将禁食过夜的雄性Sprague-Dawley(CD)大鼠(175-225g)麻醉。之后制作小的腹部切口，并将幽门结扎。结扎后，立即将测试化合物或载体(蒸馏水)注射到邻近的十二指肠内。测试化合物的剂量应当是0.01-20mg/kg体重。然后将切口闭合，让大鼠从麻醉中恢复。结扎2小时后，将大鼠处死，收集胃液并通过离心使其变澄清。测定分泌物的总体积重量比，并使用自动滴定仪通过用0.1N氢氧化钠滴定至pH7.0来测定酸度。然后将得自两个实验的数据合并。用10mg/kg抗分泌组胺H2-受体拮抗剂西咪替丁治疗的一组大鼠可用作阳性对照。可使用Student′s t-检验进行统计学评价。
依据下列测定方案在分离的豚鼠回肠中测定关于松弛收缩的回肠的体外活性。在约30℃将新分离的豚鼠回肠片段(长度约为1.5cm)固定在含有台罗德氏生理盐溶液的组织浴中，并连续充入氧气∶二氧化碳(95％∶5％)。然后在4.0克张力下将组织平衡60-90分钟以获得稳定的基线。以累积的方式向该组织浴中加入组胺，获得1nM-10mM的浓度。在Grass Physiograph(Grass Medical Instruments，Quincy，MA)上记录每次加入组胺后所产生的最大张力。然后用台罗德氏溶液将组织洗涤数次，将基准张力再调节至4.0克，再次获得稳定的基线。之后将每个组织暴露于一个浓度的测试化合物(1nM-10mM)或载体，平衡30分钟后，重复组胺剂量反应曲线。将得自多个实验的结果标准化(0-100％)以获得对照组织的最大反应，并以不在和在测试化合物存在下的最大张力百分比对组胺浓度的log值绘制曲线。
                        测定7 抗胃溃疡的保护作用
不给重70-120g的雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Wilmington，MA)食物(但不是水)。然后在90分钟的时间内容许它们获得食物。之后给它们口服施用单一剂量的测试化合物(0.01-20mg/kg，在1ml/100g的给药体积中)，然后皮下注射消炎痛(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)(60mg/kg，1ml/100g体重)。对照大鼠接受皮下注射消炎痛和口服施用β3-肾上腺素能受体激动剂的载体(0.5％甲基纤维素的蒸馏水溶液)。然后继续让动物能够获得食物，但是不让它们获得水。施用消炎痛6小时后，通过颈脱位法处死大鼠。然后取出胃，沿着最大曲率切开，并用0.9％盐水洗涤。由不知道给药方案的观察者进行胃损伤的评价。将分成1mm2区段的透明塑料网格置于窦上面，将肉眼可见的损伤面积作为以mm2为单位表示的可见损伤的总面积进行评价。之后将该值作为总窦面积的百分比表示。
                        测定8 抗镇静剂活性
由Charles River，Wilmington，MA获得重20-25g的雄性CD1小鼠和重200-250g的Sprague-Dawley大鼠。将式(I)测试化合物溶解在水中。将化合物以10ml/kg的体积对小鼠给药，以2ml/kg的体积对大鼠给药。对照动物接受载体。关于下列参数的正测试结果表明了抗镇静剂活性。(1) 对利血平引起的低温的拮抗作用
给小鼠施用利血平(2.5mg/kg i.p.，溶解在1％柠檬酸中)。3.5小时后测定其直肠温度。然后将小鼠分成不同的组，以在每组中获得相同的平均直肠温度。半小时后(即施用利血平4小时后)，给小鼠施用载体或测试化合物。90分钟后(即施用利血平5.5小时后)，再次测定直肠温度(Bourin，等人，利血平试验在精神药理学中的值，Arzneim.Forsch.， 33，1173，(1983))。(2) 对阿朴吗啡引起的低温的拮抗作用
将小鼠置于各个笼子中半小时后，记录它们的直肠温度。将动物分组以在每组中获得相同的平均直肠温度。施用测试化合物或载体30分钟后施用阿朴吗啡(16mg/kg s.c.)。阿朴吗啡治疗30分钟后再次测定直肠温度(Puech，等人，对阿朴吗啡的低温和行为反应的拮抗作用；一种筛选抗镇静剂和精神抑制要的简单、迅速且有识别能力的试验，Psychopharmacology， 75，84，(1981))。(3) 对学习无力行为的作用
该试验是基本上按照Giral，等人，Putative 5-HT1A激动剂逆转大鼠无力行为，Biol.Psychiat.， 23，237(1988)中描述的方法进行的。将足电击传递给置于具有有机玻璃壁和盖子的室(20×10×10)中的雄性Sprague-Dawley白鼠。地板是用不锈钢栅条(1.5cm网眼)制成的。给栅板地板递送恒定电流电击，其中电击是作为60次不规则的随机的无法逃脱的电击施加的(15秒持续时间，0.8mA，每60+15秒)。然后将对照大鼠置于相同的室中，但是不给予电击。所有预处理试验都是在第1天-第9天的上午11点进行的。给予无法逃脱的电击48小时(3天)后，在自动双向穿梭盒子(60×21×30cm)中开始逃脱训练以评价逃脱缺陷，该盒子具有有机玻璃壁和地板，所述地板由间隔1.0cm的不锈钢杆构成。用不锈钢隔墙将每个穿梭盒子分成两个相同大小的室，隔墙具有一个门，提供了经过7×7空间进入相邻隔室的入口。穿梭盒子期间进行连续3天(第3、4和5天)。将动物独立地置于穿梭盒子中，让它们习惯环境5分钟(仅对于第一次穿梭盒子期间)，然后接受30次试验。试验之间的间隔应当是30秒。在每次试验的前3秒期间，呈现用作条件刺激的紧密信号。在该“仅条件刺激”期间越过门进入另一隔室(称为回避反应)使得大鼠免受电击。如果没有发生回避反应，可提供条件刺激加足电击(0.8mA)的期间。在该条件刺激加电击期间越过门进入另一隔室称为逃脱反应。在3秒的条件刺激加电击期间，没有逃脱反应认为是逃脱失败。
按照一个下述方案随机治疗大鼠(n＝10/组)：对照样本，没有接受电击，仅给予载体，或每日用载体或测试化合物治疗具有无法逃脱的电击的实验动物。在连续5天内通过口服给药来治疗动物，即在第1天电击后6小时预治疗，之后每天两次，在早晨(穿梭盒子期间前30分钟)给予一半剂量，在下午给予一半剂量(除了在第5天)。依次使用双向方差分析(个体×期间)和Dunnett′s检验，对逃脱失败的平均次数进行统计学分析。
                        测定9 支气管松弛和纤毛运动
依据下述测定方案，通过测定豚鼠支气管环松弛，可测定式(I)化合物治疗气道炎性病症例如哮喘和堵塞性肺病的体外活性。
