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CN1331797A - 高能光线治疗剂 - Google Patents

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CN1331797A
CN1331797A CN99814880A CN99814880A CN1331797A CN 1331797 A CN1331797 A CN 1331797A CN 99814880 A CN99814880 A CN 99814880A CN 99814880 A CN99814880 A CN 99814880A CN 1331797 A CN1331797 A CN 1331797A
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H·C·迪斯
T·斯科特
J·斯莫利克
E·瓦克特
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Abstract

由卤代氧杂蒽、或对疾病组织的生物学敏感结构表现出浓集倾向的药物组成的高能光线治疗剂或辐射敏化剂,以及应用辐射敏化剂对疾病组织进行治疗和成像的方法。

Description

高能光线治疗剂
背景技术
本发明涉及高能光线治疗剂，或应用此光线治疗剂或辐射敏化剂专门进行辐射敏化及治疗和成像的方法。更具体地说，治疗和成像的是疾病组织，例如肿瘤，特别是癌性肿瘤。
疾病组织或肿瘤，例如癌，经常应用电离辐射进行治疗，此过程称为放射治疗。
对于癌症的放射治疗(通常应用能量为1keV或更高的电磁辐射)通常通过用高穿透性的电离辐射攻击高速生长的细胞而起效。这些射线的应用是吸引人的，因为其穿透深层组织的能力，尤其当疾病组织是或位于骨骼或其它致密或不透明结构。不幸的是，应用快速生长作为唯一的定靶标准不能将其治疗作用局限于癌细胞。
因此，在分布电离辐射到癌性肿瘤部位的方法方面已经作了改进，以将辐射的作用局限于癌瘤的一般部位。但是，因为健康组织和癌症组织对辐射通常具有相似的生物学反应，所以需要提高分布到肿瘤内及其附近的辐射的效能(或生物学反应)，而不影响周围的健康组织。
作为应用电离辐射的替代，已经出现了光动力学治疗(PDT)，而且显示出对各种癌症的很有效治疗作用。光动力学治疗是将光敏剂和位置特异性照明(使用非电离光学辐射)联合应用，从而对疾病组织，例如肿瘤产生治疗效应。在PDT中，通过自然过程或使用定位工具，将适当浓度的光敏剂定位于疾病组织，而不是健康的周围组织。因为PDT只有在光敏剂存在于组织中时才其作用，相对于标准放射治疗，这就增加了额外的组织特异性水平。于是，对周围健康组织的破坏可以通过控制药物的分布而避免。不幸的是，在PDT中应用传统方法进行照明步骤时，(1)此治疗所需的光线不能穿透深层组织，(2)医师对治疗部位只有最小的空间控制。这在疾病组织或肿瘤深深固定于或位于骨骼或其它不透明结构时更是尤其麻烦。本发明的一些发明者已经能够解决PDT的许多这样的问题，可参照US专利No.5829448。
但是，其它人已经努力开发被上述电离辐射敏化或激活的药物。应用如此的辐射有可能比用光学照射治疗定位于更深层的疾病组织。作这种辐射时使用的药物为辐射敏化剂。此时仍然期望通过自然过程或使用定位工具，将预定浓度的辐射敏化剂定位于疾病组织，以提供相对于通过标准放射治疗的额外特异性。期望的结果是当辐射敏化剂存在于组织时使辐射变得更有效，这样需要更少的辐射来治疗肿瘤或其它疾病组织，而且，对周围健康组织的潜在损害和所受的辐射相平行，也减小了。所以，提高了在安全性和有效性。
辐射敏化剂方法的最后成功或失败取决于(1)药物的治疗表现，和(2)激活位置的疾病特异性。但是，目前所用的药物和定靶方法在这些范畴内有的都是不可接受的结果。
