CN1326460A - 十三元氮杂大环内酯类化合物及其作为抗生剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(Ⅰ)化合物及其可药用盐的方法。式(Ⅰ)的化合物是可用来制疗多种细菌性和原生动物感染的抗菌剂。本发明还涉及含有式(Ⅰ)化合物的药物组合物,并且涉及通过施用式(Ⅰ)的化合物治疗细菌性和原生动物感染的方法。本发明也涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法和该制备中所用的中间体。
Description
发明背景
本发明涉及新的在哺乳动物、鱼类和鸟类中用作抗菌和抗原生动物药物的13元氮杂大环内酯(azalide)类化合物，所述哺乳动物包括人。本发明还涉及含有上述新化合物的药物组合物，和通过给需此治疗的哺乳动物、鱼类和鸟类施用该新化合物来治疗哺乳动物、鱼类和鸟类中的细菌性感染和原生动物感染的方法。
大环内酯类抗生素被公认为可有效治疗哺乳动物、鱼类和鸟类中的广谱细菌性感染和原生动物感染。此类抗生素包括多种红霉素A的衍生物，例如阿齐红霉素。阿齐红霉素是市售产品，并且可参见美国专利4474768和4517359，这两篇专利在此全文引入作为参考。
其他大环内酯类化合物可参见：美国专利申请系列号60/063676，提交于1997年10月29日(Yong-Jin Wu)；美国专利申请系列号60/063161，提交于1997年10月29日(Yong-Jin Wu)；美国专利系列号60/054866，提交于1997年8月6日(Hiroko Masamune，Yong-JinWu，Takushi Kaneko&Paul R.McGurik)；美国专利系列号60/049980，提交于1997年6月11日(Brian S.Bronk，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko&Bingwei V.Yang)；国际申请号PCT/IB98/00839，提交于1998年5月29日(Brian S.Bronk，Hengmiao Cheng，E.A.Glazer，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko&Bingwei V.Yang)；美国专利申请系列号60/049348，提交于1997年6月11日(Brian S.Bronk，Hengmiao Cheng，E.A.Glazer，Michael A.Letavic，TakushiKaneko&Bingwei V.Yang)；国际申请号PCT/GB97/01810，提交于1997年7月4日(Peter Francis leadlay，James Stauton，JesusCortes&Michael Stephen Pacey)；国际申请号PCT/GB97/01819，提交于1997年7月4日(Peter Francis Leadlzy，James Staunton&Jesus Cortes)；美国专利申请系列号60/070358，提交于1998年1月2日(Yong-Jin Wu)；美国专利申请系列号60/070343，提交于1998年1月2日(Dirlam)；和美国专利申请系列号60/097075，提交于1998年8月19日(Hengmiao Cheng，Michael A.Letavic，Carl B.Ziegler，Jason K.Dutra，Brian S.Bronk)，所有上述文献在此全文引入作为参考。
无疑上面所引用的专利和专利申请是本申请的现有技术，所以在该技术领域中仍然需要易于获得的、具有强效的抗广谱细菌和原生动物活性的13元氮杂大环内酯类抗生化合物。
如同阿齐红霉素和其他大环内酯类抗生素一般，本发明的新大环内酯化合物具有强效的抗如下所述细菌性和原生动物感染的活性。
发明概述
本发明涉及式1的化合物或其可药用盐：
1其中：
R1是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基(oxocladinosyl)；和
R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。2.本发明进一步涉及式15的化合物或其可药用盐：
15其中：
R1是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、
或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团可以任选地被一个或多个羟基取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团任一可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；
R11是氢或—OH；和
R15是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，除了当R15是H时，R10不是乙基。
本发明还涉及式2的化合物或其可药用盐：
2其中：
X是-C(O)-或-CH(OR7)-；和
R2和R7定义如上，和R9是
或4”-氧代二甲基脱氧己糖基；和
R5是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
优选的式2化合物包括那些其中R7和R8是氢，和R9是的化合物。
式1和式2的化合物优选地为其已分离或纯化形式。
本发明还涉及一种可用于治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中的细菌性感染或原生动物感染的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式1、式2或式15的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明也涉及一种治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中的细菌性感染或原生动物感染的方法，其中包括给该哺乳动物、鱼类或鸟类施用治疗有效量的式1、式2或式15的化合物或其可药用盐。
在一个优选实施方式中，式1的化合物是其中R1＝
R6、R7和R8＝氢；和R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脱氧甲基己糖基(cladinosyl)。
除非另外说明，本申请中所用的术语“治疗”包括通过本发明所述方法治疗或预防细菌性感染或原生动物感染。
除非另外说明，在此所用的术语“细菌性感染”和“原生动物感染”包括在哺乳动物、鱼类和鸟类中出现的细菌性感染和原生动物感染以及可以通过施用抗生素如本发明化合物治疗或预防的与细菌性感染和原生动物感染有关的疾病。所述细菌性感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括如下：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与脓链球菌、C和G族链球菌、白喉(diptheriae)梭菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、脓链球菌、无乳链球菌、链球菌C-F族(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的非并发性皮肤和软组织感染、脓肿、骨髓炎和产褥热；与感染了腐生葡萄球菌或肠球菌有关的非并发性急性尿道感染；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、彻白密螺旋体、解脲尿支原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的尿道炎子宫颈炎和性病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、B和C族链球菌感染有关的中毒性疾病；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身性发热综合征；与布氏疏螺旋体感染有关的噁露疾病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、脓链球菌、流感嗜血杆菌或利斯特氏菌属感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的鸟复合分枝杆菌(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃炎；与似隐球菌属(Cryptosporidium spp.)感染有关的肠道原生动物门；与易变链球菌感染有关的牙原性感染；与百日咳博德特氏菌感染有关的顽固性咳嗽；与产气荚膜杆菌或拟杆菌属感染有关的气性坏疽；和与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的粥样硬化。动物中溃疡被治疗或预防的细菌性感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括：与溶血巴斯德氏菌(P.Haem.)、多杀巴斯德氏菌、牛支原体、博德特氏菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生动物(即球虫类、隐孢子虫等)感染有关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌属、棒杆菌属或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；大叶性肺炎放线杆菌、多杀巴斯德氏菌、支原体类感染有关的猪呼吸疾病；与大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌属、猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌属感染有关的牛蹄腐败；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或偶蹄形菌属感染有关的牛毛疣；牛莫拉氏属感染有关的牛红眼病；与原生动物(即新孢子虫(neosporium))感染有关的牛流产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固镁阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫中的皮肤和软组织感染；与反硝化产碱菌属、拟杆菌属、蓑菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属或普雷沃氏菌属感染有关的狗和猫中牙齿或口腔感染。其它可以利用本发明的方法治疗或预防的细菌性感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病参见J.P.Sanford等人在“抗微生物疗法的桑福德氏指南(The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy)”，第26版，(抗微生物疗法，Inc.，1996)。
