MXPA03001097A

MXPA03001097A - Derivado de 17.beta.-carbotioato 17.alfa.-arilcarboniloxiloxi androstano como agentes inflamatorios.

Info

Publication number: MXPA03001097A
Application number: MXPA03001097A
Authority: MX
Inventors: Keith Biggadike
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-08-05
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2003-05-27
Also published as: CN100513416C; EP1305330A1; US20030199485A1; CZ2003353A3; NZ523958A; JP5150607B2; CN1294142C; IL188364A0; HK1056180B; AU7649701A; US20080317833A1; EA200300082A1; BR0113042A; EP1305329B2; ES2546830T3; ES2292604T5; NO20030549D0; PL359999A1; CA2634715A1; DE60136818D1

Abstract

Se proporcionan de acuerdo a la invencion compuestos de formula (I) en donde R1 representa alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R2 representa -C(=O)-arilo o -C(=O)-heteroarilo; R3 representa hidrogeno, metilo (que puede ser ya sea la configuracion a o °) o metileno; R4 y R5 son el mismo o diferente y cada uno representa hidrogeno o halogeno; y representa un enlace sencillo o doble; y sales y solvatos de los mismos. Tambien se proporcionan los procesos para preparar compuestos de la formula (I) y uso de los compuestos en terapia especialmente en el tratamiento de condiciones alergicas e inflamatorias.

Description

DERIVADO DE 17.BETA.-CARBOTIOATO 17.ALFA.- ARILCARBON1LOXILOXI ANDROSTANO COMO AGENTES INFLAMATORIOS La presente invención se refiere a nuevos compuestos antiinflamatorios y anti-alérgicos de las series de androstano y a procesos para su preparación. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a usos terapéuticos de los mismos para el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias. Glucocorticoides que tienen propiedades anti-inflamatorias se conocen y se utilizan ampliamente para el tratamiento de enfermedades o desordenes inflamatorios tales como asma y rinitis. Por ejemplo, la Patente de E. U . 4335121 describe ßa, 9a-Difluoro-17a-(1 -oxopropoxi)-1 1 p-hidroxi-1 ßa-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo). El uso de glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, se ha limitado en algunas regiones por preocupaciones acerca de los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se temen con glucocorticoides incluyen supresión del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), efectos en el crecimiento óseo en niños y en densidad ósea en los más viejos, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de piel. Ciertos compuestos de glucocorticoide también tienen trayectorias complejas de metabolismo en donde la producción de metabolitos activos - -puede hacer las farmacodinámicas y farmacocinéticas de tales compuestos difíciles de entender. Aunque los esferoides modernos son mucho más seguros que aquellos originalmente introducidos, permanece un objeto de búsqueda para producir nuevas moléculas que tienen excelentes propiedades anti-inflamatorias, con propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas predecibles, con un perfil de efecto secundario atractivo, y con un régimen den tratamiento conveniente. Hemos identificado una nueva serie de glucocorticoides, que substancialmente satisface estos objetivos. De esta manera, de acuerdo con un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en donde Ri representa alquilo C^e o haloalquilo C?.B R2 representa -C(=O)-arilo o -C(=O)-heteroarilo; R3 representa hidrógeno, metilo (que puede ser ya sea la configuración a o p) o metileno; R4 y s son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o halógeno; y === representa un enlace sencillo o doble; y sales y solvatos de los mismos. Las referencias al término "arilo" incluyen referencias a fenilo que puede substituirse opcionalmente con uno o más substituyentes- Las referencias al término "heteroarilo" incluye las referencias a cadenas aromáticas heterocíclicas de 5 ó 6 miembros que contienen 1 -3 heteroátomos seleccionados de N , O y S (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo (por ejemplo, tien-2-il o tien-3-il), furanilo (por ejemplo, furan-2-il o furan-3-il), pirrolilo (por ejemplo, 1 H-pirrol-2-il), oxazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-il, 1 ,2,5-tiadiazol-3-il o 1 ,2,3-tiadiazol-4-il)). En un aspecto, el heterociclo es preferentemente tiofenilo, pirrolilo o furanilo, más preferentrnente tiofenilo o furanilo. Ejemplos adicionales incluyen tiazolilo (por ejemplo, 1 , 3-tiazolil-S-il o 1 ,3-tiazolil-4-il), isoxazolil (por ejemplo, isoxazol-5-il o isoxazol-4-il), isotiazolil (por ejemplo, isotiazol-3-il o isotiazol-5-il), pirazolilo (por ejemplo, 1 H-pirazol-5-il) e imidazolilo (por ejemplo, 1 H-imidazol-5-il). Todos los heterociclos previamente mencionados pueden substituirse opcionalmente con uno o más substituyentes (por ejemplo, 1 ó 2). Ejemplos de substituyentes de arilo y heteroarilo incluyen alquilo C-i.e (por ejemplo, metilo) o halógeno (por ejemplo, cloro o bromo). Otros ejemplos incluyen alcoxi Ci-ß (por ejemplo, metoxi o etoxi). Ejemplos de furanilo substituido incluyen 3-Me-furan-2-il, 5-Br-furan-2-il, 2- e-furan-3-il y 2,5-diMe-furan-3-il. Ejemplos de tienilo substituido incluyen 3-Me-ti?n-2-il, 5-Me-tien-2-il, 5-CI-tien-2-il, 3-CI-tien-2-il, 3-Br-tien-2-il, 3-Etoxi-tien-2-il, 4-metoxi-tien-3-il, 2,5-diCI-tien-3-il y 4- metoxi-5-CI-tien-3-il. Ejemplos de pirrolilo substituido incluyen 1 -Me-1 H-pirrol-2-il. Ejemplos de tiazolilo substituido incluyen 4-Me-1 ,3-tiazol-5-il, 2,4-diMe-1 ,3-tiazol-5-il y 2-M?-1 ,3-tiazol-4-il. Ejemplos de tiadiazolilo substituido incluyen 4-Me-1 ,2,3-tiadiazol-5-il. Ejemplos de isoxazolilo substituido incluyen 3-Me-isoxazol-5-il, 5-M?-isoxazol-3-il, 5-Me-isoxazol-4-il y 3,5-diMe-isoxazol-4-il. Ejemplos de pirazolilo substituido incluyen 1 ,3-diMe-1 H-pirazol-5-il y 1 -Et-3-Me- 1 H-pirazol-5-il. Ejemplos de imidazolilo substituido incluyen 1 -Me-1 H-imidazol-5-il. Ejemplos de solvatos incluyen hidratos. Ejemplos de sales de compuestos de fórmula (I) incluyen sales fisiológicamente aceptables que pueden formarse con compuestos básicos (tales como cuando heteroarilo es básico) por ejemplo, acetato, benzoato, citrato, succinato, lactato, tartrato, fumarato y maleato. Las referencias de aquí en adelante a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen ambos compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos, particularmente sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Se apreciará que la invención incluye dentro de su alcance todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. Preferentemente, la estereoquímica absoluta será como se muestra en la representación de compuestos de fórmula (I). Ejemplos de haloalquilo que R puede representar incluyen alquilo C?.6 substituido por 1 -3 átomos de halógeno, preferentemente 1 átomo de halógeno. Los átomos de halógeno preferidos - -se seleccionan de bromo, cloro y flúor. Ejemplos de alquilo Ci.ß que Ri puede representar incluyen metilo. Preferimos que R-\ represente flurometilo, clorometilo, bromometilo o 2'-fluoroetilo, especialmente fluorometilo. Preferimos que R2 represente -C(=O)-heteroarilo.

Preferentemente, el heteroarilo es una cadena aromática heterocíclica de 5 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S que puede opcionalmente substituirse. En un aspecto, preferentemente heteroarilo representa furanilo, pirrolilo o tiofenilo, más preferentemente furanilo o tiofenilo, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanílo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo, especialmente furanilo, particularmente 2-furanilo. Sin embargo también puede preferirse que el heteroarilo represente pirrolilo o tiofenilo, más preferentemente tiofenilo, por ejemplo, 2-tiofenilo o 3-tiofenilo donde pirrolilo o tiofenilo puede opcionalmente substituirse. De particular interés son los compuestos en los cuales el heteroarilo es una cadena aromática heterocíclica de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. De esta manera, un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa tiazolilo opcionalmente substituido. Un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa isotiazolilo opcionalmente substituido. Un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa pirazolilo opcionalmente substituido. Un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa isoxazolilo opcionalmente substituido. Un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa - -isotiazolilo opcionalmente substituido. Un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa imidazolilo opcionalmente substituido. De particular interés son los compuestos en los cuales heterarilo es una cadena aromática heterocíclica de 5 miembros que contiene 3 heteroátomos de O, N y S. De esta manera, un conjunto adicional de compuestos preferidos es aquel en el cual R2 representa tiadiazolilo opcionalmente substituido. Los compuestos en los cuales R2 representa -C(=O)-arilo (preferentemente arilo representa fenilo) también son de particular interés. Preferimos que R3 represente metilo, especialmente metilo en la configuración a. Los compuestos en los cuales R3 representa metilo en la configuración ß son también de particular interés. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 y Rs. que pueden ser el mismo o diferentes, cada uno representa hidrógeno, flúor o cloro, particularmente hidrógeno o flúor, se prefieren. Especialmente preferidos son los compuestos en los cuales ambos R4 y Rs son flúor. Preferentemente, === representa un enlace doble. Los compuestos en los cuales =7= representa un enlace sencillo también son de particular interés. Un grupo particularmente preferido de compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula (I) en la cual Ri es -C(=O)- 2-furanil; R3 es metilo; R4 y R5, que pueden ser el mismo o diferente, cada uno representa hidrógeno o flúor, especialmente flúor, y ^ representa un enlace doble o sencillo.

- - Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos referidos anteriormente en la presente. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen: 6a, 9a-Dif luoro- 17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a, 9a-Dif luoro- 17a-[(3-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(2-ti?nilcarbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; ßa,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-[(3-tienilcarbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 1 a-(Benzoil)oxi-6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-1 ?a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 9a-Fluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; y 6a, 9a-Dif luoro- 17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androst-4-eno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster o una sal o solvato de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) incluyen: 6a, 9a-Dif luoro- 17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(3-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-1 ßa-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; - -6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-1 ?a-metíl-3-oxo-17a-[(2-tienilcarbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(3-tienilcarbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androst-4-eno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster o una sal o solvato de los mismos. Los compuestos nombrados como Ejemplos 8-43 también son de particular interés, especialmente Ejemplos 8-22 y 24-43, más especialmente ejemplos 8-9, 1 1 -13, 15-22 y 24-43. Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos anti-alórgicos y anti-inflamatorios potencialmente benéficos, particularmente en la administración tópica, demostrados por, por ejemplo, su habilidad para unirse al receptor de glucocorticoide y para producir una respuesta a través de ese receptor. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de desordenes inflamatorios y/o alérgicos. Se predice que los compuestos de fórmula (I) experimentan metabolismo altamente eficiente hepático para producir el ácido carboxílico 17-ß correspondiente (X) en el cual R2-R4 y ===== son como se define arriba como el metabolito principal único en sistemas in vitro de humano y rata. Hemos establecido que este es el caso del Ejemplo 1 y metabolito (X) para el Ejemplo 1 se ha sintetizado y demostrado que es >1000 veces menos activo que el compuesto de origen en ensayos del agonista de glucocorticoide funcional in vitro. Los análogos de (X) en donde R2 representa un grupo diferente a 2-furanilcarbonilo se espera que tengan -actividad muy baja.

