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CN1890213A - 制备n－氨基取代的杂环化合物的方法 - Google Patents

制备n－氨基取代的杂环化合物的方法 Download PDF

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CN1890213A CNA2004800357901A CN200480035790A CN1890213A CN 1890213 A CN1890213 A CN 1890213A CN A2004800357901 A CNA2004800357901 A CN A2004800357901A CN 200480035790 A CN200480035790 A CN 200480035790A CN 1890213 A CN1890213 A CN 1890213A
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Abstract

本发明公开和要求了一种制备N－氨基氮杂环化合物的改进方法。在本发明的一个实施方案中，由相应的吲哚衍生物开始通过N－胺化和随后通过在单个步骤中与酮化合物反应形成腙而制备式(VI)化合物。进一步将腙还原和随后与吡啶化合物偶联以提供式VI化合物或其合适的盐。

Description

制备N-氨基取代的杂环化合物的方法
                        发明背景
发明领域
本发明涉及一种将含氮杂环化合物系列N-胺化的方法。更特别地，本发明涉及一种通过吲哚的N-胺化制备N-氨基吲哚的改进方法。本发明还涉及一种制备N-(正丙基)-N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-3-甲基-吲哚-1-胺和由其衍生的产物的改进方法。
现有技术的描述
多种N-氨基取代的氮杂环化合物已经被用作制备多种有机化合物的中间体，其尤其主要被用于药物应用。特别重要的一类氮杂环化合物是N-氨基吲哚类。在文献中已经报导了通常可以通过在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中于过量氢氧化钾的存在下将羟胺-O-磺酸(HOSA)逐份加入到吲哚中而进行吲哚类和其他氮杂环物质例如咔唑和吡咯的N-胺化，参见例如Somei，M.；Natsume，M.Tetrahedron Letters 1974，461。类似的例如吲哚类的N-胺化方法在美国专利No.5,459,274中作了描述，这些参考文献的全部内容在此引入作为参考。
然而，上述方法存在一些限制，并且对于一些N-氢基吲哚的制备尤其相对于N-氨基吲哚的大规模和商业合成而言是不利的。例如，将吸湿的HOSA作为固体逐份加入会引起问题并且并不实用。另外，反应必须在多相条件下进行，从而导致不可接受的低产物产率。实际上，产物产率通常处于约40％的低水平下并且通常可根据所使用的氢氧化钾的表面积和质量以及反应介质的搅拌效率而变化。因此，该方法并不适用于规模扩大的操作。最重要的是通常会使用大量过量的碱，因此在产物的中和与加工之后必然存在过度的废物处理问题，由此使得该方法对于商业操作而言不经济。
在文献中还披露了可以在含水溶剂和无机碱的存在下使用HOSA而进行亚己基亚胺的N-胺化，参见例如EP专利申请No.0249452，该文献的全部内容在此引入作为参考。其中所披露的无机碱包括碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。特别地，在该方法中披露了可以通过将HOSA的水溶液和氢氧化钠的水溶液同时供入亚己基亚胺的水溶液中而进行N-胺化。然而，该方法类似地具有上文中所述的所有缺点，并且另外该方法特定地适用于亚己基亚胺-其是一种比许多其他氮杂环化合物例如吲哚类、咔唑类、吡咯类等更强的碱。尽管如此，所报导的产物产率也非常低。因此，需要一种用于含氮杂环化合物的N-胺化的改进方法。
如上所述，如此形成的N-氨基氮杂环化合物可用作用于形成N-烷基氨基含氮化合物例如N-烷基氨基吲哚类的中间体。一般而言，可以在碱的存在下使用烷基化试剂例如卤代烷烃而进行氨基的N-烷基化。然而，这类烷基化反应通常会导致由杂环的竞争烷基化产生的显著量的副产物，因此是不希望的，参见例如美国专利No.5,459,274。另外，这类烷基化方法还会生成过度的副产物例如碱性卤化物，其必须进行处理，这使得它们不适用于工业上规模扩大的操作。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于多种氮杂环化合物的N-胺化的新型均相方法。
本发明的另一目的是提供一种涉及有机碱的用于氮杂环化合物的N-胺化的方法，由此以高产率和以高纯度制备N-氨基杂环化合物。
本发明的又一目的是提供一种新型N-烷基化方法，该方法不会导致任何副产物，由此提供高纯度的N-烷基氨基杂环化合物。
本发明的其他目的和进一步的应用范围将从下面的详细描述中显见。
发明概述
现已发现，可以在均相介质中使用有机碱和有机溶剂例如非质子溶剂而进行多种氮杂环化合物的N-胺化。因此，根据本发明的一个方面，提供了一种制备式II化合物的方法：
Figure A20048003579000141
本发明的这方面的方法包括以下步骤：
(a)在步骤(a)中，在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸(HOSA)溶液；
(b)在步骤(b)中，在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液；
(c)在步骤(c)中，在合适的有机溶剂中制备式I化合物的溶液；
Figure A20048003579000142
(d)最后在步骤(d)中，在合适的反应温度下将步骤(a)制备的溶液和步骤(b)制备的溶液同时以及成比例地加入到装在合适的反应容器中的步骤(c)制备的溶液中，从而以高纯度和高产率提供式(II)化合物，
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C5-C8环；和
m为1或2。
在本发明的另一方面中，还提供了另一种制备如本文中所述的式Ⅱ化合物的方法。本发明这一方面的方法包括以下步骤。在步骤(a)中，在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸和如本文中所述的式I化合物的溶液。在步骤(b)中，在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液。在步骤(c)中，在合适的反应温度下将步骤(a)中制备的溶液与步骤(b)中制备的溶液同时以及成比例地接触，从而以高纯度和高产率提供式(II)化合物。其中R、R1、R2和m如上所定义。
在本发明的另一方面中，还提供了一种制备式IV化合物的方法：
在本发明的该方面中，该方法涉及以下这些。在合适的反应温度下将于合适有机溶剂中的羟胺-O-磺酸溶液和于合适有机溶剂中的合适碱溶液同时以及成比例地加入到于合适有机溶剂中的如本文中所述的式I化合物的溶液中，其中如本文中所述的式(I)化合物被装在合适的反应容器中。该反应可提供如本文中所述的式(II)化合物。
然后在相同反应容器中将所得的N-氨基吲哚化合物(II)与式(III)化合物反应以提供式(IV)的化合物。
其中R、R1、R2和m如上所定义，以及R3和R4相同或不同并且彼此独立地选自氢或C1-C4烷基。
最后，在本发明的另一方面中还提供了一种制备式VI化合物的方法：
Figure A20048003579000161
在本发明的该方面中，该方法包括以下步骤：
在步骤(a)中，首先基本按照上述实施方案的步骤制备如本文中所述的式(IV)化合物。即，在合适的反应温度下将于合适有机溶剂中的羟胺-O-磺酸溶液和于合适有机溶剂中的合适碱溶液同时以及成比例地加入到于合适有机溶剂中的式I化合物的溶液中，其中如本文中所述的式(I)化合物被装在合适的反应容器中。该反应提供了如本文中所述的式(II)的化合物。然后在相同反应容器中将所得的N-氨基吲哚化合物(II)与式(III)化合物反应以提供式(IV)化合物。
在本发明的该方法的步骤(b)中，将式(IV)化合物与合适的还原剂反应以提供式(V)化合物：
Figure A20048003579000162
最后，在本发明的该方法的步骤(c)中，然后在盐酸的存在下将式(V)化合物与式(VII)化合物
Figure A20048003579000171
反应以提供作为其盐酸盐的式(VI)化合物。其中R、R1、R2、R3、R4和m如上所述。R5是氢、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷酰基氨基、苯基-C1-4烷酰基氨基、苯基羰基氨基、烷基氨基或苯基-C1-4烷基氨基；X是卤素；n为1或2，p为0或1。
在本发明的另一方面中，还提供了一种式(IV)化合物，其中所述取代基如本文中所述，条件是当R和R3是氢时，R4不是氢或甲基。
发明详述
本文中所使用的术语具有如下含义：
本文中所使用的措辞“C1-4烷基”包括甲基和乙基以及直链或支化的丙基和丁基。特定的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。可相应地理解所派生的措辞例如“C1-4烷氧基”、“苯基-C1-4烷基氨基”、“氨基-C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基”、“单-或二-C1-4烷基氨基C1-4烷基”“二苯基-C1-4烷基”、“苯基-C1-4烷基”、“苯基羰基-C1-4烷基”和“苯氧基-C1-4烷基”。
本文中所使用的措辞“C1-6烷酰基”将具有与“C1-6酰基”相同的含义，其还可以从结构上表示为“R-CO-”，其中R如本文中所定义是C1-5烷基。另外，“C1-5烷基羰基”将与C1-6酰基的含义相同。特别地，“C1-6酰基”将是指甲酰基、乙酰基(acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙酰基、正丁酰基等。可相应地理解所派生的措辞例如“C1-4酰氧基”、“C1-4酰氧基烷基”、“C1-6烷酰基氨基”、“苯基-C1-6烷酰基氨基”。
