CN1315867C - 作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 - Google Patents
作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1315867C CN1315867C CNB2005100530367A CN200510053036A CN1315867C CN 1315867 C CN1315867 C CN 1315867C CN B2005100530367 A CNB2005100530367 A CN B2005100530367A CN 200510053036 A CN200510053036 A CN 200510053036A CN 1315867 C CN1315867 C CN 1315867C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- compound
- formula
- methyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 19
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 96
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 20
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 140
- -1 fluoro- Chemical class 0.000 description 118
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 93
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 85
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 85
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 68
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 24
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 15
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical group FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 9
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N (-)-rolipram Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRHNUZCXXOTJCA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical class CCCF JRHNUZCXXOTJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEALMCUUBHYWCW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-methylcyclohex-4-ene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(C)C1(C(=O)O)CC(C(=O)O)(CC=C1)C PEALMCUUBHYWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 101100129922 Caenorhabditis elegans pig-1 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520057 Drosophila melanogaster Pig1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAASOABUJRMZAD-NRYKZSQYSA-N (1R,4S,5S)-5-(bromomethyl)-1,2,3,4,7,7-hexachlorobicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound BrC[C@H]1C[C@@]2(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@]1(Cl)C2(Cl)Cl DAASOABUJRMZAD-NRYKZSQYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011619 6-Phytase Proteins 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123025 Beta2 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254064 Photinus pyralis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N Salmefamol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 VPMWDFRZSIMDKW-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018594 Tumour necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007852 Tumour necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- PDBLJVROGRYXEU-UHFFFAOYSA-N benzo[g][1,3]benzodioxole Chemical class C1=CC=CC2=C(OCO3)C3=CC=C21 PDBLJVROGRYXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N benzyl(tributyl)azanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 QSRFYFHZPSGRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- KZVKZKHPBUOGDB-UHFFFAOYSA-N chloromethane N,N-dibutylbutan-1-amine Chemical compound ClC.CCCCN(CCCC)CCCC KZVKZKHPBUOGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085127 phytase Drugs 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229950001879 salmefamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)化合物及其盐和溶剂合物，其中R1表示C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2表示-C(＝O)-芳基或-C(＝O)-杂芳基；R3表示氢、甲基(甲基可为α或β构型)或亚甲基；R4和R5相同或不同，各表示氢或卤素；表示单键或双键。本发明也提供制备式(I)化合物的方法以及所述化合物在治疗，特别是在炎性和变应性疾病的治疗中的用途。
Description
本申请是国际申请日为2001年8月3日(国际申请号为PCT/GB01/03499)、进入国家阶段申请号为No.01816664.4的发明名称为“作为抗炎剂的17β-硫代羧酸酯17α-芳基羰氧基雄甾烷衍生物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种新的抗炎和抗变应的雄甾烷系列化合物并涉及它们的制备方法。本发明也涉及含有所述化合物的药用制剂及其治疗用途，特别是治疗炎性疾病和变应性疾病的用途。
背景技术
具有抗炎特性的糖皮质激素类化合物是众所周知的，并广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘和鼻炎的疾病。例如，美国专利4335121公开6α，9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(通用名称为氟替卡松丙酸酯)及其衍生物。由于糖皮质激素类化合物具有潜在的副作用，所以它的用途，特别是对孩子而言一般限制在一定范围内。人们所担心的糖皮质激素类化合物的副作用包括：抑制下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴，影响孩子的骨生长和中老年人的骨密度，眼睛并发症(白内障形成和青光眼)和皮肤萎缩。某些糖皮质激素化合物也具有复杂的代谢途径，其中产生的活性代谢物可使此类化合物的药效学和药代动力学难于理解。虽然现代的类固醇比最初采用的那些要安全得多，但生产出具有预测的药代学和药效学性质、具有吸引人的副作用和方便的治疗方案，并具有优良抗炎性质的新分子仍然是一个研究的目标。
发明内容
我们已经确定了能充分满足这些目的的一类新糖皮质激素类化合物。
因此，本发明的一个方面是提供一种式(I)化合物及其盐和溶剂合物。
其中
R1表示C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2表示-C(＝O)-芳基或-C(＝O)-杂芳基；
R3表示氢、甲基(其可为α或β构型)或亚甲基；
R4和R5相同或不同，各表示氢或卤素；而表示单键或双键。
涉及的术语“芳基”包括可任选被一个或多个取代基取代的苯基。
涉及的术语“杂芳基”包括含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环(如吡啶基、嘧啶基、噻吩基(如噻吩-2-基或噻吩-3-基)、呋喃基(如呋喃-2-基或呋喃-3-基)、吡咯基(如1H-吡咯-2-基)、唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基或1，2，3-噻二唑-4-基))。一方面优选杂环是噻吩基、吡咯基或呋喃基，更优选噻吩基或呋喃基。其他实例包括噻唑基(如1，3-噻唑基-5-基或1，3-噻唑基-4-基)、异唑基(如异唑-5-基或异唑-4-基)、异噻唑基(如异噻唑-3-基或异噻唑-5-基)、吡唑基(如1H-吡唑-5-基)和咪唑基(如1H-咪唑-5-基)。
前面所称的所有杂环可任选被一个或多个(如1或2个)取代基取代。
芳基和杂芳基的取代基实例包括C1-6烷基(如甲基)或卤素(如氯或溴)。其它实例包括C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)。
取代的呋喃基的实例包括3-甲基-呋喃-2-基、5-溴-呋喃-2-基、2-甲基-呋喃-3-基和2，5-二甲基-呋喃-3-基。取代的噻吩基的实例包括3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、3-氯-噻吩-2-基、3-溴-噻吩-2-基、3-乙氧基-噻吩-2-基、4-甲氧基-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基和4-甲氧基-5-氯-噻吩-3-基。取代的吡咯基的实例包括1-甲基-1H-吡咯-2-基。取代的噻唑基的实例包括4-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基和2-甲基-1，3-噻唑-4-基。取代的噻二唑基的实例包括4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基。取代的异唑基的实例包括3-甲基-异唑-5-基、5-甲基-异唑-3-基、5-甲基-异唑-4-基和3，5-二甲基-异唑-4-基。取代的吡唑基的实例包括1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基和1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基。取代的咪唑基的实例包括1-甲基-1H-咪唑-5-基。
溶剂合物的实例包括水合物。
式(I)化合物的盐的实例包括可与碱性化合物(如当杂芳基为碱性时)形成的生理学上可接受的盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。
此后涉及到的本发明化合物包括式(I)化合物及其盐和溶剂合物，特别是药学上可接受的盐和溶剂合物。
应该意识到本发明的范围包括式(I)化合物的所有立体异构体及其混合物。
优选该绝对立体化学将在式(I)化合物的表达式中表示。
R1可表示的C1-6卤代烷基的实例包括被1-3个卤原子，优选1个卤原子取代的C1-6烷基。优选的卤原子选自溴、氯和氟。R1可表示的C1-6烷基的实例包括甲基。
我们优选R1表示氟甲基、氯甲基、溴甲基或2′-氟乙基，尤其是氟甲基。
我们优选R2表示-C(＝O)-杂芳基。优选所述杂芳基为含有1到3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环可任选被取代。一方面，优选的杂芳基表示呋喃基、吡咯基或噻吩基，更优选呋喃基或噻吩基如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基，尤其是呋喃基，特别是2-呋喃基。但也可以优选杂芳基表示吡咯基或噻吩基，更优选噻吩基如2-噻吩基或3-噻吩基，该吡咯基或噻吩基可任选被取代。
特别引人注意的是其中的杂芳基为含有2个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环的化合物。因此，优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的噻唑基的化合物。优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的异噻唑基的化合物。优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的吡唑基的化合物。优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的异唑基的化合物。优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的异噻唑基的化合物。优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的咪唑基的化合物。
特别引人注意的是其中所述的杂芳基为含有3个选自O、N和S的杂原子的5元杂芳环的化合物。因此，优选的另一组化合物为其中的R2表示任选取代的噻二唑基的化合物。
其中R2表示-C(＝O)-芳基(优选芳基表示苯基)的化合物也是特别引人注意的。
我们优选R3表示甲基，尤其是α构型的甲基。其中R3表示β构型甲基的化合物也是特别引人注意的。
优选其中的R4和R5可相同或不同，各表示氢、氟或氯，特别是氢或氟的式(I)化合物。尤其优选其中的R4和R5皆为氟的化合物。
优选表示双键。其中表示单键的化合物也是引人注意的。
本发明的一组特别优选的化合物为其中R1为氟甲基；R2为-C(＝O)-2-呋喃基；R3为甲基；R4和R5可相同或不同，各表示氢或氟，尤其是氟，而表示单键或双键的式(I)化合物。
应该理解本发明包括以上涉及的所有具体的和优选的基团的组合。
优选的式(I)化合物包括以下化合物或其盐或溶剂合物：
6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-17α-[(3-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(2-噻吩基羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(3-噻吩基羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
17α-(苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
9α-氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16β-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；和
6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。
特别优选的式(I)化合物包括以下化合物或其盐或溶剂合物：
6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-17α-[(3-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(2-噻吩基羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(3-噻吩基羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯；
6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。
称为实施例8-43的化合物也是特别引人注意的，尤其是实施例8-22和24-43，最特别的是实施例8-9、11-13、15-22和24-43。
式(I)化合物潜在地具有有益的抗炎或抗变应效果，特别是局部给药时，例如通过它们结合糖皮质激素受体的能力和经该受体的非正常反应证明了这一点。因此，式(I)化合物用于治疗炎性和/或变应性疾病。
预测式(I)化合物在大鼠和人的体外系统中经高效的肝代谢而产生其中R2-R4和如上定义的相应17β-羧酸(X)作为唯一的主要代谢物。我们已经确定实施例1为此种情况，并且已经合成了实施例的代谢物(X)并证明在体外功能糖皮质激素激动剂分析中比所述母体化合物的活性低＞1000倍。预期其中R2表示2-呋喃基羰基之外的基团的(X)类似物也具有极低的活性。
