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CN1391475A - 酮替芬的旋光异构体及其治疗学上的活性代谢产物 - Google Patents

酮替芬的旋光异构体及其治疗学上的活性代谢产物 Download PDF

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CN1391475A
CN1391475A CN00815422A CN00815422A CN1391475A CN 1391475 A CN1391475 A CN 1391475A CN 00815422 A CN00815422 A CN 00815422A CN 00815422 A CN00815422 A CN 00815422A CN 1391475 A CN1391475 A CN 1391475A
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G·E·赖特
J·L·陈
A·T·马约利
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Abstract

外消旋去甲酮替芬、外消旋10－羟基－酮替芬、外消旋10－羟基－去甲－酮替芬以及酮替芬、去甲酮替芬、10－羟基－酮替芬、10－羟基－去甲酮替芬的旋光异构体被发现具有抗过敏和抗炎作用同时避免酮替芬严重的剂量限制的镇静副作用。

Description

酮替芬的旋光异构体及其治疗学上的活性代谢产物
                      技术领域
本发明涉及通过采用去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬、10-羟基-去甲酮替芬，或者酮替芬、去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬、10-羟基-去甲酮替芬的旋光异构体，以及它们的药学上可接受的盐和溶剂合物治疗炎症及过敏性疾病的方法。更具体地说，本发明涉及治疗肺部疾病(例如哮喘、支气管炎)和皮肤病(例如荨麻疹和特应性皮炎)，及胃肠道疾病(例如胃刺激(irritation)和肠炎)的方法，同时避免出现通常与抗组胺药相关的镇静及心血管副作用。在另一个实施方案中，发现去甲酮替芬和去甲酮替芬的旋光异构体特别有益于治疗眼病如结膜炎和角膜炎。
                      发明背景
本发明特别涉及抗炎及抗过敏化合物，它在多种疾病中具有治疗用途，最重要的是对于患有肺部疾病，包括哮喘和支气管炎，患有皮肤病，包括荨麻疹和特应性皮炎以及患有胃肠道疾病，包括胃刺激和肠炎的患者。
本发明描述的化合物是酮替芬(4-(1-甲基-4-亚哌啶基(piperidyline))-4H-苯并(4，5)环庚三烯并(1，2-b)-噻吩-10-酮)的代谢产物。酮替芬由于涉及严重的镇静副作用，因而该化合物的治疗用途有限。
酮替芬在体内沿着多种途径代谢：
代谢产物去甲酮替芬(又称去甲-酮替芬)由酮替芬去甲基化而形成：
Figure A0081542200062
代谢产物10-羟基-酮替芬和10-羟基-去甲酮替芬分别通过酮替芬和去甲酮替芬分子的还原反应而形成。
       10-羟基-酮替芬                               10-羟基-去甲酮替芬
酮替芬给药后在体内还形成酮替芬的其它代谢产物。那就是，酮替芬分子可以经受N-葡萄糖醛酸化反应(glucuronidation)并被转化为酮替芬N-氧化物。该羟基化异构体可被进一步代谢成10-羟基-glucuronidates。还可能形成其它代谢产物，在不同种群中的代谢途径是不同的并且婴儿和成人之间也可能有差异。
就我们所知，未见已经发表的去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬或10-羟基-去甲酮替芬的外消旋体或异构体的药理学研究。Polivka等描述了酮替芬的异构体的药理学性质：4H-苯并(4，5)环庚三烯并(1，2-b)噻吩以及苯噻啶和酮替芬的9，10-二氢锍-衍生物的类似物；酮替芬的手性：酮替芬的2-溴衍生物的合成。Collect.Czech.Chem.Commun.1989，54，2443-2469。
                      发明概述