本文中所使用的措辞“C1-6全氟烷基”是指所述烷基中的全部氢原子被氟原子代替。说明性实例包括三氟甲基和五氟乙基，以及直链或支化的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。可相应地理解所派生的措辞“C1-6全氟烷氧基”。
本文中所使用的措辞“杂芳基”包括所有公知的含杂原子的芳基。代表性的5元杂芳基包括呋喃基、噻吩基(thienyl)或噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、异吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基等。代表性的6元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等基团。双环杂芳基的代表性实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等基团。
本文中所使用的措辞“杂环”包括所有公知的含杂原子的环状基团。代表性的5元杂环基团包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-噻唑啉基、四氢噻唑基、四氢噁唑基等。代表性的6元杂环基团包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。许多其他的杂环基团包括但不限于吖丙啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和三氮杂环庚烷基(triazocanyl)等。
“卤素”或“卤代”是指氯、氟、溴和碘。
本文中所使用的“患者”是指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长类动物例如人类。
本文中所使用的术语“药物可接受的盐”是指本发明的化合物的盐可用于医学应用。然而，其他盐也可以用在制备根据本发明的化合物或其药物可接受的盐中。合适的本发明化合物的药物可接受的盐包括酸加成盐，该盐可以例如通过将根据本发明的化合物的溶液与药物可接受的酸溶液混合而形成，这些药物可接受的酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、醋酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。还可以形成酸金属盐例如正磷酸单氢钠(sodium monohydrogen orthophosphate)和硫酸氢钾。如此形成的盐还可以作为单-或二-酸盐存在，以及可以作为水合形式存在或者可以是基本无水的。此外，在本发明的化合物带有酸性部分的情况下，其合适的药物可接受的盐可以包括碱金属盐例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。
措辞“立体异构体”是用于单个分子的所有异构体的通用术语，这些异构体的不同仅仅在于它们的原子在空间中的取向。一般而言，其包括通常由于至少一个不对称中心而形成的镜像异构体(对映体)。在根据本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在，某些单个分子也可以作为几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的某些化合物可以以两种或更多种结构不同、迅速平衡的形式(通常称作互变异构体)的混合物存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解的是所有这些异构体和其以任意比例的混合物被包含在本发明的范围内。
在广泛意义上，术语“取代”被认为包括了有机化合物的所有容许的取代基。在本文中所披露的若干特定实施方案中，术语“取代”是指被独立地选自以下基团的一种或多种取代基取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6全氟烷基、苯基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基和-N(低级烷基)2。然而，在这些实施方案中也可以使用本领域技术人员所公知的任何其他合适的取代基。
因此，根据本发明的一个方面，提供了一种制备多种N-氨基取代杂环化合物的方法。从而在本发明的一个宽泛方面中，可以使用任何式(IA)的氮杂环化合物来制备相应的N-氨基-杂环化合物，如方案1中所示。
                        方案1
Figure A20048003579000191
可用于本发明方法的式(IA)的单环氮杂环化合物的代表性实例包括但不限于取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑等。可用于本发明方法的式(IA)的双环氮杂环化合物的代表性实例包括但不限于取代或未取代的吲哚、4、5、6或7-氮杂-吲哚、嘌呤、吲唑、4、5、6或7-氮杂-吲唑、苯并咪唑、4，7-二氮杂吲哚和多种其他异构的二氮杂吲哚等。可用于本发明方法的式(IA)的三环氮杂环化合物的代表性实例包括但不限于取代或未取代的咔唑或者多种公知的杂原子取代的咔唑。如上文中所定义，在上述取代的杂环化合物的情形中可以使用任何可能的取代基，条件是这些取代基不会干扰本发明的方法。
因此，在本发明的一个特定实施方案中提供了一种制备式Ⅱ的化合物的方法：
Figure A20048003579000201
本发明该方面的方法包括以下步骤：
(a)在步骤(a)中，在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸(HOSA)溶液；
(b)在步骤(b)中，在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液；
(c)在步骤(c)中，在合适的有机溶剂中制备式I化合物的溶液；
Figure A20048003579000202
(d)最后在步骤(d)中，在合适的反应温度下将步骤(a)制备的溶液和步骤(b)制备的溶液同时以及成比例地加入到装在合适的反应容器中的步骤(c)制备的溶液中，从而以高纯度和高产率提供式(II)化合物，
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C5-C8环；和
m为1或2。
应当注意的是可以使用如上文中所述的步骤来制备式(II)化合物，不一定在不同的反应容器中但是可以在相同的反应容器中基本使用这些步骤进行。同样，如果必要，可以通过改变这些步骤的顺序来改变反应物加入的顺序。
在本发明方法的一个方面中，可以将本领域技术人员所公知的任何合适的有机溶剂用于本发明方法的步骤(a)和(b)。可以使用的具体类型的有机溶剂广泛地包括极性非质子溶剂以及多种非极性非质子溶剂或其混合物。本文中所使用的非质子有机溶剂是指该溶剂既不是质子给体也不是质子受体。一般而言，非质子溶剂更适合于本发明方法的步骤(a)和(b)。
适合于本发明方法的非质子溶剂的代表性实例包括但不限于N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)等。也可以使用这些溶剂以任意比例的混合物。非极性有机溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃(THF)、正己烷、正庚烷、石油醚等。也可以使用多种卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等。另外还可以使用任何极性和非极性溶剂的其它组合，例如NMP/己烷、NMP/庚烷等。
如所述的那样，本发明方法在本发明方法的步骤(b)中使用了碱。一般而言，可以产生所需作用的任何碱可用于本发明方法的该步骤。在该步骤中通常有利的是使用有机碱，尤其是可溶于所使用的溶剂的有机碱。因此，该反应可以均相方式进行。另外，pKa值至少大约与吲哚的pKa值相同的碱更适合于本发明方法的该步骤。
用于该步骤的合适的有机碱包括碱金属醇盐。合适的碱金属醇盐的实例包括但不限于甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯和叔丁醇铯等。也可以使用这些有机碱的混合物。已经发现在本发明方法的实践中，叔丁醇钾是特别合适的碱金属醇盐。
在本发明方法的步骤(c)中，所使用的溶剂也是非质子溶剂。上面列出的任何非质子溶剂可用于本发明方法的该步骤。与步骤(a)和(b)中所使用的相同溶剂也可用于该步骤。例如，这些非质子溶剂包括但不限于NMP、DMF、DMAc等和/或其混合物。
在本发明的方法中可以采用产生预期结果的任何反应温度。一般而言，合适的反应温度可以处于亚环境温度(subambient temperature)至环境温度的范围内。例如，约为-5℃至约40℃的反应温度适合于实施本发明的方法。甚至更合适的是，约为0℃至约25℃的反应温度可以用于本发明的方法中。本领域技术人员通常会理解和认识到更高的温度通常可提高反应速率。因此在某些情况下可以采用超环境温度(superambient temperature，即高于室温)直至所述溶剂的回流温度。
一般而言，采用过量的碱来进行本发明的方法。例如，所述碱可以以相对于式I化合物为约1mol～约10mol的量存在。然而，为了实施本发明的方法，所述碱可以以相对于式I化合物为约3mol～约6mol的量存在。
类似地，当与式(I)化合物相比时，HOSA过量存在。在本发明的方法中通常有利的是使用多于一摩尔过量的HOSA。更有利地，现已发现，仅仅约2摩尔过量的HOSA足以产生通过实践本发明的最佳结果。
可以通过本领域中任何公知的方法来进行步骤(a)和(b)中制备的反应溶液与得自于步骤(c)的反应物溶液的接触。例如，但不限于此，步骤(d)中的所述接触可以在其中连续供入反应物的连续式反应器中、或者通过静态混合例如具有有限停留时间的静态混合或与回路系统组合的静态混合、或者通过微反应器而进行。为此，可以使用多种公知的静态混合器、连续式反应器和微反应器。连续的反应可以通过本领域公知的方法以连续的方式或者分批地进行。