El metabolismo hepático eficaz se refleja por datos in vivo en la rata para ciertos ejemplos que han demostrado liberación de plasma a una velocidad que se acerca al flujo sanguíneo hepático (Ejemplos 1 , 4, 19, 24, 25 y 28) y una biodisponibilidad oral de <1 %, consistente con metabolismo de primer paso extensivo (Ejemplo 1 ). Los estudios de metabolismo in vitro en hepatocitos humanos han demostrado que el Ejemplo 1 se metaboliza en una manera idéntica a propionato de fluticasona pero esa conversión del Ejemplo 1 al metabolito ácido inactivo ocurre aproximadamente 5 veces más rápidamente que con propionato de fluticasona. Esta inactivación hepática muy eficaz se esperaría para minimizar exposición sistémica en el hombre que conduce a un perfil de seguridad mejorado. Los esferoides inhalados también se absorben a través del pulmón y esta vía de absorción hace una contribución significativa a exposición sistémica. La absorción reducida del pulmón por lo tanto proporciona un perfil de seguridad mejorado. Los estudios con el Ejemplo 1 han mostrado exposición significativamente inferior al Ejemplo 1 que con - -propionato de fluticasona después del suministro de polvo seco a los pulmones de puercos anestesiados. Se cree que un perfil de seguridad mejorado permite que los compuestos de fórmula (I) demuestren los efectos anti-inflamatorios deseados cuando se administran una vez por día. La dosificación una vez por día se considera que es significativamente más conveniente para los pacientes que el régimen de dosificación de dos veces por día que se emplea normalmente para propionato de fluticasona. Ejemplos de estados de enfermedad en los cuales los compuestos de la invención tienen utilidad incluyen enfermedades de la piel tales como eczema, psoriasis, neurodermatitis de dermatitis alérgica, pruritis y reacciones de hipersensibilidad; condiciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgeno), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del pulmón intersticial, y fibrosis; condiciones del intestino inflamatorias tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; y enfermedades auto-inmunes tal como artritis reumatoide. Los compuestos de la invención también pueden haberse utilizado en el tratamiento de conjuntiva y conjuntivitis. Se apreciará por aquellos expertos en la materia que la referencia en la presente al tratamiento se extiende a profilaxis así como también el tratamiento de condiciones establecidas. Como se menciona arriba, los compuestos de fórmula (I) son útiles en medicina veterinaria o humana, en particular como agentes anti- - -inflamatorios o antl-alérgicos. De esta manera, se proporciona como un aspecto adicional de la invención un compuesto de fórmula (I) o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo para utilizarse en medicina veterinaria o humana, particularmente en el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorios y/o alérgicas. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con condiciones inflamatorias y/o alérgicas. En un aspecto adicional o alternativo, se proporciona un método para el tratamiento de un sujeto animal o humano con una condición inflamatoria y/o alérgica, tal método comprende administrar a dicho sujeto animal o humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden formularse para su administración en cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo juntos, si es deseable, en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables . Además, se proporciona un proceso para la preparación de tales composiciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden, por - -ejemplo, formularse para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración local. La administración local como se utiliza en la presente, incluyen la administración por insuflación e inhalación. Ejemplos de diversos tipos de preparación para administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para su suministro mediante parches transdérmicos, polvos, rociadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para utilizarse en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas para la nariz u ojos), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y pastillas o tabletas que pueden masticarse o tragarse (por ejemplo, para el tratamiento de úlceras aftosas) o liposoma o preparaciones de microencapsulación. Ventajosamente, las composiciones para administración tópica al pulmón incluyen composiciones del polvo seco y composiciones de rocío. Las composiciones de polvo seco para suministro tópica al pulmón pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos para utilizarse en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20µg-100mg del compuesto de fórmula (I). Alternativamente, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El empacado de la formulación puede ser adecuado para el suministro de múltiples dosis o dosis única. En el caso de suministro de múltiples dosis, la formulación puede pre-medirse (por ejemplo, como en Diskus, ver GB 2242134 o Diskhaler, ver GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, ver EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis única es Rotahaler (ver GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada de una hoja base que tiene una pluralidad de espacios separados a lo largo de su longitud y una hoja de tapa hermética pero separablemente sellada a la misma para definir una pluralidad de contenedores, cada contenedor teniendo en el mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) preferentemente combinado con lactosa. Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La hoja de tapa y la hoja base tienen porciones finales guía que no se sellan entre sí y al menos una de dichas porciones finales guía se construye para unirse a un medio de enrollado. También, preferentemente el sello hermético entre las hojas, base y de tapa, se extiende sobre su ancho total. La hoja de tapa puede preferentemente separarse de la hoja base en una dirección longitudinal de un primer extremo de dicha hoja base. Las composiciones de rocío pueden, por ejemplo, formularse como suspensiones o soluciones acuosas o como aerosoles suministrados de paquetes presurizados, tal como un Inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser ya sea una suspensión o una solución y generalmente contienen el compuesto de fórmula (I) y un propeiente adecuado tal como clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o - -fluorocarbono o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluorocalcanos, especialmente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición en aerosol puede opcionalmente contener excipientes de formulación adicional bien conocidos en la materia tales como surfactantes, por ejemplo, ácido oléico o lecitina y cosolventes, por ejemplo, etanol. Una formulación ejemplificativa se encuentra libre de excipiente y consiste esencialmente de (por ejemplo, consiste de) un compuesto de fórmula (I) (opcionalmente junto con otro ingrediente activo) y un propálente seleccionado de 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, 1 ,1 , 1 ,2,3,3,3-hß?tafluoro-n-propano y mezclas de los mismos. Otra formulación ejemplificativa comprende compuesto particulado de la fórmula (I), un propelente seleccionado de 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3, 3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en el propelente, por ejemplo, un ácido oligoláctico o derivado del mismo como se describe en WO 94/21229. El propelente preferido es 1 , 1 ,2,2-t?trafluoroetano. Las formulaciones presurizadas generalmente se retendrán en una canasta (por ejemplo, una canasta de aluminio) cerrada con una válvula (por ejemplo, una válvula de medición) y ajustada en un accionador proporcionado con una pieza bucal. Los medicamentos para su administración por inhalación deseablemente tienen un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para su inhalación en el sistema bronquial es usualmente 1-10µm, preferentemente 2-5µm. Las partículas que tienen un tamaño arriba de 20µm generalmente son demasiado largas cuando se inhalan - -para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para lograr estos tamaños de partícula, las partículas del compuesto de fórmula (I) como se producen pueden reducirse en tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo, por micronisación. La fracción deseada puede separarse por cribación o clasificación de aire. Preferentemente, las partículas serán cristalinas, preparadas por ejemplo por un proceso que comprende mezclar en una célula de flujo continuo en la presencia de radiación ultrasónica una solución que fluye de compuesto de fórmula (I) como medicamento en un solvente líquido con un antisolvente líquido que fluye para dicho medicamento (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB99/04368) o también por un proceso que comprende admitir una corriente de solución de la substancia en un solvente líquido y una corriente de antisolvente líquido para dicha substancial tangencialmente en una cámara de mezclado cilindrica que tiene un puerto de salida axial de manera que dichas corrientes se mezclan íntimamente así a través de la formación de un vórtice y así se causa la precipitación de partículas cristalinas de la substancia (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB00/04327). Cuando un excipiente tal como lactosa se emplea, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa típicamente estará presente como lactosa molida, en donde no más de 85% de partículas de lactosa tendrá un MMD de 60-90µm y no menos de 15% tendrá un MMD de menos de 15µm Las formulaciones para la administración de manera tópica a la - -nariz incluyen formulaciones en aerosol presurizadas y formulaciones acuosas administradas a la nariz por bomba presurizada. Las formulaciones acuosas para su administración al pulmón o nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores, agentes modificadores de la tonicidad y lo similar.