本发明还涉及一种制备式1化合物，尤其是，其中R6、R7和R8＝氢，并且对于式1的11位甲基而言R1为反式(trans)，或其可药用盐的方法，该方法包括步骤：式5的化合物与酸或碱相接触，从而生成式1的化合物：
5其中R9如式1中定义；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基团可以任选地被一个或多个羟基取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团的任一可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；和
R11是氢或—OH。
本发明进一步涉及一种制备式1化合物或其可药用盐的方法，特别是其中R6、R7和R8＝氢，并且对于式1的11位甲基而言R1为反式，该方法包括步骤：在溶剂存在下加热式5的化合物，从而生成式1的化合物。
本发明还涉及一种制备式15化合物，尤其是其中R6、R7和R8＝氢，并且对于式15的11位甲基而言R1为反式，或其可药用盐的方法，该方法包括步骤：式5的化合物与酸或碱相接触，从而生成式15的化合物：
5其中R9如式15中定义；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基团可以任选地被一个或多个羟基取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团的任一可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；和
R11是氢或—OH。
本发明进一步涉及一种制备式15化合物或其可药用盐的方法，特别是其中R6、R7和R8＝氢，并且对于式15的11位甲基而言R1为反式，该方法包括步骤：在溶剂存在下加热式5的化合物，从而生成式1的化合物。
优选的式5的化合物是那些其中R10是乙基、异丙基、环丙基、仲丁基、环丁基、环戊基、甲硫基乙基或呋喃基，和R11是氢的化合物；和那些其中R10是环丙基或环丁基，和R11是—OH的化合物。
本发明还涉及用于制备上述式1和15化合物及其可药用盐的式5的化合物，式5化合物定义如上。
除非另外说明，在此所用的术语“羟基保护基”包括乙酰基、苄氧基羰基，和多种该利用普通技术人员所熟知的羟基保护基，其中包括T.W.Greene，P.G.Wuts，在“有机合成中的保护基”(J.Wiley&Sons，1991)中所述基团。
除非另外说明，在此所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。
除非另外说明，在此所用的术语“烷基”包括具有直链、环状或支链部分的饱和一价烃基。所述环状部分包括环丙基、环丁基和环戊基。烷基包括可以含有一个或两个双键或叁键。应理解，其中环状部分至少三个碳原子必须存在于该烷基中，并且对于含有碳-碳双或叁键的烷基，烷基中至少必需存在两个碳原子。在烷基部分被定义为C1-C10烷基时，这种基团包括C6-C10双环基团，如双环[3.1.1]庚基甲基。
除非另外说明，在此所用的术语“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基定义如上。
除非另外说明，在此所用的术语“芳基”包括由芳族烃通过脱去一个氢衍生得到的有机基团，如苯基或萘基，以及苯并稠合碳环部分，如5，6，7，8-四氢萘基。
除非另外说明，在此所用的术语“4-10元杂环”包括含有一个或多个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子分别选自O、S和N，其中各杂环基在其环系中具有4-10个原子。非芳族杂环基在其环系中必须具有至少5个原子。所述杂环基包括苯并稠合环系，和环系被一个或两个氧代部分取代。5元杂环基的一个例子是噻唑基，和10元杂环基的一个例子是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪基。非芳族杂环基包括饱和和部分不饱和环系。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基。具有稠合苯环的杂环基包括色满、苯并二氢呋喃和苯并咪唑基。具有一个或两个氧代部分的杂环基包括邻苯二甲酰亚胺和尿嘧啶。
除非另外说明，在此所用的术语“5-10元杂芳基”包括含有一个或多个杂原子的芳族杂环基，所述杂原子分别选自O、S和N，其中各杂环基在其环系中具有5-10个原子。适当5-10元杂芳基的实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基和噻唑基。
除非另外说明，在此所用的术语“脱氧糖胺基”是指如下的基团：
除非另外说明，在此所用的术语“二脱氧甲基己糖基”是指如下基团：
除非另外说明，在此所用的术语“4”-((R13)(R14)NCH2)二脱氧甲基己糖基”是指如下基团：
除非另外说明，在此所用的术语“4”-氧代二脱氧甲基己糖基”是指如下基团：
除非另外说明，在此所用的术语“分离或纯化形式”是指利用常规纯化技术如层析重结晶和其它所属领域技术人员已知的方法以及那些本申请中所述的方法由反应混合物中分离或纯化，例如含有15元氮杂大环内酯起始原料的反应混合物，由此纯化为含有至少约95％的式1化合物；由细菌培养物或肉汤；或天然原料，如动植物来源。
除非另外说明，在此所用的短语“可药用盐”包括本发明化合物中可以存在的酸性基团或碱性基团的盐。为碱性本质的本发明化合物能够与不同的无机和有机酸形成多种盐。可以用来制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些生成无毒酸加成盐的酸，即含有药学可接受阴离子的盐，如盐酸化物、氢溴化物、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。含有氨基的本发明化合物可以与除了上述酸以外的多种氨基酸形成可药用盐。
优选地，式1的化合物当与式5的化合物混合时可以用作抗菌和抗原生动物药。在这样的情况中，式1化合物与式5化合物的比例在约2∶98至约40∶60的范围内。
那些性质为酸性的本发明化合物能够与不同的可药用阳离子形成碱性盐。此类盐的实例包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠和钾盐。
某些本发明的化合物可以具有不对称中心，由此存在不同的对映和非对映异构体。本发明涉及本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物的应用，和所有采用或含有它们的药物组合物和治疗方法。
本发明包括本发明的化合物，和它们的可药用盐，其中一个或多个氢、碳或其它原子被其同位素置换。此类化合物可以在药代动力学和结合分析实验中作为研究和诊断的工具。
本发明可参考详述部分和实施例更全面地理解，实施例只是举例说明本发明的非限定实施方式。
发明详述
本发明的化合物可以按照以下合成路线1和2和下文描述制备。在以下的合成路线中，除非另外说明，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15定义如上。
合成路线1 
合成路线2
本发明的化合物非常容易制备。参见上述合成路线1，式6的起始化合物易于获得，或者购得或者通过常规有机合成得到。一种优选的式6化合物是红霉素A(R10＝乙基；R11＝—OH)。式6的化合物通过已知方法可转化为其中R9-二脱氧甲基己糖基的式5化合物，例如美国专利号4474768和4517350所述方法。通常，在碱存在下于水和水溶性有机溶剂条件下用羟胺处理式6的化合物得到式7的肟类化合物，优选的碱是无机碱，如碱金属碳酸氢盐或碳酸盐，或碱土金属碳酸盐。一种优选的式7化合物是其中R10＝乙基，和R11—OH的化合物。优选该无机碱为碳酸钠，并且所述水溶性有机溶剂是甲醇。随后用含水碱和一种试剂处理式7的化合物使式7化合物的肟羟基转化为离去基团，并且最终提供式8的亚氨基醚类化合物。其中所用的试剂包括但不限于对-甲苯磺酰卤或酐、甲磺酰卤或酐、三氟甲磺酰卤或酐、对-溴苯磺酰卤或酐等。优选的试剂是对-甲苯磺酰氯。一种优选的式8化合物是其中R10＝乙基，和R11＝—OH的化合物。此后，用常规氢化物还原剂，优选硼氢化钠还原式8的化合物，得到其中R9为二脱氧甲基己糖基的式5化合物。在一个优选实施方式中，式5的化合物是脱甲基阿齐红霉素。
通过在此所述的方法可将式5的化合物转化为式1的化合物。所属领域技术人员应理解，通过常规有机合成和经过此处所述方法可将式5的化合物转化为式1的化合物，其中R1对于式1的11位甲基而言为trans并且是：
；R2＝甲基；R6、R7和R8＝氢；和R9＝二脱氧甲基己糖基。此后，其中R1是
；R2是甲基；R6、R7和R8是氢；和R9＝二脱氧甲基己糖基的式1化合物可以转化为其它的式1化合物，和式2的化合物。
通过在此所述方法式5的化合物可以转化为式15的化合物。所属领域技术人员应理解，通过常规有机合成并且经过此处所述方法可将式5的化合物转化为式15的化合物，其中R1对于式15的11位甲基而言为trans并且是：
；R2＝甲基；R6、R7和R8＝氢；和R9＝二脱氧甲基己糖基。此后，其中R1是
；R2是甲基；R6、R7和R8是氢；和R9＝二脱氧甲基己糖基的式15化合物可以转化为其它的式15化合物，和式2的化合物。
所属领域技术人员应理解，除了式6的化合物以外，其它易于Beckman型开环的14元大环内酯类化合物，如红霉素B、红霉素C和克红霉素可以转化为本发明所述13元氮杂大环内酯化合物的前体。