某些实施例的这种有效肝代谢通过大鼠体内数据得到反映，所述数据已经证明血浆清除以接近肝血流动的速率进行(实施例1、4、19、24、25和28)并且口服生物利用度＜1％，与广泛的第一遍(first-pass)新陈代谢一致(实施例1)。
人肝细胞的体外代谢研究已经证明实施例1以相同的方式代谢为氟替卡松丙酸酯，但是实施例1转化为无活性的酸代谢物比氟替卡松丙酸酯快大约5倍。预期这种十分有效的肝失活使人全身的接触减到最少从而导致安全性得到改善。
吸入的类固醇类化合物也通过肺吸收并且该吸收途径显著影响全身的接触。因此减少肺吸收可提供改善的安全性。实施例1的研究显示，在干燥粉末传递到麻醉猪的肺中后接触的实施例1显著低于氟替卡松丙酸酯。
当每天给药一次时，相信改善的安全性使式(I)化合物显示所需的抗炎效果。对患者而言认为每天一次的给药方案明显比每天两次的给药方案更加方便，而氟卡替松丙酸酯通常采用每天两次的给药方案。
本发明化合物对其有效的疾病的实例包括皮肤病，如湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病，如哮喘(包括变应原引起的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺部疾病和纤维变性；炎性肠病，如溃疡性结肠炎和Crohn病；及自体免疫疾病，如风湿性关节炎。
本发明的化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。
本领域的技术人员将意识到此中涉及的治疗延伸到预防以及已确定疾病的治疗。
如上所述，式(I)化合物用于人药或兽药，特别是作为抗炎和抗变应剂。
因此，本发明的另一方面提供用于人药或兽药，特别是用于治疗患炎性和/或变应性疾病的患者的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗患炎性和/或变应性疾病的患者的药物中的用途。
在另外一个或备选的方面，提供一种治疗患炎性和/或变应性疾病的人或动物患者的方法，该方法包括给予所述人或动物患者有效量的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的化合物可以进行配制，以便以任何常规的方式给药，因此本发明的范围也包括含有式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体(如果需要)的药用组合物。
另外，提供一种制备此类药用组合物的方法，该方法包括混合各种成分。
例如，本发明的化合物可以配制为用于口服给药、口腔含化给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药，尤其是局部给药。
此中使用的局部给药包括通过吹入和吸入给药。用于局部给药的各类制剂的实例包括软膏、洗液、乳膏、凝胶体、泡沫、通过透皮贴剂传递的制剂、散剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊或用于吸入器或吹入器的弹射剂或滴剂(滴眼剂或滴鼻剂)、用于喷雾的溶液/混悬液、栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂和可咀嚼的或可吮吸的片剂或药丸(如治疗口疮性溃疡)或脂质体或微包囊制剂。
肺部局部给药的便利组合物包括干粉组合物和喷雾组合物。
例如，局部传递到肺部的干粉组合物可以是胶囊或用于吸入器或吹入器的药筒(cartridge)，例如明胶。为了吸入本发明的化合物，制剂通常含有粉末混合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉。每粒胶囊或药筒通常可含有20μg-10mg的式(I)化合物。或者，本发明化合物可以不含赋形剂。所述制剂的包装可适于单位剂量或多剂量传递。在多剂量传递的情况下，所述制剂可以预计量(如在Diskus中，参见GB 2242134或Diskhaler，参见GB 2178965，2129691和2169265)或在使用时计量(如在Turbuhaler，参见EP 69715)。单位剂量装置的一个实例为Rotahaler(参见GB 2064336)。所述Diskus吸入装置包含一个底部薄片形成的伸长带，沿该带的长度方向具有很多个隔开的凹孔，以及一个用于限定多个容器、密封地但是可剥落地密封于其上的盖片(lid sheet)，其中每个容器中含有可吸入制剂，该制剂含有最好与乳糖混合的式(I)化合物。优选所述带十分柔软以便将其绕成一卷。所述盖片和底部薄片最好具有多个彼此未密封的前端部分，并且使至少一个前端部分与卷绕装置相连。而且，优选底部和盖片之间的密封遍布它们的整个宽度。盖片可优选在纵向上由所述底部薄片的第一个末端从底部薄片上剥落。
例如，喷雾组合物可配制为水溶液或混悬液或使用适当的液化抛射剂并由加压包，如计量剂量的吸入器传递的气雾剂。适宜于吸入的气雾剂组合物可为混悬液或溶液，并且通常含有式(I)化合物和适宜的抛射剂如氟化碳或含氢的氯氟化碳或它们的混合物，特别是氢氟烷烃，具体地说为1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或它们的混合物。所述气雾剂组合物可任选含有本领域熟知的其他制剂赋形剂，如表面活性剂(如油酸或卵磷脂)和助溶剂(如乙醇)。制剂的一个例子不含赋形剂，并且基本上由式(I)化合物(任选与另一种活性成分一起)和选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷和它们的混合物的抛射剂组成。WO94/21229中所述的另一个制剂实例包含微粒状的式(I)化合物、选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷和它们的混合物的抛射剂以及溶于所述抛射剂中的悬浮剂，如低聚乳酸或其衍生物。优选的抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷。加压的制剂通常被保留在用阀(如计量阀)关闭的小罐中(如铝罐)并且该小罐被装配到配有接口的传动装置上。
希望通过吸入给予的药物的粒径在受控范围内。吸入支气管系统的最佳粒径通常为1-10μm，优选2-5μm。当吸入到细导气管时，粒径超过20μm的微粒通常太大。为了达到所述粒径，可通过常规的方式如通过粉碎减小所产生的式(I)化合物微粒的粒径。可通过风力分级或筛分分离所需的部分。优选所述微粒为例如通过下述方法制备的晶粒，所述方法包括在一个连续流动室中，在超声辐射的存在下，将作为药物的式(I)化合物在液体溶剂中的流动溶液与所述药物的流动液体反溶剂(antisolvent)混合(如国际专利申请PCT/GB99/04368中所述)，或通过另一种方法制备，该方法包括让在液体溶剂中的所述物质的溶液流和所述药物的液体反溶剂流按切线方向进入具有轴向出口的圆柱形混合室中，由此使所述液流通过形成涡流而充分地混合并因此引起所述物质的晶粒沉淀(如在国际专利申请PCT/GB00/04327中所述)。当采用赋形剂如乳糖时，通常所述赋形剂的粒径将比所吸入的本发明药物大得多。当所述赋形剂为乳糖时，通常为粉碎的乳糖，其中至多85％的乳糖微粒的MMD为60-90μm，至少15％的乳糖微粒的MMD小于15μm。
局部对鼻给药的制剂包括加压的气雾剂制剂和通过加压泵对鼻给药的水性制剂。
对肺部或鼻给药的水性制剂可以包括常规的赋形剂如缓冲剂、张力改进剂等。水性制剂也可通过雾化对鼻给药。
其它可能的说明包括：
例如，软膏、乳膏和凝胶可用水性或油性基质与适宜的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂进行配制。因此，这样的基质可包括例如水和/或油如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油，或溶剂如聚乙二醇。可以根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧基聚亚甲基和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制，并且一般也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
借助任何适宜的粉末基质，例如，滑石粉、乳糖或淀粉可形成外用的粉末剂。可用水性或非水性基质配制滴剂，所述滴剂也包括一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
如果适当，本发明的所述制剂可通过加入适宜的缓冲剂进行缓冲。
按照本发明，在局部使用的组合物中式(I)的活性化合物的比例取决于待制备制剂的具体类型，但是通常在0.001到10％重量的范围内。可是通常对于大多数类型的制剂来说，所使用的比例最好在0.005到1％，并优选0.01到0.5％的范围内。然而，在用于吸入或吹入的粉末中，所用的比例通常在0.1到5％的范围内。
优选气雾剂制剂能使每个计量剂量或“喷出”的气雾剂含有1μg-2000μg，如20μg-2000μg，优选约20μg-500μg的式(I)化合物。给药可以每天一次或每天几次，例如2、3、4或8次，例如每次给予1、2或3个剂量。优选式(I)化合物每天给药一次或两次，更优选每天一次。气雾剂的总日剂量通常在10μg-10mg如100μg-10mg，优选200μg-2000μg的范围内。
可通过每天施用一次或多次将局部制剂给予患部；可方便地在皮肤上使用封闭敷裹(occlusive dressings)。可以通过一个粘性的贮药库体系来实现连续或延长释药。
对于内用药，本发明的化合物可以例如用常规的方式配制，以用于口服、胃肠外或直肠给药。口服给药的制剂包括糖浆剂、酏剂、散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂，适宜时，所述制剂通常含有常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、滑润剂、崩解剂、湿润剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。但如下所述，优选单位剂型。
内用制剂的优选剂型为单位剂型，即片剂和胶囊剂。此类单位剂型含有0.1mg到20mg，优选2.5到10mg的本发明化合物。
在需要进行全身肾上腺皮质治疗的情况下，通常可通过内用给予本发明的化合物。
概括地说，内用制剂可以含有0.05到10％的活性成分，这取决于有关制剂的类型。日剂量可在0.1mg到60mg，如5-30mg之间变化，这取决于所治疗的疾病和所需治疗的持续时间。
缓慢释放或肠溶包衣制剂可能是有利的，对于炎性肠道疾病的治疗尤为如此。
本发明的药用组合物也可与另一种治疗活性剂，例如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺或抗变应剂联合使用。因此，本发明另一方面提供一种包含式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以及另一种治疗活性剂，如β2肾上腺素受体激动剂、抗组胺或抗变应剂的联合疗法。
β2肾上腺素受体激动剂的实例包括沙美特罗(如作为外消旋物或单一的对映体如R-对映体)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗或特布他林及其盐，例如沙美特罗的xinafoate盐、沙丁胺醇的硫酸盐或游离碱或福莫特罗的富马酸盐。抗组胺剂的实例包括美沙吡林或氯雷他定。
例如，其它适当的联合药物包括例如其它抗炎性剂如NSAIDs(如色甘酸钠、萘多罗米钠、PDE4抑制剂、白三烯拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂)或抗感染剂(如抗生素、抗病毒剂)。
特别引人注意的是式(I)化合物与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合使用。用于本发明的这一方面的PDE4-特异性抑制剂可以是已知抑制所述PDE4酶的任何化合物，或者是已发现其作为PDE4抑制剂的任何化合物，并且所述化合物仅仅为PDE4抑制剂，而不是抑制PDE家族的其它成员及PDE4的化合物。通常优选使用具有大约0.1或更大的IC50比率的PDE4抑制剂，所述比率即高亲和力结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和力结合咯利普兰的形式的IC50。为了本公开的目的，低亲和力结合R和S咯利普兰的cAMP催化位点称为“低亲和力”结合位点(LPDE4)，而高亲和力结合咯利普兰的该催化位点的其它形式称为“高亲和力”结合位点(HPDE4)。术语“HPDE4”不应该与术语“hPDE4”混淆，“hPDE4”用于表示人PDE4。进行最初的实验以便建立和确认[3H]-咯利普兰结合分析。在以下详细描述的结合分析中给出了该工作的详细资料。
用于本发明的优选的PDE4抑制剂将为那些具有有益的治疗比率的化合物，即优先抑制cAMP催化活性的化合物，其中所述酶为低亲和力结合咯利普兰的形式，因此降低显然与抑制高亲和力结合咯利普兰的形式有关的副作用。阐述这点的另一种方式为优选的化合物具有大约0.1或更大的IC50比率，即高亲和力结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC50除以低亲和力结合咯利普兰形式的IC50的比率。
该标准的进一步改进在于其中PDE4抑制剂具有大约0.1或更大的IC50比率，以1μM[3H]-cAMP作为底物，所述比率为与1nM[3H]R-咯利普兰竞争结合到高亲和力结合咯利普兰的PDE4形式上的IC50值与抑制低亲和力结合咯利普兰的形式的该PDE4催化活性的IC50值的比率。
使用的PDE4抑制剂的实例为：
(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；
(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；
3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮；
顺4-氰基-4-(3-环戊基氧基4-甲氧基苯基)环己-1-羧酸]；
顺-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]；
(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基(pyrrolidine-2-ylidene)]乙酸乙酯；和
(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯。
最优选那些具有大于0.5的IC50比率的PDE4抑制剂，并且特别是那些具有大于1.0的比率的化合物。优选的化合物为顺4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮和顺-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]；这些是优选结合到低亲合力结合位点并具有0.1或更大的IC50比率的化合物的实例。
其它引人注意的化合物包括：
1996年9月3日颁发的美国专利5,552,438中阐述的化合物；该专利和其公开的化合物通过引用完整地结合到本文中。公开于美国专利5,552,438的特别引人注意的化合物为顺-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己-1-羧酸(也称为cilomalast)及其盐、酯、药物前体或物理形式；来自Astra(Hofgen，N等，第15 EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98)的AWD-12-281；命名为NCS-613(INSERM)的9-苄基腺嘌呤衍生物；来自Chiroscience和Schering-plough的D-4418；确定为CI-1018(PD-168787；Parke-Davis/warner-Lambert)的苯并二氮杂PDE4抑制剂；Kyowa Hakko公开于WO9916766中的苯并间二氧杂环戊烯衍生物；来自Napp(Landells，L.J.等，EurResp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppt.28)：Abst P2393)的V-11294A；罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)和来自Byk-Gulden的pthalazinone(WO 9947505)；或确定为T-440的化合物(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等.J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)。
磷酸二酯酶和咯利普兰结合分析
分析方法1A
确定分离的人单核细胞PDE4和hrPDE(人重组PDE4)主要以低亲和力的形式存在。因此，受试化合物抑制PDE4的低亲和力形式的活性可用采用1μM[3H]-cAMP作为底物的PDE4催化活性的标准分析法进行评价(Torphy等，J.of Biol.Chem.，267卷，3号，1798-1804页，1992)。
使用大鼠大脑高速上清液作为蛋白质源并且将[3H]-咯利普兰的两种对映体制备为25.6 Ci/mmol的特异性活性。由公开的程序修改标准分析条件以便与PDE分析条件一致，除了最后的cAMP之外：50mMTris HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，50μM 5′-AMP和1nM[3H]-咯利普兰(Torphy等，J.ofBiol.Chem.，267卷，3号，1798-1804页，1992)。在30℃进行该分析1小时。终止该反应并且用Brandel细胞收集器分离结合的配体与游离的配体。除了不存在[3H]-cAMP之外，在与测量低亲和力PDE活性的条件相同的条件下，评估高亲和力结合位点的竞争。
分析方法1B
测量磷酸二酯酶活性