也可以在间歇式反应器中进行步骤(d)中的接触。可以采用产生所希望结果的任何公知的反应器。例如，在间歇式操作中将得自于步骤(a)和(b)的反应溶液供入含有得自于步骤(c)的反应溶液的反应器例如搅拌釜反应器。本领域技术人员所公知的多种变换方式可以用于以这种操作模式影响这些反应溶液的加入。
如上文中所述，在本发明的方法中可以使用多种氮杂环化合物。例如，在无任何限制的情况下，可以在本发明的方法中使用其中R和R1是氢以及R2是甲基的式(I)化合物。其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成苯环的式(I)化合物也是优选的。这些化合物的具体实例如上文中所述。例如，可以使用取代或未取代的咔唑。
在本发明的另一方面中，还提供了另一种制备如本文中所述的式Ⅱ化合物的方法。本发明该方面的方法包括以下步骤。在步骤(a)中，在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸和如本文中所述的式I化合物的溶液。在步骤(b)中，在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液。在步骤(c)中，在合适的反应温度下将步骤(a)中制备的溶液与步骤(b)中制备的溶液同时以及成比例地接触，从而以高纯度和高产率提供式(II)化合物。其中R、R1、R2和m如上所定义。
此外，可以使用本领域公知的任何反应器来进行上述的本发明方法。例如，但不限于此，可以使用搅拌釜反应器、连续式反应器、微反应器或静态混合器。上述本发明方法特别适合于在连续式搅拌釜反应器中进行所述胺化反应。
在本发明的该实施方案中，可以使用适合于进行该反应的任何溶剂。更合适地，在该实施方案中还可以使用如上文中所述的所有溶剂。一般而言，如本文中所述的非质子溶剂例如NMP、DMF或DMAc是更合适的溶剂。
在该实施方案中，所用的碱是产生预期结果的那些。可以使用任何公知的碱。然而更合适的是，在本发明的该实施方案中可以使用例如上述有机碱的碱。一般而言，更合适的是使用可溶于如上文中所述用作反应溶剂的有机碱。适合于该实施方案的有机碱的具体实例包括碱金属醇盐例如叔丁醇钾。
本领域技术人员同样理解的是，在本发明的该实施方案中可以使用产生预期结果的任何反应温度。为了重申，如上文中所述，亚环境温度至环境温度通常适合于进行本发明的该方法。然而，在某些情况下也可以使用超环境温度。
此外，通常有利的是使用当与式(I)化合物相比过量的碱以及HOSA来进行本发明的该方法。更有利的是，如上所述，甚至在该实施方案中，仅仅约2摩尔过量的HOSA足以产生最佳结果。类似地，如上文中所述，可以使用约1mol～约10mol过量的碱，但是碱可以以相对于式I化合物为约3mol～约6mol的量存在。
在本发明的另一方面中，还提供了一种制备式IV化合物的方法：
Figure A20048003579000241
在本发明的该方面中，该方法包括以下这些。在合适的反应温度下将于合适有机溶剂中的羟胺-O-磺酸溶液和于合适有机溶剂中的合适的碱溶液同时以及成比例地加入到于合适有机溶剂中的如本文中所述的式I化合物的溶液中，其中如本文中所述的式(I)化合物被装在如上所述的合适反应容器中。该反应提供了如本文中所述的式(II)化合物。
然后在相同反应容器中将所得的N-氨基-吲哚化合物(II)与式(III)化合物反应以提供式(IV)化合物。
Figure A20048003579000251
其中R、R1、R2和m如上所定义，以及R3和R4相同或不同并且彼此独立地选自氢或C1-C4烷基。
在本发明的该实施方案中，采用基本类似于如上所述的本发明的其他两个实施方案中的步骤来进行式(I)化合物到式(II)化合物的胺化。因此，在该实施方案中可以使用上述所有的溶剂、碱和反应容器。类似地，可以使用与上述相同的反应条件。一般而言，可以采用在约-5℃至约40℃的温度范围内的非质子溶剂例如NMP、DMF或DMAc和有机碱例如叔丁醇钾以及HOSA。特别优选约0℃至约25℃的温度。
此外，如上所述，通常有利的是使用当与式(I)化合物相比过量的碱以及HOSA来进行本发明的该方法。更有利的是，如上所述，甚至在该实施方案中，仅仅约2摩尔过量的HOSA足以产生最佳的结果。类似地，如上文中所述，可以使用约1mol～约10mol过量的碱，但是碱可以以相对于式I化合物为约3mol～约6mol的量存在。
有利的是，现已发现可以在相同的反应容器中通过加入式(III)化合物来进行式(II)化合物与式(III)化合物的反应。一般而言，可以在式(II)化合物形成之后单独加入式(III)化合物。然而，可以有利地加入一些有机酸或无机酸。合适的有机酸包括醋酸、丙酸、正丁酸等。还发现使用水与有机酸是有利的。合适的无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸等。通常将酸加到一定量以使得反应介质保持在约为4的pH。
该加成反应通常可以在环境温度下进行，但是也可以根据所使用的式(II)和(III)化合物的种类采用亚环境温度至超环境温度。一般而言，可以采用约0℃～约100℃的温度。约5℃～约30℃的温度是优选的。更特别地优选约20℃的环境温度。
在本发明的该方法中可以使用多种式(III)化合物。这些化合物的实例包括但不限于多种公知的醛和酮。醛的具体实例包括但不限于甲醛、乙醛、丙醛、正丁醛、异丁醛、苯甲醛、苯乙醛等。用于该方法的合适的酮包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、苯乙酮、二苯甲酮等。一般而言，在本发明的该方法中醛是更合适的反应物，丙醛是最合适的式(Ⅲ)化合物。
在本发明的另一方面中，本发明的一个实施方案包括根据本发明的该方法制备的产物。特别地，根据本发明所述方法制备的产物的R、R1和R4是氢，R2是甲基，和R3是乙基。更特别地，根据本发明所述方法制备的产物是3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺。
最后，在本发明的另一方面中还提供了一种制备式Ⅵ化合物的方法：
在本发明的该方面中，该方法包括以下步骤：
在本发明的该方法实施方案的步骤(a)中，首先基本按照上述实施方案的步骤制备如本文中所述的式(IV)化合物。即，在合适的反应温度下将于合适有机溶剂中的羟胺-O-磺酸溶液和于合适有机溶剂中的合适的碱溶液同时以及成比例地加入到于合适有机溶剂中的式I化合物的溶液中，其中如本文中所述的式(I)化合物被装在合适的反应容器中。该反应提供了如本文中所述的式(II)化合物。
然后在相同的反应容器中将所得的N-氨基-吲哚化合物(II)与式(III)化合物反应以提供式(IV)化合物。
在本发明的该方法的步骤(b)中，将式(IV)化合物与合适的还原剂反应以提供式(V)化合物：
Figure A20048003579000271
最后，在本发明的该方法的步骤(c)中，然后在合适的有机溶剂中在合适的碱存在下将式(V)化合物与式(VII)化合物反应，
Figure A20048003579000272
以提供式(VI)化合物。任选地使用无机酸例如盐酸处理式(VI)化合物以提供式(VI)化合物的盐(例如盐酸盐)。其中R、R1、R2、R3、R4和m如上所述。R5是氢、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷酰基氨基、苯基-C1-4烷酰基氨基、苯基羰基氨基、烷基氨基或苯基-C1-4烷基氨基；X是卤素；n为1或2和p为0或1。
还将理解的是上文中所述的步骤仅仅是出于说明的目的。实施这些步骤的顺序可以改变和/或可以同时和/或并发地进行这些步骤中的一个或多个。因此，这些步骤的多种变换方案同样构成本发明的一部分。更有利地，所有这些步骤可以在相同的反应容器中以单个间歇式操作或者在连续式反应器中进行。
因此根据本发明的该方面，在该实施方案的步骤(a)中，基本以与上述相同的方式通过在大约亚环境反应温度至环境反应温度下使用溶剂(优选非质子溶剂)、碱(优选有机碱)和HOSA而进行式(I)化合物的胺化以形成式(II)化合物。
然后将如此形成的式(II)化合物转化成式(IV)化合物，通常在相同的反应容器中，如上所述通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应。反应条件和合适的式(III)化合物与上述的那些相同。
如所述的那样，然后将式(IV)化合物还原成式(V)化合物。可以使用本领域的任何公知方法进行该还原反应。一般而言，可以使用任何公知的C＝N还原剂(例如通常用于还原席夫碱、腙或亚胺的那些)进行该还原。合适的还原剂的实例包括但不限于氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钠和冰醋酸、乙酰氧基硼氢化钠、二乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙醇钠、氢气和催化剂等。
也可以使用其他还原剂例如于HMPA中的二丁基锡氯化氢(Bu2SnClH)。还可以使用多种硼试剂。具体实例包括：乙硼烷、硼-硫化物络合物例如硼-二甲基硫化物或者硼-1，4-噻噁烷络合物；硼醚合物例如硼-THF络合物；硼-胺络合物例如硼-氨、硼-叔丁胺、硼-N-乙基-二异丙胺、硼-N-乙基吗啉、硼-N-甲基吗啉、硼-吗啉、硼-哌啶、硼-吡啶、硼-三乙胺和硼-三甲基胺；硼-膦络合物例如硼-三丁基膦或硼-三苯基膦；硼氢化物的混合物例如硼氢化钠和硼氢化四烷基铵；原位生成硼烷的试剂，例如硼氢化钠和碘、硼氢化钠和BF3-二乙醚合物、硼氢化钠和氯三甲基硅烷、硼氢化四烷基铵和烷基溴化物例如正丁基溴的组合；等等。现已发现在本发明方法的该步骤中，在冰醋酸存在下的硼氢化钠通常是一种更合适的还原剂。
该还原反应同样在合适的有机溶剂存在下进行。一般而言，非质子极性溶剂例如本文中所述的那些更适合于进行该还原步骤。这些有机溶剂的具体实例包括但不限于NMP、DMF、DMAc、THF、庚烷、己烷、甲苯、石油醚等。
现已令人惊奇地发现极性非质子溶剂和非极性溶剂的混合物在进行该还原步骤中特别地提供了若干优点。这些溶剂混合物的具体实例包括但不限于NMP/庚烷、NMP/己烷、NMP/石油醚、DMF/己烷、DMF/正庚烷等。特别地，现已发现NMP和正庚烷的混合物在本发明的该方法中可提供某些优点，因为其可显著地减少试剂的发泡。