Las formulaciones acuosas pueden también administrarse a la nariz por nebulización. Otras presentación posibles incluyen las siguientes: Pomadas, cremas y geles pueden, por ejemplo, formularse con una base aceitosa o acuosa con la adición de un agente espesador y/o gelificador y/o solventes. Tales bases pueden, de esta manera, por ejemplo, incluir agua y/o aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuate o aceite de ricino, o un solvente tal como glicol de polietileno. Los agentes espesadores y agentes gelificadores que pueden utilizarse de acuerdo a la naturaleza de la base incluyen parafina suave, esterato de aluminio, alcohol de cetostearilo, glicoles de polietileno, grasa de la lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsificadores no Iónicos. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o acuosa y también contendrán en general uno o más agentes emulsificadores, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión o agentes espesadores. Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o - -almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservadores. Si es apropiado, las formulaciones de la invención pueden regularse por la adición de agentes de regulación adecuados. La proporción del compuesto activo de la fórmula (I) en las composiciones locales de acuerdo a la invención depende del tipo precios de formulación a prepararse pero generalmente estará dentro de rango de 0.001 a 10% en peso. Generalmente, sin embargo para la mayoría de los tipos de preparaciones, ventajosamente la proporción utilizada se encontrará dentro del rango de desde 0.005 a 1 % y preferentemente 0.01 a 0.5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la proporción utilizada se encontrará usualmente dentro del rango de desde 0.1 a 5%. Las formulaciones en aerosol se ordenan preferentemente de manera que cada dosis medida o "golpe" de aerosol contiene 1 µg-2000µg, por ejemplo, 20µg-2000µg, preferentemente aproximadamente 20µg-500µg de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Preferentemente, se cree que el compuesto de fórmula (I) se suministra una vez o dos veces al día, especialmente una vez por día. La dosis diaria total con un aerosol típicamente se encontrará dentro del rango de 10µg-10mg, por ejemplo, 100µg-10mg, preferentemente 200µg-2000µg. Las preparaciones tópicas pueden administrarse por una o más aplicaciones por día al área afectada; sobre las áreas de la piel, pueden - -utilizarse ventajosamente vestimentas. El suministro continuo o prolongado puede lograrse por un sistema receptor adhesivo. Para administración interna, los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, formularse en manera convencional para administración oral, parenteral o rectal. Las formulaciones para administración oral incluyen jarabes, elixires, polvos, granulos, tabletas y cápsulas que típicamente contendrán excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsificadores, conservadores, sales reguladoras, agentes saborizantes, colorantes y/o endulzantes según sea apropiado. Las formas de unidad de dosis son, sin embargo, preferidas como se describe abajo. Las formas preferidas de preparación para administración interna son formas de unidad de dosis, es decir, tabletas y cápsulas. Tales formas de unidad de dosis contienen de 0.1 mg a 20 mg preferentemente de 2.5 a 10mg de los compuestos de la invención. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden, en general, darse por administración interna en casos en donde se indica la terapia adreno-córtica sistémica. En términos generales, las preparaciones para administración interna, pueden contener de 0.05 a 10% del Ingrediente activo dependiente del tipo de preparación incluido. La dosis diaria puede variar de 0.1 mg a 60mg, por ejemplo, 5-30mg, dependiente de la condición que se trata, y la duración del tratamiento deseado.. Las formulaciones revestidas entéricas o de liberación lenta - -pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de desordenes del intestino inflamatorias. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención también pueden utilizarse en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de adrenoreceptor ß2, una anti-histamina o un anti-alérgico. La invención proporciona de esta manera, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista de adrenoreceptor ß2, una anti-histamina o un anti-alérgico. Ejemplos de agonistas de adrenoreceptor ß2 incluyen salmeterol (por ejemplo, como racemato o un enantiómero único tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo, la sal de xinafoato de salmeterol, la sal de sulkfato o base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Ejemplos de anti-histaminas incluyen metapirileno o loratadina. Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo, NSAIDs (por ejemplo, cromoglicato de sodio, sodio de nedocromilo, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de elastasa y triptasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas 2a de adenosina)) o agentes anti-inefectivos (por ejemplo, antibióticos, antivirales). De particular interés es el uso de los compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). El - -inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se conoce por inhibir la enzima PDE4 o que se descubre que actúa como un inhibidor PDE4, y que solamente son inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de la familia PDE así como también PDE4. Generalmente, se prefiere utilizar un inhibidor de PDE4 que tiene una proporción ICS0 de aproximadamente 0.1 o mayor como con respecto a ICS0 para la forma catalítica de PDE4 que une rolipran con una alta afinidad dividida por ICso para la forma que une rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos de esta descripción, el sitio catalítico cAMP que une rolipram R y S con una baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que une rolipram con una alta afinidad se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE4). Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se utiliza para denotar PDE4 de humano. Los experimentos iniciales se conducen para establecer y validar en ensayo de unión de [3H]-rolipram. Detalles de este trabajo se dan en los Ensayos de Unión descritos en detalle abajo. Los inhibidores de PDE4 preferidos de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tienen una proporción terapéutica salutaria, es decir, compuestos que inhiben preferentemente la actividad catalítica de cAMP en donde la enzima se encuentra en la forma que une rolipram con una baja afinidad, reduciendo así los efectos secundarios que aparentemente se enlazan para inhibir la forma que une rolipram con una alta afinidad. Otra manera para establecer esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción ICso de aproximadamente 0.1 o mayor - -con respecto a ICS0 de la forma catalítica de PDE4 que une rolipram con una alta afinidad dividida por ICeo para la forma que une rolipram con una baja afinidad. Un refinamiento adicional de este estándar es que uno en donde el inhibidor de PDE4 tiene una proporción IC50 de aproximadamente 0.1 o mayor; dicha proporción es la proporción del valor ICso para competir con la unión de 1 nM de [3H]R-rolipram a una forma de PDE4 que inhibe rolipram con una alta afinidad sobre el valor IC6o para inhibir la actividad catalítica de PDE4. Ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles son: (R)-(+)-1 -(4-bromobencil)-4-[(3-ciclop?ntiloxi)-4-metoxif?nil]-2-pirrolidona; (R)-(+)-1 -(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona; 3-(ciclopentioxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N2-ciano-S-m?til-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona; cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxif?nil)cicloh?xan-1 -ácido carboxílico]; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-dÍlfuorometoxifenil)cicloh?xan-1 -ol]; (R)-(+)-etil [4-(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)pirrolidona-2-ilideno]acetato; y (S)-(-)- etil [4-(3-ciclopentiloxi)-4-m?toxifenil)pirrolldona-2-ilid?no]ac?tato. Más preferidos son aquellos inhibidores de PDE4 que tienen una proporción IC5o mayor que 0.5, y particularmente aquellos compuestos que tienen una proporción mayor que 1.0. Los compuestos preferidos son cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -ácido carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- - -difluorometoxifenil)cicloh?xan-1 -ona y c/s-[4-ciano-4-(3-ciclo?ro?ilmetoxi-4-dilfuorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una proporción IC 0 de 0.1 o mayor. Otros compuestos de interés incluyen: Compuestos establecidos en la Patente de E. U . 5,552,438 emitida el 03 de Septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en la presente en totalidad para referencia. El compuesto de particular interés, que se describe en la Patente de E. U. 5,552,438, es cis 4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]cicloh?xano-1 -ácido carboxílico (también conocido como cilomalasto) y sus sales, esteres, pro-medicamentos o formas físicas; AWD-12-281 de Astra (Hofgen, N. ef al., 15th EFMC Int Symp Med Chßm (Sept 6-10, Edimburgo) 1998, Abst P. 98); un derivado de 9-benciladenina nominado NCS-613 (I NSERM); D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como C1 -1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado de benzodioxola Kyowa Hakko descrito en WO 9916766; V-1 1294A de Napp (Landells, L.J. et al., Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Ginebra) 1998], 12 (Suppl.. 28); Abst P2393); roflumilasto (CAS No. de referencia 162401 -32-3) y una eftalazinona (WO 9947505) de Byk-Gulden; o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1 ): 162) Ensayos de Unión de Rolipram y Fosfodiesterasa Método de Ensayo 1 A Se determina que hrPDE y PDEU de monocido humano aislado (PDE4 recombinante humano) existen principalmente en forma de baja afinidad. Por lo tanto, la actividad de los compuestos de prueba contra la forma de baja afinidad de PDE4 puede valorarse utilizando ensayos estándar para actividad catalítica de PDE4 que emplea 1 µM de [3H]cAMP como un substrato (Torphy er al., J of Biol. Chem. , Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992). Los sobrenadantes de velocidad elevada del cerebro de rata se utilizan como una fuente de proteína y ambos enantiómeros de [3H]-rolipram se preparan para una actividad específica de 25.6 Ci/mmol. Las condiciones del ensayo estándar se modifican del procedimiento publicado para ser idénticas a las condiciones del ensayo de PDE, excepto que para el último el cAMP: 50 mM Tris HCl (pH 7.5), 5 mM MgCI2, 50 µM 5'-AMP y 1 nm de [3H]-roli?ram (Torphy er al., J . of Biol. Chem. , Vol. 267, No. 3 pp 1798-1804, 1992). El ensayo se lleva a cabo por 1 hora a 30ßC. La reacción se termina y el ligando unido se separan de ligando libre utilizando un recolector de célula Brandel. La competencia para el sitio de unión de alta afinidad se valora bajo condiciones que son idénticas a aquellas para medir actividad de PDE de baja afinidad, esperando que [3H]-cAMP no esté presente. Método de Ensayo 1 B Medición de la Actividad de Fosfodiesterasa La actividad de PDE se valora utilizando un ensayo de enzima SPA de [3H]cGMP o SPA de [3H]cAMP como se describe por el proveedor (Amersham Life Sciences). Las reacciones se conducen en placas de 96 - -cavidades a temperatura ambiente, en 0.1 ml de regulador de reacción que contiene (concentraciones finales): 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM de MgCI2, 1 .7 mM EGTA, [3H]cAMP o [3H] cGMP (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y varias concentraciones de los inhibidores. El ensayo se dejó proceder por 1 hr y se terminó al agregar 50 µl de perlas de silicato de itrio SPA en la presencia de sulfato de zinc. Las placas se agitan y dejan permanecer a temperatura ambiente por 20 min. La formación del producto radiomarcado se valora por espectrometría de centelleo. Ensayo de unión de r3H1R-roli?ram El ensayo de unión de [3H]R-rolipram se realiza por modificación del método de Schneider y co-trabajdores, ver Nicholson, et al. , Trends Pharmacol. Sci. , Vol. 12, pp. 19-27 (1991 ) y McHale ßt al., Mol. Pharmacol. , Vol. 39, 109-1 13 (1991 ). R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4 ver Torphy ef al., Mol. Pharmacol. , Vol. 39, pp. 376-384 (1991 ). Consecuentemente, la competición para unir [3H]R-rolipram proporciona una confirmación independiente de las potencias del inhibidor PDE4 de competidores no marcados. El ensayo se realiza a 30°C por 1 hr en 0.5 µl de regulador que contiene (concentraciones finales): 50 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM de MgCI2, 0.05% de suero de bovino, albúmina, 2 nM de [3H]R-rolipram (5.7 x 104 dpm/pmol) y varias concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La reacción se detiene por la adición de 2.5 ml de regulador de reacción frío (sin [3H]-R-rolipram) y filtración rápida al vacío (Recolector Celular Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que se han sumergido en 0.3% de polietilenimina. Los filtros se enjuagan con - -un adicional de 7.5 ml de regulador frío, secan, y cuentan a través de espectrometría de centelleo líquido. De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo junto con un inhibidor de PDE4. La combinación referida arriba puede presentarse convenientemente para utilizarse en la forma de una formulación farmacéutica y de esta manea las formulaciones farmacéuticas que comprende una combinación como se define arriba junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo representan un aspecto adicional de la invención. Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea secuencia, o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la materia. Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos pueden prepararse por la metodología descrita de aquí en adelante, constituyendo un aspecto adicional de esta invención. Un proceso de acuerdo con la invención para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo comprende la alquilación de un tioácido de la fórmula (II) en donde R2, R3, R4, R6 y son como se define arriba, o una sal del mismo. En este proceso el compuesto de fórmula (II) puede reaccionarse con un compuesto de fórmula Ri-L en donde L representa un grupo saliente tal como átomo de halógeno o un grupo mesilo o tosilo o lo similar, por ejemplo, un haluro de haloalquilo o alquilo apropiado bajo condiciones estándar. Los compuestos de fórmula (II) pueden emplearse convenientemente como sales cuando tales sales pueden prepararse en forma cristalina. Cuando Ri representa fluorometilo, el reactivo de haluro de haloalquilo preferido es bromofluoromßtano. En un proceso preferido para preparar un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo puede tratarse con bromofluorometano opcionalmente en la presencia de un catalizador de transferencia de fase y opcionalmente en la presencia de una base agregada. Un solvente preferido es metilacetato, o más preferentemente etilacetato, opcionalmente en la presencia de agua. La presencia de agua mejora la solubilidad de tanto el material inicial como el - -producto y el uso de un catalizador de transferencia de fase resulta en un incremento en la velocidad de reacción. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que pueden emplearse incluyen (pero no se limitan a) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio. THF también puede emplearse ventajosamente como solvente para el catalizador de transferencia de fase. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse del derivado de 17a-hidroxilo correspondiente de la fórmula (l l l): o una sal del mismo en donde R3, R4, R6 y ===:= son como se definen arriba, utilizando por ejemplo, la metodología descrita por G. H. Phillipps ef al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry 37, 3717-3729. Por ejemplo, la etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para realizar la ?sterificación al áster tal como un haluor de heteroarilcarbonilo o arilo, por ejemplo, cloruro de 2-furanoilo en la presencia de una base suave, por ejemplo, trietilamina. Generalmente, el haluro de heteroarilcarbonilo o arilo se emplearía en al menos 2 veces la cantidad molar relativa al - -compuesto de fórmula (l l l). La segunda mole haluro de heteroarilcarbonilo o arilo tiende a reaccionar con la porción tioácida en el compuesto de fórmula (ll l) y necesitaría removerse por la reacción con una amina tal como dietilamina. Los compuestos de fórmula (l l l) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en GB 2088877B. Los compuestos de fórmula (ll l) en donde R3 representa metilo en la configuración a, ===== representa un enlace doble y Ry y Rß representan F, también pueden prepararse por un proceso que comprende las siguientes etapas: La etapa (a) comprende oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (V). Preferentemente, la etapa (a) se realizará en la presencia de un solvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o dimetiléter de glicol dietileno. Por ejemplo, para mejorar la producción y rendimiento, los solventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y más preferentemente son agua o tetrahidrofurano o agua, especialmente agua y tetrahidrofurano como solvente. Dioxan y dimetiléter de glicol díetileno son también solventes preferidos que pueden opcionalmente (y preferentemente) emplearse junto con agua, preferentemente, el solvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 6 vol. especialmente 5 vol. Preferentemente, el oxidante está - -presente en una cantidad de 1 -9 equivalentes molares relativas a la cantidad del material inicial. Por ejemplo, cuando un 50% p/p de solución acuosa de ácido periódico se emplea, el agente oxidante puede estar presente en una cantidad de entre 1 .1 y 10 peso relativa a la cantidad del material inicial (1 peso), más preferentemente entre 1 .1 y 3 peso, especialmente 1 .3 peso. Preferentemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un agente oxidante químico. Más preferentemente, el agente oxidante será ácido periódico o ácido yódico o una sal de los mismos. Más preferentemente, el agente oxidante será ácido periódico o periodato de sodio, especialmente ácido periódico. Alternativamente (o en adición), también se apreciará que la etapa de oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo, uno que utiliza aire y/u oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/u oxígeno, el solvente utilizado en dicha reacción preferentemente será metanol. Preferentemente, la etapa (a) incluirá incubar los reactivos a temperatura ambiente o un poco caliente, a decir aproximadamente 25°C, por ejemplo, por 2 horas. El compuesto de fórmula (I) puede aislarse por rescritalización de la mezcla de reacción por adición de un anti-solvente. Un anti-solvente adecuado para el compuesto de fórmula (I) es agua. Sorprendentemente, hemos descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones bajo las cuales el compuesto de fórmula (IV) se precipita por la adición de anti-solvente, por ejemplo, agua. Cuando la recristalización se realiza utilizando agua enfriada (por ejemplo, mezcla de agua/hielo a una temperatura de 0-5ßC) aunque mejores propiedades anti-solventes pueden esperarse, encontramos que el producto cristalino producido es muy voluminoso, parece un gel suave y es muy difícil de filtrar. Sin limitarse a teoría creemos que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad de solvente solvatado dentro de la rejilla de cristal. En contraste, cuando las condiciones de aproximadamente 10°C o más elevadas se utilizan (por ejemplo, aproximadamente temperatura ambiente), se produce un producto granular una consistencia como arena que se filtra muy fácilmente. Bajo estas condiciones, la cristalización típicamente comienza después de aproximadamente 1 hora y se completa típicamente dentro de pocas horas (por ejemplo, 2 horas). Sin limitarse por teoría creemos que este producto granular contiene poco o nada de solvente solvatado dentro de la rejilla de cristal. La etapa (b) típicamente comprenderá la adición de un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico a un ácido carbotióico, por ejemplo, utilizando un gas de sulfuro de hidrógeno junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo, carbonildiimidazola (CDI) en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida. La metodología arriba mencionada puede adaptarse para la preparación de otros compuestos de fórmula (l l l). Un proceso alternativo para preparar ciertos compuestos de fórmula (II) comprende tratar un compuesto de fórmula (X) con un reactivo adecuado para convertir un ácido carboxílico en un ácido carbotióico, por ejemplo, utilizando gas de sulfuro de hidrógeno junto con un agente de acoplamiento adecuado tal como CDI en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, DMF. Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse por metodología análoga a aquella descrita en la presente.