按照供应商(Amersham Life Sciences)所述用[3H]cAMP SPA或[3H]cGMP SPA酶分析法分析PDE活性。在室温下，在0.1ml含有以下成分(终浓度)的反应缓冲液中，在96孔板中进行该反应：50mM TrisHCl，pH7.5，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA，[3H]cAMP或[3H]cGMP(大约2000 dpm/pmol)，酶和各种浓度的抑制剂。使该分析进行1小时并且在硫酸锌的存在下通过加入50μlSPA硅酸钇珠终止该分析。振摇该板并使其在室温下放置20分钟。通过闪烁光谱测定法评价放射标记产品的形成。
[3H]R-咯利普兰结合分析
通过修改的Schneider及其同事的方法进行[3H]R-咯利普兰结合分析，见Nicholson等，Trends Pharmacol.Sci.，12卷，19-27页(1991)和McHale等，Mol.Pharmacol.，39卷，109-113(1991)。R-咯利普兰结合到PDE4的所述催化位点，见Torphy等，Mol.Pharmacol.，39卷，376-384页(1991)。因此，[3H]R-咯利普兰结合的竞争提供独立的未标记竞争物的PDE4抑制剂效力的证明。在30℃下，在0.5μl含有以下成分(终浓度)的缓冲液中进行该分析1小时：50mM Tris HCl，pH7.5，5mM MgCl2，0.05％牛血清白蛋白，2nM[3H]R-咯利普兰(5.7×104 dpm/pmol)和各种浓度的非放射性标记抑制剂。通过加入2.5ml冰冷却的反应缓冲液(没有[3H]-R-咯利普兰)中止反应并通过Whatman GF/B过滤器快速真空过滤(Brandel细胞收集器)，所述过滤器已浸在0.3％聚乙烯亚胺中。用另外7.5ml冷缓冲液洗涤该滤器、干燥并经液体闪烁光谱测定法计数。
因此，本发明另一方面提供一种含有式(I)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂合物与PDE4抑制剂的组合。
涉及以上的组合可方便地存在用于形成药用制剂，因此含有如上定义的组合与药学上可接受的稀释剂或载体的药用制剂代表了本发明的另外一个方面。
此类组合的各化合物可顺序或同时以单独的或组合的药用制剂给药。本领域技术人员将容易地确定已知治疗剂的适宜剂量。
可通过此后描述的方法制备构成本发明的另一方面的所述式(I)化合物及其盐和溶剂合物。
一种本发明的制备式(I)化合物或其盐或溶剂合物的方法包括式(II)的硫代酸或其盐的烷基化，
其中R2、R3、R4、R5和如上定义。
在该方法中所述式(II)化合物可在标准条件下与其中L为离去基团如卤原子或甲苯磺酰基或甲磺酰基等的式R1-L的化合物，如适宜的烷基或卤代烷基卤化物反应。
当此类盐可以以结晶形式制备时，所述式(II)化合物可方便地作为盐使用。
当R1表示氟甲基时，优选的卤代烷基卤化物试剂为溴氟甲烷。
在一个制备式(I)化合物的优选方法中，可任选在相转移催化剂的存在下和任选在另外的碱的存在下用溴氟甲烷处理式(II)化合物或其盐。优选的溶剂为任选在水的存在下的乙酸甲酯，或更优选乙酸乙酯。水的存在改善原料和产品的溶解性，使用相转移催化剂导致反应速率的增加。可以使用的相转移催化剂的实例包括(但不限于)溴化四丁基铵、氯化四丁基铵、溴化苄基三丁基铵、氯化苄基三丁基铵、溴化苄基三乙基铵、氯化甲基三丁基铵和氯化甲基三辛基铵。THF也可有利地用作相转移催化剂的溶剂。
例如，使用G.H.Phillipps等，(1994)Joumal of MedicinalChemistry，37，3717-3729所述的方法可从相应的式(III)的17α-羟基衍生物或其盐制备式(II)化合物，
其中R3、R4、R5和如上定义。例如所述步骤通常包括在温和的碱如三乙基胺的存在下，向酯中加入适宜进行酯化作用的试剂如芳基或杂芳基羰基卤化物如2-呋喃甲酰氯。通常以式(III)化合物的至少2倍摩尔量使用芳基或杂芳基羰基卤化物。第二摩尔的芳基或杂芳基羰基卤化物趋向于与式(III)化合物的硫代酸部分反应并且需要通过与胺如二乙胺反应除去。
可依照GB 2088877B描述的方法制备式(III)化合物。
也可通过包括以下步骤的方法制备其中R3表示α构型的甲基、表示双键而R4和R5表示F的式(III)化合物：
步骤(a)包括氧化含有式(V)化合物的溶液。优选在包括甲醇、水、四氢呋喃、二烷或二甘醇二甲基醚的溶剂的存在下进行步骤(a)。例如，为了提高产率和产量，优选的溶剂为甲醇、水或四氢呋喃，而更优选为水或四氢呋喃、特别是水和四氢呋喃作为溶剂。二烷和二甘醇二甲基醚也是优选的溶剂，可任选(和优选)与水一起使用。所述溶剂相对于原料的量(1wt.)优选以3-10体积的量存在，更优选4-6体积，特别是5体积。所述氧化剂相对于原料的量优选以1-9摩尔等价物的量存在。例如，当采用50％w/w的高碘酸水溶液时，相对于原料的量(1wt)所述氧化剂的存在量可为1.1-10wt，更优选1.1-3wt，特别是1.3wt。所述氧化步骤优选包括使用化学氧化剂。更优选所述氧化剂为高碘酸或碘酸或其盐。最优选所述氧化剂为高碘酸或高碘酸钠，尤其为高碘酸。或者(或另外)，所述氧化步骤可包括任何适宜的氧化反应，如利用空气和/或氧的氧化反应。当所述氧化反应利用空气和/或氧时，在所述反应中使用的溶剂优选为甲醇。步骤(a)优选包括在室温或稍温热，大约25℃下保温所述试剂2小时。通过加入反溶剂从该反应混合物中重结晶分离式(I)化合物。式(I)化合物的反溶剂适宜为水。令人惊讶地是我们发现通过加入反溶剂如水来控制所述式(IV)化合物沉淀的条件是非常理想的。当用冷冻的水(如在0-5℃温度下的水/冰混合物)进行所述重结晶时，虽然可以期望更好的反溶剂性质，我们发现所产生的结晶产物十分庞大，类似一种软凝胶体并且很难过滤。不受理论限制，我们认为该低密度产物在该晶格内含有大量的溶剂化溶剂。相反当使用大约10℃或更高(如环境温度)的条件时，产生一种十分容易过滤的稠度类似沙的粒状产物。在这些条件下，结晶通常在大约1小时后开始并且通常在几小时(如2小时)内完成。不受理论限制我们认为该粒状产物在该晶格内几乎不含或不含溶剂化溶剂。
步骤(b)通常包括在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺的存在下加入适宜于将羧酸转化为硫代羧酸的试剂，如使用硫化氢气体与适宜的偶合剂如羰基二咪唑(CDI)。
前述的方法可适于制备其它的式(III)化合物。
一种制备某些式(II)化合物的选择性方法包括在适宜的溶剂如DMF的存在下用适宜将羧酸转化为硫代羧酸的试剂处理式(X)的化合物，如使用硫化氢气体与适宜的偶合剂如CDI。式(X)化合物可通过类似于本文中所述的方法制备。可类似地制备其它式(II)化合物。
一种制备其中R4为氟的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的选择性方法包括使式(VI)化合物与氟源反应。
适宜的氟源的实例包括氟化物(如氟化钠)或更优选HF。优选的试剂为含水HF。可应用如THF或DMF的溶剂。
通过包括以下步骤的方法制备式(VI)化合物：
(a)使式(VII)化合物或其盐烷基化；
(b)使式(VIII)化合物与环氧化物形成试剂反应；或
(c)使式(IX)化合物酯化。
在步骤(a)中，可以采用类似于上述那些将式(II)化合物转化为式(I)化合物的条件。式(VII)化合物通常将在标准条件下与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式R1-L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应。所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。
步骤(b)优选以两步进行：(i)形成卤代醇，具体地说形成溴代醇(如通过与bromodan或等效试剂反应)，随后(ii)用碱如氢氧化钠处理以便使环闭合。步骤(i)的产物为式(IXA)化合物，该化合物为一种新的中间体，如果需要可以分离，
其中X为卤素，具体地说为Br。
在步骤(c)中，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。该反应可在升高的温度如大约60℃下进行或在酰化催化剂如二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下于环境温度进行。
通过包括酯化式(XI)化合物的方法可制备式(VII)化合物。
可以采用类似于上述那些将式(III)化合物转化为式(II)化合物的条件。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。某些式(XI)化合物是已知的(J Labelled Compd Radiopharm(1997)39(7)567-584)而其它的可通过类似方法制备。
通过包括以下步骤的方法制备式(VIII)化合物：
(a)使式(XII)化合物或其盐烷基化；
或者
(b)使式(XIII)化合物酯化；
在步骤(a)中，可以采用类似于上述那些将式(II)化合物转化为式(I)化合物的条件。式(XII)化合物通常将在标准条件下与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式R1-L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应。所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。
在步骤(b)中，可以采用类似于上述那些将式(IX)化合物转化为式(VI)化合物的条件。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。
可通过用已经描述的类似方法(如在标准条件下通过与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式FCH2L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应)使相应的硫代酸(XI)和(XIV)(如下定义)烷基化制备式(IX)和(XIII)化合物。所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。所述硫代酸(XI)是已知的化合物(J Labelled Compd Radiopharm(1997)39(7)567-584)或可通过类似方法制备。
可通过一种包括酯化式(XIV)化合物或其盐的方法制备式(XII)化合物。
可用类似于已经描述的方法进行本方法。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。
可通过例如类似于上述将式(IV)化合物转化为式(III)化合物的方法从相应的羧酸制备式(XIV)化合物。上述相应的羧酸是已知的(Upjohn，WO 90/15816)或可通过常规方法制备。
另外一个制备式(I)化合物或其盐或溶剂合物的替代性方法包括使其中11-β-羟基基团被保护或掩蔽的式(I)化合物去保护或去掩蔽。第一种此类方法包括使式(XV)化合物去保护，
其中P为羟基保护基团。
羟基保护基团P的实例描述于JFW McOmie编辑的《有机化学中的保护基团》(Plenum Press 1973)中或Theodora W Green的《有机合成中的保护基团》(John Wiley and Sons，1991)中。
适宜的羟基保护基团P的实例包括选自以下的基团：碳酸酯、烷基(如叔丁基或甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基、对硝基苄基、二苯甲基或三苯甲基)、杂环基团如四氢吡喃基、酰基(如乙酰基或苄基)和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)。通过常规的技术可除去所述羟基保护基团。因此，例如通过用碱处理可除去碳酸酯，通过溶剂解如在酸或碱性条件下水解可除去烷基、甲硅烷基、酰基和杂环基团。类似地可通过溶剂解如在酸性条件下水解除去芳烷基如三苯甲基。芳烷基如苄基或对硝基苄基可通过在贵金属催化剂如披钯木炭的存在下氢解而开裂。对硝基苄基也可通过光解而开裂。
所述11-β-羟基基团可被掩蔽为羰基基团。因此第二种此类方法包括式(XVI)化合物的还原。
如通过用氢化物还原剂如硼氢化物如硼氢化钠处理还原得到式(I)化合物。
11-酮(XVI)也可以被掩蔽。式(XVI)化合物的掩蔽衍生物的实例包括(i)酮缩醇衍生物，如通过用醇如甲醇、乙醇或乙-1，2-二醇处理式(XVI)化合物形成的酮缩醇，(ii)酮缩二硫醇(dithioketal)衍生物，如通过用硫醇如甲硫醇、乙硫醇或乙-1，2-二硫醇处理式(XVI)化合物形成的酮缩二硫醇，(iii)酮缩一硫醇衍生物，如通过用如1-羟基-乙-2-硫醇处理式(XVI)化合物形成的酮缩一硫醇，(iv)通过用醇胺如麻黄碱处理式(XVI)化合物形成的衍生物，(v)通过用胺处理式(XVI)化合物形成的亚胺，(vi)通过用羟基胺处理式(XVI)化合物形成的肟。作为本发明的一个方面，我们要求式(XVI)化合物的此类衍生物。
这些掩蔽衍生物可通过常规的方法转化回所述酮，如通过用稀酸处理将酮缩醇、亚胺和肟转化为羰基，通过P.C.Bulman Page等(1989)，Tetrahedron，45，7643-7677和其中的参考资料所描述的各种方法将酮缩二硫醇转化为酮。
通过包括以下步骤的方法制备式(XV)化合物
(a)使式(XVII)化合物或其盐烷基化，
其中P为羟基保护基；或
(b)使式(XVIII)化合物酯化；
在步骤(a)中，可以采用类似于上述那些将式(II)化合物转化为式(I)化合物的条件。通常，式(XVII)化合物将在标准条件下与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式R1-L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应。所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。
在步骤(b)中，可以采用类似于上述那些将式(IX)化合物转化为式(VI)化合物的条件。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。
可通过用类似于已经描述的方法(如在标准条件下通过与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式R1-L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应)使相应的硫代酸烷基化制备式(XVIII)化合物。当R1为-CH2F时，所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。所述相应的硫代酸(XI)是已知的化合物或可通过已知方法进行制备。作为选择，可通过保护相应的羟基衍生物制备式(XVIII)化合物。
可通过包括酯化式(XIX)化合物或其盐的方法制备式(XVII)化合物，
其中P为羟基保护基。
可用类似于已经描述的那些方法进行本方法。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。
通过保护相应的羟基衍生物，首先保护所述硫代酸，然后去保护，制备式(XIX)化合物。相应的羟基衍生物是已知的化合物或可通过已知的方法制备。
通过包括以下步骤的方法制备式(XVI)化合物：
(a)使式(XX)化合物或其盐或其中11-羰基被掩蔽的衍生物烷基化；
或者
(b)使式(XXI)化合物或其中11-羰基基团被掩蔽的衍生物酯化。
在步骤(a)中，可以采用类似于上述那些将式(III)化合物转化为式(II)化合物的条件。式(XX)化合物通常将在标准条件下与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式R1-L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应。所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。
在步骤(b)中，可以采用类似于上述那些将式(IX)化合物转化为式(VI)化合物的条件。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。
可通过用类似于已经描述的方法(如通过在标准条件下与其中L为离去基团(如卤原子、甲磺酰基或甲苯磺酰基等)的式R1-L化合物，如适宜的氟甲基卤化物反应)使相应的硫代酸烷基化制备式(XXI)化合物或其中11-酮基团被掩蔽的衍生物。所述氟甲基卤化物试剂优选为溴氟甲烷。所述相应的硫代酸是已知的化合物。
可通过包括酯化式(XXII)化合物或其盐或其中11-酮基团被掩蔽的衍生物的方法制备式(XX)化合物。
可用类似于已经描述的那些方法进行本方法。例如，在有机碱如三乙胺存在下的适宜试剂将为芳基或杂芳基羧酸的活化衍生物如活化的酯，或优选为酰卤如酰氯。
可通过氧化相应的羟基衍生物(IV)(或其类似物)，随后掩蔽该酮并接着将所述羧酸基团转化为硫代酸(参见例如式(IV)化合物转化为(III))制备式(XXII)化合物和其中11-酮被掩蔽的衍生物。
作为选择，另外一种制备其中R1为-CH2F的式(I)化合物的方法包括式(XXIII)化合物与氟源的反应，
其中L为离去基团(如氟化物以外的卤化物如氯化物、碘化物，或磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、triflate)。
所述氟源优选为氟化物离子如KF。所述转化的更详细资料可通过参考G.H.Phillipps等，(1994)Journal of Medicinal Chemistry，37，3717-3729或J Labelled Compd Radiopharm(1997)39(7)567-584而获得。
某些式(XXIII)化合物为式(I)化合物。可通过类似于那些本文中所述的方法制备式(XXIII)化合物。作为本发明的一个方面，要求相应的新中间体式(VI)、(VIII)、(IX)、(IXA)、(XV)和(XVI)化合物，其中的-CH2F部分被-CH2L部分代替(其中L为氟以外的离去基团)。
作为选择，制备式(I)化合物或其溶剂合物的另外一种方法包括使其中3-羰基被保护或掩蔽的式(I)化合物的衍生物去保护或去掩蔽。
用与上述掩蔽11-羰基位置有关的类似方法掩蔽所述3-羰基。因此所述3-羰基基团可掩蔽为酮缩醇、酮缩一硫醇、酮缩二硫醇、与醇胺形成的衍生物、肟或亚胺。通过常规的方法可恢复该羰基，如通过用稀酸处理将酮缩醇转化为羰基，通过P.C.Bulman Page等(1989)，Tetrahedron，45 7643-7677及文中参考资料所述的各种方法将酮缩二硫醇转化为酮。