由用乌拉坦(1.25g/kg)麻醉的三色任一性别的豚鼠(250-350g)得到豚鼠支气管环，并在2.0g的初始张力下悬挂在37℃的用95％氧气∶5％二氧化碳充气的Krebs溶液中。平衡约1小时后，用乙酰胆碱(10-3M)将豚鼠支气管环收缩，用茶碱(10-3M)松弛至最大程度，然后平衡60分钟，同时每15分钟用Krebs溶液将其洗涤一次。
用张力测定器和放大器等长测定张力的改变，并在记录器上显示。Krebs溶液的组成：(mM)：NaCl 118.0，FCl 5.4，CaCl2，2.5，KHPO4 1.2，MgSO4 1.2，NaHCO3 25.0，和葡萄糖11.7。
为了测试化合物对静止张力的作用，通过每10-20分钟加入测试化合物(10-9-10-6M)直至达到平顶，来获得累积浓度-反应曲线。测试化合物的松弛作用以占茶碱(3×10-3M)引起的最大松弛的百分比表示。
                       测定10 前列腺疾病
将用乙醚麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠(300-400g)腹部前列腺迅速切下来，并置于充氧的Krebs溶液中。于室温保持在该缓冲液中，除去粘连的脂肪和结缔组织。然后将前列腺悬浮在含有Krebs溶液的10ml器官浴中，该器官浴被温热至37℃，并用95％氧气和5％二氧化碳充气。Krebs溶液的组成是溶解在去离子蒸馏水中的118.4mM NaCl，4.7mM KCl，1.2mM MgSO4，2.5mM CaCl2，11.1mM葡萄糖，25.0mM NaHCO3和1.2mM KH2PO4。将组织连接在等长力位移转变器上，并在0.5g的负载张力下记录等长收缩。在加入测试化合物之前平衡1或2小时。首先通过反复浓度的1×10-6M脱羟肾上腺素引起次最大收缩直至获得恒定反应。在不同制备物中进行对照和测试化合物治疗实验。测定累积脱羟肾上腺素或乙酰胆碱(10-9-10-4M)浓度的浓度-反应曲线。为了测试化合物，测定在化合物存在下的对脱羟肾上腺素或乙酰胆碱的浓度-反应曲线。
如下所述测定式(I)化合物对于人前列腺特定效力的体外活性。
从经受前列腺切除术的具有BPH症状的患者获得前列腺组织样本。将分离出的人前列腺组织切成5-8个长条(每个长条宽3mm、厚3mm、长15mm)。将这些长条垂直固定在含有组成如下的20mlKrebs-Henseleit溶液的器官浴中(mM)：NaCl 112，KCl 5.9，MgCl2 1.2，CaCl2 2，NaHCO3 25，NaHPO4 1.2，葡萄糖11.5。将该介质保持在37℃和pH7.4，并用由95％氧气和5％二氧化碳组成的气体混合物平衡。施加0.5g静止张力，并用位移转变器记录等长反应。实验开始前将标本平衡90分钟。
通过将化合物以累积方式直接加到浴介质中来测定关于脱羟肾上腺素或乙酰胆碱(10-9-10-4M)的浓度-反应曲线。为了测试化合物，在将脱羟肾上腺素或乙酰胆碱以累积方式加到介质中之前和之后，将前列腺长条在化合物(1或10μM)存在下培养30分钟，以获得在化合物存在下的浓度-反应曲线。
                      测定11 对甘油三酯水平和异常脂血症的作用
式(I)化合物能够降低甘油三酯和胆固醇水平，增加高密度脂蛋白水平，因此可用于治疗其中据信这样的降低(和增加)是有益的病症。因此，式(I)化合物可用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白)水平的病症，以及治疗动脉粥样硬化疾病例如冠状动脉、脑血管和周围动脉的动脉粥样硬化，心血管疾病和相关病症。
式(I)化合物对于异常脂血症的活性可依据小时测定方案测定。将在环境控制房间中以5只小鼠/笼子饲养的C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，重30-40g，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)用测试化合物(0.01-20mg/kg，n＝15/组)或载体(0.5％w/v甲基纤维素/蒸馏水，水或其它合适的载体)通过口服管饲法每天给药1次或2次，给药3周。在试验结束时，最后一次给予化合物24小时后，通过断头术将小鼠处死，并采集血样。使用临床自动分析器(Abbott SpectrumCCx；AbbottLaboratories，Abbott Park，IL)测定游离脂肪酸与甘油三酯的血浆浓度。
                         测定12 减少身体脂肪
依据下述测定方案测定式(I)化合物减少身体脂肪的活性。将C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，重30-40g，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)在环境控制房间中以5只小鼠/笼子饲养，让它们可随意获得食物(啮齿动物食物小丸)和水。用测试化合物或载体(0.5％w/v甲基纤维素/蒸馏水，水或其它合适的载体)通过口服管饲法每天给药1次或2次，给药3周(0.01-20mg/kg，n＝15/组)。每天测定每只小鼠的体重，并通过称重饲料槽中剩余的食物的量来测定每个笼子中的食物摄取量。在试验结束时，最后一次给予化合物24小时后，将小鼠称重，然后通过颈脱位法处死。将附睾髌后脂垫从每只小鼠上切下来并称重。使用绝对体重和髌后脂垫重量测定每只小鼠的脂肪与体重的比例。髌后脂垫重量的减小是总的身体脂肪减少的指示。

Claims (17)

1.式(I)化合物，
Figure A0181762600021
其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐，其中：
Ar是吡啶基、噁唑基、噻唑基或苯基；
R是氢、羟基、氧代基、卤素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C8)环烷基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9COR10或-SO2R9；
R1是氢、-(C1-C6)烷基、卤素、-(C1-C6)烷氧基或羟基；
R2、R3、R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基；
R5是具有1-4个选自氧、硫或氮的杂原子的5或6元杂环；
