CN107814797B - 消旋吡喹胺的回收制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种消旋吡喹胺‑1的回收制备方法，即将废弃物料S‑吡喹胺中间体‑1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体‑1。

本发明通过将不需要的构型吡喹胺S‑1高收率高效、操作便捷地、充分回收利用得到的消旋体化合物1，在再被利用通过拆分法制备左旋吡喹酮，从而能够变废为宝，极大地节省左旋吡喹酮的生成成本。

Description

消旋吡喹胺的回收制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及抗虫药-左旋吡喹酮的制药中间体-消旋吡喹胺的回收制备方法。

背景技术

吡喹酮(Praziquantel)是一种广谱性抗寄生虫病药物，适用于日本血吸虫病、埃及血吸虫病、曼氏血吸虫病、并殖吸虫病(肺吸虫病)、华支睾吸虫病、包虫病、囊虫病、孟氏裂头蚴病、姜片虫病、缔虫病等的治疗，尤其适用于日本血吸虫病和华支睾吸虫病的治疗。1980年在德国率先以商品名称“Cesol”上市后，很快成为治疗蠕虫病的首选药物。

消旋体吡喹酮剂量大，不良反应明显。文献报道，左旋吡喹酮(R-3)是杀虫的有效成分，疗效优于消旋体，而右旋吡喹酮(S-3)则几乎无效，且具有一定毒副作用。左旋吡喹酮具有剂量小、疗效较高和不良反应较轻等优点。

目前，科学界对左旋吡喹酮的合成进行了深入研究，主要存在的问题是成本居高不下，无法工业化生产。因此，开发左旋吡喹酮具有重要的经济和社会效益。

根据文献报道，左旋吡喹酮的合成主要分为两类方法：

(1)手性不对称合成其唯一的手性中心，该法使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，总收率低，成本较高，无法工业化生产。

例如，文献Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)，p1415-1419报道了的合成左旋吡喹酮的方法主要是使用了Noyori手性催化剂来构建手性中心，具体地，采用Bischler–Napieralski反应构建3,4-二氢异喹啉环，然后使用Noyori催化剂不对称催化还原亚胺，建立手性中心。该步关键使用到昂贵的手性催化剂，反应收率仅为52％，光学纯度仅为62％ee。且该路线总收率偏低，原料成本高，难以规模化生产，具体合成参考以下路线一。

文献Journal of Chemical Research；nb.3；(2004)；p186-187报道的方法为：先引入手性辅基(R)-对甲苯亚磺酰基，再通过Pictet–Spengler反应构建四氢异喹啉环，从而诱导出手性中心。该步关键使用到相对较贵的手性辅基试剂(1S,2R,5S)-(+)-薄荷基(R)-对甲苯亚磺酸盐，且反应需在-78℃下进行，收率仅为63％。因此，该路线总收率偏低，约20％，原料成本高，反应条件苛刻，难以规模化生产。

文献Tetrahedron,；70(2014)；p3864-3870报道的方法为：使用廉价的苯丙氨酸为原料，通过环合反应诱导出手性中心。其中，最后一步脱羧反应操作繁琐，反应条件较为苛刻，产品杂质多，需柱层析纯化，总收率仅为20％。

综上看来，通过手性不对称合成来构建左旋吡喹酮的关键手性中心，要么是在合成方法中使用昂贵手性催化剂或者手性辅基，要么是手性诱导不对称合成构建，路线冗长，反应条件严苛，中间体纯化麻烦，总收率低，总生产成本较高，无法实现工业化大量生产。

(2)手性拆分，即对关键中间体(如吡喹胺1)用酒石酸酯衍生物L-(-)-DBTA进行拆分，获得制备左旋吡喹酮所需要的手性中心的R-1。再就R-1的仲胺氨基进行环己基甲酰化得到左旋吡喹酮(R-3)，见以下路线二。

对消旋吡喹胺1的合成，在先前的文献中已有很多报道，这些文献多涉及了消旋吡喹酮的全合成工艺。

例如：德国专利DE 2504250,DE 2508947报道的路线：以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解五步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线三。该方法工艺成熟、原料易得、成本较低。该方法曾是国内外广泛采用的吡喹酮工业生产方法。