- - Otros compuestos de fórmula (I I9 pueden prepararse de manera similar. Un proceso alternativo para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R4 representa flúor o una sal o solvato del mismo comprende reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una fuente de flúor. Ejemplos de fuentes adecuadas de flúor incluyen fluoruro (por ejemplo, fluoruro de sodio) o, más preferentemente, HF. El reactivo preferido es HF acuoso. Un solvente tal como THF o DMF puede emplearse. Un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse por un proceso que comprende (a) alquilar un compuesto de fórmula (Vil) o una sal del mismo; - (b) reaccionar un compuesto de fórmula (VI II) con un reactivo que forma epóxido; o (c) esterificar un compuesto de fórmula (IX) En el proceso (a), las condiciones análogas a aquellas descritas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) pueden emplearse. Típicamente, el compuesto de fórmula (Vil) se reaccionará con un compuesto de fórmula RÍ-L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o lo similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es bromofluorometano. El proceso (b) se realiza preferentemente en dos etapas: (i) formación de una haiohidrina especialmente una bromohidrína (por ejemplo, por reacción con reactivo equivalente o bromodan), seguido por (ii) tratamiento con base tal como hidróxido de sodio para efectuar cierre de cadena. El producto de la etapa (i) es un compuesto de fórmula (IXA) que es un compuesto intermedio nuevo que puede aislarse, si se desea: en donde X representa halógeno, especialmente Br. En el proceso (c), un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un áster activado o preferentemente un haluor ácido, por ejemplo, un cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Esta reacción puede realizarse a temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 60ßC o también a temperatura ambiente en la presencia de un catalizador de acilación, por ejemplo, piridina de dimetilamino (DMAP). Los compuestos de fórmula (Vi l) pueden prepararse por un proceso que comprende esterificación de un compuesto de fórmula (XI) - Las condiciones análogas a aquellas descritas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (l l l) en un compuesto de fórmula (II) pueden emplearse. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un éster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Ciertos compuestos de fórmula (IX) se conocen (J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39(7) 567-584) y otros pueden prepararse por métodos análogos. Un compuesto de fórmula (VII I) puede prepararse por un proceso que comprende (a) alquilar un compuesto de fórmula (XII) o una sal del mismo; o (b) esterificar un compuesto de fórmula (XIII) En el proceso (a), las condiciones análogas a aquellas descritas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (I) pueden emplearse. Típicamente, el compuesto de fórmula (XII) se reaccionará con un compuesto de fórmula Ri-L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o lo similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es bromofluorometano. En el proceso (b), las condiciones análogas a aquellas empleadas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI) pueden emplearse. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un éster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Los compuestos de fórmula (IX) y (XI I I) pueden prepararse al alquilar los tioácidos correspondientes (XI) y (XIV) (definidos abajo) utilizando metodología análoga a aquella ya descrita (por ejemplo, por reacción con un compuesto de fórmula FCH2L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, o grupo mesilo o tosilo o lo similar), por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácldos (XI) son cualquier compuesto conocido (J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39 (7) 567-584) o pueden prepararse por métodos análogos. < Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por un proceso que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIV): o una sal del mismo. Este proceso puede realizarse utilizando metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un áster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse del ácido carboxílico correspondiente, por ejemplo, mediante un proceso análogo a aquel descrito arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (l l l). El ácido carboxílico correspondiente es - -cualquiera conocido (Upjohn WO 90/15816) o puede prepararse por métodos convencionales. Un proceso alternativo adicional para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo comprende desproteger o descubrir un compuesto de fórmula (I) en la cual el grupo 1 1 -ß-hidroxi se protege o cubre. Un primer tal proceso comprende desproteger un compuesto de fórmula (XV) en donde P representa un grupo protector hidroxi. Ejemplos de grupos protectores hidroxi P se describen en Protective Groups en Organic Chemistry Ed J FW McOmie (Plenum Press 1973) o Protective Groups en Organic Synthesis por Theodora W Green (John Wiley and Sons, 1991 ). Ejemplos de grupos protectores hidroxi adecuados P incluyen grupos seleccionados de carbonato, alquilo (por ejemplo, t-butilo o metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-nitrobencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tales como tetrahidropiranilo, acilo (por ejemplo, acetilo o bencilo) y grupos sililo tal como trialquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo). Los grupos protectores hidroxi pueden removerse por técnicas convencionales. De esta manera, por ejemplo, el - -carbonato puede removerse por tratamiento con base y grupos alquilo, sililo, acilo y heterocíclico pueden removerse por solvolisis, por ejemplo, hidrólisis bajo condiciones básicas o acidas. Los grupos aralquilo tal como trifenilmetilo pueden removerse similarmente por solvolisis, por ejemplo, por hidrólisis bajo condiciones acidas. Los grupos aralquilo tal como bencilo o p-nitrobencilo pueden separarse por hidrogenolisis en la presencia de un catalizador de metal Noble tal como paladio o negro de humo de gas natural. p-Nitrobencilo también puede separarse por fotolisis. El grupo 1 1 -ß-hidroxi puede cubrirse como un grupo carbonilo. De esta manera, un segundo proceso comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XVI) La reducción al compuesto de fórmula (I) puede lograrse, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente reductor de hidruro tal como borohidruro, por ejemplo, borohidruro. También puede cubrirse la 1 1 -acetona (XVI). Ejemplos de derivados cubiertos del compuesto de fórmula (XVI) incluyen (i) derivados de quetal, por ejemplo, quetales formados mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (XVI) con un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o etan-1 ,2-diol, (ii) derivados de ditioquetal, por ejemplo, ditioquetales - -formados por el tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con un tiol, por ejemplo, metanotiol, etanotiol o etan-1 ,2-ditiol, (¡ií) derivados de monotioquetal, por ejemplo, monotioquetales formados por el tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con, por ejemplo, 1 -hidroxi-etano-2-tiol, (iv) derivados formados por el tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con una alcoholamina, por ejemplo, efedrina, (v) iminas formadas por el tratamiento de un compuesto de fórmula (XVI) con aminas, (vi) oximas formadas por el tratamiento de compuestos de fórmula (XVI) con hidroxilaminas. Reivindicamos tales derivados de compuestos de fórmula (XVI) como un aspecto de la invención. Estos derivados cubiertos pueden convertirse de nuevo en la acetona por medios convencionales, por ejemplo, quetales, iminas y oximas se convierten en carbonllo mediante el tratamiento con ácido diluido y ditioquetales se convierten en acetona por una variedad de métodos como se describe por P.C. Bulman Page et al., (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 y referencias en la presente. Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse por un proceso que comprende (a) alquilar un compuesto de fórmula (XVII) o una sal del mismo en donde P representa un grupo protector hidroxi; o (b) esterificar un compuesto de fórmula (XVII I) En la etapa (a), las condiciones análogas a aquellas descritas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (I I) en un compuesto de fórmula (I) pueden emplearse. Típicamente, el compuesto de fórmula (XVI I) se reaccionará con un compuesto de fórmula Ri-L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o lo similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es bromofluorometano. En la etapa (b), las condiciones análogas a aquellas empleadas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI) pueden emplearse. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un áster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietllamina. El compuesto de fórmula (XVI I I) puede prepararse al alquilar el tioácido correspondiente utilizando metodología análoga a aquella ya - -descrita (por ejemplo, mediante reacción con un compuesto de fórmula Ri-L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o lo similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Cuando Ri representa -CH2F, preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos correspondientes son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos. El compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse alternativamente por protección del derivado de hidroxi correspondiente. El compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse por un proceso que comprende esterificar un compuesto de fórmula (XIX). o una sal del mismo en donde P representa un grupo protector hidroxi. Este proceso puede realizar utilizando metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un áster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse al proteger el derivado hidroxi correspondiente, habiendo protegido primero el tioácido que necesitaría desprotegerse subsecuentemente. Los derivados hidroxi correspondientes son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse por un proceso que comprende (a) alquilar un compuesto de fórmula (XX) o una sal del mismo o un derivado en donde el grupo 11-carbonilo se cubre; o (b) esterificar un compuesto de fórmula (XXI) o un derivado en donde el grupo 11-carbonilo se cubre. En la etapa (a), las condiciones análogas a aquellas descritas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (lll) en un compuesto de fórmula (II) pueden emplearse. Típicamente, el compuesto - -de fórmula (XX) se reaccionará con un compuesto de fórmula R^L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o lo similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometllo es bromofluorometano. En la etapa (b), las condiciones análogas a aquellas empleadas arriba para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (VI) pueden emplearse. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxilico de heteroarilo o arilo tal como un áster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, tri?tilamina. El compuesto de fórmula (XXI) o un derivado del mismo en donde el grupo 1 1 -acetona se cubre, puede prepararse al alquilar el tioácido correspondiente utilizando metodología análoga a aquella ya descrita (por ejemplo, por reacción con un compuesto de fórmula RÍ -L en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o lo similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado bajo condiciones estándar. Preferentemente, el reactivo de haluro de fluorometilo es bromofluorometano. Los tioácidos correspondientes son compuestos conocidos. El compuesto de fórmula (XX) puede prepararse por un proceso que comprende esterifícar un compuesto de fórmula (XXII). o una sal del mismo o un derivado del mismo en donde el grupo 1 1 -acetona se cubre. Este proceso puede realizar utilizando metodología análoga a aquella ya descrita. Por ejemplo, un reactivo adecuado sería un derivado activado de un ácido carboxílico de heteroarilo o arilo tal como un áster activado o preferentemente un haluro ácido, por ejemplo, cloruro ácido en la presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina. Los compuestos de fórmula (XXII) y derivados de los m mismos en donde la 1 1 -acetona se cubre pueden prepararse mediante oxidación del derivado de hidroxi correspondiente (IV) (o análogos del mismo) seguido por el cubrimiento de la acetona y conversión subsecuente del grupo ácido carboxílico al tioácido (ver, por ejemplo, conversión de compuestos de fórmula (IV) en (I I I)). Un proceso alternativo adicional para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R^ representa -CH2F comprende reacción de un compuesto de fórmula (XXI I I) - en donde L representa un grupo saliente (por ejemplo, haluro diferente a fluoruro tal como cloruro, yoduro o un óster de sulfato tal como mesilato, tosilato, triflato) con una fuente de flúor. Preferentemente, la fuente de flúor es ion de fluoruro, por ejemplo, KF. Detalles adicionales para esta conversión pueden obtenerse por referencia a G.H. Phillipps ßt al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729 o J Labelled Compd Radiopharm (1997) 39 (7) 567-584). Algunos compuestos de fórmula (XXIII) son compuestos de fórmula (I). Compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse por métodos análogos a aquellos descritos en la presente. Los compuestos intermedios nuevos, correspondientes de la fórmula (VI), (VIII), (IX), (IXA), (XV) y (XVI) en donde la porción -CH2F se reemplaza con una porción -CH2L (en donde L representa un grupo saliente diferente a flúor) se reivindican como un aspecto de la invención. Un proceso alternativo adicional para la preparación de compuestos de fórmula (I) o un solvato de los mismos comprende desprotección o descubrimiento de un derivado de un compuesto de fórmula (I) en el cual el grupo 3-carbonilo se protege o cubre.