R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；-(C3-C8)环烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；芳基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；或杂环，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；
R8是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；
R9和R10独立地为氢、-(C1-C6)烷基、烷基烷氧基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷氧基、芳基或杂环；
X是一个键或氧，且
Y是一个键、-(C1-C6)烷基、-OCH2-、-CH2O-或氧；
条件是：
(i)当Ar是苯基时，R是-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；和
(ii)当Ar是苯基、-NR9SO2R10，且R6和R7都是氢时，R5不是咪唑基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶基；R、R1、R2、R3、R4和R8是氢；X是氧；Y是一个键；且R5是选自下列的5或6元杂环：二氢哒嗪酮基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪酮基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物选自：
(R)-2-{2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-苄氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-环戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；
(R)-2-(2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基乙醇；
(R)-6-{4-[2-(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-4，5-二氢哒嗪-3-酮；
(R)-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-(2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-(2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基氨基)-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-[2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基氨基]-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-苯基-1H-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-2-{2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-吡啶-3-基-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-(2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基氨基)-乙醇；
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基氨基}乙醇；和
(R)-1-吡啶-3-基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙醇；
其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其中Ar是苯基；R是-NR9SO2R10；R1是氢、羟基或卤素；R2、R3、R4和R8是氢；X是氧，Y是一个键；且R5是选自下列的5或6元杂环：二氢哒嗪酮基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪酮基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶酮基、嘧啶基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(2-{2-[4-(2-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基)苯氧基)-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-{1-羟基-2-[2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；和
(R)-N-[2-氯-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
其立体异构体和前药，以及所述化合物、立体异构体和前药的可药用盐。
6.治疗有此需要的哺乳动物中β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐，其中所述β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍选自肥胖症、糖尿病、过敏性肠综合征、炎性肠病、食管炎、十二指肠炎、局限性回肠炎、直肠炎、哮喘、肠蠕动失调、溃疡、胃炎、高胆固醇血症、心血管疾病、尿失禁、抑郁症、前列腺疾病、异常脂血症和气道炎性疾病。
7.增加可食用动物的瘦肉含量的方法，所述方法包括给所述可食用动物施用瘦肉增加量的权利要求1的化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐。
8.药物组合物，其中包含权利要求1的化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐与可药用载体、赋形剂或稀释剂。