辐射敏化剂的治疗表现主要是相对于非敏化组织，敏化组织中对所应用的辐射剂量增强的吸收的函数。这种不同的吸收一般受对特殊类型辐射(例如X射线)有高吸收横截面的药物所影响。例如，由于它们的高X射线横截面，经常使用金属或卤素原子，以原子形式或结合在分子载体上的形式都可。这些原子对X射线的吸收导致二次辐射发射、电离及其它化学或物理过程，从而增加所应用能量的局部细胞毒性(辐射诱导的细胞死亡，或光细胞毒性)。
但是，高的光细胞毒性还不足于使一个药物成为可接受的药物。但没有应用能量时，药物还必需只有可忽略的作用(没有辐射时具有低毒性，或暗细胞毒性)。不幸的是，许多目前作为辐射敏化剂正在研究的药物都具有以下缺点：(a)相对高的暗细胞毒性或(b)低的光(细胞毒性)/暗细胞毒性比率，从而限制了它们的有效性和可接受性。具有高光/暗细胞毒性比率的药物是令人期望的，这是因为(1)它们在一定的剂量范围内可以安全应用。(2)它们在治疗部位将表现出提高了的效能(因为其相对的安全性导致可以应用更高的剂量)。(3)在病人体内能够更好地耐受。
目前许多辐射敏化剂还有的问题是药物在肿瘤部位不能达到相当的预定浓度。尤其是大多数辐射敏化剂的定靶是基于物理定靶，例如通过渗漏性神经血管结构扩散到肿瘤中。最终成功还是失败取决于肿瘤对水溶液或悬浮剂型的药物的通透性。因此通常需要给予大剂量的药物，无论是局部或是全身，以饱和所有组织，期望在所要治疗的区域或靶点达到治疗浓度。这样的给药之后，病人必需等待数小时至数天的清除时间以允许过量药物从期望治疗位点周围的健康组织中清除。所以，在治疗位点剩余药物的照射可望在疾病组织产生期望的细胞毒作用。此方法仍然可能不幸地损伤周围健康组织，由于不希望但不可避免的仍然存在于周围健康组织中剩余药物的激活。一个解决此问题的方法是将辐射敏化剂和能够提高对疾病组织生物靶向的片断耦联。但这已证明是很难达到的。
同样令人期望的是辐射敏化剂能够用于提高靶点大小、位置和深度的识别，这样治疗辐射能够更精确地分布到靶点，如癌瘤。药物联合的诊断应用(作为造影剂)和治疗应用(作为辐射敏化剂)将减少病人的危险，通过(1)减少诊断和治疗所需步骤的数目；(2)减少诊断和治疗的总体时间；(3)减少花费。
如上所述，本发明的目的之一在于开发新型的辐射敏化剂，它有如下的一个或多个特征：(1)提高了的光/暗细胞毒性比率；(2)提高了药物在疾病组织中的蓄积，并在疾病和健康组织间有强烈对比；(3)从正常组织的快速清除；(4)能够合并成像和治疗。更进一步期望的特征包括低药物花费和明确的管理经历(以促进管理和医学部门的接受)。
发明的概述
本发明涉及由卤代氧杂蒽组成的、用于应用辐射敏化或电离辐射治疗疾病组织的辐射敏化剂。卤代氧杂蒽优选孟加拉玫瑰红或其衍生物。
在本发明更进一步的实施中，辐射敏化剂也作为造影剂。
本发明还涉及用于应用辐射敏化或电离辐射治疗疾病组织的辐射敏化剂，其中药物表现出在组织中生物学敏感结构、如细胞膜的优先浓集。药物优选生物学或化学地靶向生物学敏感结构。
更进一步，本发明涉及治疗疾病组织的方法。
本发明方法的具体实施包括以下步骤，给予优选为卤代氧杂蒽的辐射敏化剂，将辐射敏化剂的一部分保留在疾病组织，用X射线或其它电离辐射处置疾病组织以激活疾病组织中的辐射敏化剂。
本发明的另一实施方案包括采用辐射敏化剂对患者造影以确定疾病组织。
附图的简单说明
图1a为孟加拉玫瑰红的化学结构。
图2b为卤代氧杂蒽的化学结构。
图2为孟加拉玫瑰红、标准X射线造影剂和对照的试管CAT扫描图像。
图3为图3溶液一定浓度范围内的CAT扫描。
图4为卤素对X射线横截面的能量图。
目前优选实施方案的详细说明
本发明涉及能够有效和X射线或其它类型电离辐射反应产生有益生物学反应的药物、以及应用此药物进行治疗和成像的方法。
本发明者们发现，辐射浓集药物例如下文所述的卤代氧杂蒽，表现出在细胞膜和其它疾病组织的关键组成和结构中浓集的倾向，并和已知药物或增强机制相比显示出额外的治疗剂量增强。此额外的剂量增强是此药物产生的增加了的辐射敏化的结果，由于和此药物接触的改善，通过和疾病组织的相互作用，在辐射和随后的辐射敏化过程中敏化结构。特别地，大多数辐射敏化剂是这样起作用的，它们通过吸收高穿透性能量(它本身很少和组织直接作用)，然后以较低穿透性、更细胞毒的形式释放此能量(例如较低能再发射)，此能量只能和附近生物学敏感的结构或物质(如细胞膜和遗传物质)相互作用。