- - El grupo 3-carbonilo puede cubrirse en una manera análoga a aquella descrita arriba en relación al cubrimiento de la posición de 1 1 -carbonilo. De esta manera, 3-carbonilo puede cubrirse, por ejemplo, como un quetal, monotioquetal, ditioquetal, derivado con una alcoholamina, oxima o imina. El grupo carbonilo puede recuperarse por medios convencionales, por ejemplo quetales se convierten en carbonilo mediante el tratamiento con ácido diluido y ditioquetales se convierten en acetona por una variedad de métodos como se describe por P.C. Bulman Page ßf al., (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677 y referencias en la presente. Ciertos compuestos intermedios son nuevos y se proporcionan estos, junto con sus sales y solvatos donde son apropiados, como un aspecto de la invención. Las ventajas de los compuestos de fórmula (I) y/o sal y solvatos de los mismos pueden incluir el hecho de que las substancias parecen demostrar excelentes propiedades anti-inflamatorias, con conducta farmacodinámica y farmacocinótica predecible, con un perfil de efecto secundario atractivo (demostrado, por ejemplo, mediante selectividad incrementada para el receptor de glucocorticoide sobre el receptor de progesterona) y son compatibles con un régimen conveniente de tratamiento en pacientes humanos. Ventajas adicionales pueden incluir el hecho de que las substancias tienen propiedades deseables químicas y físicas que permiten el fácil almacenamiento y fabricación. Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención: EJEMPLOS General - - Los espectros 1 H-nmr se registran a 400 MHz y los cambios químicos se expresan en ppm relativos a tetrametilsilano. Las siguientes abreviaciones se utilizan para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multlplete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y b (amplio). Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice preempacado que contienen KP-Sil pasado en módulo de cromatografía flash 12i. LCMS se conduce en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3.3 cm x 4.6 mm ID) produciendo con 0.1 % HCO2H y 0.01 M de acetato de amonio en agua (solvente A), y 0.05% HCO2H, 5% de agua en acetonitrilo (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución 0-0.7 min 0%B, 0.7-4.2 min 100%B, 4.2-5.3 min 0%B, 5.3-5.5 min 0%B a una velocidad de flujo de 3 ml/mln. Los espectros de masa se registran en un espectrómetro de Plataforma Fisons VG utilizando electrorocío positivo y modo negativo (ES+ve y ES-ve). Compuestos Intermedios Compuesto Intermedio 1 : 6a,9 -Difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)ox¡1-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dißno-17ß-ácido carbotióico Una solución de 6a, 9a-dilfuoro-1 1 ß, 17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en GB 2088877B) (18g, 43.64 mmol) en dicloromßtano anhidro (200 ml) y trietilamina (15.94 ml, 1 14 mmol) se trata a <5°C con una solución de cloruro de 2-furoilo (1 1 .24 ml, 1 14 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) durante aproximadamente 40 min. La solución se agitó a <5°C por 30 min. El sólido resultante se recolectó por filtración, enjuagó sucesivamente con 3.5% de solución de carbonato de - -hidrógeno de sodio acuosa, agua, 1 M de ácido hidroclórico, y agua y se seca ¡n vacuo a 60°C para dar un sólido coloreado crema. El filtrado de diclorometano se enjuaga sucesivamente con 3.5% de solución de carbonato de hidrógeno de sodio, agua, 1 M de ácido hidroclórico, agua, seca (Na2SO4) y evapora para dar un sólido coloreado crema que se combina con aquel aislado arriba. Los sólidos combinados (26.9g) se suspenden en acetona (450 ml) y agitan. Dietilamina (16.8 ml, 162 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 4.5 h. La mezcla se concentra y el precipitado se recolecta mediante filtración y enjuaga con un poco de acetona. Los enjuagues y filtrado se combinan, concentran y cargan en una columna Biotage de gel de sílice que se eluye con 24: 1 cloroformo: metanol. Las fracciones que contiene el componente más polar se combinan y evaporan para dar un sólido coloreado crema. Esto se combina con el sólido aislado arriba y se seca in vacuo para dar un sólido coloreado beige pálido (19.7 g). Esto se disuelve en agua caliente, el pH se ajusta a 2 con ácido hidroclórico concentrado y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca (Na2SO4) y evapora para dar, después de secar a 50°C, el compuesto principal, como un sólido coloreado crema (18.081 g, 82%); tiempo de retención LCMS 3.88 min, m/z 507 MH+, N MR d (CDCI3) incluye 7.61 (1 H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 6.52 (1 H, dd, J 4, 2 Hz), 6.46 (1 H, s), 6.41 (1 H, dd, J 10, 2Hz), 5.47 y 5.35 (1 H , 2m), 4.47 (1 H, bd, J 9Hz), 3.37 (1 H , m), 1 .55 (3H, s), 1 .21 (3H , s), 1 .06 (3H , d, J 7Hz). Los siguientes compuestos intermedios se preparan utilizando un método análogo a aquel descrito para el Compuesto Intermedio 1 : Compuesto Intermedio 2: 6a.9a-Difluoro-17a-r(3-furanilcarbonil)oxil-1 1 ß-hldroxl-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dleno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.75 min, m/z 507 MH+. Compuesto Intermedio 3: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-met¡l-3-oxo-17a-r(2-ti?n¡lcarbon¡l)ox¡1-androsta-1 .4-dieno-17ß-ác¡do carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.93 min, m/z 523 MH+. Compuesto Intermedio 4: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-h¡droxi-16a-met¡l-3-oxo-17 - [(3-t¡enilcarbon¡l)oxp-androsta-1 ,4-d¡eno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.95 min, m/z 523 MH+. Compuesto Intermedio 5: 17 -(Benzo¡l)oxi-6a,9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.02 min, m/z 517 MH+. Compuesto Intermedio 6: 9a-Fluoro-17a-[(2-furanilcarbon¡l)ox¡1-1 1 ß-hidroxi-16ß-met¡l-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ác¡do carbotióico El compuesto intermedio 6 se preparó de 1 1 ß, 17a-dihidroxi-9a-f luoro- 16ß-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Phillips ?f al., (1994) J . Med. Chem. 37, 3717-3729. Tiempo de retención LCMS 3.61 min, m/z 489 MH+. Compuesto Intermedio 7: 6a.9a-Difluoro-1 1 B-h¡droxi-16a-met¡l-17a-r(5-metlltiofeno-2-carbonil)oxl1-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.01 min, m/z 537 MH+. Compuesto Intermedio 8: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-17a-[(isoxazola-5-carbonil)oxi1-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.69 min, m/z 508 MH+.

- - Compuesto Intermedio 9: 17a-r(5-Clorot¡ofeno-2-carbonil)ox¡1-6a,9a-difluoro-1 l ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.36 min, m/z 557/559 MH+. Compuesto Intermedio 10: 6a,9a-D¡fluoro-17a-[(3,5-dimet¡l¡soxazola-4-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxl-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-écido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.71 min, m/z 536 MH+. Compuesto Intermedio 1 1 : 17a-r(5-Cloro-4-metox¡-t¡ofeno-3-carbonil)oxi1-6a, 9a-díf luoro- 1 1 ß-hidroxl-16a-metll-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácldo carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.18 min, m/z 587/589 MH+. Compuesto Intermedio 12: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-r(4-m?til-1 .2.3-tiadlazola-5-carbonil)oxl]-3-oxo-androsta-1 .4-diepo-17ß-?cido carbotióicp Tiempo de retención LCMS 4.06 min, m/z 539 MH+. Compuesto Intermedio 13: 17a-[(3-Bromotiofeno-2-carbonil)oxi]-6a,9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-á?io;o carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.31 min, m/z 601 /603 MH+. Compuesto Intermedio 14: 17a-r(2,5-D¡clorot¡of?no-3-carbonil)ox¡1-6a,9 -difluoro-1 1 ß-hidro?i-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.59 min, m/z 591/593/595 MH+. Compuesto Intermedio 15: 17a-r(5-Bromofuran-2-carbonil)oxi]-6a,9a- - -dif luoro- 11 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1.4-dieno-17ß-ác¡do carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.14 min, m/z 585/587 MH+. Compuesto Intermedio 16: 6a,9a-Difluoro-17a-f(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)oxi1-11 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1.4-dleno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.02 min, m/z 535 MH+. Compuesto Intermedio 17: 17a-f(3-Clorotiofeno-2-carbonil)ox¡1-6 .9a- carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.27 min, m/z 557/559 MH+. Compuesto Intermedio 18: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-h¡drox¡-16a-metíl-17a-í(2-metllfura?-3-carbonil)oxi1-3-oxo-androsta-1.4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.92 min, m/z 521 MH+. Compuesto Intermedio 19: 6a,9a-Dífluoro-1 1 ß-hidrox¡-16a-metil-17a-r(3-metilfuran-2-carbo?ll)oxp-3-oxo-and rosta- 1 ,4-dieno-1 ß-ácido cqrbotlólco Tiempo de retención LCMS 3.85 min, m/z 521 MH+. Compuesto Intermedio 20: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metíl-17a-f(5-metil¡soxazola-4-carbonil)ox¡l-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.74 min, m/z 522 MH+. Compuesto Intermedio 21 : 6a,9a-Difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(1-metil-1 H-pirrola-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.78 min, m/z 520 MH+.

- - CompuestQ Intermedio 22: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a- [(1 .3-tia?ola-4-carbonil)o?i1-androsta-1 .4-a;jeno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.48 min, m/z 524 MH+. Compuesto Intermedio 23: 6a.9a-Difluoro-17a-r(2.4-dimetil-1 .3-tiazola-5-carbon¡l)oxi]-1 1 ß-h¡drox¡-16 -metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácldo carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.72 min, m/z 552 MH+. Compuesto Intermedio 24: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß:hidroxi-16a-metil-17a-f(5-metilisoxazola-S-carboniDoxp-S-oxo-androsta-l ^-dieno-^ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.72 min, m/z 522 MH+. Compuesto Intermedio 25: 6a,9 -Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-f(3-metilisoxazola-5-carbonll)oxn-3-oxo-androsta-1 .4-dleno-17ß-ácldo carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.84 min, m/z 522 MH+. Compuesto Intermedio 26: 6a.9a-Difluoro-17a-r(1 .3-dimet¡l-1 H-pirazola-5-carboniDoxiM 1 ß-h¡droxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1 ,4-d¡eno-17ß-^cído carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.72 min, m/z 535 MH+. Compuesto Intermedio 27: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-met¡l-3-oxo-17a-f(1 .2,3-t¡adlazola-5-carbonil)Q-?il-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.89 min, m/z 525 MH+. Compuesto Intermedio 28: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidrox¡-17a-r(isoxazola-3-carbon¡l)oxi1-16a-metll-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotiólco Tiempo de retención LCMS 3.78 min, m/z 508 MH+.

