CN1308328C - 吡唑并嘧啶酮类的新型制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种通式(I)化合物的生产方法，其中A、R¹、R²、R³和R⁴具有本说明书中给定的含义，该方法包括使通式(II)的化合物脱氢的步骤。

Description

吡唑并嘧啶酮类的新型制备方法

本发明涉及4-烷基哌嗪基磺酰基苯基-和4-烷基哌嗪基磺酰基吡啶基二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物且更具体地说是抗阳痿药物沙单那呋(sildenafil)及其类似物的新型生产方法。

沙单那呋(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)是Viagra^TM中的活性组分，其结构式如下：

已经发现原始公开在欧洲专利申请EP 463 756中的该化合物特别用于治疗尤其是男性勃起功能障碍(参见国际专利申请WO 94/28902)。

EP 463 756中描述了用于制备沙单那呋的多步骤合成方法。对其生产的改进方法描述在后来的申请(欧洲专利申请EP 812 845)中，该方法的最终步骤包括在碱性、中性或酸性条件下的内环化。

目前我们已经发现可以通过如下文所述的一种新型方法来制备沙单那呋及其类似物，该方法具有超过上述现有技术文献中所述方法的优点。

本发明的第一个方面提供了通式I化合物的生产方法：

其中

A代表CH或N；

R¹代表H、低级烷基(该烷基可以被O打断或不被O打断)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5种基团均可以被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、C(O)NR⁸R⁹、NR^10aR^10b和SO₂NR^11aR^11b的取代基所取代或不被它们取代(就低级烷基而言和/或可以被它们封端或不被它们封端)；

R²和R⁴独立地代表低级烷基；

R³代表低级烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；

Het代表可以取代或不被取代的4-12-元杂环基，该基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^11a和R^11b独立地代表H或低级烷基；

R^10a和R^10b独立地代表H或低级烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

该方法包括使通式II的化合物脱氢的步骤，

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定义；

该方法在下文中称作″本发明的方法″。

本发明的第二个方面提供了通式I化合物的生产方法：

其中

A代表CH或N；

R¹代表H、低级烷基(该烷基可以被O打断或不被O打断)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5种基团均可以被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、C(O)NR⁸R⁹、NR^10aR^10b和SO₂NR^11aR^11b的取代基所取代或不被它们取代(就低级烷基而言和/或可以被它们封端或不被它们封端)；

R²和R⁴独立地代表低级烷基；

R³代表低级烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；

Het代表可以取代或不被取代的4-12-元杂环基，该基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^11a和R^11b独立地代表H或低级烷基；

R^10a和R^10b独立地代表H或低级烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

条件是通式I的化合物不是沙单那呋；

该方法包括使通式II的化合物脱氢的步骤，

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定义；

该方法在下文中称作″本发明的方法″。

本发明的第三个方面提供了通式I化合物的生产方法：

其中

A代表CH；

R¹代表H、低级烷基(该烷基可以被O打断或不被O打断)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5种基团均可以被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、C(O)NR⁸R⁹、NR^10aR^10b和SO₂NR^11aR^11b的取代基所取代或不被它们取代(就低级烷基而言和/或可以被它们封端或不被它们封端)；

R²和R⁴独立地代表低级烷基；

R³代表低级烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；

Het代表可以取代或不被取代的4-12-元杂环基，该基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^11a和R^11b独立地代表H或低级烷基；

R^10a和R^10b独立地代表H或低级烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

条件是通式I的化合物不是沙单那呋；

该方法包括使通式II的化合物脱氢的步骤，

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定义；

该方法在下文中称作″本发明的方法″。

本发明的第四个方面提供了通式I化合物的生产方法：

其中

A代表N；

R¹代表H、低级烷基(该烷基可以被O打断或不被O打断)、Het、烷基Het、芳基或烷基芳基，后5种基团均可以被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、低级烷基、OR⁵、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、C(O)NR⁸R⁹、NR^10aR^10b和SO₂NR^11aR^11b的取代基所取代或不被它们取代(就低级烷基而言和/或可以被它们封端或不被它们封端)；

R²和R⁴独立地代表低级烷基；

R³代表低级烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；

Het代表可以取代或不被取代的4-12-元杂环基，该基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^11a和R^11b独立地代表H或低级烷基；

R^10a和R^10b独立地代表H或低级烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

该方法包括使通式II的化合物脱氢的步骤，

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如上文所定义；

该方法在下文中称作″本发明的方法″。

通式I和II的化合物可以由下文详述的通式IA和IB以及IIA或IIB代表。本发明的新型方法包括通式IA、IB、IIA和IIB的化合物。

当术语″芳基″在本文中使用时它包括6-10-元碳环芳族基团，诸如苯基和萘基等。

Het基团可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全芳香化的、部分芳香化的和/或合适的双环的。可以提及的Het基团包括诸如可以被取代或不被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、哒嗪基、吗啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、吡唑基、咪唑并吡啶基、哌嗪基、噻吩基和呋喃基这样的基团。

任意的Het基团中的连接点可以通过包括(如果合适)杂原子在内的环系中的任意原子。Het基团还可以以N-或S-氧化的形式存在。

当术语″低级烷基″(它包括烷基Het和烷基芳基中的烷基部分)在本文中使用时它包括C_1-6烷基(例如C_1-4烷基)。除非另有说明，当烷基中存在足够数量的碳原子时它是直链或支链的、饱和或不饱和的、环状的、无环或部分环化/无环的和/或被一个或多个卤原子取代。

本文定义的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。

通式I、IA和IB的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子且由此可以表现出旋光或非对映异构现象。本发明的方法由此还涉及形成通式I、IA和IB化合物的立体异构体及其混合物。可以使用例如层析法或分级结晶法这样的常规技术来分离立体异构体。可以通过使用例如分级结晶或HPLC这样的常规技术分离所述化合物的外消旋或其它混合物来分离不同的立体异构体。另一方面，可以通过在不会导致外消旋化或差向异构表异构化的条件下使合适的旋光活性原料例如与纯手性酸反应、随后用常规方式(例如HPLC、结晶、硅胶层析或例如通过用纯手性酸式盐的传统再溶解)分离非对映异构酯类或通过衍生来制备所需的旋光异构体。形成的所有立体异构体均包括在本发明的范围内。

通式I、IA和IB的优选化合物包括这样一些化合物，其中：

R¹代表C_1-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断和/或可以被Het基团(诸如吡啶基)封端或不被它封端；

R²代表C_1-4烷基；

R³代表C_1-5烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断；

R⁴代表C_1-3烷基。

通式I、IA和IB的更优选的化合物包括这样一些化合物，其中：

R¹代表直链的C_1-3烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断或可以被2-吡啶基封端或不被它封端(例如形成2-吡啶基甲基)；

R²代表直链的C_2-3烷基；

R³代表直链或支链的C_2-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断；

R⁴代表C_1-2烷基。

可以在本发明方法中形成的特别优选的化合物包括沙单那呋和下列4种化合物：

本发明的方法可以在有适宜脱氢剂(例如：催化剂，诸如钯/碳(例如5％Pd/C或10％Pd/C)存在、优选在有诸如环己烷或马来酸这样的氢受体和/或诸如三氟乙酸、HCl或H₂SO₄这样的酸、诸如2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基1，4-苯醌这样的高氧化能力醌、(大气)氧、MnO₂或三苯基甲醇的三氟乙酸溶液存在的情况下按照本领域技术人员所公知的反应条件来进行。诸如硫酸氢钠这样的硫酸氢盐还可以用于从通式化合物II(IIA和IIB)中除去氢。优选的脱氢剂包括诸如5％Pd/C或10％Pd/C这样的催化剂、优选在有诸如环己烷或马来酸这样的氢受体和/或诸如三氟乙酸这样的酸存在的情况下。该反应可以在适宜有机溶剂系统中进行，所述的溶剂系统不应与反应剂或一旦形成的产物发生显著的化学反应或在反应剂或一旦形成的产物中明显产生立体化学改变或明显产生其它副反应。优选的溶剂系统包括诸如甲苯和二甲苯这样的芳香烃类。

本发明的方法可以在室温以上(例如125℃-250℃、优选150℃-230℃、更优选175℃-220℃，这取决于所用的溶剂系统)和/或高压(例如13.8-68.9kPa(2-10psi)、优选27.6-41.4kPa(4-6psi)、诸如34.5kPa(5psi)左右)和/或可以在惰性气体环境或不在惰性气体环境(即在有诸如氮气或氩气这样的惰性气体存在的情况下)进行。

合适的反应时间和反应温度取决于所用的溶剂系统以及形成的化合物，而它们通常可以由本领域技术人员来确定。

我们已经发现可以通过使通式III的醛化合物与通式IV的化合物反应而有利地制备上文定义的通式II(以及IIA和IIB)的化合物，其中通式III的结构式如下：

其中A、R³和R⁴如上文所定义；

其中通式IV的结构式如下：

其中R¹和R²如上文所定义。

这种缩合/环化反应可以在室温以上(例如在所用溶剂的回流温度左右)和在有适宜溶剂(例如：芳香烃，诸如甲苯或二甲苯；氯苯或二苯醚)存在的情况下进行。

该反应还可以在高于所用相关溶剂的回流温度的温度、在压力下进行。

通式IV的化合物可以由通式IVA和IVB代表。

有利的是我们已经发现可以在″单罐″步骤中由相应的通式III的化合物直接形成上文定义的通式I的化合物(以及IA和IB)，其中使用适宜的反应容器使通式III的化合物与通式IV的化合物在高温和高压下反应。在该反应后，可以向反应容器中加入脱氢剂并对在与上文所述类似的条件下在原位形成的通式IIA或IIB的中间体化合物进行脱氢反应。

由于不希望受到特定理论的限制，所以认为化合物III与IV之间的反应通过下列一般结构的亚胺中间体或一般结构的氨基醇中间体来进行，其中亚胺中间体的结构式如下：

其中氨基醇的中间体的结构式如下：

从而形成如上文所定义的通式II的化合物。

可以通过公知技术制备通式III的化合物。例如：

(a)可以按照与德国专利申请DE 24 44 720中所述技术类似的方式由易于获得的R³如上文所定义的通式V的原料制备A代表CH的通式III的化合物，其中通式V的结构式如下：

将上述文献的公开内容引入本文作为参考。

(b)另一方面，可以在有适宜的氧化剂(例如：MnO₂；混有4-甲基吗啉N-氧化物的四正丙基过镣酸铵(催化剂)；或混有二甲亚砜和三乙胺的草酰氯)和适宜有机溶剂(例如：丙酮；二氯甲烷；芳香烃(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；或脂肪烃(例如戊烷、己烷或石油醚))存在的情况下通过氧化R³和R⁴如上文所定义的通式VI的化合物来制备A代表CH的通式III的化合物，其中通式VI的结构式如下：

可以在本领域技术人员所公知的条件下(例如使用：LiAIH₄；硼烷；NaBH₄，在用碘活化后添加；二异丁基氢化铝；或混有酸性活化剂(例如羰基二咪唑、亚硫酰氯或氯原酸甲酯)的NaBH₄)通过还原R³和R⁴如上文所定义的通式VII的相应羧酸而直接制备通式VI的化合物，其中通式VII的结构式如下：

可以按照欧洲专利申请EP 812 845中所述的方法或通过与之类似的方法来制备通式VII的化合物。

然而，为了更便利地制备通式VI的化合物，我们优选首先在标准条件下使通式VII的化合物酯化成通式VIIIA的化合物，

其中R^a代表低级烷基(例如C_1-6烷基，诸如直链或支链的C_1-4烷基(例如甲基、乙基或正丙基或异丙基))且R³和R⁴如上文所定义；随后使用本领域技术人员所公知的技术(例如催化氢化或更优选化学还原)还原所述的酯。合适的化学还原剂例如包括Red-Al、DIBAL-H或LiAlH₄。当使用例如Red-Al这样的还原剂时，可以在有适宜有机溶剂(例如：芳香烃(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；脂肪烃(例如戊烷、己烷或石油醚)；THF；二异丙醚；或二氯甲烷)存在的情况下在惰性气体(例如氮气或氩气)的正压力和例如室温下或室温左右来进行还原反应。

(c)可以在有例如Red-Al或DIBAL-H这样的适宜还原剂存在的情况下通过还原通式VIIIB的相应化合物来制备A代表N的通式III的化合物，其中通式VIIIB的结构式如下：

其中R^a、R³和R⁴如上文所定义。当还原剂是DIBAL-H时，可以例如在低温(例如在-78℃下)和在有适宜溶剂(例如：芳香烃(例如甲苯或二甲苯)；氯苯；脂肪烃(例如戊烷、己烷或石油醚)；THF；二异丙醚；或二氯甲烷)存在的情况下来进行该还原反应。

通式III的优选化合物包括那些A代表N的化合物。

可以按照制备部分详述的方法或通过公知技术来制备通式VIIIB的化合物。例如，可以按照WO 99/54333(特别是该文献中的制备18和19中所述的步骤)中所述的步骤或通过与之类似的步骤来制备通式VIIIB的化合物，将该文献的公开内容引入本文作为参考。

当不能商购或随后没有描述时，可以通过常规的合成步骤或通过与本文所述方法类似的步骤、按照标准技术由易于获得的原料、使用适宜试剂和反应条件来获得通式IV和V的化合物及其衍生物。

可以使用公知技术从反应混合物中分离化合物。

可以使用本领域技术人员众所周知的技术将本文定义的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合适)杂环基上的取代基转化成其它取代基。例如，可以将氨基转化成酰氨基、可以将酰氨基水解成氨基、可以将羟基转化成烷氧基、可以将烷氧基水解成羟基等。

本领域技术人员会理解在上述方法中，中间体化合物的官能基可以被保护基保护或可能需要被保护基保护。

需要保护的官能基由此包括羟基、氨基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。氨基的合适保护基包括苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。羧酸的合适保护基包括C_1-6烷基、烯丙基或苄基的酯类。

官能基的保护和脱保护可以在上文所述的任意反应步骤之前或之后发生。

可以按照本领域技术人员众所周知和如下文所述的技术来除去保护基。

保护基的应用完整地描述在下列文献中：《有机化学中的保护基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″)，编辑：JWFMcOmie，P1enum Press(1973)，和《有机合成中的保护基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″)第3版，TW Greene&PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。

本领域技术人员会理解为了按照可选择的且在某些情况中是更为便利的方式获得通式II、IIA或IIB的化合物，可以按照不同的顺序来进行本文所述的各个反应步骤和/或可以在整个途径中的不同阶段进行各反应(即可以在与前文的特定反应相关的不同中间体上添加取代基和/或进行化学转化)。这特别取决于诸如存在于特定底物中的其它官能基的性质、关键中间体的可用性和所采纳的保护基的策略(如果有的话)。所涉及的化学反应类型显然会影响在所述合成步骤中使用的试剂的选择、所用保护基的要求和类型以及完成该合成的顺序。

在本文所述的方法中使用的某些中间体是新的。本发明进一步提供了如上文所定义的通式IIA、IIB、III、VI和VIIIA的化合物。

本发明的方法可以具有如下优点：可以由商购的原料、按照少于现有技术中所述方法中的步骤来制备沙单那呋及其类似物，而就关键中间体和终产物的产率而言没有伴随的损耗。本发明的方法可以进一步具有如下优点：可以由易于获得的本文所述的中间体(即通式III的化合物)、按照便利的单罐步骤来制备沙单那呋及其类似物。

此外，本发明的方法可以具有如下优点：可以在少于现有技术中所述方法制备时的时间、更便利的是以低于现有技术中所述方法制备时的成本来制备沙单那呋及其类似物。

通过下列实施例来解释本发明而决不用来限定本发明。

使用Varian Unity 300MHz仪器来记录所有的¹H NMR光谱。

实施例A

1-(4-乙氧基-3-甲酰基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪

(a)2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸乙酯

向2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(16.4g，0.05mol，参见EP 812 845)溶于乙醇(160mL)所得的混悬液中加入浓盐酸(12.5mL，0.15mol)，在搅拌的同时该步骤得到一种溶液。将该溶液加热至回流状态25小时且然后冷却。在真空中浓缩而得到一种橙色油状物，在冷却时产生结晶。通过过滤收集它们而得到13.7g的粗产物，通过在乙腈中重结晶纯化它们而得到8.1g的产物、为一种细的白色结晶(45.5％)。

mp182-183℃

¹H NMR(CDCl₃)δ1.39(3H，t)，1.51(3H，t)，2.80(3H，s)，3.08(2H，s)，3.17(2H，s)，3.48(2H，s)，3.86(2H，s)，4.19(2H，q)，4.38(2H，q)，7.08(1H，d)，7.78(1H，d)，8.17(1H，s)

m/z测定值357[M+H⁺]100％，C₁₆H₂₅N₂SO₅要求357

(b)1-(4-乙氧基-3-羟基甲基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪

制备2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸乙酯(2.0g，0.006mol，来自上述步骤(a))的甲苯(40mL)溶液。在氮气的正压力下将Red-Al(4.3mL，0.01mol)转入滴液漏斗并在30分钟内滴加。用水/THF使该反应体系冷却，随后用NaOH洗涤。加入DCM并分离各相。在真空中除去DCM而得到粗产物，使其从甲苯中重结晶而得到小标题化合物、为一种黄色结晶(40.5g，92％)。

mp 120℃

¹H NMR(CDCl₃)δ1.46(3H，t)，2.23(3H，s)，2.49(4H，m)，3.02(4H，m)，4.12(H，m)，4.69(2H，s)，6.92(1H，d)，7.63(1H，d)，7.72(1H，s)

m/z测定值315[M+H⁺]100％，C₁₄H₂₃N₂O₄S要求315

(c)1-(4-乙氧基-3-甲酰基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪

将MnO₂(100g，1.15mol)加入烧瓶，随后加入1-(4-乙氧基-3-羟基甲基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪(15g，0.05mol，来自上述步骤(b))。将该体系用丙酮(150mL)洗涤并将该混悬液搅拌3小时。用Celite过滤出MnO₂并在真空中浓缩滤液而得到一种淡黄色油状物。使其从甲苯中重结晶而得到标题化合物、为一种淡绿色固体(7.4g，47％)。

mp 107-108℃

¹H NMR(CDCl₃)δ1.55(3H，t)，2.28(3H，s)，2.47(4H，m)，3.02(4H，m)，4.26(2H，q)，7.12(1H，d)，7.93(1H，d)，8.19(1H，s)，10.47(1H，s)

m/z测定值313[M+H⁺]100％，C₁₄H₂₁N₂O₄S要求313

还可以按照与DE 24 44 720中所述方法类似的方法来制备标题化合物。

实施例1

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(沙单那呋)

将含有1-(4-乙氧基-3-甲酰基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪(4.0g，0.013mol，按照与DE 24 44 720中所述方法类似的方法制备)和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(EP 0463756中的实施例37)(2.6g，0.014mol)的二甲苯(60mL)在200℃和34.5kPa(5psi)下保持46小时。将该反应体系冷却并加入催化剂(10％Pd/C，3.1g，50％w/w)。在200℃和34.5kPa(5psi)的压力下将该反应体系进一步加热12小时。通过过滤回收催化剂并在真空中除去有机溶剂而得到4.2g的粗产物，将其在甲基乙基酮(MEK)中研磨而纯化。该步骤产生3.3g(53％)的标题化合物、为一种纯白色固体。

mp184-185℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.98(3H，t)，1.62(3H，t)，1.86(2H，m)，2.27(3H，s)，2.47(-4H，m)，2.94(2H，t)，3.09(4H，m)，4.25(3H，s)，4.27(2H，q)，7.17(1H，d)，7.80(1H，d)，8.68(1H，s)

m/z测定值475[M+H⁺]100％，C₂₂H₃₁N₆O₄S要求475

本发明非常优选的方面提供了如本文定义的沙单那呋的制备方法且特别是按照实施例1通过使1-(4-乙氧基-3-甲酰基苯基磺酰基)-4-甲基哌嗪和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺在升温和升压和适宜溶剂中或不在溶剂中反应制备沙单那呋的方法。在优选的方面中，所述的反应在200℃和34.5.kPa(5psi)下进行约达46小时。在另一个优选的方面中，在升温和升压条件下用适宜的催化剂进一步处理所述的反应混合物。在另一个优选的方面中，这类进一步的处理步骤包括添加10％Pd/C并在200℃和34.5kPa(5psi)的压力下在二甲苯中进一步加热约达12小时。

实施例2

4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-1-乙基哌嗪

(a)1-(6-乙氧基-5-甲酰基-3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪

在-78℃下和氮气环境中将DIBAL-H(14.8mL)逐滴加入到2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(5.0g，13.5mmol；如WO99/54333中所述制备)溶于甲苯(100mL)所得到的溶液中。将该混合物保持在-78℃下1小时且然后逐滴加入水(20mL)。将该混合物温至室温且然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离有机层并重新提取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并在真空中浓缩而得到所述产物、为一种棕色油状物(1.64g，36％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.26(3H，t)，1.47(3H，t)，2.52(4H，m)，3.06(4H，m)，4.09(2H，m)，4.59(2H，m)，8.35(1H，d)，8.70(1H，d)，10.35(1H，s)

(b)4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-4，5，6，7-四氢-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-1-乙基哌嗪

将1-(6-乙氧基-5-甲酰基-3-吡啶基磺酰基)-4-乙基哌嗪(1.1g，4.9mmol，来自上述步骤(a))和4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.2g，4.9mmol)溶于甲苯(10mL)所得到的溶液加热至回流4小时并在真空中浓缩该溶液。使所得产物从乙酸乙酯中重结晶而得到一种淡棕色固体(1.4g，52％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.02(3H，t)，1.14(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，m)，2.52(4H，m)，2.78(2H，m)，3.09(4H，m)，4.55(2H，m)，5.40(2H，s)，7.01(1H，d)，7.23(1H，m)，7.65(2H，m)，8.56(3H，m)，9.25(1H，s).

(c)4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-1-乙基哌嗪

向4-{6-乙氧基-5-[3-乙基-4，5，6，7-四氢-7-氧-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-1-乙基哌嗪(50mg，0.09mmol，来自上述步骤(b))溶于甲苯(1mL)所得到的溶液中加入10％Pd/C(25mg，50％w/w)和三氟乙酸(14μL)。在34.5kPa(5psi)下的氮气环境中将该混合物加热至200℃下6小时。将所得混合物过滤并在真空中浓缩而得到一种淡黄色油状物。将其溶于DCM(5mL)并用NaHCO₃(2mL)洗涤、用MgSO₄干燥并浓缩而得到一种作为产物的棕色油状物(42mg，84％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.02(3H，t)，1.30(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.55(4H，m)，3.04(2H，q)，3.10(4H，m)，4.75，(2H，q)，5.69(2H，s)，7.10(1H，d)，7.22(1H，m)，7.63(1H，m)，8.57(1H，d)，8.63(1H，d)，9.02(1H，d).

                        制备1

2-乙基-2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)吡啶酸酯-化合物

                        VIIIB

(1a)2-羟基-5-磺代烟酸

在50℃下和1小时内将2-羟基烟酸(27Kg，194.2mol)逐步加入到30％发烟硫酸(58.1Kg)中。该步骤放热至82℃。将该反应混合物进一步加热至140℃。在维持该温度12小时后将反应器中的内容物冷却至15℃并过滤。然后在室温下将滤饼与丙酮(33Kg)重新搅拌成淤浆、过滤并干燥至得到标题化合物(35.3Kg，83％)、为一种白色固体。分解点273℃。δ(DMSO_d6)：7.93(1H，d)，8.42(1H，d).

m/z(测定值：220[M+H]⁺，100％。C₆H₆NO₆S要求220.17)。

(1b)2-羟基-5-磺代烟酸乙酯

在搅拌的同时将2-羟基-5-磺代烟酸(500g，2.28mol)溶于乙醇(2.5L)并加热至80℃。在30分钟后，蒸馏出0.5L溶剂，然后用新鲜的乙醇(0.5L)替代并使该体系的温度恢复到80℃。再经过60分钟后，蒸馏出1.0L溶剂、然后用新鲜乙醇(1.0L)替代并使该体系的温度恢复到80℃，再经过60分钟后，蒸馏出1.0L溶剂，将该反应体系冷却至22℃并搅拌16小时。将沉淀的产物过滤、用乙醇(0.5L)洗涤并在50℃下的真空中干燥而得到标题化合物(416g，74％)、为一种白色固体。分解点237℃。

δ(DMSO_d6)：1.25(3H，t)，4.19(2H，q)，7.66(1H，d)，8.13(1H，d).

m/z(测定值：248[M+H]⁺，100％。C₈H₁₀NO₆S要求248.22)。

制备(1c)2-氯-5-氯代磺代烟酸乙酯

将2-羟基-5-磺代烟酸乙酯(24.7g，0.1mol)在亚硫酰氯(238g，2.0mol)和二甲基甲酰胺(1.0mL)中搅拌成淤浆、同时搅拌。然后将该反应混合物加热至回流状态下2.5小时。在真空中除去该批量的亚硫酰氯，并通过与甲苯共沸而除去残余的亚硫酰氯而得到粗的标题化合物(30.7g，108％)、为一种黄色油状物。

δ(CDCl₃)：1.46(3H，t)，4.50(2H，q)，8.72(1H，d)，9.09(1H，d)。

            将其直接用于下一步骤。

制备(1d)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯

将粗的2-氯-5-氯代磺代烟酸乙酯(30.7g，0.1mol推定的)溶于乙酸乙酯(150mL)、同时搅拌，然后用冰冷却。在30分钟内向该体系中谨慎加入N-乙基哌嗪(11.4g，0.1mol)和三乙胺(22.5g，0.22mol)溶于乙酸乙酯(50mL)所得到的溶液、将内部温度保持在10℃以下。一旦添加步骤完成，则将该反应体系温至22℃并搅拌1小时。过滤出固体并在真空中浓缩剩余的滤液而得到粗的标题化合物(37.1g，103％)、为一种粗的黄色树胶。δ(CDCl₃)：1.10(3H，t)，1.42(3H，m)，2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.19(4H，m)，4.43(2H，q)，8.40(1H，d)，8.80(1H，d).

m/z(测定值：362[M+H]⁺，100％。C₁₄H₂₁ClN₃O₄S要求362.85)。

制备(1e)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯

在搅拌的同时将2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(36.1g，0.1mol)溶于乙醇(180mL)所得到的溶液冷却至10℃。逐步加入乙醇钠(10.2g，0.15mol)、保持温度低于20℃。然后在环境温度下将该反应混合物搅拌18小时。过滤出沉淀并向滤液中加入水(180mL)。然后将滤液加热至40℃下1小时。接着在环境压力下蒸馏出乙醇(180mL)并使剩余的水溶液冷却至环境温度。接下来过滤出沉淀的产物、用水洗涤并在50℃下的真空中干燥至得到标题化合物(12.6g，34％)、为-种淡棕色固体。

            M.p.66-68℃.δ(CDCl₃)：1.04(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.41(2H，q)，2.52(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，2.57(2H，q)，8.38(1H，d)，8.61(1H，d).

m/z(测定值：372[M+H]⁺，100％.C₁₆H₂₆N₃O₅S要求372.46)。

(1f)2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸

将2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸乙酯(10.2g，0.0275mol)溶于甲苯(50mL)并向其中加入氢氧化钠(1.1g，0.0275mol)溶于水(20mL)所得到的溶液。然后在环境温度下将这两相混合物剧烈搅拌过夜。分离出水相并通过添加浓盐酸调节至pH＝5.6。通过冰冷却将沉淀的产物搅拌成淤浆15分钟、过滤、用水洗涤并在50℃下的真空中干燥而得到小标题化合物(4.1g，43％)、为一种纯白色固体。

                                                          Mpt 206-207℃.δ(CDCl₃)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).

m/z(测定值：344[M+H]⁺，100％。C₁₄H₂₂N₃O₅S要求344.38)。

该步骤是简单的水解且43％的产率并非最佳。按照PCT/IB99/00519(将该文献引入本文作为参考)中制备23中所述进行相同的水解且因这种水解而获得了88％的更优产率。

                        制备2

2-乙氧基-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)烟酸-来自2-羟基-5-磺代

            烟酸乙酯的甲苯中的层流方法

将2-羟基-5-磺代烟酸乙酯(441.5g，1.79mol)溶于甲苯(1.77L)且然后加入亚硫酰氯(1.06Kg，8.93mol)和二甲基甲酰胺(71.3mL)。接着将搅拌的该混悬液加热至回流3小时而得到一种黄色溶液。接下来蒸馏亚硫酰氯(2.87L)而连续用甲苯(2.15L)替换。然后将该淡黄色溶液冷却至10℃并在90分钟内逐滴加入N-乙基哌嗪(198.9g，1.66mol)和三乙胺(392.2g，3.88mol)溶于甲苯(700mL)所得到的搅拌溶液、保持该反应混合物的温度低于10℃。将该反应体系在环境温度下搅拌18小时，然后用水(2×700mL)和盐水(2×350mL)洗涤。通过蒸馏出连续用干甲苯(1750mL)替换的1750mL而将甲苯相共沸干燥。将剩余的棕色溶液冷却至10℃并逐步加入乙醇钠(178.0g，2.62mol)、保持温度低于10℃。然后将该反应体系在10℃下搅拌1小时，接着将该体系温至环境温度并搅拌18小时。接下来将溶于水(1.5L)的氢氧化钠(34.9g，*mol)加入到甲苯混合物中并在40℃下将2相混合物剧烈搅拌18小时。一旦冷却至环境温度，则分离出水相。向该体系中加入浓盐酸至pH＝3，沉淀出淡棕色固体，通过冰冷却使其沉淀2小时。用水(300mL)过滤洗涤沉淀并在50℃下的真空中干燥而得到小标题化合物(338.4g，57.4％)、为一种纯白色固体。

                                    Mpt 206-207℃.δ(CDCl₃)：1.25(3H，t)，1.39(3H，t)，2.82(2H，q)，3.03(4H，m)，3.25(4H，m)，4.50(2H，q)，8.25(1H，d)，8.56(1H，d).

m/z(测定值：344[M+H]⁺，100％。C₁₄H₂₂N₃O₅S要求344.38)。

制备3和4提供了可选择的途径，通过它们可以制备其它化合物中的两种。

制备3

2-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮

在120℃下的密封容器内将来自下面阶段i)的产物(0.75mmol)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺(298mg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)溶于乙醇(10ml)所得到的混合物加热12小时。使冷却的混合物分配在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间并分离各层。干燥(MgSO₄)有机相并在减压条件下蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂的硅胶柱层析纯化粗产物而得到标题化合物164mg；测定值：C，53.18；H，6.48；N，18.14；C₂₃H₃₃N₇O₅S；0.20C₂H₅CO₂CH₃要求C，53.21；H，6.49；N，18.25％；

                                                                 δ(CDCl₃)：1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMS：m/z 520(M+1)⁺；mp161-162℃.

实施例1原料的制备

(a)吡啶-2-氨基-5-磺酸

在30分钟内逐步向发烟硫酸(320g)中加入2-氨基吡啶(80g，0.85mol)并将所得溶液在140℃下加热4小时。在冷却时，将该反应体系倾在冰(200g)上并将所得混合物在冰/盐浴中进一步搅拌2小时。将所得混悬液过滤、用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗涤固体并在抽吸下干燥而得到标题化合物、为一种固体111.3g；LRMS：m/z 175(M+1)⁺。

(b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸

在1小时内向来自阶段(a)的产物(108g，0.62mol)溶于水(600ml)所得到的热溶液中逐滴加入溴(99g，0.62mol)以便维持稳定的回流状态。一旦添加完成后，则将该反应体系冷却并过滤所得混合物。将固体用水洗涤并在抽吸条件下干燥而得到标题化合物53.4g；

                                       δ(DMSOd₆，300MHz)：8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMS：m/z 253(M)⁺.

(c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯

向来自阶段(b)的产物(25.3g，100.0mmol)溶于盐酸水溶液(115ml，20％)所得到的冰冷溶液中逐滴加入亚硝酸钠(7.6g，110.0mmol)溶于水(30ml)所得到的溶液以便将温度维持在6℃以下。在0℃下将该反应体系搅拌30分钟并在室温下进一步搅拌1小时。在减压条件下蒸发该反应混合物并在70℃下的真空中将残余物干燥72小时。在125℃下将这种固体、五氯化磷(30.0g，144mmol)和磷酰氯(1ml，10.8mmol)的混合物加热3小时且然后冷却。将该反应混合物倾在冰(100g)上并将所得固体过滤并用水洗涤。将产物溶于二氯甲烷、干燥(MgSO₄)并在减压条件下蒸发而得到标题化合物、为一种黄色固体26.58g；

δ(CDCl₃，300MHz)：8.46(1H，s)，8.92(1H，s).

(d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶

将1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的溶液逐滴加入到来自阶段(c)的产物(23.0g，79.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)所得到的冰冷却的溶液中并在0℃下将该反应体系搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脱的硅胶柱层析法来纯化残余的棕色油状物而得到标题化合物、为一种橙色固体14.5g；

                             δ(CDCl₃，300MHz)：1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s).

(e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶

将来自阶段(d)的产物(6.60g，17.9mmol)和乙醇钠(6.09g，89.55mmol)溶于乙醇(100ml)所得到的混合物加热回流18小时、然后冷却。在减压条件下浓缩该反应混合物、使残余物分配在水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间并分离各层。将水相用乙酸乙酯(2×100ml)提取、将合并的有机溶液干燥(MgSO₄)并在减压条件下蒸发而得到标题化合物、为一种棕色固体6.41g；测定值：C，41.27；H，5.33；N，11.11。C₁₃H₂₀BrN₃O₃S要求：C，41.35；H，5.28；N，10.99％；

                             δ(CDCl₃，300MHz)：1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMS：m/z 378，380(M+1)⁺.

(f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸乙酯

在100℃和200psi下以及一氧化碳气体环境中将来自阶段e)的产物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯膦)钯(O)溶于乙醇(60ml)所得到的混合物加热18小时、然后冷却。在减压条件下将该反应混合物蒸发并通过使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0-97∶3)梯度洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物而得到标题化合物、为一种橙色油状物6.2g；

                                                        δ(CDCl₃，300MHz)：1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMS：m/z 372(M+1)⁺.

(g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-羧酸

在室温下将来自阶段f)的产物(4.96g，13.35mmol)和氢氧化钠水溶液(25ml，2N，50.0mmol)溶于乙醇(25ml)所得到的混合物搅拌2小时。在减压条件下将该反应混合物浓缩至其体积的一半、用乙醚洗涤并使用4N盐酸酸化至pH 5。将该水溶液用二氯甲烷(3×30ml)提取、干燥(MgSO₄)合并的有机提取物并在减压条件下蒸发至得到标题化合物、为一种黄褐色固体4.02g；

                                         δ(DMSOd₆，300MHz)：1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s).

(h)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺

将4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制备8)(9.2g，59.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)所得到的溶液加入到来自阶段g)的产物(21.7g，62.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)溶于二氯甲烷(240ml)所得到的溶液中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.26g，69.2mmol)并在室温下将该反应体系搅拌6小时。在减压条件下除去二氯甲烷、将剩余的溶液倾入乙酸乙酯(400ml)并用碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤该混合物。将所得结晶沉淀过滤、用乙酸乙酯洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物、为一种白色粉末22g；            δ(CDCl₃+1滴DMSOd₆)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，br s)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMS：m/z 480(M+1)⁺.

(i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺

将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加入到来自阶段(h)的产物(750mg，1.56mmol)和碳酸铯(1.12g，3.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)所得到的溶液中并在60℃下将该反应体系搅拌18小时。使冷却的该混合物分配在水与乙酸乙酯之间并分离各层。将有机层干燥(MgSO₄)、在减压条件下浓缩并与甲苯一起共沸而得到一种固体。使该产物从乙醚中重结晶而得到标题化合物、为一种白色固体。

Claims (24)

1.通式I化合物的生产方法：

其中

A代表CH或N；

R¹代表H、C_1-6烷基，该烷基可以被O打断或不被O打断、Het、C_1-6烷基Het、芳基或C_1-6烷基芳基，后5种基团均可以被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、OR⁵、COR⁶、COOR⁷、CONR⁸R⁹、NR^10aR^10b和SO₂NR^11aR^11b的取代基所取代或不被它们取代，其中就C_1-6烷基而言和/或可以被它们封端或不被它们封端；

R²和R⁴独立地代表C_1-6烷基；

R³代表C_1-6烷基，该烷基可以被氧打断或不被氧打断；

Het代表可以取代或不被取代的4-12-元完全饱和的、部分不饱和的、完全芳香化的、部分芳香化的和/或双环杂环基，该杂环基团含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R^11a和R^11b独立地代表H或C_1-6烷基；

R^10a和R^10b独立地代表H或C_1-6烷基或与它们所连接的氮原子一起代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

该方法包括使通式II的化合物脱氢的步骤；

其中通式II的结构式如下：

其中A、R¹、R²、R³和R⁴如上述所定义。

2.如权利要求1中所述的方法，其中在通式I的化合物中，R¹代表C_1-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断或可以被Het基团封端或不被它封端。

3.如权利要求2中所述的方法，其中R¹代表直链C_1-3烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断或可以被2-吡啶基封端或不被它封端。

4.权利要求1所述的方法，其中在通式I的化合物中，R²代表C_1-4烷基。

5.如权利要求4中所述的方法，其中R²代表直链C_2-3烷基。

6.权利要求1所述的方法，其中在通式I的化合物中，R³代表直链C_1-5烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断。

7.如权利要求6中所述的方法，其中R³代表直链或支链的C_2-4烷基，该烷基可以被氧原子打断或不被它打断。

8.权利要求1所述的方法，其中在通式I的化合物中，R⁴代表直链C_1-3烷基。

9.如权利要求8中所述的方法，其中R⁴代表直链C_1-2烷基。

10.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自沙单那呋或下列4种化合物中的任意一种：

11.权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中所述的反应在有脱氢剂存在的情况下进行，所述的脱氢剂选自：钯/碳；在有氢受体和/或酸存在情况下的钯/碳；高氧化能力的醌；氧；MnO₂；或三苯基甲醇的三氟乙酸溶液。

12.如权利要求11中所述的方法，其中所述的钯/碳是5％Pd/C或10％Pd/C。

13.如权利要求11所述的方法，其中所述的氢受体是环己烯或马来酸。

14.如权利要求11所述的方法，其中所述的酸是三氟乙酸、HCl或H₂SO₄。

15.如权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中所述的反应在有芳香烃作为溶剂存在的情况下进行。

16.如权利要求15中所述的方法，其中所述的溶剂是甲苯或二甲苯。

17.如权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中所述的反应是在温度为125-250℃、压力为13.8-68.9kPa和/或可以在惰性气体或不在惰性气体中进行。

18.如权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中通过使通式III的化合物与通式IV的化合物反应来制备通式II的化合物，其中通式III的结构式如下：

其中A、R³和R⁴如权利要求1中所定义；

其中通式IV的结构式如下：

其中R¹和R²如权利要求1中所定义。

19.如权利要求18中所述的方法，其中在″单罐″步骤中形成通式I的化合物，其中使通式III的化合物与通式IV的化合物反应，此后，直接对在原位形成的通式II的中间体化合物进行脱氢反应。

20.如权利要求18或权利要求19中所述的方法，其中在通式III的化合物中，A代表CH且通过氧化通式VI的化合物来制备该化合物，通式VI的结构式如下：

其中R³和R⁴如权利要求1中所定义。

21.如权利要求20中所述的方法，其中通过还原通式VII的相应羧酸来制备通式VI的化合物，其中通式VII的结构式如下：

其中R³和R⁴如权利要求1中所定义。

22.如权利要求20中所述的方法，其中通过酯化如权利要求21中所定义的通式VII的化合物而形成通式VIIIA的化合物、随后还原所述的通式VIIIA的酯来制备通式VI的化合物，其中VIIIA的结构式如下：

其中R^a代表C_1-6烷基且R³和R⁴如权利要求1中所定义。

23.如权利要求18或权利要求19中所述的方法，其中在通式III的化合物中，A代表N且通过还原通式VIIIB的相应化合物来制备该化合物，其中VIIIB的结构式如下：

其中R^a如权利要求22中所定义且R³和R⁴如权利要求1中所定义。

24.如权利要求1中所定义的通式II的化合物。