因此，任何对此生物学敏感结构或物质表现出化学或生物学靶向、并因此主要浓集于此结构或材料的物理学邻近区域的辐射浓集药物，例如卤代氧杂蒽，将增加总的辐射敏化作用(高能刺激激发转化为局部细胞毒作用)的总体效能。这样产生的增强是任何与此再发射有关的药物尽可能接近靶点而浓集时使邻近释放的能量优先作用于敏感靶点(在消失或以无效形式消耗以前)的可能性增加的结果。简单地说，具有短的平均自由路径的释放能量，如果它们是从位于离靶点较近的药物中发射出来的，将具有和靶点相互作用的更高可能性。
如此辐射敏化增强的方法未见于先有的技术，后者主要基于以通透性为基础的靶向。与此相反，本发明所述的靶向运用基于化学或生物学靶向的更优方法。这种靶向可通过药物在靶点内或附近的化学分配(例如使用分配入细胞壁的药物，诸如下述的孟加拉玫瑰红，其化学结构如图1a)，控制药物在靶点内或附近的分布(例如将药物，如孟加拉玫瑰红包裹在分布载体、如微囊、微颗粒(nanopaticle)、或脂质体内，以和靶点，如细胞壁优先作用，可能为粘附、融合、结合、或使药物分布于靶点的作用方式)，或物理性增加药物在靶点内或附近的局部浓度(例如通过注射、灌注、喷雾而局部分布)而达到。
优选地，这些药物具有大的X射线横截面、高的光/暗细胞毒比率、聚集于疾病组织的优先性、低花费、从正常组织的快速清除、明显的管理经历(以促进管理和医学部门的接受)。
本发明者们已经发现了一类符合此标准、可优选应用于本发明的药物。这些药物为卤代氧杂蒽类，如图1b所示，其中X、Y和Z表示在预定位置的各种元素，R1和R2表示在预定位置的各种官能团。所述卤代氧杂蒽类的化学和物理性质(例如位置X、Y和Z以及官能团R1、R2的化学组成，分子量等)概括于所附表1。虽然很多卤代氧杂蒽在水溶液中有很高的溶解度，但一般来说都表现出对疏水环境、例如细胞膜的优先选择性分配。
一般来说，卤代氧杂蒽的特征在于低的暗细胞毒性和大体不受局部化学环境或在R1和R2连接的官能性衍生物的影响的化学性质。而且，基于它们内在的选择性分配性质，卤代氧杂蒽将靶向某些肿瘤或其它疾病组织。
卤代氧杂蒽的一个特例是孟加拉玫瑰红(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’-四碘荧光素：见图1a)。特别地，孟加拉玫瑰红被发现能优先聚集于(靶点)某些肿瘤和其它疾病组织。而且，孟加拉玫瑰红具有其它期望的特征，例如可忽略的暗细胞毒性、相对低的花费、迅速从机体清除的能力、部分建立的调节历史。更进一步，本发明者们发现，孟加拉玫瑰红的特殊化学性质使之能够高浓度溶于水溶液而又保留对疏水环境，例如细胞膜的重要偏好性。
本发明者们还发现，卤代氧杂蒽靶向特定组织或其它位点的容易程度可通过在R1和R2位置连接特殊的官能性衍生物、以改变药物的化学分配或生物学活性而最适化。例如，在R1和R2位置连接一个或更多靶向片断可被用于提高对特定组织、例如癌瘤组织或局部感染位点的靶向。这些靶向片断包括DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配基、半抗原、碳水化合物受体或复合剂、脂受体或复合剂、蛋白受体或复合剂、螯合物、包裹载体、短或长链脂肪族或芳香族碳氢化合物、包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、迭氮化物、或其它亲水或疏水片断。
此特性的一个例子可以是在R1位置提高酯化将孟加拉玫瑰红和脂质连接，以增加孟加拉玫瑰红的亲脂性，从而改变其在病人体内的靶向特性。如此修饰的药物可以以微囊混悬剂直接给药，或和分配载体、如表面活性物质联合进行分布给药，从而表现出对肿瘤细胞增加的靶向。此药物的适合剂型包括局部用的霜和露，以及用于静脉或胃肠外注射的液体。