某些中间体化合物是新的，作为本发明的一个方面，我们提供这些化合物以及它们的适宜的盐和溶剂合物。
所述式(I)化合物和/或其盐或溶剂合物的优点可包括所述物质似乎证明具有极好的抗炎性质的事实、具有可预测的药动学和药效学行为，具有吸引人的副作用(例如通过增加对糖皮质激素受体的选择性超过对黄体酮受体的选择性而证明)并且与病人的常规治疗方案相一致。另外的优点可包括所述物质具有理想的物理和化学性质，使其容易生产和储存。
具体实施方式
以下非限制性实施例阐述本发明：
实施例
概要
在400 MHz记录1H-NMR波谱并以相对于四甲基硅烷的ppm表示化学位移。使用以下缩写描述信号的多重性：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(二个双峰)、dt(二个三峰)和b(宽峰)。Biotage是指装有在快速12i层析模块上进行的KP-Sil的预填充硅胶柱。LCMS在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cm×4.6mm ID)上进行，用0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)，及0.05％HCO2H、5％水的乙腈溶液(溶剂B)，使用以下洗脱梯度以3ml/分钟的流速洗脱：0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟100％B，4.2-5.3分钟0％B，5.3-5.5分钟0％B。使用电喷射正和负模式(ES+ve和ES-ve)在FisonsVG Platform分光计上记录质谱。
中间体
中间体1：6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-
3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
在＜5℃下，用2-呋喃甲酰氯(11.24ml，114mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液处理6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(按照GB 2088877B描述的方法制备)(18g，43.64mmol)在无水二氯甲烷(200ml)和三乙胺(15.94ml，114mmol)中的溶液近40分钟。在＜5℃下搅拌该溶液30分钟，过滤收集产生的固体，顺序用3.5％碳酸氢钠水溶液、水、1M盐酸和水洗涤，并于60℃真空干燥，得到乳白色固体。所述二氯甲烷滤液顺序用3.5％碳酸氢钠水溶液、水、1M盐酸、水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到乳白色固体，将其与以上分离的固体合并。将合并的固体(26.9g)悬浮在丙酮(450ml)中并搅拌。加入二乙胺(16.8ml，162mmol)并在室温下搅拌该混合物4.5小时。浓缩该混合物并过滤收集沉淀，用少量丙酮洗涤。合并洗液和滤液，浓缩并上样到硅胶Biotage柱上，该柱用24∶1的氯仿∶甲醇洗脱。
合并含有极性较强成分的流分并蒸发得到乳白色固体。将其与以上分离的固体合并，真空干燥得到浅米色固体(19.7g)。将其溶解于溢水中，用浓盐酸将pH调节到2并用乙酸乙酯萃取该混合物。干燥(Na2SO4)该有机萃取液并蒸发，在50℃干燥后得到标题化合物，为乳白色固体(18.081g，82％)：LCMS保留时间3.88分钟，m/z507 MH+，NMRδ(CDCl3)包括7.61(1H，m)，7.18-7.12(2H，m)，6.52(1H，dd，J4，2Hz)，6.46(1H，s)，6.41(1H，dd，J10，2Hz)，5.47和5.35(1H，2m)，4.47(1H，bd，J9Hz)，3.37(1H，m)，1.55(3H，s)，1.21(3H，s)，1.06(3H，d，J7Hz)。
使用类似于制备中间体1的方法制备以下中间体：
中间体2：6α，9α-二氟-17α-[(3-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-
氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.75分钟，m/z507MH+。
中间体3：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(2-噻吩基羰基)
氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.93分钟，m/z 523 MH+。
中间体4：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(3-噻吩基羰基)
氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.95分钟，m/z523 MH+。
中间体5：17α-(苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-
雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.02分钟，m/z 517 MH+。
中间体6：9α-氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16β-甲基-3-氧代-
雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
由11β，17α-二羟基-9α-氟-16β-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(依照Phillips等，(1994)J.Med.Chem.37，3717-3729中所述制备)制备
中间体6。
LCMS保留时间3.61分钟，m/z 489 MH+。
中间体7：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(5-甲基噻吩-2-羰基)氧
基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.01分钟，m/z 537 MH+。
中间体8：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异唑-5-羰基)氧基]-16α-甲基-
3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.69分钟，m/z 508MH+。
中间体9：17α-[（5氯噻吩-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.36分钟，m/z 557/559 MH+。
中间体10：6α，9α-二氟-17α-[(3，5-二甲基异唑-4-羰基)氧基]-11β-羟基
-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.71分钟，m/z 536 MH+。
中间体11：17α-[(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟
基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.1 8分钟，m/z 587/589 MH+。
中间体12：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-
5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.06分钟，m/z 539 MH+。
中间体13：17α-[(3-溴噻吩-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲
基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.31分钟，m/z 601/603 MH+。
中间体14：17α-[(2，5-二氯噻吩-3-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.59分钟，m/z 591/593/595 MH+。
中间体15：17α-[(5-溴呋喃-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲
基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.14分钟，m/z 585/587MH+。
中间体16：6α，9α-二氟-17α-[(2，5-二甲基呋喃-3-羰基)氧基]-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.02分钟，m/z 535 MH+。
中间体17：17α-[(3-氯噻吩-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲
基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.27分钟，m/z 557/559 MH+。
中间体18：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-甲基呋喃-3-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.92分钟，m/z 521 MH+。
中间体19：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(3-甲基呋喃-2-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.85分钟，m/z 521 MH+。
中间体20：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(5-甲基异唑-4-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.74分钟，m/z522 MH+。
中间体21：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(1-甲基-1H-吡咯2-羰
基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.78分钟，m/z520MH+。
中间体22：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，3-噻唑-4-羰
基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.48分钟，m/z 524MH+。
中间体23：6α，9α-二氟-17α-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-11β-羟
基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.72分钟，m/z 552 MH+。
中间体24：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(5-甲基异唑-3-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.72分钟，m/z 522 MH+。
中间体25：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(3-甲基异唑-5-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.84分钟，m/z 522 MH+。
中间体26：6α，9α-二氟-17α-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氧基]-11β-羟
基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.72分钟，m/z 535MH+。
中间体27：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，2，3-噻二唑-
5-羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.89分钟，m/z 525 MH+。
中间体28：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异唑-3-羰基)氧基]-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.78分钟，m/z 508 MH+。
中间体29：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基]-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.74分钟，m/z 553 MH+。
中间体30：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-羰
基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.70分钟，m/z 538 MH+。
中间体31：6α，9α-二氟-17α-[(3-乙氧基-噻吩-2-羰基)氧基]-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.85分钟，m/z 567 MH+。
中间体32：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，2，3-噻二唑-
4-羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.70分钟，m/z 526 MH+。
中间体33：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1H-吡咯-2-羰
基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.75分钟，m/z 506 MH+。
中间体34：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，3-噻唑-5-羰
基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.29分钟，m/z 524 MH+。
中间体35：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，2，5-噻二唑-
3-羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.65分钟，m/z 525 MH+。
中间体36：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异噻唑-3-羰基)氧基]-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.44分钟，m/z 524 MH+。
中间体37：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异噻唑-5-羰基)氧基]-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.60分钟，m/z 524 MH+。
中间体38：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(3-甲基噻吩-2-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.31分钟，m/z 537 MH+。
中间体39：6α，9α-二氟11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰
基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.19分钟，m/z 538 MH+。
中间体40：17α-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-
11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间4.33分钟，m/z 549 MH+。
中间体41：6α，9α-二氟-17α-[(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)氧基]-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸
LCMS保留时间3.91分钟，m/z 521 MH+。
实施例
实施例1：6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-
3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
将
中间体1(2.5g，4.94mmol)的悬浮液溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中并加入碳酸氢钠(465mg，5.53 mmol)。在-20℃搅拌该混合物并加入溴氟甲烷(0.77ml，6.37mmol)并在-20℃搅拌该混合物2小时。加入二乙胺(2.57ml，24.7 mmol)，在-20℃搅拌该混合物30分钟。将该混合物加入到2M盐酸(93ml)中并搅拌30分钟。加入水(300ml)并过滤收集沉淀，用水洗涤并于50℃真空干燥，得到白色固体，将其在丙酮/水中重结晶，于50℃真空干燥，得到
标题化合物(2.351g，88％)：LCMS保留时间3.66分钟，m/z539MH+，NMRδ(CDCl3)包括7.60(1H，m)，7.18-7.11(2H，m)，6.52(1H，dd，J 4.2Hz)，6.46(1H，s)，6.41(1H，dd，J10，2Hz)，5.95和5.82(2H dd，J 51，9Hz)，5.48和5.35(1H，2m)，4.48(1H，m)，3.48(1H，m)，1.55(3H，s)，1.16(3H，s)，1.06(3H，d，J 7Hz).