式(IV)化合物到式(V)化合物的还原通常可以在产生所希望结果的任何温度下进行。因此，可以根据所使用的化合物和试剂的种类而采用亚环境温度至环境温度至超环境温度。一般而言，约0℃～约60℃的温度是合适的。通常采用约5℃～40℃的温度。优选约30℃的温度。
可以将式(V)化合物通过与合适的酸例如盐酸反应而作为合适盐例如盐酸盐进一步分离。一般而言，式(V)化合物的盐是结晶固体，并且因此提供了一种在将式(V)化合物于随后与式(VII)化合物反应中转化成式(VI)化合物之前如果需要的话提纯式(V)化合物的方法。
可以进行式(V)化合物与多种式(VII)的吡啶衍生物、优选与其中X是Cl和p为0的式(VII)化合物的反应以形成式(VI)化合物。这些式(VII)化合物的实例包括但不限于4-氯吡啶、4-氯-3-氟吡啶、4-氯-2-氟-吡啶和4-氯-3，5-二氟吡啶。
该反应在先前方法步骤中所用的非质子极性溶剂例如但不限于NMP、DMF、DMAc、THF、庚烷、己烷、甲苯、石油醚等中，或者在极性非质子溶剂和非极性溶剂的混合物例如但不限于NMP/庚烷、NMP/己烷、NMP/石油醚、DMF/己烷、DMF/正庚烷等中进行。在本发明方法的该步骤中也可以使用多种其他溶剂。适合于该步骤的溶剂的实例包括：醚溶剂例如双(2-甲氧基乙基)醚、二乙醚、二甲氧基醚、二噁烷或THF；如本文中所述的极性非质子溶剂，其包括DMF、DMAc、HMPA或DMSO；或者质子溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇等。另外，如所述的那样，还可以使用这些溶剂的混合物的任何组合。一般而言，使用相同的溶剂例如NMP或者NMP和庚烷的混合物而进行该反应。
用于该步骤的合适的有机碱包括碱金属醇盐。合适的碱金属醇盐的实例包括但不限于甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯、叔丁醇铯等；碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾等。也可以使用有机碱的混合物。已经发现，在实施本发明方法的该步骤中叔丁醇钾是特别合适的碱金属醇盐。
通常可以在产生所希望结果的任何温度下进行式(V)化合物与吡啶衍生物(VII)反应以形成式(VI)化合物。因此，可以根据所使用的化合物和试剂的种类而采用亚环境温度至环境温度至超环境温度。一般而言，约70℃～约150℃的温度是合适的。
可以进一步将式(VI)化合物与合适的无机酸反应以得到式(VI)化合物的合适的盐。所述无机酸的一个实例是盐酸，从而得到式(VI)化合物的盐酸盐。一般而言，式(VI)化合物的盐是结晶固体，并且因此提供了一种在将式(VI)化合物用于例如药学目的之前如果需要的话提纯式(VI)化合物的方法。
可以在如上所述分离式(V)化合物之后在相同的反应容器中或者在不同的容器中进行该反应。可以使用本领域公知的任何反应器进行上述本发明的方法。此外，可以使用搅拌釜反应器、连续式反应器、微反应器或静态混合器。上述本发明的方法特别适合于在具有回路系统的静态混合器或者连续式搅拌釜反应器中进行所述偶联反应。有利的是，该反应以分批的方式操作。
在本发明的另一方面中，本发明的一个实施方案包括根据本发明的该方法制备的产物。特别地，所制备的产物是N-(正丙基)-N-(3-氟-4-吡啶基)-1H-3-甲基吲哚-1-胺盐酸盐。
在本发明的另一方面中还提供了一种式(IV)化合物，其中所述的取代基如本文中所述，条件是当R和R3是氢时，R4不是氢或甲基。
如所述的那样，式(IV)范围内的数种化合物是已知的并且因此将其从本发明中排除。例如，Somei等.Tet.Lett.No.41，3605-3608页(1974)描述了其中m＝0，R1、R2、R3＝H，R2＝甲基，R4＝甲基的式(IV)化合物，该文献的全部内容在此引入作为参考。
在本发明的该实施方案的另一方面中，合适的式(IV)化合物是其中R、R1和R3是氢和R2是甲基的化合物。本发明范围内的具体化合物包括但不限于以下这些：
3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
5-苄氧基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
5-甲氧基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
和N-(丙叉基)-1H-咔唑-1-胺。
通过以下实施例进一步阐述本发明，这些实施例是出于说明的目的而提供的并且决不限制本发明的范围。
实施例(一般)
在以下实施例中使用了下面的缩写：
HOSA  羟胺-O-磺酸
HPLC  高效液相色谱
KOtBu 叔丁醇钾
NMP   N-甲基吡咯烷酮
NMR   核磁共振光谱
用于表征的通用分析技术：将多种分析技术用于表征根据实践本发明制备的化合物，这些技术包括以下这些：使用Varian XL300或Gemini300分光光度计分别在300、75和282MHz下操作而记录1H、13C和19F NMR光谱。1H NMR光谱数据被表示为相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以每百万的份数(ppm)计的δ，并且将以下缩写用于概括该数据：s＝单峰，d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；dd＝双重峰中的双重峰；br＝宽峰。在Perkin-Elmer Integral 4000液相色谱仪上通常使用3.9x150mm Waters Symmetry C18柱，5μ，乙腈/0.1N甲酸铵的平等流动相(isocratic mobile phase)，流速1.0mL/分钟和UV探测收集HPLC数据。在Finnigan TSQ700分光计上获得质谱。通过Robertson Microlit，Inc进行元素分析。本文中使用的另一些缩写包括以下这些：LC＝液相色谱；MS＝质谱；EI/MS＝电子喷射冲击/质谱仪；RT＝停留时间；M+＝分子离子。
实施例1
1H-吲哚-1-胺
制备33.8kg(对于97％的纯度校正为32.8kg)的羟胺-O-磺酸(HOSA)和15.8kg(对于99％的纯度校正为15.6kg)的吲哚于120.2kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷却到0～5℃。由67.0kg(对于95％的纯度校正为63.7kg)的叔丁醇钾和122.6kg NMP制备另一溶液。向胺化容器装入47.0kg NMP和2.2kg叔丁醇钾/NMP溶液的初始进料。然后在185分钟内使用由双头柱塞泵和Coriolis质量流量计一起组成的计量泵系统将该HOSA/吲哚/NMP溶液和余下的叔丁醇钾/NMP溶液同时以及成比例地计量到胺化容器中，同时保持20～30℃的反应温度，得到通过外标HPLC分析测量含有15.9kg(90.2％的产率)的1H-吲哚-1-胺的溶液。
实施例2
5-苄氧基-1H-吲哚-1-胺
制备5.3kg(对于97％的纯度校正为5.2kg)的羟胺-O-磺酸(HOSA)于19.1kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷却到0～5℃。由10.6kg(对于95％的纯度校正为10.0kg)的叔丁醇钾和19.3kg NMP制备另一溶液。向胺化容器装入5.0kg(对于94％的纯度校正为4.7kg)的5-苄氧基吲哚、15.5kg NMP和0.4kg叔丁醇钾/NMP溶液的初始进料。然后在166分钟内将该HOSA/NMP溶液和余下的叔丁醇钾/NMP溶液同时以及成比例地计量到胺化容器中，同时保持14～29℃的反应温度，得到通过外标HPLC分析测量的含有4.3kg(86.0％的产率)的5-苄氧基-1H-吲哚-1-胺的溶液。在加入105L水并且冷却到0～5℃之后，过滤该混合物。用63L醋酸正丁酯和8.5L水将滤出的固体分开，然后过滤。在降低的压力下将有机相浓缩，得到通过外标HPLC分析测量的含有3.9kg(77.4％的产率)的5-苄氧基-1H-吲哚-1-胺的固体。
实施例3
5-甲氧基-1H-吲哚-1-胺
制备10.0g(对于97％的纯度校正为9.7g)的羟胺-O-磺酸(HOSA)于33.7g N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷却到0～5℃。由20-1g(对于95％的纯度校正为19.1g)的叔丁醇钾和34.4g NMP制备另一溶液。向胺化容器装入5.9g 5-甲氧基吲哚、17.8g NMP和0.7g叔丁醇钾/NMP溶液的初始进料。然后在86分钟内将该HOSA/NMP溶液和余下的叔丁醇钾/NMP溶液同时以及成比例地计量到胺化容器中，同时保持15～22℃的反应温度，得到通过内标HPLC分析测量的含有5.6g(87％的产率)的5-甲氧基-1H-吲哚-1-胺的溶液。
实施例4
1H-咔唑-1-胺
制备10.0g(对于97％的纯度校正为9.7g)的羟胺-O-磺酸(HOSA)于35.9g N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液并且冷却到0～5℃。第二种溶液由20.3g(对于95％的纯度校正为19.3g)的叔丁醇钾和35.3g NMP制备。向胺化容器装入7.0g(对于99％的纯度校正为6.7g)咔唑、21.7g NMP和1.3g叔丁醇钾/NMP溶液的初始进料。然后在86分钟内将该HOSA/NMP溶液和余下的叔丁醇钾/NMP溶液同时以及成比例地计量到胺化容器中同时保持22～30℃的反应温度，得到通过HPLC测量含有85％产率的1H-咔唑-1-胺的溶液。
实施例5
1H-3-甲基-吲哚-1-胺