图4显示，在远低于标准诊断或治疗X射线装置所用的能量时就发生卤代氧杂蒽的卤素的强烈吸收，前者所用的能量一般高于30keV。实际上，卤代氧杂蒽的卤素成分使其成为高效的X射线吸收剂，因此非常适合作为辐射敏化剂。还有，因为X射线横截面按F＜Cl＜Br＜I的顺序增加，所以优选那些含大量I或Br的卤代氧杂蒽用于X射线敏化。更进一步，实验指示，相对于其它卤素，I或Br的存在产生更增强的敏化作用。所以，如表1所示，由于它们各自不同的卤素成分，四溴赤藓红(erythrocin)、孟加拉玫瑰红、焰红染料B、赤藓红B和曙红Y比溶剂红或曙红B具有更大的X射线横截面，优选用做X射线敏化药物。更优选地，高碘含量的孟加拉玫瑰红及其衍生物和还有溴取代的4，5，6，7-四溴赤藓红及其衍生物使这些药物成为该类中最优选的X射线敏化药物。
在本发明的一个优选实施中，至少一种卤代氧杂蒽用作X射线敏化剂或辐射敏化剂，用于运用辐射敏化的疾病组织的治疗。在辐射敏化之前，药物可以口服、全身(例如注射)、或本领域熟知的方式给药。在本发明更进一步的优选实施方案中，孟加拉玫瑰红或其衍生物或者4，5，6，7-四溴赤藓红或其衍生物作为辐射敏化剂。也优选能量大约大于1keV小于1000MeV的X射线或其它电离辐射用于激活药物。药物优选用能量超过30keV的X射线激活。
本发明者们也发现，卤代氧杂蒽可用作X射线或其它电离成像、如CAT扫描、荧光摄像术和其它相关过程的造影剂。特别地，本发明者们发现，卤代氧杂蒽尤其适合作为造影剂，这是因为它们的巨大X射线横截面以及它们的化学结构，后者具有因高卤素含量所致的高电子密度，使它们对X射线或其它用于成像电离辐射不透明。图2和图3描述孟加拉玫瑰红相对于标准X射线造影剂和对照的不透明性。这些图是根据本发明者们所做实验的真实图像画出的。例如，图2所示的含有各种溶液试管的CAT扫描图像显示，碘(350毫克/毫升水溶液)、孟加拉玫瑰红(225毫克卤素/毫升，盐水溶液)和OmnipaqueTM(350毫克/毫升碘海醇)具有相似的X射线密度。还有，这些密度比对照(盐水)大得多。这些相同溶液的各种稀释液的CAT扫描图像(在96孔取样板上进行)如图3所示，进一步显示，孟加拉玫瑰红在一个浓度范围内具有和标准X射线造影剂可比较的反应。
本发明的更优选实施方案是至少使用一种卤代氧杂蒽因为作为造影剂，用于基于X射线或电离辐射对疾病组织的成像和探测，然后以在此组织内残留药物的辐射敏化作用对探测的组织进行治疗。
此说明书只是以说明描述为目的，并不是为了限定本申请的发明，后者定义于下述的权利要求。例如，显而易见，此处描述的关于卤代氧杂蒽特定实施例的靶向的通常技术可以采用或否则应用于其它辐射浓集物质，包括传统辐射敏化剂。表1    卤代氧杂蒽实例的物理性质
化合物                 取代    MW(g)
   X     Y    Z    R1    R2
           荧光素    H     H    H    Na    Na    376
 4’，5’-二氯荧光素    Cl     H    H    Na    Na    445
 2’，7’-二氯荧光素    H     Cl    H    Na    Na    445
 4，5，6，7-四氯荧光素    H     H    Cl    H    H    470
 2’，4’，5’，7’-四氯荧光素    Cl     Cl    H    Na    Na    514
          二溴荧光素    Br     H    H    Na    Na    534
           溶剂红72    H     Br    H    H    H    490
          二碘荧光素    I     H    H    Na    Na    628
           曙红B   NO2     Br    H    Na    Na    624
           曙红Y   Br     Br    H    Na    Na    692
          乙基曙红   Br     Br    H   C2H5    K    714
          赤藓红B    I     I    H    Na    Na    880
         焰红染料B   Br     Br    Cl    Na    Na    830
         孟加拉玫瑰红    I     I    Cl    Na    Na   1018
 4，5，6，7-四溴赤藓红    I     I    Br    Na    Na   1195
提出的权利要求和希望被专利证书保护的内容在权利要求中阐明。

Claims (53)

1.一种应用辐射敏化作用或电离辐射治疗疾病组织的辐射敏化剂，其特征在于含有卤代氧杂蒽。
2.根据权利要求1的药物，其中所述的卤代氧杂蒽选自包括孟加拉玫瑰红及其衍生物的组。
3.根据权利要求1的药物，其中所述的卤代氧杂蒽选自4，5，6，7-四溴赤藓红及其衍生物。
4.根据权利要求1的药物，其中卤代氧杂蒽包括官能性衍生物，其靶向片断选自包括DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配基、半抗原、碳水化合物受体或复合剂、脂受体或复合剂、蛋白受体或复合剂、螯合物、包裹载体、短或长链脂肪族或芳香族碳氢化合物、包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、迭氮化物、或其它亲水或疏水片断。
5.根据权利要求1的药物，其中所述的辐射敏化剂也是造影剂。
6.根据权利要求5的药物，其中所述的辐射敏化剂作为CAT扫描的造影剂。
7.根据权利要求5的药物，其中所述的辐射敏化剂作为X射线成像的造影剂。
8.根据权利要求1的药物，其中所述的卤代氧杂蒽含有大量选自碘和溴的元素。
9.根据权利要求1的药物，其中的药物是选自焰红染料B、赤藓红B和曙红Y及其衍生物的卤代氧杂蒽。
10.根据权利要求1的药物，其中所述的卤代氧杂蒽用能量大于30keV的X射线激活。
11.根据权利要求1的药物，其中的药物包被在释放载体中，所述的载体选自微囊、微颗粒和脂质体。
12.一种应用辐射敏化作用或电离辐射治疗疾病组织的辐射敏化剂，其中所述的药物表现出对组织中生物学敏感结构的浓集倾向。
13.根据权利要求12的药物，其中所述的药物表现出对细胞膜浓集的倾向。
14.根据权利要求12的药物，其中所述的药物生物学靶向所述的生物学敏感结构。
15.根据权利要求12的药物，其中所述的药物化学靶向所述的生物学敏感结构。
16.根据权利要求14的药物，其中所述的靶向是通过药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的化学分配。
17.根据权利要求14的药物，其中所述的靶向是通过控制药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的释放。
18.根据权利要求17的药物，其中所述的药物通过包裹药物在释放载体内而进行释放。
19.根据权利要求18的药物，其中所述的药物为孟加拉玫瑰红或其衍生物。
20.根据权利要求19的药物，其中所述的释放载体选自微囊、微颗粒和脂质体。
21.根据权利要求14的药物，其中所述的靶向是通过物理学手段增加所述药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的局部浓度。
22.根据权利要求21的药物，其中所述的增加药物局部浓度的物理学方法选自注射、灌流和喷雾。
23.根据权利要求15的药物，其中所述的靶向是通过药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的化学分配。
24.根据权利要求15的药物，其中所述的靶向是通过控制药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的释放。
25.根据权利要求24的药物，其中所述的药物通过包被药物在分布载体内而进行释放。
26.根据权利要求25的药物，其中所述药物为孟加拉玫瑰红。
27.根据权利要求26的药物，其中所述的分布载体选自微囊、微颗粒和脂质体。
28.根据权利要求15的药物，其中所述的靶向是通过物理学手段增加所述药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的局部浓度。
29.根据权利要求28的药物，其中所述的增加药物局部浓度的物理学方法选自注射、灌流和喷雾。
30.根据权利要求12的药物，其中所述药物为卤代氧杂蒽。
31.一种处置疾病组织的方法，它包括以下步骤：对病人给予辐射敏化剂，一部分所述的辐射敏化剂保留在所述的疾病组织内，用X射线或其它电离辐射处置所述的疾病组织，以激活疾病组织内保留的辐射敏化剂，其中所述的辐射敏化剂为卤代氧杂蒽。
32.根据权利要求31的方法，其中所述的卤代氧杂蒽为孟加拉玫瑰红或其衍生物。
33.根据权利要求31的方法，其中卤代氧杂蒽包括官能性衍生物，其靶向片断包括选自DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配基、半抗原、碳水化合物受体或复合剂、脂受体或复合剂、蛋白受体或复合剂、螯合物、包裹载体、短或长链脂肪族或芳香族碳氢化合物、包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、迭氮化物、或其它亲水或疏水片断。
34.根据权利要求31的方法，还包括用所述辐射敏化剂和辐射对病人进行成像辨别所述疾病组织的步骤。
35.根据权利要求34的方法，其中成像是通过选自计算体层摄影和X射线成像的方法完成的。
36.根据权利要求31的方法，其中所述的卤代氧杂蒽选自包括碘代或溴代的卤代氧杂蒽。
37.根据权利要求34的方法，其中所述的卤代氧杂蒽选自孟加拉玫瑰红、焰红染料B、赤藓红B和曙红Y及其衍生物。
38.根据权利要求31的方法，其中所述的药物通过局部释放给药。
39.根据权利要求31的方法，其中所述药物通过注射给药。
40.根据权利要求31的方法，其中所述药物通过灌流给药。
41.根据权利要求31的方法，其中所述药物通过喷雾给药。
42.根据权利要求31的方法，其中所述药物包被于分布载体，所述载体选自微囊、微颗粒和脂质体。
43.根据权利要求31的方法，还包括用所述药物生物学靶向疾病组织的生物学敏感结构。
44.根据权利要求31的方法，还包括用所述药物化学靶向疾病组织的生物学敏感结构。
45.根据权利要求43的方法，其中所述的靶向是通过药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的化学分配。
46.根据权利要求43的方法，其中所述的靶向是通过控制药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的释放。
47.根据权利要求43的方法，其中所述的生物学敏感结构是疾病组织的细胞膜。
48.根据权利要求44的方法，其中所述的靶向是通过药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的化学分配。
49.根据权利要求44的方法，其中所述的靶向是通过控制药物在生物学敏感结构之上、附近或内部位置的分布。
50.根据权利要求44的方法，其中所述的生物学敏感结构是疾病组织的细胞膜。
51.根据权利要求1的药物，其中所述的电离辐射大约大于或等于1keV并大约小于或等于1000MeV。
52.根据权利要求12的药物，其中所述的电离辐射大约大于或等于1keV并大约小于或等于1000MeV。
53.根据权利要求31的药物，其中所述的电离辐射大约大于或等于1keV并大约小于或等于1000MeV。
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