- - Compuesto Intermedio 29: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi- 17a-f(4-metoxi-tiofeno-3-carbon¡l)oxil-16 -met¡l-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17B-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.74 min, m/z 553 MH+. Compuesto Intermedio 30: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(2-metil-1 .3-t¡azola-4-carbonil)oxil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácldo carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.70 min, m/z 538 MH+. Compuesto Intermedio 31 : 6a,9a-D¡fluoro-17a-[(3-etoxi-tiofeno-2-carbonll)oxi1-1 1 B-h¡drox¡-16a-metil-3-oxo-androst?-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.85 min, m/z 567 MH+. Compuesto Intermedio 32: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-h¡drox¡-16a-met¡l-3-oxo-17a-í(1 .2.3-tladlazola-4-carbonil)oxi1-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.70 min, m/z 526 MH+. Compuesto Intermedio 33: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-f(1 H-pirrola-2-carbonil)oxl1-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotiólco Tiempo de retención LCMS 3.75 min, m/z 506 MH+. Compuesto Intermedio 34: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidrox¡-16 -metil-3-oxo-17a-í(1 , 3-tiazola-5-carbonil)oxi1-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.29 min, m/z 524 MH+. Compuesto Intermedio 35: 6a,9a-D¡fluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-r(1 .2.5-tiadíazola-3-carbonil)oxil-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácldo carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.65 min, m/z 525 MH+. Compuesto Intermedio 36: 6 .9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-17a-[(isotiazola-3- - -carbon¡l)ox¡]-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dißno-17ß-ác¡do carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.44 min, m/z 524 MH+. Compuesto Intermedio 37: 6a,9a-D¡fluoro-1 1 ß-hidroxi-17a-r(isotiazola-5-carbonil)oxi1-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17B-ác¡do carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.60 min, m/z 524 MH+. Compuesto Intermedio 38: 6a,9 -Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-m?til-17a-í(3-met¡ltiofeno-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácldo carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.31 min, m/z 537 MH+. Compuesto Intermedio 39: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-f(4-metil- 1 ,3-t¡azola-5-carbonil)ox¡1-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.19 min, m/z 538 MH+. Compuesto Intermedio 40: 17a-[(1 -Etil-3-metil-1 H-pirazola-5-carbonil)oxi1- 6a,9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-écido carbotióico Tiempo de retención LCMS 4.33 min, m/z 549 MH+. Compuesto Intermedio 41 : 6a,9a-Difluoro-17a-í(1 -metil-1 H-imidazola-5-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidro?i-16 -metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico Tiempo de retención LCMS 3.91 min, m/z 521 MH+. Ejemplos Ejemplo 1 : 6a.9a-Difluoro-17a-r(2-furanilcarbonil)oxi1-1 1 B-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß- ácido carbotióico S-fluorometil éster Una suspensión del Compuesto Intermedio 1 (2.5 g, 4.94 mmol) se disuelve en N , N-dimetilformamida anhidra (25 ml) y carbonato - -de hidrógeno de sodio (465 mg, 5.53 mmol) se agrega. La mezcla se agita a -20°C y bromofluorometano (0.77 ml, 6.37 mmol) se agrega y la mezcla se agita a -20°C por 2 h. Dietilamina (2.57 ml, 24.7 mmol) se agrega y la mezcla se agita a -20°C por 30 min. La mezcla se agrega a 2M de ácido hidroclórico (93 ml) y agita por 30 min. Agua (300 ml) se agrega y el precipitado se recolecta por filtración, enjuaga con agua y seca in vacuo a 50"C para dar un sólido blanco que se recristaliza de acetona/agua y seca in vacuo a 50ßC para dar el compuesto principal (2.351 g, 88%): tiempo de retención LCMS 3.66 min, m/z 539 MH+, NMR d (CDCI3) incluye 7.60 (1 H, m), 7.18-7.1 1 (2H, m), 6.52 (1 H, dd, J 4.2 Hz), 6.46 (1 H , S), 6.41 (1 H, dd, J 10, 2 Hz), 5.95 y 5.82 (2H dd, J 51 , 9 Hz), 5.48 y 5.35 (1 H, 2m), 4.48 (1 H, m), 3.48 (1 H , m), 1 .55 (3H, s), 1 .16 (3H, s), 1 .06 (3H, d, J 7Hz). Ejemplo 2: 6a,9a-Difluoro-17a-r(3-furanilcarbonil)ox¡1-1 1 ß-hidroxi-16a-met¡l-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 2 se preparó del Compuesto Intermedio 2 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 . Tiempo de retención LCMS 3.72 min, m/z 539 MH+. Ejemplo 3j 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidrox¡-16a-metil-3-oxo-17a-r(2-t¡enilcarbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 3 se preparó del Compuesto Intermedio 3 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 . Tiempo de retención LCMS 3.81 min, m/z 555 MH+, Ejemplo 4j 6a,9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(3-tienilcarbonil)oxil-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil - -éster El Ejemplo 4 se preparó del Compuesto Intermedio 4 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 . Tiempo de retención LCMS 3.82 min, m/z 555 MH+. Ejemplo 5: 17a-(Benzoil)oxi-6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-met¡l-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 5 se preparó del Compuesto Intermedio 5 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 . Tiempo de retención LCMS 3.73 min, m/z 549 MH+. Ejemplo 6: 9a-Fluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxil-1 1 ß-hidroxi-16ß-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster El Ejemplo 6 se preparó del Compuesto Intermedio 6 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 . Tiempo de retención LCMS 3.61 min, m/z 521 MH+. Ejemplo 7: 6a,9a-Difluoro-17a-f(2-furanilcarbonil)oxil-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androst-4-eno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster Una solución del Ejemplo 1 (500 mg, 0.93 mmol) y catalizador de Wilkinson (150 mg) en una mezcla de tolueno (14 ml) y etanol (7 ml) se agita en una atmósfera de hidrógeno por 23 h. La solución se evapora hasta secarse y el residuo se purifica por cromatografía Biotage utilizando acetato de etilo:éter de petróleo (1 :2) como eluyente para dar un sólido amarillo (435 mg) que se recristaliza (acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto principal (364 mg, 72%) Tiempo de retención LCMS 3.57 min, m/z 541 MH*. Ejemplo 8: 6a,9a-Difluoro- 1 1 ß-h¡droxi-17a-(isoxazola-5-carbonil)oxi]-16^- - -met¡l-3-oxo-androsta-1 ,4-d¡eno-17ß-ác¡do carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 8 se preparó del Compuesto Intermedio 8 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.47 min, m/z 540 MH*. Ejemplo 9: 17a-r(5-Clorotiofeno-2-carbon¡l)oxp-6a.9a-difluoro-1 1 ß-hidrox¡- 16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 9 se preparó del Compuesto Intermedio 9 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.89 min, m/z 589/591 MH+. Ejemplo 10: 6a,9a-Difluoro-17a-f(3.5-dimetilisoxazola-4-carbonil)oxi1-1 1 ß-hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 10 se preparó del Compuesto Intermedio 10 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.70 min, m/z 568 MH+. Ejemplo 1 1 : l 7 -r(5-Cloro-4-m?toxi-tiofeno-3-carbon¡l)oxil-6a.9a-difluoro- 1 1 ß-h¡droxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 1 1 se preparó del Compuesto Intermedio 1 1 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.99 min, m/z 619/621 MH*. Ejemplo 12: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidrox¡-16a-metil-17 -r(4-metil-1 .2.3-t¡adiazola-^-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-d¡eno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster - - El Ejemplo 12 se preparó del Compuesto Intermedio 12 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.74 min, m/z 571 MH*. Ejemplo 13: 17a-r(3-Bromotiofeno-2-carbon¡l)ox¡l-6 ,9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metll-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 13 se preparó del Compuesto Intermedio 13 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.92 min, m/z 633/635 MH*. Ejemplo 14: 17a-f(2.5-D¡clorotiofeno-3-carbonil)ox¡1-6a,9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 14 se preparó del Compuesto Intermedio 14 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 ; Tiempo de retención LCMS 4.17 min, m/z 623/625/627 MH*. Ejemplo 15: 17a-[(5-Bromofuran-2-carbonil)oxi1-6a.9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster El Ejemplo 15 se preparó del Compuesto Intermedio 15 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.78 min, m/z 615/617 MH*. Ejemplo 16: 6a.9a-Difluoro-17a-r(2.5-dimetilfuran-3-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidrox¡-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-l 7ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 16 se preparó del Compuesto Intermedio 16 - -utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 ; Tiempo de retención LCMS 3.85 min, m/z 576 MH*. Ejemplo 17: 17a-[(3-Clorotiofeno-2-carbonil)oxi]-6a.9a-difluoro-1 1 ß-h¡droxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 17 se preparó del Compuesto Intermedio 17 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemolo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.88 min, m/z 589/591 MH*. Ejemplo 18: 6a.9a- Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(2-m?tilfuran-3-carbonil)oxp-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 18 se preparó del Compuesto Intermedio 18 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.74 min, m/z 553 MH*. Ejemplo 19: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-h¡droxi-16a-metil-17a-r(3-metilfuran-2-carbonil)oxi1-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 19 se preparó del Compuesto Intermedio 19 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.66 min, m/z 553 MH*. Ejemplo 20: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-h¡droxi-16a-metil-17a-r(5-met¡l¡soxazola-4-carbonil)oxi]-3-o?o-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 20 se preparó del Compuesto Intermedio 20 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo - -de retención LCMS 3.60min, m/z 554 MH*. Eiemplo 21 : 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-r(1 -metí 1-1 H-pirrola- 2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido ?qrbotióico Si fluorometil éster El Ejemplo 21 se preparó del Compuesto Intermedio 21 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.72 min, m/z 552 MH*. Eiemplo 22: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-r(1 .3-tiazola- 4-carbonil)oxi1-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Eiemplo 22 se preparó del Compuesto Intermedio 22 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.47 min, m/z 552 MH*. Eiemplo 23: 6q,9 -Difluoro-17a-r(2.4-dímetil-1 .3-tiazola-5-carbonil)oxi1- I I B-hidroxi-l ?a-metil-S-oxo-andros^-l ^-dieno-^ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Eiemplo 23 se preparó del Compuesto Intermedio 23 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.51 min, m/z 584 MH*. Ejemplo 24: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16 -metil-17a-r(5-metilisoxazola-3-carbonipoxi1-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster El Eiemplo 24 se preparó del Compuesto Intermedio 24 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.65 min, m/z 554 MH*. Eiemplo 25: 6 .9a-Difluoro-1 1 ß-hidrox¡-16a-met¡l-17a-ff3-m?tilisoxazola-5- - -carbonil)oxi1-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotiólco S-fluorometil éster El Ejemplo 25 se preparó del Compuesto Intermedio 25 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.52 min, m/z 554 MH*. Ejemplo 26: 6a.9a-D¡fluoro-17a-r(1 .3-dimet¡l-1 H-p¡razola-5-carbonil)o?i1- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Eiemplo 26 se preparó del Compuesto Intermedio 26 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.52 min, m/z 567 MH*. Eiemplo 27: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidrox¡-16a-metil-3-oxo-17a-rf 1 .2.3-tiadiazola-5-carbonil)oxi1-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotiólco S-fluorometil éster El Ejemplo 27 se preparó del Compuesto Intermedio 27 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.47 min, m/z 557 MH*. Eiemplo 28: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-17a-f(isoxazola-3-carbonil)oxi1- 16 -metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster El Eiemplo 28 se preparó del Compuesto Intermedio 28 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.48 min, m/z 540 MH*. Eiemplo 9 6a,9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-17a-[(4-metox¡-tiofeno-3-carbonil)oxil-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-d¡eno-17ß-ácido carbotiói.co S- fluorometil éster El Eiemplo 29 se preparó del gompuesto Intermedio 29 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.69 min, m/z 585 MH*. Ejemplo 30: 6a.9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(2-metil-1 , 3-tiazola- 4-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Eiemplo 30 se preparó del Compuesto Intermedio 30 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.47 min, m/z 570 MH*. Eiemplo 31 : 6a.9a-D¡fluoro-17a-r(3-etoxi-tiofeno-2-carbonil)oxp-1 1 ß-hidrox¡-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotiójco S-fluorometil éster El Ejemplo 31 se preparó del Compuesto Intermedio 31 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.68 min, m/z 599 MH*. Eiemplo 32: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-h¡drox¡-16a-met¡l-3-oxo-17 -r(1 .2.3-tiadiazola-4-carbonil)oxil-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil és r El Eiemplo 32 se preparó del Compuesto Intermedio 32 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.30 min, m/z 557 MH*. Eiemplo 33: 6a.9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo- 17a-f(1 H-pirrola-2-carbonil)oxp-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Eiemplo 33 se preparó del Compuesto Intermedio 33 - -utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.42 min, m/z 528 MH*. Ejemplo 34: 6a,9a-Qiflµoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-f(1 .3-tiazola- 5-carbonil)oxi1-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 34 se preparó del Compuesto Intermedio 34 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.44 min, m/z 556 MH*. Eiemplo 35: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-h¡droxi-16a-metil-3-oxo-17a-r(1 .2.5-tiadiazola-3-carbon¡l)ox¡1-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 35 se preparó del Compuesto Intermedio 35 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.53 min, m/z 557 MH*. Eiemplo 36: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-h¡droxi-17a-[(isotíazola-3-carbonil)ox¡1-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-d¡eno-17ß-ácido carboti?ico S-fluorometil éster El Ejemplo 36 se preparó del Compuesto Intermedio 36 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.51 min, m/z 556 MH*. Eiemplo 37: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-17a-[(isotiazola-5-carbonil)oxil- 16 -metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster El Ejemplo 37 se preparó del Compuesto Intermedio 37 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.59 min, m/z 556 MH*.