另外，文献Journal of Heterocyclc Chemistry vol23(1986)p189-190则报道了：以廉价的N-苄基亚氨基二乙酸和β-苯乙胺为原料，经环合、还原、再环合、氢化脱苄四步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线四。此方法原料易得，反应条件温和，步骤不长，环境友好，易于规模化生产。

文献Tetrahedron vol.54nb.26(1998)7395报道的路线：以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料，经酰化、取代、环合三步反应制得消旋吡喹胺；见以下路线五。该方法原料价廉易得，工艺简单，环境友好，合成步骤少，总收率高，成本低，易于工业化生产。

就上述拆分法制备左旋吡喹酮，会损失消旋体中的50％的不需要的构型吡喹胺S-1的关键中间体，从而导致成本大幅上升。

另外，就四氢异喹啉衍生物的消旋，部分文献还报道氧化-还原分两步反应进行消旋的方法，即先用氧化剂如次氯酸钠、三氯异氰尿酸或者金属催化氧化等将四氢异喹啉的仲胺氧化，使四氢异喹啉转化成二氢异喹啉，然后再还原。这样操作繁琐，收率偏低，特别是氧化反应，生成杂质较多。

例如：文献Organic Process Research&Development vol.11 nb.3(2007)642报道了铱催化剂[IrCl₂Cp*]₂，并用于四氢异喹啉衍生物的消旋。该方法在敞口环境下进行，经历了一个二氢异喹啉中间态，但是，所用催化剂昂贵，且无法避免四氢异喹啉衍生物的芳构化生成异喹啉，导致收率偏低。

Scheme 1.Dehydtogenation and racemisation of(1S)-6，7-dimethoxy-l-methyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline using[IrCl₂Cp＊]₂catalyst 1a

本发明目标在于：将丢弃的S构型的吡喹胺重新废物利用，将其消旋化，并将得到消旋的吡喹胺用于拆分法合成左旋吡喹酮；从而提高目标产物的收率，最大限度的降低了左旋吡喹酮的生产成本。

发明内容

本发明旨在提供一种将丢弃的S构型的吡喹胺重新废物利用的消旋化方法。

本发明人课题组为此进行了多方面深入的研究：首先，对吡喹胺S-1采用有机化学理论上常规的消旋化方法，譬如酸、碱或者加热的作用下消旋，但是我们尝试数次之后都无法获得消旋化的产物，而剧烈的条件导致了吡喹胺S-1分解破坏生成其他杂质。无数次的实验证明，常规消旋化方法无法应用于S构型吡喹胺的消旋化工艺。

经过深入的研究，本发明人大胆地创新，并成功开发出消旋吡喹胺的回收制备方法。

本发明使用拆分吡喹胺-1的方法来制备左旋吡喹酮(R-3)所丢弃的S-吡喹胺-1作为起始原料，在催化剂和一定压力的氢气存在下制备得到消旋吡喹胺-1。而消旋体的吡喹胺-1用于拆分法合成左旋吡喹酮，从而建立一种有效的循环拆分合成手性吡喹酮，使不需要的构型吡喹胺S-1得到充分回收利用，能够最大限度的降低了左旋吡喹酮的生产成本。

因此，更具体地，一方面，本发明提供了一种回收法制备消旋体的吡喹胺中间体-1的方法，即将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1。

化合物1为消旋体的吡喹胺，而S-1则为拆分合成左旋吡喹酮丢弃的非所需构型吡喹胺中间体。

在本发明的回收法制备消旋吡喹胺-1的方法中，所述将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1。

其中，所述催化剂选自Raney-Ni、Ru/C、Pt/C、Pd/C等常见金属催化剂。所述催化剂优选Pt/C、Raney-Ni、Pd/C。所述催化剂最优选Pd/C。

其中，所述溶剂选自以下：醚类溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯、二氯苯；烃类或者卤代烃类溶剂选自正庚烷、正辛烷、十氢萘、二氯乙烷；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；酮类溶剂选自2-丁酮、甲基异基酮；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇；其他溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。所述溶剂进一步优选为甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇。