通过在氮气下将35.6kg叔丁醇钾和63.1kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)装入30加仑的Hastelloy反应器和然后在20～25℃下搅拌30分钟而制备36.1％(wt/wt)的KOtBu/NMP溶液(足够用于2个胺化批料)。通过在氮气下将75.4kg NMP和总共为17.7kg的HOSA(在45分钟内分三份)装入30加仑的Hastelloy反应器、在30～35℃下搅拌40分钟(直到发生溶解)，然后冷却到10℃而制备19.0％(wt/wt)的羟胺-O-磺酸(HOSA)于NMP中的溶液(足够用于2个胺化批料)。通过在氮气下将4.5kg(34.3mol)的3-甲基吲哚、10.0L的NMP和0.4kg(0.1当量)的叔丁醇钾装入30加仑玻璃衬里的反应器而准备胺化容器。使用由双头柱塞泵和一对质量流量计组成的成比例计量泵系统以同时以0.47kg/min泵送HOSA溶液和以0.49kg/min泵送KOtBu溶液到胺化反应器(通过胺化容器中表面下的喷射管)。通过调节夹套冷却将轻微放热的胺化过程的温度控制在25～35℃。在90分钟后停止进料，这时已经供入总共43.9kg的KOtBu溶液(4.1当量)和42.0kg的HOSA溶液(2.1当量)，并且实现了97％的向N-氨基-3-甲基-吲哚的转化率(通过HPLC分析)。以两部分进行所述操作。将一半所述批料转移到含有60L冷水和12L甲苯的骤冷容器(30加仑的反应器)中。在20～25℃下搅拌10分钟后使所述相分离。用3×12-L部分的甲苯萃取水相。将另一半批料类似地进行处理。将得自于所述处理的每一部分的有机相合并并且浓缩(60℃，＜50毫巴，50L旋转蒸发器)，得到5.2kg作为糊状固体的N-氨基-3-甲基吲哚，其相应于通过NMR测量的对于溶剂(3.4wt％甲苯和6.9wt％NMP)校正为4.5kg的产物，89.7％产率，通过HPLC分析为95.9％纯度。
类似地，使用余下部分的HOSA和KOtBu溶液按照上述相同的步骤进行另外胺化，得到4.6kg(校正的)N-氨基-3-甲基吲哚，91.1％产率。
实施例6
1H-吲哚-1-胺
步骤1-制备HOSA/吲哚溶液：在氮气吹扫和轻微排气下将120.2kg(116.3L)NMP装入50加仑玻璃衬里的钢制反应器，同时将反应器温度保持在19～23℃。伴随着搅拌(约130rpm)以大约15～30分钟间隔而通过人孔分三份(约15.8kg、9.0kg和9.0kg)供入33.8kg(对于97％的纯度校正成32.8kg)的HOSA。预计最初10～15℃升温的放热。使冷却水循环通过夹套或者采用温和的夹套加热以保持20～35℃的罐体温度(优选为30～35℃以有助于溶解)。预计在1～2小时搅拌后溶解。将反应器的内容物冷却到约20℃(10～25℃)的温度并且通过人孔供入15.8kg(对于99％的纯度校正成15.6kg)的吲哚。在溶解(数分钟)后，将反应器的内容物冷却到约0～5℃(-5至15℃)的温度，将搅拌降低至约50rpm并且然后将温度保持在约0～5℃(-5至15℃)进行该过程的其余部分。
步骤2-制备叔丁醇钾溶液：在氮气吹扫和轻微排气下将122.6kg(118.7L)NMP装入50加仑玻璃衬里的装有空冷凝器管的钢制反应器，同时将反应器温度保持在约17～19℃(15～22℃)。在约150rpm(100～200rpm)的搅拌下通过人孔供入67.0kg(对于95％的纯度校正成63.7kg)的叔丁醇钾(KOtBu)。观察到轻微放热至20～25℃。在必要的情况下冷却以保持温度低于25℃。实现溶解(15～60分钟内)之后，在约50rpm和约17～25℃的温度下搅拌进行该过程的其余部分。
步骤3-胺化：在氮气吹扫和轻微排气下将47.0kg(45.5L)NMP装入150加仑玻璃衬里的钢制反应器，并且伴随着约180rpm下的搅拌冷却到10～22℃。装入初始量的约0.05当量的得自于步骤2的KOtBu溶液(6.7mol，总共2.2kg的溶液)。然后于以下速率将以上在步骤1和2中制备的两种溶液同时泵送通过插在反应器顶部的相对侧(相隔约180度)的喷嘴中的喷射管(3/8英寸，外径304，SS管)：得自于步骤1的HOSA/吲哚溶液在0.8L/min的速率下＝0.9kg/min，总时间为187.4分钟；得自于步骤2的KOtBu溶液在1.0L/min的速率下＝1.0kg/min，总时间为187.4分钟)，同时保持良好的搅拌作用(＞180rpm)和采用冷却水冷却将反应温度保持在约15～30℃，优选24～30℃。通过以供入的0.5当量HOSA进料间隔(每43分钟，在同时的试剂进料期间为35秒)取出反应混合物样品用于下面进一步详述的HPLC分析而监控反应进程。继续同时成比例地进料直到全部试剂(133.5mol刻度)已经供入并且如通过HPLC分析证实而判断出胺化结束。各自用5L NMP清洗来自步骤1和2的反应器并且在该步骤中将洗液泵送到150加仑的反应器中。然后将得自于该步骤的批料按现状用于n-丙叉基-1H-吲哚-1-胺制备中的下一步骤。
采用以下条件通过HPLC分析监控反应混合物：
柱：Phenomenex，IB-SIL 5Phenyl，150×4.6mm，5微米
流动相：65∶35的0.1N甲酸铵/乙腈
流速：1.5mL/min
探测：275nm的UV
样品制备：用2mL 50∶50的流动相混合物稀释约15μL的反应混合物
注射量：10μL
实施例7
N-丙叉基-1H-吲哚-1-胺
在氮气吹扫、轻微排气、约150rpm搅拌下于10～25℃(优选10～18℃)以及伴随着缓慢的夹套冷却以约1kg/min的速率将约21.6kg醋酸加入到根据实施例6中所述的步骤在150加仑钢制反应器中而制备的1H-吲哚-1-胺溶液中，直到pH为3.9～4.0(于5mL水中的0.1mL反应混合物)。如果需要，则装入逐渐增加的更多HOAc以保持pH水平。用约2L NMP清洗泵。基本以一份(大约1分钟的加入时间)供入10.8L水(预计温度轻微升高约3～6℃)。以约0.8kg/min(0.5～1.0kg/min)供入14.4kg(对于97％的纯度校正成13.9kg)的丙醛，同时保持10～24℃，优选10～20℃。预计温和放热。取决于添加和冷却速率，预计温度升高约5℃。用约3L NMP清洗泵。在10～24℃、优选17～20℃下搅拌直到通过其条件在下面进一步详述的HPLC分析证实而判断出反应结束(在2～3小时内转化率＞99％)。通过取出反应混合物样品用于HPLC分析而监控反应进程。当判断出反应结束时，准备直接从反应器真空蒸馏到合适的接收器中。预计最初在50～70℃和约30～40mm压力下包含叔丁醇和水的挥发物初馏物(约45～50L)。当蒸馏速率减慢时，将罐体温度逐渐升高至95～100℃，将压力降低至5～25mm并且开始收集NMP。收集总共约320kg的馏出物(以得到相对于初始吲哚进料的罐体重量为9.5份w/w)，然后用氮气释放真空并冷却至10～25℃。如果必要或者为了方便安排时间，则可以在任何时间中断蒸馏，这通过用氮气释放真空、冷却至＜30℃、在氮气下储存并然后根据需要重新起动。通过反应器进料喷嘴(实现最大约为450L的工艺体积)装入133L庚烷，随后伴随着冷却水冷却以保持放热温度低于30℃，装入234L水而进行所述反应。搅拌＞10分钟，然后使得所述相分离。用54L庚烷萃取底部水相。将有机萃取物合并，并且用碳酸氢钾水溶液(由溶于58L(58-95L)水中的0.6kg碳酸氢钾而制备)洗涤，随后用58L水洗涤。将有机相浓缩以得到作为油的粗制N-丙叉基-1H-吲哚-1-胺。通过短路径蒸馏而提纯，在约120℃蒸发器和约200～800毫巴压力下第一次通过以除去挥发物，然后在110℃蒸发器和0.2～0.4毫巴压力下第二次通过以收集经提纯的产物。
采用以下条件通过HPLC分析监控反应混合物：
柱：Phenomenex，IB-SIL 5Phenyl，150×4.6mm，5微米
流动相：65∶35的0.1N甲酸铵/乙腈
流速：1.5mL/min
探测：275nm的UV
样品制备：每1mL乙腈加入2滴反应混合物，注射量10μL
实施例8
N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺
制备86.6g(771mmol)叔丁醇钾于160mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液。还制备36.4g(322mmol)羟胺-O-磺酸(HOSA)于175mL NMP中的溶液。在得到清澈溶液之后将HOSA溶液冷却到10℃。
另外制备11.9g(102mmol)吲哚于20mL NMP中的溶液，将初始量为0.08～0.12当量的KOtBu溶液加入所述吲哚溶液中。然后在60分钟内于20℃下通过双注射泵将HOSA和KOtBu溶液同时以及成比例地加入反应混合物中。在该加入结束后，将9mL(500mmol)水、12mL(300mmol)冰醋酸和15mL(173mmol)丙醛加入到所得的深褐色悬浮液中。在20℃下搅拌该混合物直到反应结束。然后通过加入500mL水和200mL正庚烷而处理反应混合物。使得所述相分离。用300mL正庚烷再次萃取水相一次，并且再次用200mL甲苯萃取两次。用100mL水将合并的有机相洗涤两次。将所得的褐色庚烷溶液蒸发至干燥。这样产生14g作为褐色液体的N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺(80％)。
沸点130～135℃(1.3～1.4毫巴)
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，TMS)[δ，ppm]：1.2(t，3H，CH3)、2.5(m，2H，CH2)、6.6(d，1H，芳族)、7.1(t，1H，芳族)、7.2(t，1H，芳族)、7.6(dd，2H，芳族)、8.0(d，1H，芳族)、8.2(t，1H，NCH)
MS(EI+，70eV)：172[M+]，116[M+-NC3H6]
实施例9
N-丙基-1H-吲哚-1-胺
制备12.3g(69.7mmol)N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺于45mL NMP中的溶液，并且加入1.6g(41.8mol)的硼氢化钠。然后制备2.5g(41.8mmol)冰醋酸于15mL NMP中的溶液。在约30分钟内于30℃下将所述醋酸溶液加入到上面的反应混合物中。将立即出现氢气放出。在35℃下搅拌反应混合物直到反应结束。在反应结束时，通过在35℃下缓慢加入50mL水而处理反应混合物。在加入水期间注意使得将出现的发泡最小化并通过允许足够的顶部空间而用于发泡。将自由顶部空间保持达到反应器的液体内容物体积的三倍以控制发泡。用50mL正庚烷将反应混合物萃取、使得所述相分离并且再次用25mL正庚烷萃取水相。将合并的有机相蒸发至干燥。这样产生10.9g作为褐色液体的N-丙基-1H-吲哚-1-胺(90％)。
沸点115～125℃(1.1毫巴)
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，TMS)[δ，ppm]：0.9(t，3H，CH3)、1.35(m，2H，CH2)、3.0(m，2H，NCH2)、6.35(d，1H，芳族)、6.5(t，1H，NH)、7.0(t，1H，芳族)、7.15(t，1H，芳族)、7.4(m，1H，芳族)、7.5(dd，2H，芳族)
MS(EI+，70eV)：174[M++H]，131[M++H-NHC3H7]
实施例10
(3-氟吡啶-4-基)-(吲哚-1-基)-丙胺盐酸盐
制备18.0g叔丁醇钾于53mL NMP中的溶液，并且在20℃下将该悬浮液搅拌直到获得清澈溶液。将该溶液冷却至-20℃。向冷却溶液中加入9.3g(53.4mmol)N-丙基-1H-吲哚-1-胺、7.4g(53.4mmol)4-氯-3-氟吡啶和53mLNMP的混合物，同时将内部反应温度保持在约-15℃。在加入结束后在-20℃下搅拌该反应混合物约30分钟。然后将反应混合物加入到100mL水和13mL HCl(37％)中。然后加入50mL正庚烷(2×)并且使得所述相分离。将10mL NaOH(32％)加入到水相中并且用50mL醋酸正丁酯萃取水相两次，用50mL水洗涤合并的醋酸正丁酯相。将4.5mL HCl(37％)加入到所得的醋酸正丁酯相中。使用Dean-Stark阱将该混合物蒸馏以完全除去水。在蒸馏期间固体沉淀。将悬浮液冷却至5℃并过滤。在60～70℃下干燥之后留下10.8g作为浅黄色固体的(3-氟吡啶-4-基)-(吲哚-1-基)-丙胺盐酸盐(75％)。
1H-NMR(DMSO d6，300MHz，TMS)[δ，ppm]：0.9(t，3H，CH3)、1.65(m，2H，CH2)、4.0(dm，2H，NCH2)、6.35(t，1H，芳族)、6.7(d，1H，芳族)、7.2(m，2H，芳族)、7.4(d，1H，芳族)、7.65(d，1H，芳族)、7.7(d，1H，芳族)、8.25(d，1H，芳族)、8.9(d，1H，芳族)
MS(CI+)：270[M++H，游离碱]
实施例11
3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺
制备44.7kg(398mol)叔丁醇钾于80kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液。另外制备21.5kg(190mol)羟胺-O-磺酸(HOSA)于98kg NMP中的溶液，并且在得到清澈液体之后将HOSA溶液冷却到10℃。
制备10kg(76.2mol)3-甲基吲哚于50kg NMP中的溶液，并且将初始量为0.08～0.12当量的KOtBu溶液加入到该3-甲基吲哚溶液中。在120分钟内于20℃下将所述HOSA和KOtBu溶液同时以及成比例地通过质量流量计加入到反应混合物中。在加入结束后，将6.9L(381mol)水、13.7kg(228.6mol)醋酸(100％)和7.5kg(129.2mol)丙醛加入到所得的深褐色悬浮液中。在20℃下搅拌该混合物约1小时直到反应结束。然后通过加入248L水和42kg正庚烷而处理反应混合物。不需要的盐从反应混合物中沉淀。将所得的悬浮液过滤并且使得所述相分离。再次用42kg正庚烷萃取水相3次。用63L水洗涤合并的有机相两次。将所得的褐色庚烷溶液蒸发至干燥。这样产生11.6～12.5kg作为褐色液体的3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺(产率81～90％)。
沸点121～123℃(1毫巴)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)[δ，ppm]：1.15(t，3H，CH3)、2.3(s，3H，CH3)、2.45(m，2H，CH2)、7.05(t，1H，芳族)、7.2(t，1H，芳族)、7.5(2d，2H，芳族)、7.8(s，1H，芳族)、8.05(t，1H，NCH)
MS(CI+)：187[M++H]，130[M+-NC3H6]
实施例12
3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺
在800L容器中制备3.0kg(74.4mol)硼氢化钠和26.8kg(124mol，86％纯度)3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺于108kg NMP中的溶液。制备4.5kg(74.4mol)冰醋酸于27kg NMP中的溶液。在约30分钟内于30℃下将所述醋酸溶液加入到所述硼氢化钠溶液中。立即放出氢气。在30℃下搅拌该反应混合物直到反应结束(约1小时)。将6.3kg乙醇加入到反应混合物中，立即出现发泡。然后通过小心地加入另外的80L水而处理反应混合物。在加入水期间注意控制发泡，尤其建议在开始时缓慢加入水以避免不可控的发泡。注意确保当加入最初的1～2L水时没有出现发泡或者仅仅出现最少的发泡。将反应混合物静置过夜。用45kg正庚烷萃取水相三次，并且用66L水洗涤合并的有机相。将合并的有机相蒸发至干燥。这产生了22.4kg作为褐色液体的3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺(产率90％，94％纯度)。
1H-NMR(300MHz，DMSO d6，TMS)[δ，ppm]：0.9(t，3H，CH3)、1.4(m，2H，CH2)、2.2(s，3H，CH3)、2.95(m，2H，NCH2)、6.3(t，1H，NH)、7.0(t，1H，芳族)、7.1(t，1H，芳族)、7.15(s，1H，芳族)、7.4(d，1H，芳族)、7.45(d，1H，芳族)
MS(CI+)：189[M++H]，130[M+-NC3H7]
实施例13
3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺
制备硼氢化钠(4.54kg，120mol)于38kg NMP中的溶液。向该溶液中加入3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺(38.6kg，190mol)于78kg正庚烷中的溶液。制备6.8kg(120mol)冰醋酸于32kg正庚烷中的溶液。在约30分钟内于30℃下使用泵将所述醋酸溶液加入到所述硼氢化钠溶液中。立即出现氢气放出。用3kg正庚烷清洗所述泵并将洗涤物添加至所述反应混合物中。在30℃下搅拌该反应混合物直到反应结束(约1小时)。然后通过加入76L水而处理反应混合物。在加入水期间没有观察到发泡或者仅仅观察到最少的发泡。搅拌该混合物过夜并且使得所述相分离。将2.82kg HCl(30％)和4.75kg水加入到正庚烷相中，检查pH，如果pH高于1则加入更多的HCl。将该混合物加热至75℃的内部温度达约2小时。冷却该混合物至25℃以控制氢气的放出。如果不再有残余氢气放出，则将pH水平调节至7、加入另外的30kg水、使得所述相分离并且用37kg水洗涤正庚烷相两次。将正庚烷相蒸发至干燥。这样产生37.5kg作为褐色液体的3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺(98％)。
实施例14
(3-氟吡啶-4-基)-(3-甲基吲哚-1-基)-丙胺盐酸盐
制备58.8kg叔丁醇钾于135.8kg NMP中的溶液，在20℃下搅拌该悬浮液直到获得清澈溶液，其被记作溶液A。
制备36.1kg(175.6mol)3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺和24.3kg(184.4mol)4-氯-3-氟吡啶于68.5kg NMP中的溶液，其被记作溶液B。
将如上制备的两种溶液A和B同时(约24kg/h溶液A和约17.2kg/h溶液B)加入到预先装有15kg NMP和2kg溶液A的反应器中，同时将内部温度保持在-20℃。通过使该混合溶液进入另一个容器而在将溶液A和B全部加入期间将该反应容器中的液体体积保持稳定在同一水平。用19kg水将由此收集于另一个容器中的反应溶液骤冷。在加入全部量的溶液A和B之后用20kg NMP洗涤反应器。为了进一步处理，加入275kg水并且用57kg正庚烷萃取所述碱性水相4次。用175kg水和13.2kg HCl(30％)将合并的正庚烷相萃取两次，使得所述相分离并且向所述水相中加入30.9kgNaOH溶液(33％)。用155kg醋酸正丁酯萃取水相两次并且用176kg水洗涤合并的醋酸正丁酯相。取出醋酸正丁酯萃取物样品以分析游离碱。基于该分析，将醋酸正丁酯相稀释至含有约10％的游离碱(w/w)。在真空下将水脱去并且将18.5kg HCl(30％)加入到所得的醋酸正丁酯相中。使用Dean-Stark阱蒸馏该混合物以完全除去水。在蒸馏期间固体沉淀。将悬浮液冷却至5℃并且过滤。用76kg醋酸正丁酯洗涤滤饼两次。在60～70℃下干燥之后留下43.8kg作为浅黄色固体的(3-氟吡啶-4-基)-(3-甲基吲哚-1-基)-丙胺盐酸盐(77.3％)。
熔点219℃(DSC，加热速率5℃/分钟，HCl损失并分解)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，TMS)[δ，ppm]：0.9(t，3H，CH3)、1.7(m，2H，CH2)、2.5(m，3H，CH3)、4.0(dm，2H，CH2)、6.3(m，1H，芳族)、7.2(m，2H，芳族)、7.3(m，1H，芳族)、7.4(d，1H，芳族)、7.7(dd，1H，芳族)、8.2(d，1H，芳族)、8.9(d，1H，芳族)
MS(EI+，70eV)：283[M+，游离碱]，240[M+-C3H7]，130[3-甲基吲哚片段]，96[氟吡啶片段]
实施例15
4-氯-3-氟吡啶
在氮气下将2.5kg(25.8mol)3-氟吡啶、3.4kg(29.6mol，1.2当量)四甲基乙二胺(TMEDA)和20L甲基叔丁基醚(MTBE)装入30加仑Hastelloy反应器。将该溶液冷却至-50℃。在24分钟内加入总共15.5L(12.6L，29.6mol，1.15当量)的1.9M二异丙基氨化锂(LDA)溶液(庚烷/THF/乙基苯)，同时保持-40至-48℃的温度。在-44至-48℃下将该浅褐色悬浮液搅拌50分钟。在48分钟内加入7kg(29.6mol，1.15当量)六氯乙烷于20L MTBE中的溶液，同时保持-40至-46℃的温度。在-40℃下搅拌20分钟后将反应加热至0℃，然后骤冷入含有54L冷水的反应器。在20～25℃下搅拌20分钟后，通过硅藻土过滤该混合物以使得微小的乳液破裂。分离所述层。用5L MTBE萃取水层。将有机层合并，然后用数份(1×21L，3×13L)的2N HCl萃取。将酸性水相合并，用16L MTBE分隔，然后通过加入6.5kg 50％的NaOH而碱化至pH 6.19，同时保持15～20℃的温度。分离所述层。用10L MTBE萃取水相。在3.0kg硫酸钠上将合并的有机相干燥、然后过滤并且浓缩(56℃，在大部分浓缩期间为575毫巴，对于最终浓缩则为400毫巴)，得到3.7kg作为褐色液体的4-氯-3-氟吡啶，通过NMR对于31.2％的溶剂校正为2.4kg，通过HPLC纯度为95.5％，产率为70.2％。
实施例16
(3-氟吡啶-4-基)-(3-甲基吲哚-1-基)-丙胺盐酸盐
制备510g(4.5mol)叔丁醇钾于1190g NMP中的溶液，在20℃下搅拌该悬浮液直到获得清澈溶液(溶液A)。
制备154.1g(769mmol，94％纯度)3-甲基-N-丙基-1H-吲哚-1-胺、112.7g(846mmol，99％纯度)4-氯-3-氟吡啶和622g NMP的溶液(溶液B)。
将950g溶液A装入回路系统，其与连续式搅拌釜反应器(CSTR)和带有环形泵的静态混合器相连。将该回路系统冷却至-15℃。开始将溶液A装入CSTR并且从静态混合器中装入溶液B，在温度控制(-15℃)下加入两种溶液53分钟。在加入期间将CSTR中的体积保持恒定在约360mL。用247g水将反应混合物骤冷。在进料结束后将回路系统排空并且用951g水洗涤该系统。将另外的1224g水加入到所述洗涤物和骤冷的反应溶液中。用380g正庚烷萃取水相4次。用771g水和45.4g HCl(37％)的溶液萃取所得的正庚烷相两次。向所得的水相中加入131g NaOH(33％)并且用680g醋酸正丁酯萃取两次。用775g水将所得的醋酸正丁酯相洗涤一次。加入79.6g HCl(37％)并且使用Dean-Stark阱在真空下将所得的混合物蒸馏，直到不再移出水。当产物开始结晶时将反应混合物冷却至5℃，并且过滤产物。在盘式干燥器中在真空下干燥。这样产生164.4g 3-氟吡啶-4-基-(3-甲基吲哚-1-基)-丙胺盐酸盐(产率71％)。
实施例17
N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺
制备26.8kg(239mol)叔丁醇钾(KOtBu)于50kg N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的溶液。另外制备13.8kg(120mol)羟胺-O-磺酸(HOSA)于7lkg NMP中的溶液，并且在获得清澈液体之后将HOSA溶液冷却至10℃。
制备6.4kg(54.6mol)吲哚于25kg NMP中的溶液。在180分钟内将如上制备的HOSA和KOtBu溶液同时以及成比例地通过质量流量计加入到该溶液中，并且将反应混合物保持在15℃。在加入结束之后向所得的深褐色悬浮液中加入4.3L(239mol)水、9.7kg(161.5mol)醋酸(100％)和5.3kg(91.3mol)丙醛。在20℃下搅拌该混合物约1小时直到反应结束。然后通过加入180L水和21kg正庚烷而处理反应混合物。不需要的盐从反应混合物中沉淀。过滤所得的悬浮液并且使得所述相分离。再次用21kg正庚烷萃取水相4次。用45L水洗涤合并的有机相两次。将所得的褐色庚烷溶液蒸发至15～25％的溶液。这样产生6.3～7.0kg作为褐色液体的N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺(对于19.7～24.1％分析校正的产率为67～74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)[δ，ppm]：1.19(t，3H，CH3)、2.48(m，2H，CH2)、6.60(d，1H，芳族)、7.08(t，1H，芳族)、7.22(t，1H，芳族)、7.57(d，1H，芳族)、7.61(d，1H，芳族)、8.03(d，1H，芳族)、8.19(t，1H，NCH)
MS(ES+)：173[M++H]，117[M+-NC3H6]
实施例18
N-丙基-1H-吲哚-1-胺
制备0.83kg(21.9mol)硼氢化钠于16.6kg NMP中的溶液。加入31.9kg
N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺作为于正庚烷(36.5mol)中的19.7％溶液和另外的7.7kg正庚烷。制备1.32kg(21.9mol)冰醋酸于2.8kg正庚烷中的溶液。在约30分钟内于30℃下使用泵将所述醋酸溶液加入到硼氢化钠溶液中。将立即出现氢气放出。用2kg正庚烷洗涤泵。在30℃下搅拌该反应混合物直到反应结束(约1小时)。通过加入20L水而处理反应混合物。在加入水期间没有观察到发泡或者仅仅观察到最少的发泡。搅拌该混合物过夜并且使得所述相分离。将0.9kgHCl(30％)和3.4kg水加入到正庚烷相中，检验pH是否低于1。如果必要，则加入附加量的HCl以调节pH约为1。将该混合物加热至75℃的内部温度达约2小时。将该混合物冷却至25℃以控制放出的残余氢气。如果不再有残余氢气放出，则加入附加的20.3kg水并且用NaOH(33％)调节pH至＞7的水平。使得所述相分离并且用20.3kg水洗涤正庚烷相。将正庚烷相蒸发至干燥。这样产生5.84kg作为褐色液体的N-丙基-1H-吲哚-1-胺(82.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)[δ，ppm]：0.91(t，3H，CH3)、1.35(m，2H，CH2)、3.00(m，2H，CH2)、6.33(d，1H，芳族)、6.43(t，1H，NH)、7.12(t，1H，芳族)、6.98(t，1H，芳族)、7.35(d，H，芳族)、7.46(d，1H，芳族)、7.50(d，1H，芳族)
MS(ES+)：175[M++H]
实施例19
吲哚-1-基-丙基-吡啶-4-基-胺盐酸盐
制备12.4kg(110.7mol)叔丁醇钾于23.6kg NMP中的溶液，在20℃下搅拌该悬浮液直到获得清澈溶液(溶液A)。
制备5.84kg)27.7mol，分析结果82.6％)N-丙基-1H-吲哚-1-胺和4.36kg(29.1mol)4-氯吡啶盐酸盐于15kg NMP中的第二溶液(溶液B)。
将溶液A加入溶液B中，同时将温度保持在20℃。搅拌1小时并检验反应的完成。在135kg水中将所述反应混合物骤冷。用HCl(30％)将所述溶液的pH值调节至约2并且用20kg正庚烷萃取两次。去除有机层。用NaOH(33％)将水层的pH值调节至12并且用16kg醋酸正丁酯萃取两次。去除水层。用23kg水洗涤有机层。在20℃下将10.8kg甲醇HCl(29.9mol，分析结果10.1％)加入有机层。在结晶后将该混合物冷却至5℃，过滤产物并且用醋酸正丁酯洗涤。在盘式干燥器中于真空、80℃下干燥。这将产生5.8kg作为白色至米色固体的吲哚-1-基-丙基-吡啶-4-基-胺氯化氢(产率73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)[δ，ppm]：0.94(t，3H，CH3)、1.62(m，2H，CH2)、4.05(dm，2H，CH2)、6.74(d，1H，芳族)、7.19(m，1H，芳族)、7.28(m，1H，芳族)、7.30(d，1H，芳族)、5.8～7.6(sv br，2H，芳族)、7.63(d，1H，芳族)、7.70(d，1H，芳族)、8.43(d br，2H，芳族)、15.2(s br，1H，NH+)
MS(ES+)：252[M++H，游离碱]
下面的实施例阐述了通过按照EP0249452中所述的步骤获得的N-胺化产物。
比较例1
1H-吲哚-1-胺
制备3.3g(对于97％的纯度校正为3.2g)羟胺-O-磺酸(HOSA)于7.7g水中的溶液并且冷却至0～5℃。将10.0g吲哚和50.0g水装入胺化容器。然后在120分钟内将HOSA/水溶液和7.3mL 30％的NaOH溶液同时计量到胺化容器中，同时保持20～25℃的反应温度。HPLC分析表明没有形成1H-吲哚-1-胺。
尽管已经通过某些在前的实施例阐述了本发明，但不认为由此限制了本发明；相反，本发明包括了如上文中所披露的一般范围。在不偏离其精神和范围的情况下可以作出多种变换方案和实施方案。

Claims (55)

1.一种制备式II化合物的方法，
其包括以下步骤：
(a)在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸溶液；
(b)在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液；
(c)在合适的有机溶剂中制备式I化合物的溶液；
Figure A2004800357900002C2
(d)在合适的反应温度下将来自所述步骤(a)的所述溶液和来自所述步骤(b)的所述溶液与装在合适的反应容器中的来自步骤(c)的所述溶液同时以及成比例地接触，从而以高纯度和高产率提供所述式(II)化合物；
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C5-C8环；和
m为1或2。
2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a)和(b)中的所述溶剂是非质子溶剂。
3.根据权利要求2的方法，其中所述非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(b)中的所述碱是有机碱。
7.根据权利要求6的方法，其中所述碱的pKa值至少大约与吲哚的相同。
8.根据权利要求6的方法，其中所述有机碱是碱金属醇盐。