- -Ejemplo 38: 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-met¡l-17a-r(5-met¡ltiofeno-2-carbonil)oxil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 38 se preparó del Compuesto Intermedio 7 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.78 min, m/z 569 MH*. Ejemplo 39: 6a,9a-Difluoro-17a-f(2-furanilcarbonil)oxi1-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-andrpsta-1 .4-d¡eno-17ß- ácido carbotióico S-fluorometil éster Una suspensión del Compuesto Intermedio 1 (507 mg, 1 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (5 ml) y carbonato de hidrógeno de sodio (92 mg, 1 .1 mmol) se agrega. La mezcla se agita a 0aC y yodometano (0.125ml, 2mmol) se agrega y la mezcla se agita a 0-5°C por 2.5h. Dietilamina (0.41 ml, 4mmole) se agrega y la mezcla se agita a 5"C por 30 min. La mezcla se agrega a 2M de ácido hidroclórico (25 ml) para dar un precipitado blanco. Agua (75 ml) se agrega y el precipitado se recolecta por filtración para dar el compuesto principal como un sólido blanco (456 mg, 88%): Tiempo de retención LCMS 3.54 min, m/z 521 MH*. Ejemplo 40: 6a,9gt-Difluoro-1 1 ß-h¡drox¡-16a-met¡l-17a-r(3-m?t¡lt¡ofeno-2-carbonil)oxp-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Eiemplo 40 se preparó del Compuesto Intermedio 38 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.78 min, m/z 569 MH*. Eiemplo 41 : 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil- 17a-[(4-metil-1 ,3-t¡azola-5-carbon¡l)oxi1-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico =^ - 6 -fluorometil éster El Eiemplo 41 se preparó del Compuesto Intermedio 39 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Eiemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.51 min, m/z 570 MH*. Ejemplo 42: 17a-r(1 -Etil-3-m?t¡l-1 H-p¡razola-5-carbonil)ox¡1- 6a.9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1 .4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 42 se preparó del Compuesto Intermedio 40 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.46 min, m/z 581 MH*. Eiemplo 43: 6a,9a-Difluoro-17a-[(1 -metil-1 H-imidazola-5-carbQnil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster El Ejemplo 43 se preparó del Compuesto Intermedio 41 utilizando un método análogo a aquel descrito para el Ejemplo 1 : Tiempo de retención LCMS 3.14 min, m/z 553 MH*. Actividad Farmacológica Actividad Farmacológica In Vitro La actividad farmacológica se valora en un análisis in vitro funcional de glucocorticoide contra actividad que es generalmente predicha de actividad anti-inflamatoria o anti-alérgica in vivo. Él ensayo funcional se basa en aquel descrito por K. P. Ray et al., Biochem J . (1997), 328, 707-715. Las células A549 establemente transfectadas con un gen reportador que contiene los elementos responsivos NF-«B del promotor de gen ELAM acoplado a sPAP (fosfatasa - -alcalina secretada) se tratan con compuestos de prueba en dosis apropiadas por 1 hora a 37°C. Las células se estimulan entonces con factor de necrosis de tumor (TNF, 10 ng/ml) por 16 horas, tiempo en el cual la cantidad de fosfatasa alcalina producida se mide por un ensayo colorimétrico estándar. Las curvas de respuesta de dosis se construyen de las cuales los valores ECso se estiman. En esta prueba los compuestos de los Ejemplos 1 a 9, 1 1 -13, 15-22 y 24-42 mostraron un valor ECS0 de <1 nM. En esta prueba, los compuestos de los Ejemplos 10, 14 y 23 mostraron un valor EC50 de 1 , 2 y 17 nm, respectivamente. El receptor de glucocorticoide (GR) puede funcionar en al menos dos mecanismos distintos, al supraregular la expresión genética a través de la unión directa de GR a secuencias específicas en promotores genéticos, y al subregular la expresión genética que se acciona por otros factores de transcripción (tal como N FKB o AP-1 ) a través de su interacción directa con GR. En una variante del método anterior, para monitorear estas funciones, dos plásmidos reportadores se han generado e introducido por separado en células epiteliales de pulmón humano A549 mediante transf?cción. La primer estirpe contiene el gen reportador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor sintético que responde específicamente a la activación del factor de transcripción NFKB cuando se estimula con TNFa. La segunda estirpe contiene el gen reportador de luciferasa de ranilla bajo el control de un promotor sintético que comprende 3 copias del elemento de respuesta de glucocorticoide - - consenso, y que responde a la estimulación directa por glucocorticoides. La medición simultánea de transactivación y transrepresión se conduce al mezclar las dos estirpes en una proporción 1 : 1 en placas de 96 cavidades (40,000 células por cavidad) y se desarrollan durante la noche a 37°C. Los compuestos prueba se disuelven en DMSO, y agregan a las células en una concentración DMSO final de 0.7%. Después de la incubación por 1 h 0.5 ng/ml de TNFa (R&D Systems) se agrega y después de un adicional de 15 horas a 37°C, los niveles de luciferasa de ranilla y luciérnaga se miden utilizando el equipo Packard Firelite siguiendo las direcciones del fabricante. Las curvas de respuesta de dosis se construyen, de los cuales los valores EC50 se determinan.

Selección de la actividad del receptor de progesterona La estirpe de cáncer de mama humano T47D se ha reportado para supraregular una fosfatasa alcalina endógena en la respuesta a progestinas (Di Lorenzo ?f al., Cáncer Research (1991 ) 51 , 4470-4475. Las células T47D se colocan en placas de 96 cavidades a una densidad de 1 x105 células por cavidad y crecen durante la noche a 37ßC. Los esteroides se disuelven en DMSO, agregan a las células (concentración DMSO final 0.7%), e incuban por 24 horas a 37°C. Las células se enjuagan con PBS y lisan con regulador RI PA (1 % IGEPAL, 0.5% deoxicolato de Na, 0. 1 % SDS en salina regulada de fosfato). La actividad de fosfatasa alcalina se mide espectrofotométricamente (405 nm) utilizando p-nitrofenilfosfato (1.5 mg/ml) como un substrato disuelto en 1 M dietanolamina, 0.28M NaCI, 0.5 mM MgCI2. Las curvas de respuesta de dosis se construyen, de las cuales se estiman los valores EC6o- El Ejemplo 12 se prueba para actividad de progesterona de acuerdo con la selección anterior y la selectividad se determina al dividir EDso en el receptor de progesterona por ED50 en el receptor de glucocorticoide. La selectividad del Ejemplo 12 fue 364 (comparar propionato de fluticasona: selectividad = 23) Actividad Farmacológica In Vivo La actividad farmacológica ¡n vivo se valora en modelo eosinofilia de rata Noruega Café sensible a albúmina. Este modelo se diseña para imitar la eosinofilia de pulmón inducida por alérgeno, un componente principal de inflamación de pulmón en asma. El Ejemplo 1 produjo inhibición dependiente de dosis de eosinofilia de pulmón en este modelo después de la dosificación como una suspensión intra-traqueal (IT) en salina 30 min antes del intercambio de ovalbúmina. La inhibición significativa se logra después de una dosis única de 30µg del Ejemplo 1 y la respuesta fue significativamente (p=0.016) mayor que aquella observada con una dosis equivalente de propionato de fluticasona en el mismo estudio (69% de inhibición con Ejemplo 1 vs 41 % de inhibición con propionato de flutlcasona). En un modelo de rata de timo la involución de 3 dosis diarias de IT de 100µg del Ejemplo 1 indujeron reducciones significativamente más pequeñas en peso del timo (p=0.004) que una dosis equivalente de propionato de fluticasoa en el mismo estudio (67% de reducción del peso del timo con el Ejemplo 1 vs 78% de reducción con propionato de fluticasona). Tomados juntos estos resultados incidan un índice terapéutico 5 superior para el Ejemplo 1 en comparación con el propionato de fluticasona. Metabolismo In vitro en hepatocitos de humano y rata La incubación del Ejemplo 1 con hepatocitos de humano o rata muestra que el compuesto se metaboliza en una manera idéntica a 10 propionato de fluticasona con el ácido carboxílico 17ß (X) siendo el único metabolito significativo producido. La investigación en la velocidad de apariencia de este metaboiito en la incubación del Ejemplo 1 con hepatocitos de humano (37°C, 10µM de concentración de medicamento, hepatocitos de 3 sujetos, 0.2 t 0.7 millones de células/L) muestra que el !-> Ejemplo 1 se metaboliza ca. 5 veces más rápidamente que propionato de fluticasona: 0 La producción de metabolito promedio 102-1 18 pmol/h para el 5 Ejemplo 1 y 18.8-23.0 p, mol/h para propionato de fluticasona.