9.治疗有此需要的哺乳动物中β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求8的组合物，其中所述β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍选自肥胖症、糖尿病、过敏性肠综合征、炎性肠病、食管炎、十二指肠炎、局限性回肠炎、直肠炎、哮喘、肠蠕动失调、溃疡、胃炎、高胆固醇血症、心血管疾病、尿失禁、抑郁症、前列腺疾病、异常脂血症和气道炎性疾病。
10.增加可食用动物的瘦肉含量的方法，所述方法包括给所述可食用动物施用瘦肉增加量的权利要求8的药物组合物。
11.药物组合物，其中包含权利要求1的化合物，其立体异构体或前药，或所述化合物、立体异构体或前药的可药用盐；抗肥胖剂；和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
12.权利要求11的组合物，其中所述抗肥胖剂选自：apo-B/MTP抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、MCR-4激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、血清素能物质、多巴胺激动剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、大麻生物碱受体拮抗剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、leptin、leptin类似物、leptin受体激动剂、galanin拮抗剂、脂酶抑制剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素物质、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质素受体激动剂或拮抗剂、orexin受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和纤毛状神经营养因子或AGRP。
13.权利要求12的组合物，其中所述抗肥胖剂选自：芬特明、麻黄碱、leptin、苯丙醇胺和假麻黄碱；所述单胺再摄取抑制剂是西布茶明；所述血清素能物质是芬氟拉明或右旋芬氟拉明；所述多巴胺激动剂是溴隐亭，所述脂酶抑制剂是奥利司他；并且所述减食欲物质是铃蟾肽激动剂。
14.治疗有此需要的哺乳动物中β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求11的组合物，其中所述β3肾上腺素能受体介导的疾病、病症或障碍选自肥胖症、糖尿病、过敏性肠综合征、炎性肠病、食管炎、十二指肠炎、局限性回肠炎、直肠炎、哮喘、肠蠕动失调、溃疡、胃炎、高胆固醇血症、心血管疾病、尿失禁、抑郁症、前列腺疾病、异常脂血症和气道炎性疾病。
15.增加可食用动物的瘦肉含量的方法，所述方法包括给所述可食用动物施用瘦肉增加量的权利要求11的药物组合物。
16.下式所示化合物
Figure A0181762600101
或其酸加成盐，其中：
R5是选自下列的5或6元杂环：异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、吡唑基、哒嗪基、噻二唑基、噻唑啉基、噻唑基和三嗪基；
R6和R7独立地为氢、卤素、氰基、氧代基、-(C1-C6)酰基、-CO2R9、-NR9R10、羟基、-(C1-C6)烷氧基、-CONR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10或-SO2R9；-(C1-C6)烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；-(C3-C8)环烷基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；芳基，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；或杂环，所述基团任选被下列基团取代：-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、卤素、芳基、-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基、烷基烷氧基、羟基、-NR9R10、-NR9SO2R10、-SO2NR9R10、-SO2R9或杂环；
R8是氢、-(C1-C4)烷基或卤素；且
Y是一个键或-CH2-。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自：
2-[4-(4-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-苄氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-丁基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-环戊基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-乙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；
2-[4-(4-乙基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(4-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-羟基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-异丙基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-异丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-甲氧基甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基l-乙基胺；