目前酮替芬的异构体已经被合成并进行了体内及体外药理学研究。酮替芬的各种代谢产物也已被合成并进行了药理学研究。已经发现外消旋的去甲酮替芬的抗组胺作用在性质上与外消旋的酮替芬抗组胺作用类似。因此酮替芬和去甲酮替芬都是具有不同程度的组胺H-2拮抗活性的组胺H-1拮抗剂。然而，出人意料和重要的是，发现外消旋酮替芬与本发明描述的化合物之间的性质上的显著差异：本文描述的化合物没有酮替芬的严重的和剂量限制性的镇静活性。目前也已确认外消旋的去甲酮替芬，特别是其异构体具有强大的抗炎和抗组胺性质而镇静副作用很小或没有。同样地，已经发现酮替芬两种异构体基本上具有相同的抗组胺活性的同时，然而发现几乎全部的镇静副作用均来源于R(+)-酮替芬。代谢产物10-羟基-去甲酮替芬和10-羟基-酮替芬以及这两种化合物的异构体也发现能够抑制炎症及阻断组胺H-1受体，而所引起的镇静作用比酮替芬显著减少。
                        详细说明酮替芬、去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬和10-羟基-去甲酮替芬、它们
        的立体化学异构体及非对映体的化学合成
外消旋的酮替芬和去甲酮替芬按Waldvogel等(Helv.Chim.Acta59，866-877，1976)描述的方法制备，该文献通过参考结合到本说明书中。R-(+)-酮替芬和S-(-)-酮替芬分别通过以(-)-O，O’-二(对-甲苯甲酰基)-R-酒石酸和(+)-O，O’-二(对-甲苯甲酰基)-S-酒石酸使外消旋的酮替芬分步结晶而制备，如同Polivka等的(Collect.Czech.Chem.Commun.1989，54，2443-2469，1989)描述，该文献通过参考结合到本文中。
去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬和10-羟基-去甲酮替芬的旋光异构体的优选制备方法是分别由单一的酮替芬的R和S型对映体制备。一种要求保护的合成去甲酮替芬的新方法避免了Waldvogel等(1976)的能够导致产物外消旋化的严格的(strenuous)条件。其它方法包括采用手性形式(templates)的立体选择性合成、采用常规方法折分相应的外消旋体如以手性酸分步结晶非对映体的盐以及采用手性载体的层析法。
10-羟基衍生物是按Waldvogel等于1976年描述的方法催化还原相应的酮替芬对映体来制备的。必须注意到10-羟基-酮替芬具有另外的手性中心，并且获得酮替芬的相应的R和S对映体的非对映体。由于非对映异构体的溶解性及层析迁移率的差异而可以通过常规结晶或层析方法分离它们。或者，可以采用手性还原剂还原酮替芬的R和S型对映体而专属性(exclusively)制备(或在混合物中高度富集)所需的非对映体产物。绝对构型的表示
酮替芬和去甲酮替芬的对映体不含典型旋光异构体中的不对称碳原子。实际上，其对映体来源于七元环的受阻的互变现象导致的分子不对称性。(+)-酮替芬以R表示并由Polivka等于1989年在(+)-酮替芬-(-)-O，O’-二(对甲苯甲酰基)-R-酒石酸盐晶体结构的X-射线中发现。(-)-酮替芬以S表示。
在10-羟基酮替芬的衍生物中，存在另外的手性中心--10位碳原子，并且存在立体化学标准规则所定义的R和S两种构型。这些非对映体的命名来源于所还原的酮替芬对映体，其第一个字母R或S表示七元环的构型而第二个字母R或S表示10位碳原子的构型。(R)和(S)-去甲酮替芬和(R)和(S)-去甲酮替芬富马酸盐的合成(这些合成被概括在流程图中)
将(R)-4-(1-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并-(4，5)-环庚三烯并(1，2-b)噻吩-10-酮：无水碳酸钠(95.0mg，898μmol)，(+)-(R)-酮替芬(278mg，898μmol)，及氯化苄基三乙铵(BTEAC)(205mg，898μmol)于干燥烧瓶中合并并在高度真空下放置两天。然后在室温及氮气下，边搅拌边向混合物中加入新蒸馏的二氯甲烷(2mL)，继而加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(556μL，4.04mmol)。将双相反应混合物回流一小时，在冷却至室温后，通过加入饱和碳酸钠水溶液(7mL)使其猝灭。所得混合物以二氯甲烷(50mL)稀释，并将有机相分离，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发以及进行层析(SiO2，乙酸乙酯-石油醚20∶1至10∶1)。将氨基甲酸三氯乙酯中间体的相应部分合并、蒸干并在高度真空下放置得到279mg，66％的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，4.88-4.69(m，2H)，4.20(d，1H，J＝13.0Hz)，4.03-3.84(m，2H)，3.78(d，1H，J＝13.0Hz)，3.35-3.09(m，2H)，2.75-2.64(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.50-2.39(m，2H)。
(R)-4-(4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并-(4，5)-环庚三烯并(1，2-b)噻吩-10-酮((R)-去甲酮替芬)：在氮气下将镉粉(178mg，1.59mmol)和10％镉/铅合金(356mg，3.174mmol)加入到快速搅拌的氨基甲酸三氯乙酯(279mg，592μmol)的THF(5.5mL)溶液和乙酸铵水溶液(1M，3.0mL)的混合物中。2小时后，将混合物通过硅藻土过滤并以大量的二氯甲烷和水洗涤。用饱和碳酸钠水溶液碱化滤液，将有机层分离，以硫酸钠干燥，过滤，并蒸干得到粗品(R)-去甲酮替芬(157mg，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H，J＝5.2Hz)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，4.20(d，1H，J＝13.6Hz)，3.76(m，1H，J＝13.6Hz)，3.21-3.14(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.75-2.58(m，3H)，2.47-2.39(m，2H)。对映体的纯度以分析型手性HPLC测定(Merck Chiradex 5μm，流动相为95∶5 pH4.0的磷酸钠-乙腈，流速1mL/min，图纸速度0.3cm/min，254nm)：Rt13.0min，95％ee。
                 流程图
由(+)-(R)-酮替芬合成(R)-去甲酮替芬富马酸盐
由(-)-(S)-酮替芬合成(S)-去甲酮替芬富马酸盐
Figure A0081542200112
(R)-去甲酮替芬富马酸盐：使粗品(R)-去甲酮替芬(157mg，533μmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中并加入到富马酸(61.8mg，533μmol)的乙醇(2mL)溶液中。蒸发50％的溶剂后，收集(R)-去甲酮替芬富马酸盐晶体并以乙醇洗涤，高真空度干燥后得到117mg产物，57％：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.30-7.11(m，4H)，6.43(s，2H)，4.35(d，1H，J＝13.2Hz)，3.65(d，1H，J＝13.2Hz)，3.25-3.08(m，2H)，2.99-2.89(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.70-2.54(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.38-2.28(m，2H)。对映体的纯度以分析型手性HPLC测定(Merck Chiradex 5μm，流动相为95∶5的pH 4.0磷酸钠-乙腈，流速1mL/min，图纸速度0.3cm/min，254nm)：Rt13.0min，95％ee。
(S)-4-(1-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并-(4，5)-环庚三烯并(1，2-b)噻吩-10-酮：按照上述对(R)-对映体所述方法以类似产率获得(S)-对映体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，4.88-4.69(m，2H)，4.20(d，1H，J＝13.0Hz)，4.03-3.84(m，2H)，3.78(d，1H，J＝13.0Hz)，3.35-3.09(m，2H)，2.75-2.64(m，1H)，2.62-2.57(M，1H)，2.50-2.39(m，2H)。
(S)-4-(4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并-(4，5)-环庚三烯并(1，2-b)噻吩-10-酮：按照上述获得(R)-对映体所述方法，以类似产率获得(S)-对映体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H，J＝5.2Hz)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，4.20(d，1H，J＝13.6Hz)，3.76(d，1H，J＝13.6Hz)，3.21-3.14(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.75-2.58(m，3H)，2.47-2.39(m，2H)。对映体的纯度以分析型手性HPLC测定(Merck Chiradex 5μm，流动相为95∶5的pH4.0磷酸钠-乙腈，流速1mL/min，图纸速度0.3cm/min，254nm)：Rt 7.5min，95％ee。
(S)-去甲酮替芬富马酸盐：按照上述获得(R)-对映体所列步骤以类似产率获得(S)-对映体：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.30-7.11(m，4H)，6.43(s，2H)，4.35(d，1H，J＝13.2Hz)，3.65(d，1H，J＝13.2Hz)，3.25-3.08(m，2H)，2.99-2.89(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.70-2.54(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)。对映体的纯度以分析型手性HPLC测定(Merck Chiradex 5μm，流动相为95∶5的pH4.0磷酸钠-乙腈，流速1mL/min，图纸速度0.3cm/min，254nm)：Rt7.5min，95％ee。酮替芬、去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬、10-羟基-去甲酮替芬以及它
            们的旋光异构体的药理学研究
如上文所述，目前已经表明酮替芬的S-异构体和去甲酮替芬、10-羟基酮替芬和10-羟基去甲酮替芬的外消旋体和异构体具有有益的药理学作用，它在治疗疾病，例如过敏性疾病、肺部疾病、皮肤病及胃肠道疾病中是有用的，同时不引起酮替芬的严重副作用。下列实施例描述这些惊奇的发现。检测方法1：与组胺能受体(histaminergic)的结合
外消旋及异构体的实验化合物对组胺H1-受体的亲和力采用由Dini等(Agents and Actions，1991， 33：181-184)描述的3H-美吡拉敏结合分析法测定。简要地说，将来源于豚鼠小脑的膜与3H-美吡拉敏以及不同浓度的实验化合物一起孵育。放射活性配体与受体的特异性结合被定义为，在过量未标记的配体存在下测定时，总的结合与非特异性结合的差。结果以在化合物存在下的特异性结合的百分比表示。IC50值(抑制50％特异性结合所需的浓度)和Hill系数(nH)通过竞争性曲线的非线性回归确定。采用SigmaplotTM软件通过Hill方程(equation)曲线拟合而获得这些参数。检测方法2：体外抗组胺作用
从体重为400-600g的雄性豚鼠体内剖取支气管条或其它平滑肌组织。将组织悬浮于含如下组成(mM)的充氧缓冲液中：NaCl，133；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，0.6；NaH2PO4，1.3；NaHCO3，16.3；及葡萄糖，7.7，或类似组成的溶液中。使溶液保持在37.5℃。以Grass多道波动描记器(polygraph)的等长传感器(FT-10型)记录其收缩。
为评价各组织的活力并用作参照结构(frame)，首先记录各组织条在接触其中以KCl代替NaCl形成的浓度为137.7mM KCl的充氧缓冲液时的收缩。随后将其换回到标准充氧缓冲液中，然后接触浓度逐渐增加的组胺，使其分别接触每个浓度直到记录到峰反应值。然后，保留一条组织条不处理，其余各组织条以预先设定的时间段接触一种浓度的拮抗剂。最后，再次记录对增加浓度的组胺以及其后对接触137.7mM KCl的反应。检测方法3：对毒蕈碱受体的结合
在用杆状病毒感染以表达人重组毒蕈碱受体亚型的SF9细胞制备的膜上进行该实验。在与待测物及适当的放射配体孵育并洗涤后，采用市售的闪烁液，以液闪计数仪测定结合的放射活性。对各种受体的特异性放射配体的结合被定义为在存在过量的未标记配体下测定的总的结合与非特异性结合的差值。IC50值(抑制50％特异性结合所需的浓度)通过竞争性曲线的非线性回归分析确定。检测方法4：对支气管嗜酸性粒细胞聚集的抑制
在腹膜内注射变应原如PAF(血小板聚集因子)或小牛血清白蛋白致敏的豚鼠(400至600克)中测定对肺部嗜酸性粒细胞聚集的抑制作用。在预定的时间后，用巴比妥酸盐处死动物。暴露气管并插入导管。连续导入6×10ml改良的Tyrode氏溶液(组成：NaHCO311.9，NaCl136.9，KCl2.7，Na2HPO4 0.4，葡萄糖5.6，EDTA 19.8，明胶0.1％w/v；pH 7.4)缓冲的等份液并通过轻压肺部而吸入。液体回收总量通常超过80％。细胞悬液以低速离心(200G，10min)浓缩并将所得细胞沉淀再悬浮于1m1改良的Tyrode氏溶液中。将10μl细胞悬液稀释于90μl的Turk氏液中进行细胞总数计数。不同细胞计数通过甲醇(100％)固定涂片并以Leishman染色液染色。为区别细胞类型，在放大1000倍下对每片涂片至少为500个细胞的总数计数。药物作为持续的皮下注入物从植入的Alza微型泵(Alzet 2001或类似物)给予或经重复口服或重复胃肠外注射给予。检测方法5：皮肤抗炎作用
采用小鼠耳朵巴豆油炎症方法测定皮肤抗炎作用。该方法是以Tarrida，J等，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.(1996)18(4)：233-234和Blazzo等，Prostaglandins(1995)50：161-168中所述为基础的。简要地说，按5ml/kg腹膜内注射2mg/ml的各检测化合物的生理盐水溶液处理雄性小鼠(25-30g)。注射后三十分钟，将巴豆油(0，20μl 1.0％巴豆油的丙酮溶液)或丙酮(对照)对各小鼠双耳局部用药。在以巴豆油或丙酮用药期间固定动物然后将其放入笼内。在巴豆油或丙酮用药后的预定时间间隔点或之前，用氟烷麻醉各组动物并通过颈脱位处死动物。剖取耳朵并称重。以平均耳重对时间作图。对每个时间点上，总共4只动物中，用各化合物以及对照溶媒进行试验。检测方法6：对镇静副作用的研究
本项研究采用毒扁豆碱诱导的致死率测定。此测定是VILLANI等在美国专利4659716中报道的改进的镇静实验技术。简要地说，当将毒扁豆碱(1.9mg/kg，s.c.)给予按每个塑料笼(11cm×26cm×13cm)10只动物分组的小鼠时，产生90-100％的致死率。在毒扁豆碱给药前给予小鼠镇静剂，例如抗组胺镇静药可使小鼠受到保护并存活。在本研究中，在毒扁豆碱给药前60分钟口服给予试验化合物。计算毒扁豆碱给药30分钟后的存活数。
                    药用组合物
术语“药学上可接受的盐”或“它们的药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸制备的盐或溶剂合物。合适的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、pathothenic、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。富马酸氢盐是特别优选的。
本发明提供药用组合物，该组合物包括一种或一种以上的本发明化合物，与一种或一种以上的药学上可接受的载体共同配制。该药用组合物可以特别制备成适合口服给药、结膜滴注、舌下给药、胃肠外给药、透皮给药、直肠给药、颊内给药，或局部给药，或吸入或吹入粉末或喷雾给药的制剂。
本发明的药用组合物可以经口服、舌下、胃肠外、皮下、透皮、直肠内、颊内、局部、结膜滴注，或口腔或经鼻腔喷雾或气溶胶给予人或其它哺乳动物。术语“胃肠外”给药包括静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮内、皮下或关节内注射或输注。术语“透皮”包括采用能够促进或调节药物通过皮肤传送或吸收的各种装置(“贴片”等)。术语“局部”是指将含有药物的组合物应用于皮肤或粘膜上。
                    口服给药形式
用于口服给药的本发明药用组合物的固体剂型包括胶囊、颗粒剂、丸剂、粉剂及片剂。在这些固体剂型中，活性药物可以与一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠、磷酸二钙)、填料或膨胀剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸)、粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶)、保湿剂(例如甘油)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、崩解剂(例如琼脂-琼脂、碳酸钙、淀粉、藻酸、硅酸盐、碳酸钠)、吸收促进剂(例如季铵化合物)、湿润剂(例如]十六烷醇、甘油一硬脂酸酯)、吸附剂(例如高岭土、皂土)、润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)和/或缓冲剂混合。
固体剂型胶囊、糖衣丸、颗粒剂、丸剂和片剂是可具有本领域内已知的包衣和/或外壳(例如肠溶包衣)。还可以将组合物设计成在胃肠道的某一部分或以控释、缓释或延迟释放的方式释放活性成分。
该组合物还可以设计成适合于活性成分的淋巴吸收。
这些活性成分还可以用一种或一种以上的上述赋形剂的微囊包裹。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。液体剂型也可以包括已知的常规稀释剂(例如水、其它溶剂、增溶剂)、乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丁二醇、二甲基甲酰胺、油、油酸、甘油、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯)以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，这些口服组合物还可以包括辅助剂例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂，或矫味剂。
悬浮液可以含有一种或一种以上的药用制剂领域内已知的悬浮剂。
                    局部给药剂型
用于局部给药的本发明化合物的组合物包括溶液、悬浮液、滴剂、喷雾剂、软膏、霜剂及散剂。打算应用于皮肤的组合物可以含有渗透促进剂和本领域内技术人员已知的其它试剂。贴剂、绷带等也可以用于皮肤应用的目的。
除治疗活性成分外，用于局部给药的本发明组合物，包括打算用于眼部局部给药的各种制剂，可以进一步含有各种制剂成分，例如抗微生物的防腐剂和张力调节剂。合适的抗微生物防腐剂的实例包括：苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、ONAMER M以及本领域技术人员已知的其它试剂。这些防腐剂，如果采用的话，其通常用量为0.001％至1.0％重量。可以用于调节制剂的张力或重量克分子渗透浓度的合适试剂的实例包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、右旋糖甘油和聚乙二醇。这些试剂，如果采用的话，其用量为0.1％至10.0％重量(wt.％)。该组合物优选为水性，并且其pH值在3.5-8.0的范围内。
正如本领域内技术人员所认识到的，组合物可以配制成适合眼局部释药的各种剂型，包括溶液、悬浮液、乳剂、凝胶剂及受过腐蚀的(erodible)固体的眼部植入剂(inserts)。
                  胃肠外给药形式
用于胃肠外注射的药用组合物包括药学上可接受的灭菌含水溶液或无水溶液、分散液、悬浮液、乳剂以及用于临用前重新配制成可注射的无菌溶液或分散液的灭菌粉剂。可以使用各种含水和无水载体、稀释剂及溶媒(例如，水、乙醇、甘油、二醇类)，还可以使用植物油(如橄榄油)，以及有机酯(例如油酸乙酯)，或它们的混合物。通过采用限制颗粒大小的包衣材料如卵磷脂、以及通过采用表面活性剂可以保持其流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、抗菌剂、抗真菌剂、等渗剂，和/或吸收延缓剂。延缓吸收或减慢吸收作用可以通过注射水溶性低的结晶或无定型粉末的悬浮液而达到。通过将药物溶解或悬浮于油性载体或通过采用可注射的贮库形式(例如，可生物降解的聚合物中的药物微囊基质，如聚交酯-聚乙醇酸交酯、聚原酸酯、聚酐类)或通过采用各种形式的脂质体或微乳剂控制药物也可以获得延缓的吸收。注射制剂可以通过各种方法灭菌。
                      吸入给药
本发明化合物，例如去甲酮替芬，可以通过吸入给药，吸入给药对于某些患者，例如哮喘病患者可能是优选的给药途径。可以使用本领域内技术人员所知的各种吸入装置，例如计量给药吸入器、干粉吸入器和雾化器。
                   直肠给药形式
直肠给药的组合物优选栓剂。
                   口腔内给药形式
用于口腔内给药的组合物优选牙膏、口漱液、舌下制剂、口香胶等。
                   舌下给药形式
可以使用各种植物(galenic)制剂：可以通过各种滴液装置将药物浓缩液或悬浮液经舌下应用；可以采用各种喷雾装置将药物喷洒到口腔粘膜；特殊设计的速溶片剂，胶囊或散剂也可以用于快速释放全部剂量。
                   透皮给药形式
本发明化合物的透皮给药组合物包括各种已知的贴剂、绷带等。
            口腔(颊)或鼻腔喷雾或滴液给药
口腔或鼻腔喷雾或滴液的组合物可以是溶液、悬浮液或干燥粉末的形式并且可以被设计成适合于经鼻腔、颊、支气管/肺和/或胃吸收药物。
                   治疗剂量水平
因为本发明化合物不表现出酮替芬的严重和剂量限制的镇静副作用，所以本发明化合物能够以高于现在酮替芬的使用剂量给予。
为获得所希望的治疗效果，本发明的药用组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化。因此药物用量可根据诸如给药形式、病情严重程度、用药次数等因素而变化。对于用作患有良性呼吸道或支气管疾病(例如哮喘、支气管炎等)的患者的治疗药，对于60kg体重的患者，本发明化合物的口服剂量采用0.5mg至约200mg，优选1mg至20mg的剂量水平，每天给药一至四次。可以根据各种因素，例如患者的体重和疾病状况增加或减少日剂量。
作为实例，对于用作患有季节性过敏疾病，例如过敏性鼻炎的患者的治疗药，对于60kg体重的患者，本发明化合物的口服剂量可采用0.1mg至约100mg，优选1mg至20mg的剂量水平，每天给药一至四次。对于患有季节性过敏性结膜炎的患者，滴注到结膜囊的含本发明化合物的溶液浓度可以含有0.01％至4.0％，优选0.02％至2.0％的活性成分。对于患有哮喘病的患者，对于60kg体重的患者，使用2至100mg，优选2至20mg的口服剂量水平的本发明化合物，每天给药1至4次。给药次数和剂量由医生根据各种临床因素决定，例如患者的体重和疾病严重程度。眼部用药通常包括以一至两滴(或一定量的固体或半固体剂型)对患病的眼睛局部用药，每天一至四次。皮肤用药通常包括将含0.1％至10.0％的本发明化合物的软膏应用于皮肤。
                      口服剂型配方片剂配方实施例成分                    每片                每批10000片去甲酮替芬              3mg                 30g微晶纤维素              30mg                300g乳糖                    70mg                700g硬脂酸钙                2mg                 20gFD&C Blue#1Lake(色淀)   0.03mg              300mg
将活性成分(上述实施例中，外消旋去甲酮替芬化合物)与乳糖及纤维素混合直至形成均一性混合物。加入色淀并进一步混合。最后混入硬脂酸钙，并采用9/32-英寸(7mm)浅凹冲模将所得混合物压制成片剂。可以通过改变活性成分对赋形剂或对片剂最终重量的比率而制备其它规格的片剂。打算用于口服给药的制剂可以含有如上文“口服给药形式”标题下描述的，不同于该实施例的其它或另外的成分。
                    治疗适应症
本发明化合物可以用于多种治疗适应症，包括那些酮替芬可能有益的适应症。本发明化合物具有与酮替芬类似的药理学作用，但是本发明化合物没有母体化合物(酮替芬)用于治疗目的时的剂量限制的严重的镇静副作用。
本发明提供治疗和/或预防所有形式的过敏性疾病，包括但不限于过敏性鼻炎、多系统变态反应、皮肤及眼过敏的方法。这些方法包括将本发明药物，或者作为单一异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，给予哺乳动物。
本发明还提供治疗和/或预防支气管和肺部疾病的方法，所述疾病包括但不限于哮喘、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽和慢性阻塞性肺病(COPD)。这些方法包括将本发明药物，或者作为单一异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，给予哺乳动物。