Farmacocinéticas después de la dosificación oral e Intravenosa (IV) en ratas El Ejemplo 1 se dosifica oralmente (0.1 mg/kg) e IV (0.1 mg/kg) a ratas Wistar Han macho y se determinan los parámetros farmacocinéticos. El compuesto (I) mostró biodisponibilldad oral insignificante (0.9%) y liberación de plasma de 47.3 mL/min/kg, acercándose al flujos sanguíneo del hígado (liberación del plasma de propionato de fluticasona = 45.2 mL/min/kg). Los Ejemplos 4, 19, 324, 25 y 28 se dosifican IV (0.1 mg/kg) a ratas Wistar Han macho y los valores de liberación de plasma de 49, 48, 47, 46 y 51 mL/min/kg, respectivamente, se determinan. Farmacocinéticas después de la dosificación en seco intra-traqueal en el puerco Los puercos anestesiados (2) se dosifican intra-traquealmente con una mezcla homogénea del Ejemplo 1 (1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) como una mezcla en polvo seco en lactosa (10% p/p).

Las muestras sanguíneas en serie se toman hasta 8h después de la dosificación. Los niveles de plasma del Ejemplo 1 y propionato de fluticasona se determinan después de la extracción y análisis utilizando metodología LC-MS/MS, los límites inferiores de cuantificación de los métodos fueron 10 y 20pg/ml para el Ejemplo 1 y propionato de fluticasona, respectivamente. Utilizando estos métodos el Ejemplo 1 fue cuantificable hasta 2 horas después de la dosificación y propionato de fluticasona fue cuantificable hasta 8 horas después de dosificación. Las concentraciones máximas de plasma se observan para ambos compuestos - - dentro de 15 min después de la dosificación. Los datos de vida media del plasma obtenidos de la dosificación IV (0.1 mg/kg) se utiliza para calcular valores AUC (0-inf) para el Ejemplo 1. Esto compensa el perfil de plasma del Ejemplo 1 solamente definiéndose hasta 2 horas después de una dosis IT y remueve cualquier desviación debido a los datos limitados entre el Ejemplo 1 y propionato de fluticasona. Los valores de Cmßx y AUC (0-inf) muestran marcadamente exposición sistémica reducida al Ejemplo 1 en comparación con propionato de fluticasona: Cmax (pg/mL) AUC (0-inf) (hr.pg/mL) Puerco 1 Puerco 2 Puerco 1 Puerco 2 Ejemplo 1 117 81 254 221 Propionato de fluticasona 277 218 455 495 Los parámetros farmacocinétios tanto para el Ejemplo 1 como propionato de fluticasona son los mismos en el puerco anestesiado después de la administración intravenosa de una mezcla de los dos compuestos a 0.1 mg/kg. La liberación de estos dos glucocorticoides es similar en este modelo de puerco experimental. Por toda la especificación y las siguientes reivindicaciones, al menos que el contexto requiera otro cosa, la palabra "comprende" y variaciones tal como "comprendiendo" y "comprendió", se entenderá que implica la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. La solicitud de la cual esta descripción y reivindicaciones forma parte pueden utilizarse como una base para prioridad con respecto a cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente. Pueden tomar la forma de producto, composición, proceso, o reivindicaciones de uso y pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones. Las patentes y solicitudes de patente descritas en esta solicitud se incorporan en la presente para referencia.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I) en donde Ri representa alquilo C?.ß o haloalquilo C^e R2 representa -C(=O)-arilo o -C(=O)-heteroarilo; R3 representa hidrógeno, metilo (que puede ser ya sea la configuración a o ß) o metileno; R4 y Rs son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o halógeno; y r== representa un enlace sencillo o doble; y sales y solvatos de los mismos. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri representa fluorometilo, clorometilo, bromometilo o 2'-fluoroetilo. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque Ri representa fluorometilo. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa -C(=O)-heteroarilo. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado - -porque heteroarilo representa una cadena aromática heterocíclica de 5 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S que pueden substituirse opcionalmente. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque la cadena aromática se substituye con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo Ci-ß, alcoxi y halógeno. 7. Un compuesto según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque la cadena heterocíclica es furanilo, pirrolilo o tiofenilo. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque la cadena heterocíclica es furanilo o tiofenilo. 9. Un compuesto según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque la cadena heteroclclica de 5 miembros contiene 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque la cadena heterocfclica se selecciona de tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e imidazolilo. 1 1 . Un compuesto según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado porque la cadena heterocíclica de 5 miembros contiene 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. 12. Un compuesto según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el heterociclo es tiadiazolilo. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque la cadena heterocíclica se substituye con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo C?_ß y halógeno. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el cual R3 es metilo. 15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el cual R4 y Rs son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno, flúor o cloro. 16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el cual R4 y R5 son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o flúor. 17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el cual R4 y R5 son flúor. 18. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el cual Ri es fluorometilo; R2 es -C(=O)-2-furanil; R3 es metilo; R4 y Rs son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o flúor; y == representa un enlace sencillo o doble. 19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el cual R4 y R5 son cada uno flúor. 20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el cual ===: representa un enlace doble. 21 . Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque es: 6a,9a-Difluoro-17a-[(3-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(2-tienilcarbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(3-ti?nilcarbonil)oxi]- androsta-1 ,4-dißno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 17a-(Benzoil)oxi-6a,9a- Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta- 1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 9a-Fluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; y 6a, 9a-Dif luoro- 17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androst-4-eno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; o una sal o solvato de cualquiera de los mismos. 22. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , que es: 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi- 17a-[(isoxazola-5-carbonil)oxi]-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 17a-[(5-Clorotiofeno-2-carbonil)oxi]-6a,9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a,9a-Dif luoro- 17a-[(3,5-dimetil¡soxazola-4-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 17a-[(5-Cloro-4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)oxi]-6a,9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-m?til-17a-[(4-metil-1 ,2,3-tiadiazola-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 17a-t(3-Bromotiofeno-2-carbonil)oxi]-6a,9a-difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil- 3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 17a-[(2,5-Diclorotiofeno-3-carbonil)oxi]-6a,9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a- metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 17a-[(5-Bromofuran-2-carbonil)oxi]-6a,9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(2,5-dimetilfuran-3-carbonil)oxi]- 1 1 ß-hidroxi-16a-m?til-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 17a-[(3-Clorotiofeno-2-carbonil)oxi]-6a,9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(2-m?tilfuran-3-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(3-metilfuran-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(5-metilisoxazola-4-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(1 -m?til-1 H-pirrola-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(1 ,3-tiazola-4-carbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(2,4-dimetil-1 ,3-tiazola-5-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(5-m?tilisoxazola-3-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(3-metilisoxazola-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazola-5-carbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácldo carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-1 1ß-hidroxi-17a-[(isoxazola-3-carbonil)oxi]-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-17a-[(4-metoxi-tiofeno-3-carbonil)oxi]-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometíl óster; 6a,9a-Difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(2-m?til-1 l3-tiazola-4-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(3-etoxi-tiofeno-2-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[( 1 ,2, 3-tiadiazola-4-carbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a,9a-Difluoro-11 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(1 H-pirrola-2-carbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(1 ,3-tiazola-5-carbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; ßa.?a-Difluoro-H ß-hidroxi-lßa-metil-S-oxo-^a-tíl ^.S-tiadiazola-S-carbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil éster; 6a,9a-Difluoro-11 ß-hidroxi-17a-[(isotiazola-3-carbonil)oxi]-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; - - 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-17a-[(isotiazola-5-carbonil)oxi]-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a)9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(5-met¡ltiofeno-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxi-16a-metíl-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß- ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(3-metiltiofeno-2-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; 6a, 9a-Dif luoro- 1 1 ß-hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1 , 3-tiazola-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 17a-[(1 -Etil-3-metil-1 H-pirazola-5-carboníl)oxi]- 6a, 9a-dif luoro- 1 1 ß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-17a-[(1 -metil-1 H-imidazola-5-carbonil)oxi]-1 1 ß-hidroxí-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil áster; 6a,9a-Difluoro-1 1 ß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-[(1 ,2,3-tiadiazola-5-carbonil)oxi]-androsta-1 ,4-dieno-17ß-ácido carbotióico S-fluorometil óster; o una sal o solvato de cualquiera de los mismos. 23. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo para utilizarse en medicina humana o veterinaria. 24. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones inflamatorias y/o alérgicas. 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo, si se desea, en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes fisiológicamente aceptables. 26. Una formulación en aerosol farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo, y un carbono de clorofluoro que contiene hidrógeno o fluorocarbono como propelente, opcionalmente en combinación con un agente tensoactivo o un cosolventß. 27. Una composición farmacéutica según la reivindicación 25, caracterizada porque comprende además otro agente terapéuticamente activo. 28. Una composición farmacéutica según la reivindicación 27, caracterizada porque dicho otro agente terapéuticamente activo es un agonista de adrenoreceptor ß2. 29. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o un solvato o sal fisiológicamente aceptables del mismo junto con un inhibidor de PDE4. 30. Un método para el tratamiento de un sujeto animal o humano con una condición alérgica y/o anti-inflamatoria, tal método comprende administrar a dicho sujeto animal o humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o un solvato o sal fisiológicamente aceptable del mismo. 31. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende la alquilación de un compuesto de fórmula (II) en donde R2 l R3, R4, Rs y son como se define en la reivindicación 1. 32. Un proceso según la reivindicación 31 , caracterizado porque la alquilación se realiza al reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un haluro de haloalquilo o alquilo apropiado. 33. Un compuesto de fórmula (I I) - -en donde R2 l R3, R , Rs y ==== son como se define en la reivindicación 1 . 34. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque R representa flúor o una sal o solvato del mismo que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en donde Ri , R2, Rs, Rs y ==== son como se define en la reivindicación 1 con una fuente de flúor. 35. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato del mismo que comprende desproteger o descubrir un compuesto de fórmula (I) en el cual el grupo 1 1 -ß-hidroxi se protege o cubre. 36. Un proceso según la reivindicación 35, caracterizado porque el grupo 1 1 -ß-hidroxi se protege, el cual comprende desproteger un compuesto de fórmula (XV) en donde P representa un grupo protector hidroxi y en donde R^, R2, R3l R4> Rs y =:=:= son como se define en la reivindicación 1. 37. Un proceso según la reivindicación 35, caracterizado porque el grupo 11-ß-hidroxi se protege como un grupo carboniio, el cual comprende la reducción de un compuesto de fórmula (XVI) en donde RL R2, R3, R , R5 y ==== son como se define en la reivindicación 1. 38. Un compuesto de fórmula (VI) - en donde Ri , R2l R3l R6 y son como se define en la reivindicación 1. 39. Un compuesto de fórmula (XV) en donde P representa un grupo protector hidroxi y ßn donde R1 p R2, Rs, R4, Rs y :s==i son como se define en la reivindicación 1. 40. Un compuesto de fórmula (XVI) o un derivado del mismo ßn donde la 11-acetona se cubre y en donde R 1 ? - - R2, Rs, R4, Rs y ===== son como se define en la reivindicación 1. 41. Un compuesto de fórmula (Vil) o una sal del mismo en donde R2 l R3, R4, Rs y ===== son como se define en la reivindicación 1. 42. Un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo en donde R2, Rs, R4, Rs y ===== son como se define en la reivindicación 1. 43. Un compuesto de fórmula (VIII) - - ßn donde R1t R , R3, R4, Rß y — son como se define en la reivindicación

1. - - RESU MEN Se proporcionan de acuerdo a la invención compuestos de fórmula (I) en donde Ri representa alquilo d-ß o haloalquilo C?.ß; R2 representa -C(=O)-arilo o -C(=O)-heteroarilo; R3 representa hidrógeno, metilo (que puede ser ya sea la configuración a o ß) o m?til?no; R4 y Rs son el mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno o halógeno; y representa un enlace sencillo o doble; y sales y solvatos de los mismos. También se proporcionan los procesos para preparar compuestos de la fórmula (I) y uso de los compuestos en terapia especialmente en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias.