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JPH0819111B2 - ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 - Google Patents

２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤

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JPH0819111B2
JPH0819111B2 JP62267485A JP26748587A JPH0819111B2 JP H0819111 B2 JPH0819111 B2 JP H0819111B2 JP 62267485 A JP62267485 A JP 62267485A JP 26748587 A JP26748587 A JP 26748587A JP H0819111 B2 JPH0819111 B2 JP H0819111B2
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JP
Japan
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compound
active ingredient
same
nitroimidazole derivative
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利光 鈴木
正一 坂口
善之 宮田
知之 母里
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Pola Orbis Holdings Inc
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Pola Chemical Industries Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を示す） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体、及びこれ
を有効成分とする放射線増感剤に関する。
〔従来の技術およびその問題点〕
腫瘍内にある低酸素性細胞は放射線抵抗性が強く、放
射線治療の際の難治や再発の重要な原因と考えられてい
る。一方、正常組織内には低酸素性細胞が存在しないた
め、腫瘍内の低酸素性細胞の放射線感受性を高めること
は、腫瘍の放射線による治療効果を向上させるのに重要
である。
〔問題点を解決するための手段〕
斯かる実状において、本発明者らは、放射線治療の
際、正常細胞の感受性に変化をおこさず低酸素性細胞の
みを増感させる薬剤、つまり低酸素性細胞放射線増感剤
（以下、放射線増感剤と言う）の開発に鋭意とり組んだ
結果、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、従来か
ら最大の問題となっていた毒性も低く、しかも低濃度に
おいても高い増感効果を有することを見出し、本発明を
完成した。
従って、本発明は、新規な一般式（Ｉ）で表わされる
２−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とし
て含有する放射線増感剤を提供するものである。
一般式（Ｉ）中、R1がアセチル基である本発明化合物
は、例えば次に反応式によって示される方法によって製
造される。
（式中、R1は前記と同じ） すなわち、本発明化合物（Ia）は、1,3−ジアセトキ
シ−２−アセトキシメトキシプロパン（II）に２−ニト
ロイミダゾール（III）を反応せしめることにより製造
される。
原料の化合物（II）は、例えばA.K.FielolらのProc.N
at.Acad.Sci.USA,80,4139（1983）の方法によって容易
に得ることができる。
本反応は化合物（II）と化合物（III）を触媒の存在
下、減圧しながら溶融することによって行われる。触媒
としては種々のものを使用できるが、例えばパラトルエ
ンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、トリクロル酢酸
等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。化合物
（II）と（III）の使用割合は任意に定めることができ
るが、通常は前者は等モルないし小過剰用いるのが良
い。反応温度は通常50〜150℃が好ましく、また反応時
間は反応試薬、溶媒、温度、反応促進物質等によって異
なるが、通常は30分ないし６時間が好ましい。
反応終了後、目的物は常法によって反応液から分離情
製される。例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば高収
率で式（Ia）で表わされる化合物が得られる。
また、一般式（Ｉ）中、R1が水素原子である化合物
は、例えば次式に示すように、化合物（Ia）を一般的な
脱アシル化反応に付すことにより製造される。
脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラートを含む
無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させ
た無水アルコール中で、０℃ないし室温にて数時間ない
し一夜処理する方法、または含水アルコール中、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基で室温ないし80℃に
て加水分解する方法等で行われる。アルコールとして
は、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコールが用いられる。
本発明化合物（Ｉ）は、後述の試験例に示すように毒
性が低く、優れた放射線増感作用を有する。本発明化合
物（Ｉ）は、放射線を照射する５分乃至５時間前に投与
するのが好ましく、投与は経口あるいは非経口等によっ
て行われる。剤型としては、賦形剤、安定剤、保存剤、
緩衝剤などの適当な添加剤を加えた形で、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、または注射剤とする。投与
量は、年令、腫瘍の発生部位、種類、症状等によって異
なるが、通常0.2〜5.0g/m2体表が好ましい。
〔作用および効果〕
以下に本発明化合物の急性毒性試験および放射線増感
効果に関し、試験例を挙げて説明する。
（１）急性毒性試験 生後５週の1CR系雄性マウスを用い、生理食塩液ま
たは10％DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を静脈
内または腹腔内投与し、投与後14日間にわたり観察し、
50％致死率（LD50／14）を求めた。その結果は第１表の
とおりである。
1CR系雄性マウス（体重25〜30g）１群５匹を用い、
化合物の所定量を静脈内投与し、投与後14日まで経日的
に体重と生死を観察した。この結果をもとに、プロビッ
ト法によりLD50値を算出した。この算出は「医学用統計
プログラムLSPM−98」（株式会社ランドコンピューター
製）のソフトを用いて行った。その結果は第２表のとお
りである。
（２）放射線増感効果の試験 インビトロ試験１ 使用細胞:EMT−６のsingle cell 放射線照射：60Co−γ線 低酸素処理:95％窒素＋５％炭素ガスの混合ガスを細
胞遊液に流す。
細胞生存率判定：コロニー計数法 放射線増感比（Enhancement Ratio:ER）： その結果、1mMの濃度における本発明化合物（R1＝水
素原子）のERは1.70であった。
インビトロ試験２ 使用細胞:EMT−６のspherodi 放射線照射：60Co−γ線 被検物質：化合物（９）、1mM 放射線増感効果の判定：一定の大きさのspheroid6個
を採取し、1mMの濃度の化合物（９）を含む培養液中に
入れ、30〜60分間37℃でインキュベートした後、放射線
を照射する。次いでトリプシンでspheroidを分解し、コ
ロニー計数法を用いて放射線増感比（ER）を求め効果の
判定を行う。
その結果、1mMの濃度における本発明化合物（R1＝水
素原子）のERは1.55であった。
インビボ試験 使用動物:Ba1b/cマウス 使用腫瘍:EMT−６ 被検物質：化合物（９）、200mg/kg 投与方法：放射線照射の20分前に生理食塩液に溶解し
た化合物（９）を腹腔内投与。
放射線照射：60Co−γ線、全身照射 放射線増感効果の判定：放射線量と腫瘍細胞減少率よ
り放射線増感比（ER）を求め効果の判定を行う。
その結果、200mg/kgにおける本発明化合物（R1＝水素
原子）のERは1.55であった。
（３）脳内移行試験 1CRマウス（雄性、体重25〜30g）１群５匹を用い、化
合物を生理食塩水に溶解し、200mg/kgを静脈内に投与し
た。所定時間後に屠殺し、脳を取り出し、５倍量のメタ
ノールを加えてホモジネートし、3000rpmで10分間遠沈
した。上清を高速液体クロマログタフィー（HPLC）に付
し、絶対検量線法により化合物量を定量した。
HPLC条件 本発明化合物；移動相:5％アセトニトリル水溶液、 カラム:ODS4.6×150mm、カラム温度:4
0℃、 流速:1ml/min、検知:UV320nm 比較化合物；移動相:10％アセトニトリル水溶液、 カラム:ODS4.6×150mm、カラム温度40
℃、流速1ml/min、検知:UV320nm その結果は第３表のとおりである。
〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。
実施例１ １−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール： ２−ニトロイミダゾール5.6g、1,3−ジアセトキシ−
２−アセトキシメトキシプロパン12.4g及びｐ−トルエ
ンスルフォン酸・一水塩0.5gをフラスコに入れ、トラッ
プをつけアスピレータで減圧できる様に接続する。減圧
し、攪拌しながら130〜140℃の油浴に浸す。反応が進行
しはじめると酢酸の留出がみられ、約15分で反応は終了
する。室温まで冷却後、約300mlの酢酸エチルを加えて
抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムを用いた分取高速液体クロマト
グラフィーで、溶離液として酢酸エチル−ベンゼン混液
を用いて精製すると標記の化合物13.3g（収率88.6％）
が粘稠な油状物として得られた。
MS（m/e）:301（M+） IR（cm-1）:1740（CO）,1535（NO2）,1490（NO2） NMR（δ，CDCl3）:2.0（s,6H,CH 3CO×２）,3.8〜4.3
（m,5H,−CH 2OAc×2,ＣＨ−）,5.9（s,2H,−OCH 2N
）,7.1（s,1H,環プロトン）,7.4（s,1H,環プロトン） 実施例２ １−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール： １−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール3.01gを50m
lの無水メタノールに溶解させ、室温で攪拌しながら、
ナトリウムエトキシドの５％無水エタノール溶液をpHが
9.0になるまで滴下する。３時間室温で攪拌後、Dowex 5
0W（H+，ダウ・ケミカル社製）を反応液のpHが7.0にな
るまでゆっくり加える。次いでDowex 50Wを吸引過で
除去後、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールにで再
結晶すると標記の化合物2.83g（収率94％）が淡黄色針
状晶として得られた。
融点:88℃ MS（m/e）:218（Ｍ＋１）,185,114,98 IR（cm-1）:3450（OH）,1540（NO2）,1490（NO2） NMR〔δ,DMSO（d6）〕:3.2〜3.6（m,5H,−CH 2OH×2,
ＣＨ−）,4.6（t,2H,OＨ×２）,5.9（s,2H,−OCH 2N
）,7.15,（s,1H,環プロトン）,7.8（s,1H,環プロト
ン）
フロントページの続き (72)発明者 母里 知之 神奈川県横浜市保土ケ谷区狩場町164―33 グリーンヒルズ横浜Ｅ608 (56)参考文献 特開 昭59−139363（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−147774（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−85373（ＪＰ，Ａ) 米国特許4613604（ＵＳ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を示す） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体。
  2. 【請求項２】次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を示す） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体を有効成分
    とすることを特徴とする放射線増感剤。
JP62267485A 1987-10-22 1987-10-22 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 Expired - Lifetime JPH0819111B2 (ja)

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