2-[4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(5-甲基-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-(3-甲基-4-噁唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-{4-[2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}乙基胺；
2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2′-甲基-[2，4′]联噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-(4-[1，3，5]噁二唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；
2-(4-噁唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；
2-(4-噁唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；
2-(4-噁唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；
2-[4-(2-苯乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(4-苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-苯基-噻唑-4-基)-苯基]-乙基胺；
2-[4-(2-丙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-(4-吡唑-1-基-苯氧基)-乙基胺；
2-[4-(1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-(4-[1，2，3]噻唑-5-基-苯氧基)-乙基胺；
2-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-乙基胺；
2-(4-噻唑-4-基-苯氧基)-乙基胺；
2-[4-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(4-对甲苯基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-[4-(2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-乙基胺；
2-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-苯氧基}-乙基胺；
2-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯氧基]-乙基胺；和
2-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-乙基胺；
或它们的酸加成盐。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103140134A (zh) * 2010-07-23 2013-06-05 默沙东公司 新吡咯烷衍生的β3肾上腺素能受体激动剂
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
CN107043371A (zh) * 2017-06-09 2017-08-15 山东大学 β2‑AR激动和抗炎双功能生物碱及其应用
CN109734712A (zh) * 2019-01-30 2019-05-10 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN114007615A (zh) * 2019-03-27 2022-02-01 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂及其使用方法

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089729A2 (en) 2001-05-04 2002-11-14 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
EP1478625A1 (en) * 2002-02-27 2004-11-24 Pfizer Products Inc. Processes and intermediates useful in preparing beta-3-adrenergic receptor agonists
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
WO2003072573A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
EP1795192A3 (en) * 2002-04-30 2008-05-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1-(Pyridazin-3-yl)-imidazole derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase (NOS)
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1505968A1 (en) * 2002-05-13 2005-02-16 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
CA2492065A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives_as b3 adrenergic receptor agonist
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05004115A (es) * 2002-10-18 2005-06-22 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos.
WO2004043958A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
EP1575923A2 (en) * 2002-12-23 2005-09-21 Artesian Therapeutics, Inc. CARDIOTONIC COMPOUNDS WITH INHIBITORY ACTIVITY AGAINST &bgr;-ADRENERGIC RECEPTORS AND PHOSPHODIESTERASE
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004210711B2 (en) * 2003-02-12 2010-07-08 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
JP2006524236A (ja) * 2003-04-24 2006-10-26 アモレパシフィック コーポレーション スリミング用組成物
US7235544B2 (en) 2003-06-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited 3-sulfonylamino-pyrrolidine-2-one derivatives as inhibitors of factor Xa
TWI251712B (en) * 2003-08-15 2006-03-21 Prime View Int Corp Ltd Interference display plate
TW593127B (en) * 2003-08-18 2004-06-21 Prime View Int Co Ltd Interference display plate and manufacturing method thereof
KR101071748B1 (ko) 2003-12-23 2011-10-11 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미노알콜 유도체
JP4898458B2 (ja) * 2004-02-12 2012-03-14 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド 置換アゾール誘導体、組成物及び使用方法
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DK1791811T3 (da) 2004-09-21 2010-03-22 Astellas Pharma Inc Aminoalkoholderivater
AU2005285812B2 (en) * 2004-09-21 2011-02-24 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US8124434B2 (en) 2004-09-27 2012-02-28 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and system for packaging a display
US7692839B2 (en) 2004-09-27 2010-04-06 Qualcomm Mems Technologies, Inc. System and method of providing MEMS device with anti-stiction coating
US7573547B2 (en) 2004-09-27 2009-08-11 Idc, Llc System and method for protecting micro-structure of display array using spacers in gap within display device
US7184202B2 (en) 2004-09-27 2007-02-27 Idc, Llc Method and system for packaging a MEMS device
US7668415B2 (en) * 2004-09-27 2010-02-23 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Method and device for providing electronic circuitry on a backplate
US7424198B2 (en) 2004-09-27 2008-09-09 Idc, Llc Method and device for packaging a substrate
US7701631B2 (en) 2004-09-27 2010-04-20 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Device having patterned spacers for backplates and method of making the same
US20060084637A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Maria Alemany Methods of using fatty-acid esters of estrogens and thermogenic compounds for reducing the body weight of a mammal and compositions containing the same
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
WO2006103045A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
CA2609388C (en) 2005-05-30 2013-08-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
CA2621470A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
WO2007048027A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
FR2896799B1 (fr) * 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007120887A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Qualcomm Mems Technologies, Inc Packaging a mems device using a frame
MY148634A (en) 2006-07-25 2013-05-15 Cephalon Inc Pyridazinone derivatives
WO2008019302A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of lta4h for treating inflammation
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
WO2008047544A1 (en) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8379392B2 (en) 2009-10-23 2013-02-19 Qualcomm Mems Technologies, Inc. Light-based sealing and device packaging
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9708272B2 (en) 2014-08-29 2017-07-18 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
TWI822713B (zh) * 2017-12-06 2023-11-21 美商艾尼納製藥公司 適用於治療或預防與其相關之病症之β－３腎上腺素受體的調節劑
US12319713B2 (en) 2018-07-20 2025-06-03 Arkansas State University—Jonesboro 3,4-thiazolo-steroids and methods of making and using the same
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
KR20230107211A (ko) * 2020-09-01 2023-07-14 큐라센 테라퓨틱스, 인코포레이티드 신경학적 질환 및 장애를 개선하기 위한 조성물 및 방법
WO2023192595A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Arkansas State University - Jonesboro Thiazole derivatives and methods of using the same
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4358455A (en) 1980-12-23 1982-11-09 Merck & Co., Inc. Aralkylamindethanol heterocyclic compounds
US4632470A (en) 1985-06-28 1986-12-30 General Electric Refrigerator cabinet and method of assembly
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5051423A (en) * 1988-07-13 1991-09-24 Schering Ag Derivatized alkanolamines as cardiovascular agents
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
ES2181772T3 (es) * 1994-04-08 2003-03-01 Sumitomo Chemical Co Compuesto de eter, su utilizacion e intermediario para la obtencion de este compuesto.
CA2220399A1 (en) * 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. .beta.-adrenergic agonists
AU4655597A (en) 1997-06-30 1999-01-19 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103140134A (zh) * 2010-07-23 2013-06-05 默沙东公司 新吡咯烷衍生的β3肾上腺素能受体激动剂
CN103140134B (zh) * 2010-07-23 2015-07-29 默沙东公司 新吡咯烷衍生的β3肾上腺素能受体激动剂
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
CN107043371A (zh) * 2017-06-09 2017-08-15 山东大学 β2‑AR激动和抗炎双功能生物碱及其应用
CN109734712A (zh) * 2019-01-30 2019-05-10 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN114007615A (zh) * 2019-03-27 2022-02-01 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂及其使用方法

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