其中，所述的反应温度80-200℃，优选120-150℃。

其中，所述的氢气压力1-50atm，优选5-30atm。

在上述最优方案中，优选地，所述方法采用甲苯作为溶剂，选用Pd/C作为催化剂，反应温度为130-150℃，氢气压力10-25atm。

以上优选的实施方式可以自由组合，从而得到本发明各种优选的实施方式。

本发明优势在于，通过不需要的构型吡喹胺S-1高收率高效、操作便捷地、充分回收利用得到的消旋体化合物1，在再被利用通过拆分法制备左旋吡喹酮。从而能够变废为宝，极大地节省左旋吡喹酮的生成成本。相对于文献Organic Process Research&Development vol.11 nb.3(2007)642；本发明涉及的起始原料吡喹胺S-1，结构非常特殊，四氢异喹啉环上的仲氨基被酰基所保护，禁止了此处氨基参与氧化反应，从而阻断了二氢异喹啉中间态和异喹啉的生成过程，因此无法应用上述常规的氧化还原方法进行消旋。

附图说明

图1显示了购买获得的消旋吡喹胺-1(对照品)的手性HPLC图。

图2显示了S构型的吡喹胺S-1原料的手性HPLC图。

图3显示了实施例5制备得到消旋吡喹胺1产物的手性HPLC图。

具体实施方式

通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂，均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

在下述制备实施例中，核磁共振由Varian Inova型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm。

对于消旋的吡喹胺1，S构型吡喹胺S-1，R构型吡喹胺R-1的构型含量检测通过以下手性HPLC方法。

采用手性HPLC分析方法：

色谱柱：250mm×4.6mm，

IC-3，3μm；

紫外检测器波长：210nm；

流速：0.4mL/min；

柱温：30℃；

流动相：正己烷(含0.1％的二乙胺):异丙醇＝30:70。

购买获得的消旋吡喹胺-1(对照品)的HPLC图谱如图1所示，其中横坐标为时间(单位min)，纵坐标为mAU峰高度：

从图1中得出，S-1保留时间34.51min，含量50.65％；R-1保留时间30.31min，含量49.35％。

本发明实施例采用的通过拆分法制备左旋吡喹酮后，废弃的S构型的吡喹胺中间体S-1；其是本发明起始原料。

S构型的吡喹胺S-1原料的HPLC图谱如图2所示：其中横坐标为时间(单位min)，纵坐标为mAU峰高度：

从图2中得出，S-1保留时间34.61min，含量99.66％；R-1保留时间31.13min，含量0.34％。

按照本发明消旋化方法，将S构型的吡喹胺S-1转化成消旋吡喹胺1产物的典型 HPLC图谱如图3所示：其中横坐标为时间(单位min)，纵坐标为mAU峰高度：

其中：S-1保留时间33.84min，含量50.18％；R-1保留时间29.68min，含量49.82％。

图3是由实施例5制备得到消旋吡喹胺1产物，所测试的手性HPLC图谱，以确认产物的消旋化程度。

实施例1-12制备得到消旋吡喹胺1产物，经上述手性HPLC图谱测试，表明，产物的消旋化程度与实施例5制备得到的产物的消旋化程度也一致；因此，本文中不一一列出手性HPLC测试图谱。

实施例1-12中制备得到的消旋化吡喹酮产物-1，测试了消旋体的HPLC纯度。测试方法如下：

消旋体纯度由一般的非手性柱测试，分析方法如下：

色谱柱：150mm×4.6mm，XBridge C18，3.5μm；

紫外检测器波长：210nm；

流速：1.0mL/min；

柱温：35℃；

流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的混合溶剂

采用梯度洗脱方式，详细见下表：

时间(min)	乙腈(％)	0.1％三氟乙酸水溶液(％)
			0	5	95
3	5	95
			8	20	80
20	70	30
			24	70	30
24.1	5	95
			30	5	95

注：0.1％三氟乙酸水溶液的配置：向1L水加入1mL三氟乙酸。

实施例1

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml甲苯混合，5atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度95％。mp 116.7-117.4℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.26–7.11(m,4H),4.88(ddd,J＝12.5,5.1,2.6Hz,1H),4.80(dd,J＝10.0,4.6Hz,1H),3.74(ddd,J＝13.0,4.7,1.2Hz,1H),3.61(dd,J＝57.1,17.4Hz,2H),3.04–2.71(m,4H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝167.30,134.98,134.25,129.40,127.04,126.64,124.71,56.89,50.08,49.85,38.82,28.84.MS(ESI)m/z:203.1([M+1]⁺),241.1([M+K]⁺).HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₂H₁₄N₂O[M+H]⁺:203.1179,found203.1180.

实施例2

5g S-吡喹胺(S-1)，0.25g钯碳和50ml甲苯混合，5atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度95％。

实施例3

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml甲苯混合，10atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度95％。

实施例4

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml甲苯混合，20atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度95％。

实施例5

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml甲苯混合，30atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度95％。

实施例6

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml甲苯混合，20atm H₂下140℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度92％。

实施例7

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml甲苯混合，20atm H₂下150℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度91％。

实施例8

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml二甲苯混合，20atm H₂下140℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度92％。

实施例9

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml异丙醇混合，30atm H₂下140℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度92％。

实施例10

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g钯碳和50ml乙醇混合，30atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度95％。

实施例11

5g S-吡喹胺(S-1)，0.5g铂碳和50ml甲苯混合，20atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度92％。

实施例12

5g S-吡喹胺(S-1)，2.5雷尼镍和50ml甲苯混合，20atm H₂下130℃加热反应48h，冷却，过滤，减压蒸除溶剂得目标产物，为白色固体5.0g，收率99％，HPLC纯度85％。

对比实施例13-17

采用有机化学理论及实验中常规的消旋化方法，例如酸、碱或者加热的作用下消旋，尝试对吡喹胺S-1进行消旋化处理；但是我们尝试数次之后都无法获得消旋化的产物，而剧烈的条件导致了吡喹胺S-1分解破坏生成其他杂质。无数次的实验证明，常规消旋化方法无法应用于S构型吡喹胺的消旋化工艺。

实施例13

100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(S-1，99％ee)，0.83g KOH，30ml DMSO，氮气保护下60℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，因此，该方法没有消旋化效果。

实施例14

100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(S-1，99％ee)，1.0g NaOCH₃，30ml甲醇，氮气保护下60℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，因此，该方法没有消旋化效果。

实施例15

100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(S-1，99％ee)，1.33g叔丁醇钾，30ml叔丁醇，氮气保护下60℃加热反应12h，冷却，大部分原料S-吡喹胺降解生成其他杂质。

实施例16

100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(S-1，99％ee)，2.5ml浓HCl，50ml水，70℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，且有部分原料降解生成杂质，因此，该方法没有消旋化效果。

实施例17

100ml反应瓶中依次加入2.0g S-吡喹胺(S-1，99％ee)，2.2g浓H₂SO₄，50ml水，70℃加热反应24h，冷却，取样经手性HPLC分析显示S-吡喹胺的光学纯度仍为99％ee，且有部分原料降解生成杂质，因此，该方法没有消旋化效果。

Claims (6)

1.一种消旋吡喹胺-1的回收制备方法，即将废弃物料S-吡喹胺中间体-1作为起始原料溶于溶剂中，在催化剂和一定压力的氢气的存在下，在适当温度下反应，制备得到消旋体的吡喹胺中间体-1

所述方法的反应温度80-200℃；

所述催化剂选自Raney-Ni、Ru/C、Pt/C和Pd/C；

所述方法中，所述溶剂选自醚类溶剂、芳香烃类溶剂、烃类或者卤代烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂和非质子极性溶剂；

所述方法中，所述氢气压力1-50atm；

所述醚类溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和环戊基甲醚；芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、对甲基异丙基苯、硝基苯、氯苯和二氯苯；烃类或卤代烃类溶剂选自正庚烷、正辛烷、十氢萘和二氯乙烷；酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；酮类溶剂选自2-丁酮和甲基异基酮；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇和异丁醇；非质子极性溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。

2.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法中，所述催化剂选自Pt/C、Raney-Ni、Pd/C。

3.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、乙醇、异丙醇。

4.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述氢气压力为5-30atm。

5.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法的反应温度为120-150℃。

6.如权利要求1所述消旋吡喹胺-1的回收制备方法，其特征在于：所述方法采用甲苯作为溶剂，选用Pd/C作为催化剂，反应温度为130-150℃，氢气压力10-25atm。

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