实施例2：6α，9α-二氟-17α-[(3-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-
3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体2制备
实施例2。
LCMS保留时间3.72分钟，m/z 539MH+。
实施例3：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(2-噻吩基羰基)
氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体3制备
实施例3。
LCMS保留时间3.81分钟，m/z 555 MH+。
实施例 4：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(3-噻吩基羰基)
氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体4制备
实施例4。
LCMS保留时间3.82分钟，m/z 555 MH+。
实施例5：17α-(苯甲酰基)氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代
-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体5制备
实施例5。
LCMS保留时间3.73分钟，m/z 549 MH+。
实施例6：9α-氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16β-甲基-3-氧代
-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体6制备
实施例6。
LCMS保留时间3.61分钟，m/z 521 MH+。
实施例7：6α，9α-二氟-17α[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-
3-氧代-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
在氢气气氛下搅拌
实施例1(500mg，0.93mmol)和Wilkinson’s催化剂(150mg)在甲苯(14ml)和乙醇(7ml)混和物中的溶液23小时。蒸发该溶液至干并通过Biotage层析纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)作为洗脱剂，得到黄色固体(435mg)，重结晶该固体(乙酸乙酯/石油醚)，得到
标题化合物(364mg，72％)。
LCMS保留时间3.57分钟，m/z 541MH+。
实施例8：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异唑-5-羰基)氧基]-16α-甲基-
3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体8制备
实施例8。
LCMS保留时间3.47分钟，m/z540MH+。
实施例9：17α-[(5-氯噻吩-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体9制备
实施例9。
LCMS保留时间3.89分钟，m/z 589/591 MH+。
实施例10：6α，9α-二氟-17α-[(3，5-二甲基异唑-4-羰基)氧基]-11β-羟基
-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体10制备
实施10。
LCMS保留时间3.70分钟，m/z 568MH+。
实施例11：17α-[(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-
羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体11制备
实施例11。
LCMS保留时间3.99分钟，m/z 619/621 MH+。
实施例12：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑
-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体12制备
实施例12。
LCMS保留时间3.74分钟，m/z 571MH+。
实施例13：17α-[(3-溴噻吩-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲
基-3-氧代-雄甾-1-4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体13制备
实施例13。
LCMS保留时间3.92分钟，m/z 633/635 MH+。
实施例14：17α-[(2，5-二氯噻吩-3-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体14制备
实施例14。
LCMS保留时间4.17分钟，m/z 623/625/627 MH+。
实施例15：17α-[(5-溴呋喃-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲
基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体15制备
实施例15。
LCMS保留时间3.78分钟，m/z 615/617MH+。
实施例16：6α，9α-二氟-17α-[(2，5-二甲基呋喃-3-羰基)氧基]-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体16制备
实施例16。
LCMS保留时间3.85 分钟，m/z 576 MH+。
实施例17：17α-[(3-氯噻吩-2-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲
基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体17制备
实施例17。
LCMS保留时间3.88分钟，m/z 589/591 MH+。
实施例18：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-甲基呋喃-3-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体18制备
实施例18。
LCMS保留时间3.74分钟，m/z 553 MH+。
实施例19：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(3-甲基呋喃-2-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体19制备
实施例19。
LCMS保留时间3.66分钟，m/z 553 MH+。
实施例20：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(5-甲基异唑-4-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体20制备
实施例20。
LCMS保留时间3.60分钟，m/z 554 MH+。
实施例21：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(1-甲基-1H-吡咯-2-
羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体21制备
实施例21。
LCMS保留时间3.72分钟，m/z 552 MH+。
实施例22：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，3-噻唑-4-
羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体22制备
实施例22。
LCMS保留时间3.47分钟，m/z 552 MH+。
实施例23：6α，9α-二氟-17α-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-11β-
羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体23制备
实施例23。
LCMS保留时间3.51分钟，m/z 584MH+。
实施例24：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(5-甲基异唑-3-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体24制备
实施例24。
LCMS保留时间3.65分钟，m/z 554 MH+。
实施例25：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(3-甲基异唑-5-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体25制备
实施例25。
LCMS保留时间3.52分钟，m/z 554 MH+。
实施例26：6α，9α-二氟-17α-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氧基]-11β-
羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体26制备
实施例26。
LCMS保留时间3.52分钟，m/z567 MH+。
实施例27：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，2，3-噻二唑
-5-羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体27制备
实施例27。
LCMS保留时间3.47分钟，m/z 557 MH+。
实施例28：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异唑-3-羰基)氧基]-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体28制备
实施例28。
LCMS保留时间3.48分钟，m/z 540 MH+。
实施例29：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(4-甲氧基-噻吩-3-羰基)氧基]-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体29制备
实施例29。
LCMS保留时间3.69分钟，m/z 585 MH+。
实施例30：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-
羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体30制备
实施例30。
LCMS保留时间3.47分钟，m/z 570MH+。
实施例31：6α，9α-二氟-17α-[(3-乙氧基-噻吩-2-羰基)氧基]-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体31制备
实施例31。
LCMS保留时间3.68分钟，m/z 599 MH+。
实施例32：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，2，3-噻二唑
-4-羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体32制备
实施例32。
LCMS保留时间3.30分钟，m/z 557 MH+。
实施例33：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1H-吡咯-2-
羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体33制备
实施例33。
LCMS保留时间3.42分钟，m/z 528 MH+。
实施例34：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，3-噻唑-5-
羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体34制备
实施例34。
LCMS保留时间3.44分钟，m/z556MH+。
实施例35：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-[(1，2，5-噻二唑
-3-羰基)氧基]-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体35制备
实施例35。
LCMS保留时间3.53分钟，m/z 557 MH+。
实施例36：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异噻唑-3-羰基)氧基]-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-1 7β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体36制备
实施例36。
LCMS保留时间3.51分钟，m/z 556 MH+。
实施例37：6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-[(异噻唑-5-羰基)氧基]-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体37制备
实施例37。
LCMS保留时间3.59分钟，m/z 556 MH+。
实施例38：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(5-甲基噻吩-2-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体7制备
实施例38。
LCMS保留时间3.78 分钟，m/z 569 MH+。
实施例39：6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基
-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-甲酯
将
中间体1(507mg，1mmol)的悬浮液溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中并加入碳酸氢钠(92mg，1.1mmol)。在0℃搅拌该混合物并加入碘甲烷(0.125ml，2mmol)，在0-5℃搅拌该混合物2.5小时。加入二乙胺(0.41ml，4mmol)并在5℃搅拌该混合物30分钟。将该混合物加入到2M盐酸(25ml)中，得到白色沉淀。加入水(75ml)并过滤收集沉淀，得到
标题化合物，为白色固体(456mg，88％)：LCMS保留时间3.54分钟，m/z 521 MH+。
实施例40：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(3-甲基噻吩-2-羰基)
氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体38制备
实施例40。
LCMS保留时间3.78分钟，m/z 569 MH+。
实施例41：6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-
羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体39制备
实施例41。
LCMS保留时间3.51分钟，m/z 570 MH+。
实施例42：17α-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基)氧基]-6α，9α-二氟-
11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯
使用类似于实施例1所描述的方法由中间体40制备实施例42。
LCMS保留时间3.64分钟，m/z 581 MH+。
实施例43：6α，9α-二氟-17α-[(1-甲基-1H-咪唑-5-羰基)氧基]-11β-羟基-
16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-磙代羧酸S-氟甲酯
使用类似于
实施例1所描述的方法由
中间体41制备
实施例43。
LCMS保留时间3.14分钟，m/z 553 MH+。
药理学活性
体外药理学活性
用糖皮质激素激动剂活性的体外功能分析评估药理学活性，所述糖皮质激素激动剂活性通常预示体内的抗炎或抗变应活性。
所述功能分析以K.P.Ray等，Biochem J.(1997)，328，707-715所述为基础。在37℃用适宜剂量的试验化合物处理用报道基因稳定转染的A549细胞1小时，所述报道基因含有来自偶合于sPAP(分泌碱性磷酸酶)的ELAM基因启动子的NF-κB效应元件。然后用肿瘤坏死因子(TNF，10ng/ml)刺激细胞16小时，此时用标准的比色分析法测量产生的碱性磷酸酶的量。建立剂量响应曲线，从该曲线估计EC50值。
在该试验中实施例1-9、11-13、15-22和24-42的化合物显示出EC50值＜1nM。在该试验中实施例10、14和23的化合物分别显示出1、2和17nM的EC50值。
糖皮质激素受体(GR)可以以至少两种不同的机理发挥其功能，即通过直接将GR结合到基因启动子的特定序列上向上调节基因表达，以及通过其直接与GR相互作用向下调节基因表达，该表达受其它转录因子(如NFκB或AP-l)驱动。
在上述方法的变形中，为了监测这些功能，产生两种报道质粒并通过转染分别引入A549人肺上皮细胞。在合成启动子的控制下第一个细胞系含有萤火虫荧光素酶报道基因，当用TNFα刺激时所述合成启动子对转录因子NFκB的激活作出特异性响应。在合成启动子的控制下，第二个细胞系含有renilla荧光素酶报道基因，所述合成启动子包含共有糖皮质激素效应元件的3个拷贝，并且对糖皮质激素的直接刺激作出响应。通过以1∶1的比率在96孔板中混合两个细胞系(每孔40000细胞)并在37℃生长过夜同时测量反式激活和反式阻抑。将试验化合物溶解于DMSO中并以0.7％的DMSO终浓度将其加入到所述细胞中。在孵育1小时后加入0.5ng/ml TNFα(R&D Systems)，在37℃下再经15小时后，按照生产商的说明用Packard Firelite试剂盒测量萤火虫和renilla的荧光素酶水平。建立剂量响应曲线，从该曲线确定EC50值。
反式激活(GR) 反式阻抑(NFκB)
ED50(nM) ED50(nM)
实施例1 0.06 0.20
代谢物(X) ＞250 ＞1000
氟替卡松丙酸酯 0.07 0.16
黄体酮受体活性的筛选
据报道在对黄体酮的响应中人乳癌细胞系T47D向上调节内生性碱性磷酸酯酶(Di Lorenzo等，Cancer Research(1991)51，4470-4475)。在37℃下将T47D细胞以每孔1×105细胞的密度接种在96孔板中并生长过夜。将类固醇溶解于DMSO中，加入到细胞中(DMSO的终浓度为0.7％)并在37℃孵育24小时。然后用PBS洗涤该细胞并用RIPA缓冲液(1％IGEPAL，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS的磷酸盐缓冲盐溶液)使细胞溶解。用对硝基苯基磷酸酯(1.5mg/ml)作为底物溶解于1M二乙醇胺、0.28M NaCl、0.5mM MgCl2中，通过分光光度法(405nm)测量碱性磷酸酯酶的活性。建立剂量响应曲线，从该曲线估计EC50值。
依照上述筛选测试实施例12的黄体酮活性并通过用糖皮质激素受体的ED50值除黄体酮受体的ED50值确定选择性。
实施例12的选择性为364(与选择性＝23的氟替卡松丙酸酯相比)。
体内的药理活性
以卵清蛋白致敏的Brown Norway大鼠嗜酸性粒细胞增多模型评估体内的药理学活性。设计该模型以模拟变应原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多，一种在哮喘肺炎中的主要成分。
在卵白蛋白刺激前30分钟在经气管内(IT)给予在盐水中的悬浮液后，实施例1在该模型中产生肺嗜酸性粒细胞增多的依赖剂量的抑制。在单次给予30μg实施例1后达到显著的抑制并且该响应显著(p＝0.016)大于等剂量的氟替卡松丙酸酯在同样研究中所观察到的响应(实施例1的69％抑制对氟替卡松丙酸酯的41％抑制)。
在胸腺退化的大鼠模型中，每日3次经IT给予100μg的实施例1与在同样研究中给予等剂量的氟替卡松丙酸酯相比，明显地使胸腺的重量减轻更小(p＝0.004)(实施例1减轻胸腺重量67％对氟替卡松丙酸酯减轻胸腺重量78％)。
综合这些结果显示实施例1比氟替卡松丙酸酯具有更优越的治疗指数。
在大鼠和人肝细胞中的体外代谢
将实施例1与大鼠或人肝细胞一起培养显示所述化合物是以与氟替卡松丙酸酯相同方式进行代谢，17-β羧酸(X)是产生的唯一重要的代谢产物。对于将实施例1与人肝细胞一起培养(37℃，10μM药物浓度，来自3个患者的肝细胞，0.2和0.7百万个细胞/ml)时该代谢物出现的速率的研究显示实施例1的代谢比氟替卡松丙酸酯快5倍：
| 患者数量 | 细胞密度(百万细胞/ml) | 17-β酸代谢物产生(pmol/h) | |
| 实施例1 | 氟替卡松丙酸酯 | ||
| 1 | 0.2 | 48.9 | 18.8 |
| 1 | 0.7 | 73.3 | 35.4 |
| 2 | 0.2 | 118 | 9.7 |
| 2 | 0.7 | 903 | 23.7 |
| 3 | 0.2 | 102 | 6.6 |
| 3 | 0.7 | 580 | 23.9 |
对于实施例1平均代谢物产生102-118pmol/h，而对于氟替卡松丙酸酯是18.8-23.0pmol/h。
在大鼠中静脉内(IV)或口服给药后的药动学
对雄性Wistar Han大鼠口服给予(0.1mg/kg)和静脉内给予(0.1mg/kg)实施例1并且测定药动学参数。化合物(I)显示可以忽略的口服生物利用度(0.9％)和47.3ml/分钟/kg的血浆清除率，接近肝血流(氟替卡松丙酸酯的血浆清除率为45.2ml/分钟/kg)。
对雄性Wistar Han大鼠静脉内给予(0.1mg/kg)实施例4、19、24、25和28并确定血浆清除率分别为49、48、47、46和51ml/分钟/kg。
在猪中气管内干粉给药后的药动学
气管内给予麻醉猪(2)一种作为在乳糖(10％w/w)中的干粉混合物的实施例1(1mg)和氟替卡松丙酸酯(1mg)的均匀混合物。在给药8小时后采集系列血样。在萃取后测定实施例1和氟替卡松丙酸酯的血浆水平并用LC-MS/MS方法分析，对于实施例1和氟替卡松丙酸酯，所述方法的低限量分别为10和20pg/ml。使用这些方法在给药后最多2小时实施例1是可以计量的而氟替卡松丙酸酯在给药后最多8小时是可以计量的。两种化合物在给药后15分钟内观察到最大血浆浓度。IY给药(0.1mg/kg)所获得的血浆半衰期数据用于计算实施例1的AUC(0-inf)值。这补偿了IT给药后仅限于2小时内的实施例1的血浆分布并消除了因实施例1和氟替卡松丙酸酯之间有限数据的任何偏差。
与氟替卡松丙酸酯比较，Cmax和AUC(0-inf)值显示显著地降低系统对实施例1的接触：
| Cmax(pg/ml) | AUC(0-inf)(hr.pg/ml) | |||
| 猪1 | 猪2 | 猪1 | 猪2 | |
| 实施例1 | 117 | 81 | 254 | 221 |
| 氟替卡松丙酸酯 | 277 | 218 | 455 | 495 |
在麻醉猪中静脉内给予0.1mg/kg两种化合物的混合物后，实施例1和氟替卡松丙酸酯的药动学参数是相同的。在本实验的猪模型中，这两种糖皮质激素的清除率类似。
除上下文要求外，整个说明书和之后的权利要求中的术语“包括(comprise)”和变换的说法如“comprises”和“comprising”均指包括，并应当理解包括所述的整体或整体的步骤或基团，但不排除任何其它整体或整体的步骤或基团或步骤。
本说明书和权利要求构成其一部分的申请可用作任何后来申请的优先权的基础。此类后来申请的权利要求可指向任何本文中描述的特征或特征的组合。它们可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式并且可以通过示例的方式没有限制性地包括以下权利要求。
在本申请中描述的专利和专利申请通过引用结合到本文中。
Claims (2)
1.一种式(VII)化合物或其盐，
其中
R2表示-C(＝O)-苯基，所述苯基可被一个或多个取代基取代，或-C(＝O)-杂芳基，所述杂芳基为可被一个或多个取代基取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环；
R3表示氢、α或β构型的甲基或亚甲基；
R5表示氢或卤素；而
表示单键或双键。
2.一种式(VIII)化合物，
其中R1表示C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2、R3、R5和如权利要求1所定义。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019172.6A GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-08-05 | Novel compounds |
| GB0019172.6 | 2000-08-05 | ||
| GB0108800.4 | 2001-04-07 | ||
| GBGB0108800.4A GB0108800D0 (en) | 2001-04-07 | 2001-04-07 | Novel compounds |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018166644A Division CN1294142C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1680425A CN1680425A (zh) | 2005-10-12 |
| CN1315867C true CN1315867C (zh) | 2007-05-16 |
Family
ID=26244792
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018166628A Expired - Lifetime CN1294141C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的6α，9α－二氟-17α－[(2－呋喃基羧基)氧基]－11β－羟基－16α－甲基－3－氧代-雄甾－1，4-二烯－17－硫代羧酸S－氟甲酯 |