若需要式1化合物是其中R9＝4”-((R13)(R14)二脱氧甲基己糖基的化合物，可使用合成路线2概述的方法。
譬如，首先可以用适当的保护基，优选苄氧基羰基(“Cbz”)利用Cbz-Cl保护式5化合物的脱氧糖胺基的2’羟基，得到式9的化合物。该反应可以在约-78℃至室温，优选约0℃的温度下进行。一种优选的式9化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。随后利用标准氧化条件氧化式9化合物的二脱氧甲基己糖基的4”羟基得到式10的化合物，其中带有4”-氧代二脱氧甲基己糖基。一种优选的式10化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。所述氧化条件可以参见例如《抗生素杂志》1988，1029-1047。该氧化反应的典型反应条件包括：(a)Moffatt氧化法，其中在四氟乙酸吡啶的存在下采用N-乙基-N’-(N，N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和DMSO；或(b)Swern氧化法，其中采用草酰氯和存在于CH2Cl2中的DMSO后加入三乙胺，或另外采用三氟乙酸酐和存在于CH2Cl2中的DMSO后加入三乙胺。优选该氧化反应为Swern氧化法，在三氟乙酸酐的存在下于约-78℃至约0℃的温度下进行。优选该Swern氧化法在约-60℃下进行。
式10化合物的4”-二脱氧甲基己糖基的羰基随后转化为环氧化物，得到式11的化合物。一种优选的式11化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。式10的化合物至少可通过两种方法转化为式11的化合物。在一种方法(方法A)中，用(CH3)3S(O)X2在碱的存在下于溶剂中和约0℃至约60℃的温度下处理式10的化合物，其中X2是卤素、-BF4或-PF6，所述碱例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、氢化钠、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、乙醇钾或甲醇钠，优选含钠碱如氢化钠，所述溶剂如THF、醚溶剂、二甲基甲酰胺(DMF)或甲基亚砜(DMSO)，或一种或多种上述溶剂的混合物；另外，用三甲基溴化锍和强碱如叔丁醇钾在CH2Cl2/THF的存在下处理。
在第二种方法(方法B)中，用(CH3)3SX2在碱的存在下于溶剂中和约-78℃至约60℃的温度下处理式10的化合物，其中X2是卤素、-BF4或-PF6，所述碱例如叔丁醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、乙醇钾、六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide)钾(KHMDS)或甲醇钠，优选KHMDS，所述溶剂如THF、醚溶剂、DMF或DMSO，或一种或多种上述溶剂的混合物。
优选采用方法B，其中利用三甲基溴化锍和叔丁醇钾。
式11化合物的脱氧糖胺基的保护基，优选Cbz是在H2，Pd/C的存在下和任何适当有机溶剂中，优选甲基叔丁基醚(“MTBE”)氢解，得到式12的化合物。一种优选的式12化合物是其中R10＝乙基和R11＝—OH的化合物。最后，适宜在碘化钾的存在下，用HN(R13)(R14)使式12化合物的二脱氧甲基己糖的4”位环氧基开环，得到式5的化合物，其中R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脱氧甲基己糖基。式HN(R13)(R14)的化合物包括伯和仲烷基、链烯基和炔基胺，并且所属领域技术人员容易获得。该反应适宜在约室温至约80℃下进行，优选约30℃至约60℃。其中R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脱氧甲基己糖基的式5化合物可以用在此所述的方法转化为式1和式5的化合物。
应指出，通过用HN(R13)(R14)在甲醇的存在下处理式10的化合物可以一步完成式11化合物向其中R9＝4”-((R13)(R14)NCH2)二脱氧甲基己糖基的式5化合物的转化，该反应脱去式10化合物的二脱氧甲基己糖基的保护基。优选该反应在碘化钾存在下进行。
为了获得其中R9＝4”-氧代二脱氧甲基己糖基的式5化合物，直接脱除残留在式10化合物的脱氧糖胺基的2’-羟基上的保护基，优选Cbz。脱除该保护基的方法可以参见例如上述Greene等人的方法。
令人惊奇和意外的是，本发明人发现15元氮杂大环内酯的式5化合物可转化为13元氮杂大环内酯类的式1和15化合物。
本发明人发现式5的化合物通过与酸或碱接触可影响式5化合物向式1和式15化合物的转化反应，优选其中R6、R7和R8是氢，并且优选R1对于式1和15的11位甲基而言为反式。
此处所用的酸包括但不限于：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸和硝酸；和有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸。无机酸适宜以其水溶液的形式使用；更优选无机酸以其稀释(即＜2M)水溶液的形式使用。有机酸可以以其稀释含水或有机溶液的形式使用，其中所述有机溶液含有足以溶解该有机酸和式5化合物的溶剂。
此处所用的碱包括：无机碱，如钠、锂、钾、镁或钙的氢氧化物；钠、锂或钾的碳酸盐和碳酸氢钠；和镁的碳酸盐或钙的碳酸氢盐或碳酸盐。有机碱也适用，如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、可力丁、二甲基吡啶，和它们的混合物；优选无机碱以其稀释水溶液的形式使用。优选有机碱以其稀释有机溶液的形式使用。无机或有机碱优选于无机或有机酸。
可以将式5的化合物加入酸或碱，或者反之进行。两种方式中，通过在约室温至约100℃下，优选约室温至约60℃，和更优选约30℃至约40℃的温度下加热式5化合物和酸或碱的混合物可实现式5化合物与酸或碱的反应。加热时间为约20分钟至约48小时，优选约1小时至约36小时。
本发明进一步涉及一种制备式1和式15的化合物或其可药用盐的方法，其中包括在溶剂存在下加热式5化合物的步骤。
所述加热是在约室温至约100℃，优选约室温至约60℃，和更优选约30℃至约40℃的温度下实现。加热时间为约20分钟至约48小时，优选约1小时至约36小时。
适用的溶剂是那些足以溶剂化(solvate)式5的化合物的那些溶剂，并且包括但不限于低级链烷醇、乙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，和它们的混合物。
然而，本发明人惊奇和意外地发现，式5化合物向式1和15化合物的转化在含有质子溶剂的溶剂体系中进行得最快。适用的质子溶剂包括但不限于：低级链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇；酚类化合物，如苯酚、卤代苯酚、萘酚等；水；和它们的混合物。但应指出，所述质子溶剂不能是羧酸。
当溶剂体系含有质子溶剂时，所述质子溶剂以约10％至约75％(体积)的含量，优选约25％至约60％(体积)的含量存在。
所属领域技术人员应理解，当以加热温度加热时，所述质子溶剂应混溶在式5的化合物在其中被加热的溶剂中。
优选溶剂体系含有乙腈。更优选溶剂体系还含有低级链烷醇或水。当溶剂体系含有低级链烷醇时，低级链烷醇优选是甲醇。
式1和15的化合物可以经标准方法分离或纯化，例如重结晶；用色谱柱、制备平板或CHROMATOTRON装置层析；或通过所属领域技术人员已知的其它方法。当采用色谱法分离或纯化式1和15的化合物时，本发明人发现，相对于其它洗脱剂体系而言，含有烃类溶剂和有机胺的洗脱剂体系可提供更高分离的结果。适用于此的烃类溶剂包括但不限于戊烷、己烷或己烷类化合物、庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等。优选的烃类溶剂是己烷或己烷类化合物。适用的有机胺包括但不限于二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、可力丁、二甲基吡啶及其混合物。优选的有机胺是二乙胺。
含有烃类溶剂和有机胺的洗脱剂体系适宜进一步含有极性有机溶剂。本发明人发现，相对于不合有极性有机溶剂的洗脱剂体系而言，向所述洗脱剂体系中加入极性有机溶剂可以更好地将式1和15的混合物与其它混合物分离开。适用的极性有机溶剂包括但不限于低级链烷醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二噁烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯等。优选该极性有机溶剂是乙腈。更优选洗脱剂体系含有己烷类化合物、乙二胺和乙腈。
烃类溶剂、有机胺和任选的极性有机溶剂的比例可以改变，但一般地，烃类溶剂和有机胺的比例应为约10∶1至约1∶1，优选约7∶1至约2∶1。当该洗脱剂体系进一步含有极性有机溶剂时，该洗脱剂体系应含有约1％至约15％(体积)的极性有机溶剂，优选约1.5％至约10％(体积)。
在本发明的另一实施方式中，优选的式1和15的化合物是其中R1是乙酰基的那些化合物。尤其优选其中R1是乙酰基，R6、R7和R8是氢，和R9＝二脱氧甲基己糖基(“化合物1B”，表1)的式1化合物；和其中R1＝乙酰基，R6＝甲基，R7和R8是氢，和R9是二脱氧甲基己糖基(“化合物1E，”表1)的式1化合物。
除了用作抗菌和抗原生动物药物以外，其中R1是乙酰基的式1和15化合物适合用作获得其它式1和15的化合物的中间体，如下所述。一般地，通过氧化其中R1是
的式1化合物来获得其中R1是乙酰基的式1和15化合物，该起始化合物可以利用本申请所探讨的方法获得。该氧化反应是在四醋酸铅、高碘酸钠或其它可将1-甲基-1，2-二醇转化为甲基酮的氧化剂的存在下进行。可有效将1-甲基-1，2-二醇氧化为甲基酮的反应条件为所属领域技术人员熟知。优选该氧化反应在约1.0至约1.5当量四醋酸铅/当量式1和15化合物的存在下和约-78℃至约室温，优选约-10℃至约10℃下进行约10分钟至约6小时。