9.根据权利要求8的方法，其中所述碱金属醇盐选自：甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯和叔丁醇铯。
10.根据权利要求8的方法，其中所述碱金属醇盐是叔丁醇钾。
11.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(c)中的所述溶剂是非质子溶剂。
12.根据权利要求11的方法，其中所述非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
13.根据权利要求11的方法，其中所述非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
14.根据权利要求11的方法，其中所述非质子溶剂是二甲基乙酰胺。
15.根据权利要求1的方法，其中所述反应温度为约-5℃至约40℃。
16.根据权利要求1的方法，其中所述反应温度为约0℃至约25℃。
17.根据权利要求1的方法，其中相对于所述式I化合物，所述碱以约1mol～约10mol的量存在。
18.根据权利要求1的方法，其中相对于所述式I化合物，所述碱以约3mol～约6mol的量存在。
19.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(d)中的所述接触通过静态混合进行。
20.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(d)中的所述接触通过连续式反应器进行。
21.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(d)中的所述接触在间歇式反应器中进行。
22.根据权利要求1的方法，其中R和R1是氢和R2是甲基。
23.根据权利要求1的方法，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成苯环。
24.一种制备式II化合物的方法，
其包括以下步骤：
(a)在合适的有机溶剂中制备羟胺-O-磺酸和式I化合物的溶液；
Figure A2004800357900004C2
(b)在合适的有机溶剂中制备合适碱的溶液；
(c)在合适的反应温度下将来自所述步骤(a)的所述溶液与来自所述步骤(b)的所述溶液同时以及成比例地接触，从而以高纯度和高产率提供所述式(II)化合物；
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C5-C8环；和
m为1或2。
25.一种制备式IV化合物的方法，
该方法包括：
在合适的反应温度下将于合适有机溶剂中的羟胺-O-磺酸溶液和于合适有机溶剂中的合适的碱溶液同时以及成比例地加入到于合适有机溶剂中的式I化合物的溶液中以提供式(II)化合物，其中所述式(I)化合物被装在合适的反应容器中，
Figure A2004800357900005C2
以及将所述式(II)化合物在所述反应容器中与式(III)化合物反应以提供式(IV)化合物，
Figure A2004800357900006C1
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R3和R4相同或不同并且彼此独立地选自氢或C1-C4烷基；和m为1或2。
26.根据权利要求25的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂。
27.根据权利要求26的方法，其中所述非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
28.根据权利要求26的方法，其中所述非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
29.根据权利要求26的方法，其中所述非质子溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
30.根据权利要求25的方法，其中所述碱是有机碱。
31.根据权利要求30的方法，其中所述有机碱是碱金属醇盐。
32.根据权利要求31的方法，其中所述碱金属醇盐选自：甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、甲醇铯、乙醇铯、异丙醇铯和叔丁醇铯。
33.根据权利要求31的方法，其中所述碱金属醇盐是叔丁醇钾。
34.根据权利要求25的方法，其中所述反应温度为约-5℃至约40℃。
35.根据权利要求25的方法，其中所述反应温度为约0℃至约25℃。
36.根据权利要求25的方法，其中相对于所述式I化合物，所述碱以约1mol～约10mol的量存在。
37.根据权利要求25的方法，其中相对于所述式I化合物，所述碱以约3mol～约6mol的量存在。
38.根据权利要求25的方法，其中R、R1和R4是氢，R2是甲基，和R3是乙基。
39.一种制备式VI化合物或其合适的盐的方法，
Figure A2004800357900007C1
其包括以下步骤：
(a)在合适的反应温度下将于合适有机溶剂中的羟胺-O-磺酸溶液和于合适有机溶剂中的合适碱溶液同时以及成比例地加入到于合适有机溶剂中的式I化合物的溶液中以提供式(II)化合物，其中所述的式(I)化合物被装在合适的反应容器中，
Figure A2004800357900007C2
以及将所述式(II)化合物在所述反应容器中与式(III)化合物反应以提供式(IV)化合物；
(b)将所述式(IV)化合物与合适的还原剂反应以提供式(V)化合物；
Figure A2004800357900008C2
(c)在合适的有机溶剂中于合适的碱存在下将所述式(V)化合物与式(VII)化合物
反应以提供式(VI)化合物，任选地将其与合适的无机酸反应以提供式(VI)化合物的盐；
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为14的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；或者
R3和R4相同或不同并且彼此独立地选自氢或C1-C4烷基；和m为1或2；
R5是氢、硝基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷酰基氨基、苯基-C1-4烷酰基氨基、苯基羰基氨基、烷基氨基或苯基-C1-4烷基氨基；
X是卤素；
m和n为1或2，p为0或1。
40.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(b)中的所述还原剂是硼氢化钠。
41.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(b)中的所述反应在合适的有机溶剂中进行。
42.根据权利要求41的方法，其中所述溶剂是非质子极性溶剂。
43.根据权利要求41的方法，其中所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、庚烷、己烷、甲苯、石油醚或其混合物。
44.根据权利要求41的方法，其中所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮或者N-甲基吡咯烷酮和正庚烷的混合物。
45.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(a)中的所述反应温度为约-70℃至约150℃。
46.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(a)中的所述反应温度为约-20℃至约15℃。
47.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(c)中的所述碱是叔丁醇钾。
48.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(c)通过静态混合器进行。
49.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(c)在连续式搅拌釜反应器中进行。
50.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(c)在间歇式反应器中进行。
51.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(c)在微反应器中进行。
52.根据权利要求39的方法，其中所述步骤(c)在与回路系统中的静态混合器组合的连续式搅拌釜反应器中进行。
53.一种式(IV)化合物或其对映体、立体异构体或混合物、其互变异构体或者其药物可接受的盐、溶剂化物或衍生物：
Figure A2004800357900010C1
其中
R是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；
R1和R2相同或不同并且彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基或者式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n为1～4的整数，x为0～8的整数，y为1～9的整数，并且x和y的总和为2n+1；或者
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C5-C8环；
R3和R4相同或不同并且彼此独立地选自氢或C1-C4烷基；和m为1或2；
条件是当R和R3是氢时，R4不是氢或甲基。
54.根据权利要求53的化合物，其中R、R1和R3是氢，R2是甲基。
55.根据权利要求53的化合物，其选自以下物质：
3-甲基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
5-苄氧基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；
5-甲氧基-N-(丙叉基)-1H-吲哚-1-胺；和
N-(丙叉基)-1H-咔唑-1-胺。
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