| CNB2005100670269A Expired - Lifetime CN100513416C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其制备方法 |
| CNB2005100530367A Expired - Fee Related CN1315867C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 |
| CNB018166644A Expired - Fee Related CN1294142C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018166628A Expired - Lifetime CN1294141C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的6α，9α－二氟-17α－[(2－呋喃基羧基)氧基]－11β－羟基－16α－甲基－3－氧代-雄甾－1，4-二烯－17－硫代羧酸S－氟甲酯 |
| CNB2005100670269A Expired - Lifetime CN100513416C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其制备方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018166644A Expired - Fee Related CN1294142C (zh) | 2000-08-05 | 2001-08-03 | 作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7498321B2 (zh) |
| EP (5) | EP2348032B1 (zh) |
| JP (3) | JP2004505990A (zh) |
| KR (3) | KR100889426B1 (zh) |
| CN (4) | CN1294141C (zh) |
| AP (1) | AP1422A (zh) |
| AR (3) | AR032471A1 (zh) |
| AT (2) | ATE380194T1 (zh) |
| AU (4) | AU7649701A (zh) |
| BG (1) | BG66241B1 (zh) |
| BR (2) | BR0113039A (zh) |
| CA (3) | CA2417826A1 (zh) |
| CO (2) | CO5310550A1 (zh) |
| CY (4) | CY1107899T1 (zh) |
| CZ (2) | CZ304043B6 (zh) |
| DE (3) | DE60131750T3 (zh) |
| DK (3) | DK2348032T3 (zh) |
| DZ (1) | DZ3468A1 (zh) |
| EA (1) | EA005992B1 (zh) |
| ES (4) | ES2317922T3 (zh) |
| FR (1) | FR08C0014I2 (zh) |
| HK (1) | HK1056181A1 (zh) |
| HU (3) | HUP0303084A2 (zh) |
| IL (4) | IL154175A0 (zh) |
| LU (1) | LU91429I2 (zh) |
| MA (1) | MA25899A1 (zh) |
| MX (2) | MXPA03001096A (zh) |
| NL (1) | NL300343I2 (zh) |
| NO (4) | NO20030550L (zh) |
| NZ (2) | NZ523957A (zh) |
| OA (1) | OA12394A (zh) |
| PL (2) | PL213373B1 (zh) |
| PT (3) | PT1775305E (zh) |
| SI (3) | SI1775305T1 (zh) |
| SK (1) | SK287576B6 (zh) |
| WO (2) | WO2002012266A1 (zh) |
Families Citing this family (220)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6494079B1 (en) | 2001-03-07 | 2002-12-17 | Symyx Technologies, Inc. | Method and apparatus for characterizing materials by using a mechanical resonator |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| KR100889426B1 (ko) * | 2000-08-05 | 2009-03-23 | 글락소 그룹 리미티드 | 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르 |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002253342B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| US7302830B2 (en) | 2001-06-06 | 2007-12-04 | Symyx Technologies, Inc. | Flow detectors having mechanical oscillators, and use thereof in flow characterization systems |
| JP2005500290A (ja) * | 2001-06-12 | 2005-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2003244451A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form |
| EP1757281A3 (en) * | 2002-02-04 | 2009-07-15 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202564D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
| DE60321311D1 (de) * | 2002-02-04 | 2008-07-10 | Glaxo Group Ltd | Zubereitung zur inhalation enthaltend ein glucocorticoid und einen beta 2-adrenorezeptor agonisten |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| US6928877B2 (en) | 2002-05-24 | 2005-08-16 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput microbalance and methods of using same |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7043969B2 (en) | 2002-10-18 | 2006-05-16 | Symyx Technologies, Inc. | Machine fluid sensor and method |
| AU2003282936A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Symyx Technologies, Inc. | Environmental control system fluid sensing system and method comprising a sesnsor with a mechanical resonator |
| IL153462A0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-07-06 | Chemagis Ltd | Thiocarboxylic acid organic salts and processes utilizing the same |
| WO2004086027A2 (en) | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Symyx Technologies, Inc. | Mechanical resonator |
| WO2004087731A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Alpharma Aps | Process for the preparation of steroidal carbothioic acid derivatives and intermediates |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| GB0323701D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
| GB0324918D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Composition |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2385934T3 (es) | 2004-08-20 | 2012-08-03 | Mannkind Corporation | Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina. |
| HUE025151T2 (en) | 2004-08-23 | 2016-01-28 | Mannkind Corp | Diceto-piperazine salts for drug delivery |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| US7994211B2 (en) | 2005-08-08 | 2011-08-09 | Argenta Discovery Limited | Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
| US7799344B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-09-21 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| MY144906A (en) | 2005-10-21 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0521563D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AR058109A1 (es) | 2005-12-20 | 2008-01-23 | Glaxo Group Ltd | Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8039431B2 (en) | 2006-02-22 | 2011-10-18 | Mannkind Corporation | Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| JP2009530419A (ja) * | 2006-03-22 | 2009-08-27 | グラクソ グループ リミテッド | 新規製剤 |
| US20090123391A1 (en) * | 2006-03-22 | 2009-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Novel Formulations |
| MX2008013411A (es) | 2006-04-20 | 2008-11-04 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos. |
| RU2457209C2 (ru) | 2006-04-21 | 2012-07-27 | Новартис Аг | Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а |
| ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0612027D0 (en) * | 2006-06-16 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| EP2046787B1 (en) | 2006-08-01 | 2011-04-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
| MX2009003185A (es) | 2006-09-29 | 2009-04-03 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k. |
| HRP20110201T1 (hr) | 2007-01-10 | 2011-08-31 | Irm Llc | Spojevi i sastavi kao inhibitori proteaze kanalizirane aktivacije |
| BRPI0806970A2 (pt) | 2007-02-09 | 2014-04-08 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal |
| ES2306595B1 (es) * | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| DE602008005140D1 (de) | 2007-05-07 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Organische verbindungen |
| ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| AR069637A1 (es) | 2007-12-10 | 2010-02-10 | Novartis Ag | Derivados de pirazinas |
| TW200944540A (en) | 2007-12-21 | 2009-11-01 | Schering Corp | C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists |
| CN101910153B (zh) | 2008-01-11 | 2014-01-22 | 诺华股份有限公司 | 作为激酶抑制剂的嘧啶类 |
| EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| MX2010012814A (es) | 2008-05-23 | 2010-12-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa. |
| WO2009147187A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
| WO2009150137A2 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| DK2293833T3 (en) | 2008-06-13 | 2016-05-23 | Mannkind Corp | DRY POWDER INHALER AND MEDICINAL ADMINISTRATION SYSTEM |
| JP5479465B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-04-23 | マンカインド コーポレイション | 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法 |
| US8148353B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-04-03 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
| US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| WO2010025236A1 (en) * | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Alexander Goldin | Composition and method for treating colds |
| UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| PL2379507T3 (pl) | 2008-12-30 | 2014-03-31 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Związki sulfonamidu do leczenia zaburzeń układu oddechowego |
| ES2433109T3 (es) | 2009-01-13 | 2013-12-09 | Glaxo Group Limited | Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la Syk cinasa |
| PT2391366E (pt) | 2009-01-29 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| PT3578169T (pt) | 2009-02-26 | 2024-07-29 | Glaxo Group Ltd | Formulações farmacêuticas compreendendo 4-{(1r)-2-[(2,6- diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil)fenol |
| WO2010102958A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases |
| US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
| US20120058984A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| US20120016010A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| US20100240629A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Adrienne Kovacsne-Mezei | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
| US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
| US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010107952A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120022143A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA) |
| WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
| KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제 |
| EP2411019A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| PL2599778T3 (pl) | 2009-04-23 | 2018-01-31 | Theravance Respiratory Co Llc | Związki diamidowe mających działanie antagonisty receptora muskarynowego i agonisty receptora adrenergicznego beta 2 |
| JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
| AR076373A1 (es) | 2009-04-24 | 2011-06-08 | Glaxo Group Ltd | N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio |
| PL2899191T3 (pl) | 2009-04-30 | 2018-01-31 | Glaxo Group Ltd | Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3 |
| CN102448978A (zh) | 2009-05-29 | 2012-05-09 | 辉瑞有限公司 | 新颖的糖皮质激素受体激动剂 |
| US8551528B2 (en) | 2009-06-12 | 2013-10-08 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
| PE20121148A1 (es) | 2009-08-17 | 2012-09-07 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| BR112012008061A2 (pt) | 2009-08-20 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de oxima heterocíclica |
| JP2013508414A (ja) | 2009-10-22 | 2013-03-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物 |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| WO2011067365A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
| EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
| US20120238559A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
| GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PT105138B (pt) * | 2010-06-01 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente activos |
| PT105139B (pt) | 2010-06-01 | 2013-01-29 | Hovione Farmaciencia S A | Método para a monofluorometilação de substratos orgânicos para preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| EP2593444B1 (en) | 2010-07-15 | 2015-04-08 | Battelle Memorial Institute | Biobased polyols for potential use as flame retardants in polyurethane and polyester applications |
| WO2012025473A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Cc.chemokine receptor 4 antagonists |
| WO2012025474A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Glaxo Group Limited | Indazole compounds |
| EP3461474B1 (en) * | 2010-08-31 | 2020-11-11 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| EP2611423B2 (en) | 2010-08-31 | 2022-09-21 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| AU2014200770B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-11-12 | Glaxo Group Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
| EP2611821A2 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
| HUE026059T2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide |
| US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| AR083115A1 (es) | 2010-09-30 | 2013-01-30 | Theravance Inc | Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida |
| US9149462B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-06 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
| WO2012052458A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| CN102558273B (zh) | 2010-12-14 | 2014-07-02 | 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 | 氟替卡松糠酸酯的制备方法 |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| BR112013021638A2 (pt) | 2011-02-25 | 2016-08-02 | Irm Llc | "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem" |
| EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| MY180552A (en) | 2011-04-01 | 2020-12-02 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| PT105723B (pt) * | 2011-05-26 | 2014-03-24 | Hovione Farmaci Ncia S A | Método para a preparação de compostos orgânicos biologicamente activos |
| BR112013031570A2 (pt) | 2011-06-08 | 2017-03-21 | Glaxo Group Ltd | inalador de pó seco. |
| US20140113888A1 (en) | 2011-06-08 | 2014-04-24 | Glaxo Group Limited | Novel Combination of Therapeutic Agents |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
| EP2755976B1 (en) | 2011-09-15 | 2018-07-18 | Novartis AG | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| CN103946221B (zh) | 2011-09-16 | 2016-08-03 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物 |
| ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| US20130209543A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-08-15 | Intellikine Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| JP2015512425A (ja) | 2012-04-03 | 2015-04-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
| CN104470503A (zh) | 2012-04-13 | 2015-03-25 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 聚集粒子 |
| SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| GB201222679D0 (en) | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination products |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| US10155001B2 (en) | 2013-06-14 | 2018-12-18 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| MX394255B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-24 | Mannkind Corp | Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| WO2015055691A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
| CA2923995A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| EP3134396B1 (en) | 2014-04-24 | 2019-09-18 | Novartis AG | Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| BR112016023967A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase |
| CN106458979B (zh) | 2014-04-24 | 2020-03-27 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物 |
| TW201625247A (zh) | 2014-05-12 | 2016-07-16 | 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 | 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物 |
| US10987363B2 (en) | 2014-05-28 | 2021-04-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Fluticasone furoate in the treatment of COPD |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| AU2015294889B2 (en) | 2014-07-31 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
| CN108066329B (zh) * | 2016-11-11 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吸入用氟替卡松或其衍生物的微粒的制备方法 |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| TWI679279B (zh) * | 2018-05-09 | 2019-12-11 | 臺中榮民總醫院 | 檢測成人發作型史笛兒氏症之罹病風險及預後之方法 |
| SG11202012005VA (en) | 2018-06-08 | 2021-01-28 | Toko Yakuhin Kogyo Co Ltd | Fluticasone furoate nasal preparation composition |
| WO2019241580A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
| CN111662353A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 上海谷森医药有限公司 | 一种糠酸氟替卡松晶型1的制备方法 |
| AU2020290094B2 (en) | 2019-06-10 | 2024-01-18 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis |
| EP3999125A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-05-25 | The Procter & Gamble Company | Freshening compositions and methods of atomizing freshening compositions with a thermally-actuated microfluidic cartridge |
| PE20220346A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-03-14 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| WO2021041374A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Cai Gu Huang | Liposome formulation of fluticasone furoate and method of preparation |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| WO2021191875A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
| JP2026501523A (ja) * | 2023-01-10 | 2026-01-16 | シチュアン ケルン－バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | グルココルチコイド受容体アゴニスト及びそのコンジュゲート |
| CN117088932A (zh) * | 2023-08-22 | 2023-11-21 | 黄冈人福药业有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松母液的处理方法 |
| IT202300022716A1 (it) * | 2023-10-30 | 2025-04-30 | Ind Chimica Srl | Processo di condizionamento di fluticasone furoato micronizzato |
| WO2025105347A1 (ja) * | 2023-11-16 | 2025-05-22 | アルプス薬品工業株式会社 | 組成物、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの製造方法、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの精製方法及び標識化合物の製造方法 |
| WO2025191309A1 (en) * | 2024-03-14 | 2025-09-18 | Sterling S.P.A. | Process for the controlled precipitation of fluticasone furoate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
Family Cites Families (158)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
| US2169265A (en) | 1939-05-02 | 1939-08-15 | City Novelty Corp | Linked ornamental chain |
| US2837464A (en) | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
| DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
| US2816902A (en) † | 1957-01-14 | 1957-12-17 | Schering Corp | Hydroxylated steroids |
| US3067197A (en) | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
| GB1047518A (en) | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1158492A (en) | 1966-02-09 | 1969-07-16 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| US3639434A (en) | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| IT1061787B (it) | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
| GB1227992A (zh) | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| IT1034011B (it) | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| BE788444A (fr) * | 1971-09-06 | 1973-01-02 | Sumitomo Chemical Co | Procede de production de 2,5-dimethyl-2,4-hexadiene |
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| US3808080A (en) * | 1972-06-08 | 1974-04-30 | Bronson Instr Inc | Ultrasonic seaming apparatus |
| US3989686A (en) | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1440063A (en) | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
| GB1517278A (en) | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| US4093721A (en) | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| YU54476A (en) | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
| CH628355A5 (de) | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4221787A (en) | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
| US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4187301A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
| US4263289A (en) | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| US4261984A (en) | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| DE2817988A1 (de) | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4310466A (en) | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4267173A (en) | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
| CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
| CY1291A (en) | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
| US4996335A (en) | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA814440B (en) | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| EP0057401B1 (en) * | 1981-02-02 | 1984-08-01 | Schering Corporation | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE23272T1 (de) | 1981-07-08 | 1986-11-15 | Draco Ab | Pulverinhalator. |
| GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
| ES286422Y (es) | 1982-10-08 | 1986-09-16 | Glaxo Group Limited | Dispositivo para administrar medicamentos a pacientes |
| ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| US4607028A (en) | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| US4861765A (en) | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8603252L (sv) | 1985-07-30 | 1987-01-31 | Glaxo Group Ltd | Anordning for att tillfora lekemedel till patienter |
| ZA872389B (en) | 1987-04-02 | 1987-11-25 | Advanced Polymer Systems Inc | Composition and method for delivering a steroid active ingredient |
| ATE90355T1 (de) | 1987-10-13 | 1993-06-15 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzuendungswirkung. |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5202316A (en) | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
| JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| JPH04506066A (ja) | 1989-06-16 | 1992-10-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 |
| IL95590A (en) * | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP3087763B2 (ja) | 1990-11-30 | 2000-09-11 | 三井化学株式会社 | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 |
| GB9103764D0 (en) | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5250293A (en) | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
| TW247878B (zh) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6127353A (en) | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| US5658549A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| HU225869B1 (en) | 1992-04-02 | 2007-11-28 | Smithkline Beecham Corp | Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them |
| AU679511B2 (en) | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5420120A (en) | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5837699A (en) | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| IL109656A (en) | 1994-05-15 | 1998-02-22 | Chemagis Ltd | Process for the manufacture of androstane - 17 - carbothioates and androstane - 17 - carbothioates prepared thereby |
| GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| GB9419536D0 (en) | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| SA95160463B1 (ar) | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
| JPH08291072A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法 |
| JPH08291073A (ja) | 1995-04-22 | 1996-11-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 医薬品組成物及びその製造方法 |
| DE19528145A1 (de) | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| GB9521696D0 (en) | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Bayer Ag | Combination of LTD4 receptor antagonists with glucocorticosteriods |
| US5792758A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5707984A (en) | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| PT876392E (pt) | 1995-12-29 | 2000-12-29 | Glaxo Group Ltd | Derivados de lactona de derivados 17beta-carboxi carbotio e amida androstano |
| US5985862A (en) | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5981517A (en) | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| JPH11511758A (ja) | 1996-06-04 | 1999-10-12 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 鼻腔用ステロイドと抗ヒスタミン剤を含む鼻腔内噴霧薬 |
| GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| US5919776A (en) | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| WO1998043630A1 (en) | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Means of ascertaining an individual's risk profile for atherosclerotic disease |
| ATE260931T1 (de) | 1997-06-30 | 2004-03-15 | Glaxo Group Ltd | Verfahren zur identifizierung von verbindungen mit verminderter systemischer aktivität |
| AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| SE9704833D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US5972920A (en) | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
| US6506766B1 (en) | 1998-02-13 | 2003-01-14 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents |
| JP2002506856A (ja) | 1998-03-14 | 2002-03-05 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | フタラジノンｐｄｅｉｉｉ／ｉｖ阻害剤 |
| US6136294C1 (en) | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| US6261539B1 (en) | 1998-12-10 | 2001-07-17 | Akwete Adjei | Medicinal aerosol formulation |
| GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| AU3703900A (en) | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders |
| WO2000057401A1 (en) | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Glenayre Electronics, Inc. | Computation and quantization of voiced excitation pulse shapes in linear predictive coding of speech |
| EP1175383B1 (en) | 1999-04-30 | 2018-03-14 | Pfizer Products Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
| US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
| EP1212101A1 (en) | 1999-08-31 | 2002-06-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
| US7413536B1 (en) | 1999-09-14 | 2008-08-19 | Xenoport, Inc. | Substrates and screening methods for transport proteins |
| US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| JP2004501067A (ja) | 2000-01-28 | 2004-01-15 | ローム アンド ハース カンパニー | 高められた特性をもつ医薬 |
| US20020133032A1 (en) | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0009592D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| GB0009591D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical combinations |
| GB0009583D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009606D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| GB0017988D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| AU2001277891A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-02-05 | Alcon Universal Ltd. | Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| KR100889426B1 (ko) | 2000-08-05 | 2009-03-23 | 글락소 그룹 리미티드 | 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르 |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| AR032362A1 (es) | 2000-08-14 | 2003-11-05 | Glaxo Group Ltd | Formulacion topica estable de una emulsion de aceite en agua y proceso para su preparacion |
| DE60124576T2 (de) | 2000-09-29 | 2007-06-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Verbindungen verwendbar für die behandlung von entzündungskrankheiten |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| AU2002210575A1 (en) | 2000-10-31 | 2002-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel medicament compositions based on anticholinergics and corticosteroids |
| CA2438799C (en) | 2000-12-22 | 2009-09-01 | Ssp Co., Ltd. | Preventative of therapeutic agent for inflammatory respiratory tract disease |
| US20020132803A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mahendra Dedhiya | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2004526720A (ja) | 2001-03-08 | 2004-09-02 | グラクソ グループ リミテッド | βアドレナリン受容体のアゴニスト |
| ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002303425A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| AU2002253342B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| JP2005500290A (ja) | 2001-06-12 | 2005-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル |
| US20030018019A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| WO2003013427A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | A method for preparing fluticasone derivatives |
| GB0124523D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003040691A2 (en) | 2001-11-05 | 2003-05-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Soluble cd40l(cd154) as a prognostic marker of atherosclerotic diseases |
| WO2003042229A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2002356759A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| WO2003072592A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| WO2003062259A2 (en) | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP3691459B2 (ja) | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| GB0217504D0 (en) | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
| US7244742B2 (en) | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
-
2001
- 2001-08-03 KR KR1020077028068A patent/KR100889426B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 NZ NZ523957A patent/NZ523957A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 ES ES01954149T patent/ES2317922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 EA EA200300082A patent/EA005992B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003499 patent/WO2002012266A1/en not_active Ceased
- 2001-08-03 EP EP10179104.4A patent/EP2348032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CA CA002417826A patent/CA2417826A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 CA CA002417825A patent/CA2417825C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 NZ NZ523958A patent/NZ523958A/en unknown
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7001671A patent/KR20030071751A/ko not_active Ceased
- 2001-08-03 CO CO01063015A patent/CO5310550A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 PT PT71012694T patent/PT1775305E/pt unknown
- 2001-08-03 DE DE60131750.5T patent/DE60131750T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 JP JP2002518239A patent/JP2004505990A/ja active Pending
- 2001-08-03 US US10/343,842 patent/US7498321B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 CZ CZ20030352A patent/CZ304043B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CNB018166628A patent/CN1294141C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 BR BR0113039-0A patent/BR0113039A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 IL IL15417501A patent/IL154175A0/xx unknown
- 2001-08-03 CZ CZ2003353A patent/CZ2003353A3/cs unknown
- 2001-08-03 DE DE60136818T patent/DE60136818D1/de not_active Revoked
- 2001-08-03 MX MXPA03001096A patent/MXPA03001096A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 CA CA002634715A patent/CA2634715A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 AU AU7649701A patent/AU7649701A/xx active Pending
- 2001-08-03 EP EP08020059A patent/EP2067784A3/en not_active Withdrawn
- 2001-08-03 AR ARP010103734A patent/AR032471A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 EP EP01954149A patent/EP1305330B1/en not_active Revoked
- 2001-08-03 PL PL359999A patent/PL213373B1/pl unknown
- 2001-08-03 MX MXPA03001097A patent/MXPA03001097A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 EP EP07101269.4A patent/EP1775305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 ES ES07101269.4T patent/ES2523930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 CN CNB2005100670269A patent/CN100513416C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 SI SI200131037T patent/SI1775305T1/sl unknown
- 2001-08-03 OA OA1200300023A patent/OA12394A/en unknown
- 2001-08-03 SI SI200130796T patent/SI1305329T2/sl unknown
- 2001-08-03 EP EP01953272.0A patent/EP1305329B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DZ DZ013468A patent/DZ3468A1/fr active
- 2001-08-03 DE DE122008000029C patent/DE122008000029I1/de active Pending
- 2001-08-03 HK HK03106798.8A patent/HK1056181A1/zh unknown
- 2001-08-03 BR BRPI0113042-0 patent/BRPI0113042B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 KR KR1020037001670A patent/KR100827379B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 JP JP2002518238A patent/JP4436041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 PL PL01359917A patent/PL359917A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 DK DK10179104.4T patent/DK2348032T3/en active
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003495 patent/WO2002012265A1/en not_active Ceased
- 2001-08-03 CO CO01063014A patent/CO5310534A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 SI SI200131046T patent/SI2348032T1/sl unknown
- 2001-08-03 AR ARP010103733A patent/AR032361A1/es unknown
- 2001-08-03 SK SK142-2003A patent/SK287576B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CNB2005100530367A patent/CN1315867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 AU AU7576001A patent/AU7576001A/xx active Pending
- 2001-08-03 AU AU2001276497A patent/AU2001276497B2/en not_active Ceased
- 2001-08-03 US US09/958,050 patent/US7101866B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HU HU0303084A patent/HUP0303084A2/hu unknown
- 2001-08-03 ES ES10179104.4T patent/ES2546830T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK07101269.4T patent/DK1775305T3/da active
- 2001-08-03 AT AT01953272T patent/ATE380194T1/de active
- 2001-08-03 DK DK01953272.0T patent/DK1305329T4/da active
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002731A patent/AP1422A/en active
- 2001-08-03 HU HU0303354A patent/HU230328B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-08-03 PT PT101791044T patent/PT2348032E/pt unknown
- 2001-08-03 AU AU2001275760A patent/AU2001275760B2/en not_active Expired
- 2001-08-03 PT PT01953272T patent/PT1305329E/pt unknown
- 2001-08-03 CN CNB018166644A patent/CN1294142C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 ES ES01953272.0T patent/ES2292604T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AT AT01954149T patent/ATE416184T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 IL IL15414801A patent/IL154148A0/xx unknown
-
2003
- 2003-01-27 IL IL154148A patent/IL154148A/en active IP Right Grant
- 2003-02-04 BG BG107518A patent/BG66241B1/bg unknown
- 2003-02-04 NO NO20030550A patent/NO20030550L/no unknown
- 2003-02-04 NO NO20030549A patent/NO324747B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-05 MA MA27028A patent/MA25899A1/fr unknown
-
2007
- 2007-10-22 NO NO20075376A patent/NO333467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-12-24 IL IL188364A patent/IL188364A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-29 CY CY20081100241T patent/CY1107899T1/el unknown
- 2008-04-15 NL NL300343C patent/NL300343I2/nl unknown
- 2008-04-16 LU LU91429C patent/LU91429I2/fr unknown
- 2008-04-17 FR FR08C0014C patent/FR08C0014I2/fr active Active
- 2008-04-23 CY CY200800009C patent/CY2008009I2/el unknown
- 2008-05-28 NO NO2008006C patent/NO2008006I2/no not_active IP Right Cessation
- 2008-07-07 AR ARP080102929A patent/AR063555A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-28 US US12/199,991 patent/US20080317833A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-20 JP JP2009265248A patent/JP5150607B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-12-05 CY CY20141101012T patent/CY1116145T1/el unknown
-
2015
- 2015-09-28 CY CY20151100853T patent/CY1116845T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-11 HU HUS1600012C patent/HUS1600012I1/hu unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335121A (en) * | 1980-02-15 | 1982-06-15 | Glaxo Group Limited | Androstane carbothioates |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1315867C (zh) | 作为抗炎剂的17β－硫代羧酸酯17α－芳基羰氧基雄甾烷衍生物 | |
| US6537983B1 (en) | Anti-inflammatory androstane derivatives | |
| US6777400B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivative compositions | |
| AU2001276497A1 (en) | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents | |
| US6759398B2 (en) | Anti-inflammatory androstane derivative | |
| JP4838493B2 (ja) | 炎症性およびアレルギー性状態の治療のためのアンドロスタン誘導体の水性懸濁物を含む医薬製剤 | |
| WO2003064445A1 (en) | 17-alpha-heterocyclic esters of androstane derivatives having anti-inflammatory activity | |
| WO2003048181A1 (en) | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents | |
| WO2003062259A2 (en) | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents | |
| CZ361698A3 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| EP1539796B1 (en) | Anti-inflammatory or anti-allergic androstane complexes | |
| CN101654470B (zh) | 作为抗炎剂的雄甾烷系列化合物的中间体及其应用 | |
| HK1056180C (zh) | 作為抗炎劑的6α，9α-二氟-17α-(2-呋喃基羧基)氧-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二稀-17-硫代羧酸S-氟甲基酯 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070516 |