其中R1＝乙酰基的式1和15化合物可以转化为其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物。该反应适宜在过量二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的存在下进行。优选该反应在无另外溶剂的条件下进行。
通过用约1至约10当量的1-取代肼或其酸性盐处理其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1化合物可将其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物转化为其中R1＝1-N-取代-3-吡唑基的式1和15的化合物。如果采用1-取代肼的酸性盐，则含有该酸性盐和式1和15的化合物的反应混合物适宜还含有弱有机碱或碱金属碱以缓冲该反应混合物。优选的有机碱包括二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲基吡啶、可力丁等及其混合物。优选的有机碱是二异丙基乙基胺。在其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15的化合物与1-取代肼或其酸性盐之间的反应是在质子溶剂(如上述之一)中、约50℃至约115℃的温度下进行约1小时至约5天。优选的质子溶剂是2-甲氧基乙醇或2-丙醇。
按照获得其中R1＝1-N-取代-3-吡唑基的式1和15化合物的方法但除了用R3N(H)C(＝NH)NH2代替1-取代肼以外可将其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物转化为其中R1＝
的式1和15化合物。获得R3N(H)C(＝NH)NH2的方法为所属领域技术人员所熟知。
其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰氨基的式1和15化合物与在非质子溶剂中在约50℃至约110℃下反应约1小时至约5天可将其中R1＝3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15的化合物可以转化为其中R1＝
的式1和15的化合物。获得的方法为所属领域技术人员熟知。适用的非质子溶剂包括但不限于戊烷、己烷类化合物、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、石油醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等。优选该非质子溶剂是甲苯。
其中R1＝3-N，N-二甲基-2-丙烯酰基的式1和15的化合物与约1至约10当量的羟胺或其酸性盐反应可将其中R1＝3-N，N-二甲基-2-丙烯酰基的式1和15的化合物转化为其中R1＝3-异噁唑基的式1和15的化合物。用来获得其中R1＝3-异噁唑基的式1和15化合物的反应适宜在非质子溶剂(如上述之一)中在约室温下进行约1至约5天。更优选该非质子溶剂为1，4-二噁烷。
其中R1＝乙酰基的式1和15的化合物与过量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应得到其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物可将其中R1＝乙酰基的式1和15化合物转化为其中X＝-C(O)-的式2化合物。其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物发生分子内环化，得到其中X＝-C(O)-的式2化合物。该分子内环化适宜在高温(如约110℃或更高)下进行。所以，通过将高沸点溶剂和其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基的式1和15化合物的混合物在约110℃或更高的温度下加热约6小时至约48小时，优选约12小时至约24小时可实现上述分子内环化。适用的高沸点溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯氯苯、二甲基甲酰胺、2-甲氧基乙醇、二甲基亚砜等。优选该高沸点溶剂是2-甲氧基乙醇。
通过用氢化物还原剂(如NaBH4、LiAlH4、SELECTIDE还原剂或所属领域技术人员已知的其它氢化物试剂)处理其中X＝-C(O)-的式2化合物可将其中X＝-C(O)-的式2化合物转化为其中X＝-CH(OH)-的式2化合物。
本发明的化合物可以具有不对称碳原子，因此存在不同的对映和非对映异构体。非对映异构体混合物可以基于其物理化学上的差异通过所属领域已知的方法分离成为单一非对映异构体，例如色谱法或分级结晶法。通过与适当旋光化合物(如醇)反应可将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离该非对映异构体并且转化(例如水解)该单一非对映异构体成为相应的纯对映异构体，由此分离出对映异构体。所用这些异构体(包括非对映异构体混合物和对映异构体)是本发明的一部分。
性质为碱性的本发明化合物能够与不同的无机和有机酸形成多种不同的盐。虽然此类盐必须是药学上哺乳动物给药可接受的，但在实践中常常需要在开始时由反应混合物中分离出成为药学上不可接受盐的本发明化合物，随后通过用碱性试剂处理可直接将后者转化为游离碱化合物，该游离碱进而被转化为药学可接受酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐易于通过该碱性化合物与基本上当量量的选定无机或有机酸在含水溶剂介质中或在适当有机溶剂(如甲醇或乙醇)中接触来制得。在小心蒸发溶剂后，很容易获得所需固体盐。也可以由游离碱在有机溶剂中的溶液、通过向该溶液中加入适当无机或有机酸来沉淀出所需盐。
那些性质为酸性的本发明化合物能够与不同的阳离子形成碱性盐。对于施用给哺乳动物、鱼类或鸟类的化合物，这些盐必须是药学上可接受的。当需要药学可接受盐时，可能最初由反应混合物中分离出成为药学上不可接受盐的本发明化合物，随后按照类似于上述有关将药学上不可接受酸加成盐转化为药学可接受盐的方法将后者转化为药学可接受盐。碱性盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠、胺和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备。用作制备本发明的药学可接受碱性盐的试剂的化学碱是那些与本发明的酸性化合物生成无毒碱性盐的碱。此类无毒碱性盐包括那些由所述药学可接受阳离子衍生的盐，如钠、钾、钙、镁多种胺阳离子等。相应酸性化合物通过与含有所需具有阳离子(如钠、钾、钙、镁、多种胺阳离子等)的可药用碱的水溶液接触，随后将所得溶液蒸发至干，由此很容易制备这些盐，优选在减压下蒸发。另外，它们也可以通过将所需化合物的低级烷醇溶液与所需碱金属烷醇化物混合在一起，随后以相同于上述的方式将所得溶液蒸发至干。在两种情况中，适宜采用化学计量量的反应物以便确保反应完全且所需终产物的收率最高。
本发明化合物对细菌性和原生动物病原体的抗菌和抗原生动物活性是通过化合物抑制人体或动物病原体中指定菌株的生长的能力来证实。
试验I
如下所述，试验I采用常规方法和解释标准，并且设计的目的是为使化合物回避大环内酯耐药性的确定机理提供化学修饰的方向。在试验I中，汇集一组的细菌菌株一般囊括多种靶向病原体种类，包括业已定性的大环内酯抗性机理的代表菌株。这组菌株的应用确保可测定出化学结构/活性的关系，这与功效、活性的菌谱和避免耐药性机理所必须的结构组成或修饰有关。包括筛选组的细菌病原体如下表所示。在多数情况中，由其衍生的大环内酯敏感性亲株和大环内酯耐药性菌株可有效为化合物规避耐药性机理的能力提供更加准确的评估。含有设计为ermA/ermB/ermC的基因的菌株耐受大环内酯、林可酰胺和链阳菌素B类抗生素，因为23S rRNA分子被Erm甲基化酶修饰(甲基化)，由此通常可阻止全部上述三种结构的结合作用。已经公开了两种类型的大环内酯流出：msrA编码葡萄球菌中流出体系的一种组成，从而阻止大环内酯和链阳菌素的进入；而mefA/E编码一种似乎仅大环内酯流出的跨膜蛋白质。大环内酯抗生素的失活可以发生并可通过2’-羟基(mph)的磷酸化或大环内酯的断裂(酯酶)介导。可以用常规聚合酶链式反应(PCR)技术和/或通过对耐药决定子测序来定性所述菌株。本申请中采用的PCR如J.Sutcliffe等人在“通过PCR检测红霉素的耐药决定子”《抗微生物药和化疗》40(11)，2562-2566(1996)所述。该试验自在微量滴定托盘中进行并且按照抗微生物盘敏感性试验的行为标准(Performance Standards for Antimicrobial Disk SusceptibilityTests)-第6版；批准的标准，国家临床实验标准协会(NCCLS)指南公开；最小抑制浓度(MIC)用来比较菌株。首先将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中成为40mg/ml的储备液。
| 菌株设计 | 大环内酯耐药性机理 |
| 金黄色葡萄球菌1116 | 敏感性亲代 |
| 金黄色葡萄球菌1117 | ermB |
| 金黄色葡萄球菌0052 | 敏感性亲代 |
| 金黄色葡萄球菌1120 | ermC |
| 金黄色葡萄球菌1032 | msrA，mph，酯酶 |
| 溶血葡萄球菌1006 | msrA，mph |
| 脓链球菌0203 | 敏感性亲代 |
| 脓链球菌1079 | ermB |
| 脓链球菌1062 | 敏感性亲代 |
| 脓链球菌1061 | ermB |
| 脓链球菌1064 | ermB |
| 无乳链球菌1024 | 敏感性亲代 |
| 无乳链球菌1023 | ermB |
| 肺炎链球菌1016 | 敏感性 |
| 肺炎链球菌1046 | ermB |
| 肺炎链球菌1095 | ermB |
| 肺炎链球菌1175 | mefE |
| 肺炎链球菌0085 | 敏感性 |
| 流感嗜血杆菌0131 | 敏感性 |
| 粘膜炎莫拉氏菌0040 | 敏感性 |
| 粘膜炎莫拉氏菌1055 | 红霉素中间耐药性 |
| 大肠杆菌0266 | 敏感性 |
试验II用来测试抗多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)的活性和试验III用来测试抗溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)的活性。
试验II
该试验基于存在于微量滴定格内的液体稀释法。将一个菌落的多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)接种在5ml的脑心浸液(BHI)培养液中。通过将1g的化合物溶解在125μl的二甲基亚砜(DMSO)中来制备试验化合物。用未接种BHI培养液制备试验化合物的稀释液。通过两倍连续稀释，所用试验化合物的浓度为200μg/ml至0.098μg/ml。接种在BHI中的多杀巴斯德氏菌用未接种BHI培养液稀释至104细胞悬浮液/200μl。将BHI细胞混悬液与各种试验化合物的连续稀释液混合，并且在37℃下培养18小时。最小抑制浓度(MIC)等于与未接种对照品相比抑制100％多杀巴斯德氏菌生长时的化合物浓度。
试验III
该试验基于琼脂稀释液方法利用Steers复制因子。将由琼脂平板分离的2-5个菌落接种在BHI培养液中并且在37℃和振摇(200rpm)下培养过夜。次日清晨，将300ul的全生长溶血性巴斯德氏菌预培养物接种在3ml的新鲜BHI培养液中并且在37℃和振摇(200rpm)下培养过夜。将适量的试验化合物溶解在乙醇中并且制备一系列的两倍连续稀释液。将2ml的各连续稀释液与18ml的熔融BHI琼脂混合并且固化。当接种溶血性巴斯德氏菌培养达到0.5McFarland标准密度时，将约5μl的溶血性巴斯德氏菌培养物用Steers复制因子接种在BHI琼脂平板上，该BHI琼脂平板含有不同浓度的试验化合物，并且在37℃下培养18小时。试验化合物的起始浓度为100-200μg/ml。MIC等于与未接种对照品相比抑制100％溶血性巴斯德氏菌生长时的化合物浓度。
试验IV
本发明化合物的体内活性可以通过所属领域技术人员熟知的常规动物保护研究来测定，通常在小鼠中进行。
从抵达时起就将小鼠分配在笼中(每笼10只)，并且在使用之前令其最少适应48小时的环境。经腹膜内给动物接种0.5ml的3×103CFU/ml细菌混悬液(多杀巴斯德氏菌菌株59A006)。各个试验具有至少3个未给药对照组，其中包括用0.1X刺激剂量感染的一组和用1X刺激剂量感染的两组；也可以采用1X刺激剂量组。通常，研究中的所有小时可以在30-90分钟内接受刺激，尤其如果采用反复性注射器(例如Cornwall注射器)给予刺激时。刺激30分钟后开始给予首次的化合物处理。如果全部动物在30分钟结束时仍未刺激，那么需要第二个人来开始给予化合物。给药途径为皮下或口服给药。皮下给药施用在颈后部的松弛皮肤下，而口服给药是以饲管给予。在这两种情况中，每只小鼠施用0.2ml的体积。在刺激后30分钟、4小时和24小时时给予化合物。在各试验中包括通过相同途径给药功效已知的对照化合物。刺激后连续96小时(4天)内监测多杀巴斯德氏菌模型。
PD50是一个计算剂量，其是试验化合物保护一组中的半数小鼠免于因细菌性感染所致死亡的计算剂量，所述细菌性感染在未经药物处理的情况中导致死亡。
本发明的化合物在上述试验之一，尤其是试验IV中表现出抗菌活性。
本发明的化合物及其可药用盐(此后称作“活性化合物”)在细菌性和原生动物感染的治疗中可以经口服肠胃外、局部或指出途径给药。通常，虽然需要根据物种、被治疗对象的体重和条件和所选的具体给药途径进行改变，这些化合物最理想的给药剂量范围是约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天，以单剂量给药或分多个剂量给药(即每天给药1-4次)。然而，最理想采用的剂量水平是约4mg/kg/天至约50mg/kg/天。而且根据被治疗哺乳动物、鱼类或鸟类的种类及其对于该药物的个体反应，以及根据所选药物制剂的类型和给药时间和间隔可以进行改变。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平就足够，而在另外的情况中可采用不引起任何有害副作用的较大剂量，条件是该较大剂量首先应分为若干小剂量在全天内给药。
活性化合物可以经上述途径单独给药或与可药用载体或稀释剂联合给药，并且给药可以以单剂量或多个剂量进行。特别是，活性化合物可以以多种不同的剂型给药，即它们可以与多种可药用惰性载体混合成为片剂、胶囊、锭剂、含片、硬糖、散剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、冻胶、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水混悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌水介质和多种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以适当增甜和/或矫味。通常，活性化合物在剂型中的含量水平为约5.0％至约99％(重量)。
对于口服给药，含有多种赋形剂(如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸)的片剂可以与多种崩解剂如淀粉(和优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐以及制粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)合用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常用于制品目的。类似种类的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充剂；优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。当希望以水混悬液和/或酏剂口服给药时，活性化合物可以与多种甜味或矫味剂、着色物或染料混合，如果必要可以和乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油)及其多种联合形式混合。
对于肠胃外给药，可以采用存在于芝麻油或花生油或存在于丙二醇水溶液中的活性化合物溶液。如果必要，水溶液应适当缓冲(优选pH大于8)，并且液体稀释剂首先提供等渗。这些水溶液适合于静脉内注射的目的。油溶液适合于动脉内、肌肉内和皮下注射的目的。所有这些溶液在灭菌条件下的制备很容易通过所属领域技术人员熟知的标准制药技术来烷醇。
另外，本发明的活性化合物也可以局部给药，这可通过栓剂、冻胶、凝胶、糊剂、贴剂、软膏等按照标准制药实践来完成。
为了给除人之外的动物如牛或宠物给药，活性化合物可以在动物饲料中给药或作为兽用顿服药口服。
活性化合物也可以以脂质体给药体系来施用，例如小单室囊泡、大单室每片和多室囊泡。脂质体可以由多种磷脂构成，例如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。
活性化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟乙基门冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，活性化合物可以与一种生物可降解聚合物偶联以有效获得控释药物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃类化合物、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
下列实施例进一步举例说明本发明的方法和中间体。应理解，本发明不局限于下列具体描述的实施例。
实施例1-12的化合物具有下式3，其中R1和R6取代基如下表1所示。实施例1-12中详细描述了这些化合物的制备。
表1化合物 R11A
1B 乙酰基 氢1C 3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基 氢1D 3-吡唑基 氢1E 乙酰基 甲基1F 3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基 甲基1G 3-吡唑基 甲基1H 1-N-甲基-3-吡唑基 甲基1I 1-N-苄基-3-吡唑基 甲基1J 1-N-(3-羟苄基)-3-吡唑基 甲基1K (2-(4-氟苯基)-3-嘧啶基 甲基1L (2-苯基氨基)-3-嘧啶基 甲基 1M 1-N-甲基-5-吡唑基 甲基
实施例1
化合物1A.将脱甲基阿齐红霉素(30g，41mmol)加入去离子水(2L)中并且随后加入乙腈以便完全溶解(总体积约4.5L)。室温下将所得混合物搅拌2天。此时HPLC表明存在新的峰(峰面积约22％)。真空除去乙腈。向所得残余物加入碳酸钾(30g)，随后加入二氯甲烷(0.3L)。振荡该混合物，除去低级有机相。首先用二氯甲烷反复提取(2×0.3L)。合并的有机相用硫酸钠干燥，随后真空浓缩得到干燥泡沫(30g)，其在匀浆填充硅胶柱上用5/1/0.5(v/v/v)己烷类化合物-二乙胺-乙腈纯化。分离过程中，溶剂体系以4/1/0.1开始并且以3/1.5/0.5己烷类化合物-二乙胺-乙腈结束。浓缩适当的、后期洗脱出的馏分，得到化合物1A，其为干燥泡沫。
实施例2
化合物1B.0℃下向化合物1A(7.63g，10.41mMole)在二氯甲烷(100ml)中的溶液内加入一份醋酸铅(IV)(5.54g，12.48mMole)。0℃下将所得混合物搅拌30分钟并且随后用保护碳酸氢钠水溶液(100ml)终止。将该混合物转移到分液漏斗中并且分离出二氯甲烷层。用二氯甲烷(2×50ml)提取水层。合并的二氯甲烷馏分用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤且减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/5％甲醇/94.8％二氯甲烷洗脱，得到化合物1B(5.64g，8.43mMole)，其为白色固体。
实施例3
化合物1C.将化合物1B(100mg，0.15mMole)溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2ml)中并且在氮气下加热回流8小时。令该混合物冷却至室温，随后用乙酸乙酯(25ml)稀释。该混合物用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。用硫酸镁干燥该乙酸乙酯溶液，过滤，且随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物1C(收率：65mg，60％)。
实施例4
化合物1D.将化合物1C(100mg，0.14mMole)和肼一水合物(5ml，0.15mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(1.5mL)中并且在氮气下加热至105℃。2小时后，令该混合物冷却至室温，随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的化合物1D(收率：58mg，60％)。
实施例5
化合物1E.向化合物1B(3.9g，5.8mMole)在氯仿(58ml)中的溶液内加入甲酸(330mL，869mMole)和甲醛(37％水溶液，1.3mL，17.33mMole)。该混合物在60℃下加热7小时。冷却至室温后，将该混合物转移到分液漏斗中并且用碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。氯仿馏分用硫酸镁干燥，过滤且浓缩得到化合物1E(收率：3.9g，98％)，其可无需进一步纯化即可使用。
实施例6
化合物1F.将化合物1E溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(25ml)中并且在氮气下加热回流36小时。令该混合物冷却至室温且随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物1F(收率：1.36mg，80％)。
实施例7
化合物1G.将化合物1F(250mg，0.34mMole)和肼一水合物(16ml，0.5mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(3.4mL)中并且在氮气下加热至105℃。4小时后，令该混合物冷却至室温，随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的化合物1G。
实施例8
化合物1I.将化合物1F(250mg，0.34mMole)、苄基肼二氯化物(73ml，0.37mMole)和二异丙基乙基胺(180μL，1.02mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(3.5mL)中并且在氮气下加热至105℃。48小时后，令该混合物冷却至室温，随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的化合物1I(收率：137mg，50％)。
实施例9
化合物1J.将化合物1F(250mg，0.34mMole)、3-羟苄基肼二氯化物(142ml，0.68mMole)和二异丙基乙基胺(148μL，0.85mMole)溶解在2-丙醇(3.5mL)中并且在氮气下加热回流。5小时后，令该混合物冷却至室温，随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的化合物1J(收率：147mg，53％)。
实施例10
化合物1K.将化合物1F(250mg，0.34mMole)、4-氟苯基胍碳酸盐(240mg，0.68mMo1e)和二异丙基乙基胺(148μL，0.85mMole)溶解在2-丙醇(3.5mL)中并且在氮气下加热回流。24小时后，令该混合物冷却至室温，随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％乙腈/20％二乙胺/己烷类化合物洗脱，得到白色固体的化合物1K(收率：120mg，42％)。
实施例11
化合物1L.将化合物1F(125mg，0.168mMole)、苯基胍碳酸盐(84mg，0.252mMole)和碳酸钾(70μL，0.5mMole)溶解在2-丙醇(1.5mL)中并且在氮气下加热回流。48小时后，令该混合物冷却至室温并且用二氯甲烷(25ml)稀释。该化合物用水(10ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤且减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的化合物1L(收率：54mg，40％)。
实施例12
化合物1H和1M.将化合物1F(260mg，0.35mMole)和甲基肼一水合物(56μl，1.05mMole)溶解在2-甲氧基乙醇(3.5mL)中并且在氮气下加热至115℃。6小时后，令该混合物冷却至室温，随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用1％乙腈/20％二乙胺/己烷类化合物洗脱，得到白色固体的化合物1H(收率：42mg，17％)和化合物1M(收率：21mg，8％)。
实施例13-14的化合物具有下列通式4，其中X取代基如下表2所示。化合物如实施例13-14制备。
4
表2化合物 X2A -C(O)-2B -CH(OH)-
实施例13
化合物2A和1C.将化合物1B(1.5g，2.23mMole)溶解在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(15ml)中并且在氮气下加热至105℃。冷却至室温后，减压下浓缩该混合物。将残余物溶解在2-甲氧基乙醇(25ml)中并且在125℃下加热16小时。令该混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(100ml)稀释。该混合物用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥该乙酸乙酯溶液，过滤且随后减压下浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物2A(收率：221mg，15％)和1C(收率：833mg，54％)。
实施例14
化合物2B.0℃下向化合物2A(150mg，0.21mMole)在乙醇(2ml)中的溶液内加入一份硼氢化钠(3mg，0.84mMole)。在0℃下将该混合物搅拌2小时，随后缓慢倾入水(25ml)中。将该混合物转移到分液漏斗中并且用二氯甲烷(3×20ml)提取。合并的二氯甲烷馏分用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上纯化，用0.2％氢氧化铵(10％水溶液)/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体的化合物2B(收率：103mg，71％)。
实施例15-17的化合物具有下式14，其中R1取代基如下表3所示。实施例15-17中详细描述了这些化合物的制备。
14
表3化合物1N
10
实施例15
化合物1N(方法A).向2L锥形瓶中加入脱甲基阿齐红霉素(190.5g，259.2mmol)、二氯甲烷(572ml)和硫酸镁(38g)。搅拌该混合物10分钟，随后过滤到5L圆底烧瓶中。加入另外的二氯甲烷(2285ml)，令该溶液冷却至0-5℃。此后在10分钟内加入CBZ-Cl(58.4mL)。约0℃下搅拌该反应6小时，随后室温下过夜。HPLC分析表明存在残余的起始原料，由此将反应再次冷却至约0℃并且加入另外一份CBZ-Cl(19.5ml)。0℃下将该反应搅拌5.5小时，随后室温下2.5小时。TLC表明反应完全。用饱和碳酸氢钠水溶液(953ml)终止该反应并且分离各相。有机相用硫酸镁干燥，过滤且浓缩得到其中R10＝乙基和R11＝—OH的式9化合物。
-65℃下，向含有存在于二氯甲烷(901ml)和DMSO(450ml)中的其中R10＝乙基和R11＝—OH的式9化合物的5L圆底烧瓶内加入三氟乙酸酐(82.4ml)。在整个加料过程中温度维持在约60℃且加料在9分钟内完成。-65至-70℃下将该反应搅拌20分钟。该反应用三乙胺(145ml)终止，随后在-60℃至-65℃下搅拌20分钟。3分钟内向该反应混合物中加入水(1127ml)，此时温度升高至-2℃。将该反应混合物搅拌10分钟，令各相分离。有机相依次用水(675ml)、饱和氯化钠水溶液(675ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，随后过滤，通过蒸馏除去有机溶剂。加入MTBE，蒸馏除去全部痕量的二氯甲烷和DMSO。加入另外的MTBE使总体积为3380ml。加入存在于MTBE(1126ml)中的二苯甲酰基-D-酒石酸一水合物(87.8g)生成稠浆液。将该混合物加热回流并且搅拌过夜。冷却至室温后，在布氏漏斗上收集固体并且用MTBE漂洗。在40℃的干燥箱中干燥该固体，得到258.3g的式10化合物的二苯甲酰基酒石酸盐，其中R10＝乙基，和R11＝—OH。
向3L圆底烧瓶中加入二氯甲烷(800ml)和其中R10＝乙基，和R11＝—OH的式10化合物的二苯甲酰基酒石酸盐(188g)。加入水(400ml)和碳酸钾(45.5g)并且室温下将该混合物搅拌5分钟。分离有机相，随后用水(250ml)洗涤且用硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，所得溶液在氮气流下蒸发达到终体积为623ml，得到游离碱酮。
向5L圆底烧瓶中加入THF(623ml)和三甲基溴化锍(74.7g)。令所得浆液冷却至-10℃，加入叔丁醇钾(54.4g)。-10℃下将该反应混合物搅拌10分钟，随后在5分钟内冷却至-70℃。在11分钟内加入游离碱酮的溶液，使温度维持在-60至-65℃内。HPLC表明该反应在90分钟后达到完全。在-60℃下用氯化铵(315g)在水(1800L)中的溶液终止该反应。在终止期间温度升高至-5℃。量反应混合物升温至5-10℃，分离各相。有机相用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到式11的化合物，其中R10＝乙基和R11＝—OH，(117.4g)，为黄色泡沫。HPLC表明以峰面积计纯度为61.4％。
向其中R10＝乙基和R11＝—OH的式11化合物(275g，312mmol)在无水甲醇(2.75L)中的溶液内加入碘化钾(518g，3.12mol)和正丙胺(250ml，3.04mol)。45℃下将该混合物搅拌过夜。TLC表明反应完全。在旋转蒸发器上浓缩该反应，残余物在水(2.5L)和二氯甲烷(2.5L)之间分配。水相的pH用3N HCl水溶液调至6.7。再反复提取一次。合并的水相与新鲜二氯甲烷(1.5L)混合并且用固体碳酸钾调节水相的pH至8.5。过滤各相，用另外的二氯甲烷反复提取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到米色泡沫(230g)。泡沫的纯化是在匀浆填充硅胶柱上用19/3(v/v)己烷类化合物-二乙胺作为流动相洗脱。以这种反式，125g的粗产物得到72g的式5化合物，其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脱氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH，其为白色无定形泡沫。
室温下，将其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脱氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH的式5化合物(10g，12.4mmol)溶解在乙腈(0.5L)中。加入去离子水(1L)，由此引发沉淀。随后加入另外的乙腈(0.5L)得到均相溶液，将其在室温下搅拌30小时。HPLC分析表明生成新的组分，其占约20％的峰面积。
在旋转蒸发器上除去有机溶剂。向含水残余物中加入碳酸钾(30g)，随后加入二氯甲烷(0.3L)。振荡该混合物并且除去低级有机相。再进行2次附加提取(2×0.3L)。合并的有机相用硫酸钠干燥，随后过滤且所得溶液浓缩为干燥泡沫(约10g)。
将其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脱氧甲基己糖基，R10-基，和R11＝-OH的式5化合物和化合物1N的混合物溶解在二氯甲烷和19/3(v/v)己烷类化合物-二乙胺的混合物中，置于匀浆填充硅胶柱上，用19/3溶剂体系洗脱。在馏分56时将洗脱剂改变为19/6己烷类化合物-二乙胺。合并馏分9-17并且浓缩为干燥泡沫，其仅含有未反应的起始原料。合并馏分53-72且浓缩，含有化合物1N(HPLC测定的纯度为79％)。
实施例16
化合物1N(方法B).将其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脱氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH的式5化合物称量在6个小瓶(25mg/瓶)中。按照如下方式加入溶剂(0.5ml每瓶)瓶 溶剂A 2-丙醇B 乙腈C 腈(0.35mL)/水(0.35mL)D 丙酮E 甲醇F 苯
在油浴上将全部小瓶加热5小时。采用6/1/0.l(v/v/v)己烷类化合物-二乙胺-乙腈)的TLC分析表明所有瓶内存在化合物1N。然而，最高的比例是含有质子溶剂的瓶C和E中。
实施例17
化合物10.将其中R9＝4”-(丙基氨基甲基)二脱氧甲基己糖基，R10-乙基，和R11＝—OH的式5化合物和化合物1N(～15％)(0.8g，0.1mmol)的混合物溶解在乙酸乙酯(30ml)中。加入碳酸钾(0.14g，1mmol)和乙二醇碳酸酯(0.5g，5.67mmol)，氮气下将该混合物加热回流过夜。采用19/3(v/v)己烷类化合物-二乙胺)的TLC分析表明两种起始原料都不存在。
随后过滤该反应混合物，浓缩滤液得到黑色油，将其在氮气下在4mm CHROMATOTRON(Harrison Research，Palo Alto，california)平板上用19/3(v/v)己烷类化合物-二乙胺作为洗脱剂纯化。合并馏分8-13且浓缩；NMR分析表明该产物相应于起始原料的11，12-环状碳酸酯。含有不流动组分的馏分18-39在2mm平板上用3/1(v/v)己烷类化合物-二乙胺再纯化。合并富集馏分(16-23)并且在1mm平板上在上述体系中再洗脱，在馏分20中得到化合物10(30g)。TLC和HPLC表明其中的物质纯度很高。
本发明的范围不局限于实施例中具体公开的实施方式，实施例仅举例说明本发明的一些方面，任何在功能上等效的实施方式皆属于本发明。实际上，除了本申请所示和所述的那些，本发明的多种改进对于所属领域技术人员来说是显而易见的，并且属于所附的权利要求范围内。
Claims (34)
1.式1的化合物或其可药用盐：
1其中：R1是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；和
R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
2.式15的化合物或其可药用盐：
15其中：
R1是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团任一可以任选地被一个或多个羟基取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团任一可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；
R11是氢或—OH；和
R15是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，除了当R15是H时，R10不是乙基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是
，R2是CH3，R6是R7是R8是H并且R9是二脱氧甲基己糖基。
4.权利要求1的化合物，其中R1是
或
5.权利要求1、2或3任一项的化合物，其中R7和R8是氢。
6.权利要求1的化合物，其中R9是
7.权利要求2的化合物，其中R9是
8.权利要求1或3的化合物，其中R12是-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C20烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)。
9.权利要求2的化合物，其中R15是-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C20烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)。
10.权利要求1、2或3任一项的化合物，其中R7是H、乙酰基或苄氧基羰基。
11.权利要求2的化合物，具有式3：
3
12.具有式3的化合物：
选自：
其中R1是乙酰基和R6是氢的化合物；
其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基和R6是氢的化合物；
其中R1是3-吡唑基和R6是氢的化合物；
其中R1是乙酰基和R6是甲基的化合物；
其中R1是3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基和R6是甲基的化合物；
其中R1是3-吡唑基和R6是甲基的化合物；
其中R1是1-N-甲基-3-吡唑基和R6是甲基的化合物；
其中R1是1-N-苄基-3-吡唑基和R6是甲基的化合物；
其中R1是1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基和R6是甲基的化合物；
其中R1是2-(4-氟苯基)-3-嘧啶基和R6是甲基的化合物；
其中R1是2-(苯基氨基)-3-嘧啶基和R6是甲基的化合物；和
其中R1是1-N-甲基-5-吡唑基和R6是甲基的化合物。
13．式14的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、、1-N-甲基-5-吡唑基、3一吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、
或
R7独立地为氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
和R13和R14独立地是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基。
14．式14的化合物或其可药用盐：
14其中：R1是
乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、
或
R7独立地为氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；和R13和R14独立地是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基。
15.权利要求13或14的化合物，其中R1是
或
16.权利要求1或2的化合物，所述化合物为分离或纯化形式。
17.式2的化合物或其可药用盐，
2其中：
X是-C(O)-或-CH(OR7)-；和
R2是氢或C1-C4烷基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8为氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二甲基脱氧己糖基；和
R5是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
18.权利要求17的化合物，其中R7和R8是氢。
19.权利要求17的化合物，其中R9是
，和R13和R14独立地是氢或C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基。
20.权利要求17的化合物，选自：
其中X是-C(O)-的化合物；和
其中X是-CH(OH)-的化合物。
21.权利要求17的化合物，所述化合物为分离或纯化形式。
22.一种用于治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中的细菌性感染或原生动物感染的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2的化合物和可药用载体。
23.一种治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中的细菌性感染或原生动物感染的方法，其中施用治疗有效量的权利要求1或2的化合物。
24.一种用于治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中的细菌性感染或原生动物感染的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求16的化合物和可药用载体。
25.一种治疗哺乳动物、鱼类或鸟类中的细菌性感染或原生动物感染的方法，其中施用治疗有效量的权利要求16的化合物。
26.一种制备下式化合物的方法：
1其中R1对于式1的11位甲基而言为反式，并且是、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6、R7和R8是氢；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；和
R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，
该方法包括步骤：式5的化合物与酸或碱接触，得到式1的化合物：
5其中R9如式1中定义；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基团可以任选地被一个或多个羟基取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团任一可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；和
R11是氢或—OH。
27.一种制备式15的化合物或其可药用盐的方法：
15其中：
R1是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团可以任选地被一个或多个羟基取代：C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；
R11是氢或—OH；和
R15是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，
其中包括步骤：令式5的化合物与酸或碱接触得到式15的化合物：
其中R9、R10和R11定义如上。
28.一种制备式1化合物的方法：
1其中R1对于式1的11位甲基而言为反式，并且是
、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
、1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6、R7和R8是氢；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；和
R12是C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，
该方法包括步骤：在一种溶剂体系的存在下加热式5的化合物，得到式1的化合物：
其中R9如式1化合物中的定义；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何的上述基团可以任选地被一个或多个羟基取代：C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；和
R11是氢或—OH。
29.一种制备式15的化合物或其可药用盐的方法：
15其中：、乙酰基、3-N，N-二甲基氨基-2-丙烯酰基、
1-N-甲基-5-吡唑基、3-吡唑基、1-甲基-N-3-吡唑基、1-N-苄基-3-吡唑基、1-N-(3-羟基苄基)-3-吡唑基、3-异噁唑基、或
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团可以任选地被一个或多个羟基取代：C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；
R11是氢或—OH；和
R15是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，
其中包括步骤在一种溶剂体系的存在下加热式5的化合物，得到式15的化合物：
5其中R9、R10和R11定义如上。
30.一种制备式15的化合物或其可药用盐的方法：
15其中：
R1是
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-C(O)C2-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡；啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团可以任选地被一个或多个羟基取代：C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；
R11是氢或—OH；和
R15是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，
其中包括步骤：令式5的化合物与酸或碱接触得到式15的化合物：
其中R9、R10和R11定义如上。
31.一种制备式15的化合物或其可药用盐的方法：
15其中：
R1是
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(C6-C10杂环)或芳基，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基、5-10元杂环、羟基、甲氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基和4-吡啶基乙基；
m是0-4的整数；
各个R4是氢、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(C6-C10杂环基)，除了氢以外，它们各自任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环，
n是0-5的整数；
R6是氢或甲基；
各个R7独立地是氢、C1-C20烷基、C2-C20链烯基、C2-C20炔基、-C(O)C1-C20烷基、-C(O)C2-C20链烯基、-C(O)C2-C20炔基、-C(O)N(H)C1-C10烷基、-C(O)N(H)C2-C20链烯基、-C(O)N(H)C2-C20炔基、-SO2(O)C1-C20烷基、-SO2(O)C2-C20链烯基、-SO2(O)C2-C20炔基或-PO4 2-；
R8是氢或甲基；
R9是
或4”-氧代二脱氧甲基己糖基；
R10是α-支链C2-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，任何这些基团可以任选地被一个或多个羟基取代：C5-C8环烷基烷基，其中烷基是α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，这两种基团可以任选地被甲基或一个或多个羟基、一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或3-6元含氧或硫杂环，该杂环可以是饱和的，或全部或部分不饱和，并且可以任选地被一个或多个C1-C4烷基或卤素原子取代；或R10是可以被至少一个选自如下的取代基任选取代的苯基：C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、卤素原子、羟基、三氟甲基和氰基；或R10可以具有下式(a)：
其中Y是O、S或—CH2—，a、b、c和d分别独立地是0-2的整数且a＋b＋c＋d≤5；
R11是氢或—OH；和
R15是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、氰基、-CH2S(O)pC1-C10烷基、-CH2S(O)pC2-C10链烯基、-CH2S(O)pC2-C10炔基，其中p是0-2的整数；-CH2O(C1-C10烷基)、-CH2O(C2-C10链烯基)、-CH2O(C2-C10炔基)、-CH2N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(5-10元杂芳基)，其中m是0-4的整数，和其中上述的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂芳基部分任选地被1-3个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C2-C10链烯基、-C(O)C2-C10炔基、-OC(O)C1-C10烷基、-OC(O)C2-C10链烯基、-OC(O)C2-C10炔基、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)C(O)(C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-C(O)N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、-N(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)(氢，C1-C10烷基，C2-C10链烯基或C2-C10炔基)、C1-C10烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂环、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基，
其中包括步骤：在一种溶剂体系的存在下加热式5的化合物，得到式15的化合物
5其中R9、R10和R11定义如上。
32.权利要求28、29或31任一项的方法，其中所述溶剂体系含有选自低级链烷醇、乙醚、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮及其混合物的溶剂。
33.权利要求28、29或31的方法，其中所述溶剂体系进一步含有质子溶剂。
34.权利要求33的方法，其中所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、苯酚、卤代酚类化合物、萘酚类化合物，水，及其混合物。
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