本发明还提供治疗和/或预防皮肤病，包括但不限于特应性皮炎、荨麻疹、其它瘙痒或炎症以及牛皮癣的方法。这些方法包括将本发明药物，或者作为单一异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，给予哺乳动物。
本发明提供治疗和/或预防哺乳动物例如人的眼病的方法，同时避免酮替芬和甾族化合物的眼刺激、镇静及其它毒性表现，所述眼病有例如结膜炎、角膜炎、睑缘炎、巩膜表层炎、巩膜炎、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、眼内炎、眼神经炎、颅动脉炎、交感神经性眼炎。这些方法包括将本发明药物，或者作为单一异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，给予哺乳动物。
本发明提供治疗和/或预防胃肠道疾病，例如反应过度或分泌过度综合征，包括Zollinger-Ellison综合征、胃刺激、肠炎、胃或十二指肠溃疡、酸性消化不良、胃灼热、运动紊乱、胃反流或不需要的胃酸分泌的方法。这些方法包括将本发明药物，或者作为单一异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，给予哺乳动物。
                      联合给药
本发明还提供一种或一种以上的本发明化合物与肾上腺素能激动剂联合给药的方法，由此消除或减轻由所述β-激动剂治疗可能导致的副作用，所述肾上腺素能激动剂包括但不限于沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、福莫特罗或沙美特罗。
本发明还提供本发明化合物与导致支气管反应过度的药剂或药物，包括但不限于肾上腺素能β-受体阻断剂或环加氧酶抑制剂联合用药的方法，由此消除或减轻这样的疗法导致的支气管反应过度。本发明还提供本发明化合物与至少一种下列种类的药物联合给药的方法：降眼内压的药物、肾上腺素能拮抗剂、抗菌药、抗病毒药、甾族化合物、环加氧酶抑制剂、白三烯拮抗剂、酯氧酶抑制剂、局部麻醉药和眼用治疗药。本发明还提供本发明化合物与减充血剂，例如苯福林、萘甲唑啉、四氢唑啉或与抗菌药，例如杆菌肽、新霉素及多粘菌素联合用药的方法。
                      等价物
仅仅采用常规实验，本领域技术人员应该识别，或能够确认本发明的具体实施方案的等价物。这些等价物包括单一异构体以及含有该异构体的组合物的治疗用途，同时避免其相对应的异构体或其母体化合物(酮替芬)或其异构体所存在的副作用。等价物还包括大量的药学上可接受的盐的形式例如硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟基萘甲酸盐或其合适的一种或其它的水合物形式，参见Merck Index(《默克索引》)第11版(1989)之9089、209、3927、4628、8223、5053、5836、8142、2347、7765、1840、9720、7461、1317、4159和963条和本文引用的参考文献及Am.Rev.Resp.Dis.1988，137：(4；2/2)32。等价物还包括至少一种本发明化合物与其它用于治疗哺乳动物疾病的、本文提到的任何药物的联合给药。医学领域的技术人员还可以认识到，可优选比本文指出的剂量更高或更低的剂量并且可以将该剂量以多于或少于本文所建议的次数给药。
药理学领域的技术人员，了解支气管反应过度常见于各种肺病患者，例如哮喘。而且，该领域技术人员还了解支气管反应过度可以由药物，例如肾上腺素能β受体激动剂引起。
本发明化合物具有某些药理学特性(例如对多种类型的组胺受体的抑制活性、PAF-拮抗活性、对一氧化氮合酶的作用、对肥大细胞的稳定性活性等)，这对于非本文所列的其它适应症是有用的。这些适应症等价于在此描述的本发明的具体实施方案。
通过采用本发明化合物的单一异构体，有可能避免该相应的异构体所存在的副作用。这些副作用可包括例如心血管副作用，如心脏抑制和心律失常，胃肠道副作用，如刺激性，或CNS(中枢神经系统)副作用，如镇静作用或倦睡。所有这些等价物均打算包括在本发明范围内。

Claims (20)

1.一种具有下列结构的化合物及其立体化学上的异构体形式和非对映体以及它们的药学上可接受的盐和溶剂合物
Figure A0081542200021
其中A是-CO-或-CHOH-且R是CH3或H，其前提是：
当R是CH3时，A不是-CO-，
如果该化合物是外消旋体，R是H时，A不是-CO-，
如果该化合物是外消旋体，R是CH3时，A不是-CHOH-，
如果该化合物是外消旋体，R是H时，A不是-CHOH-。
2.权利要求1的化合物，其中R是H，A是-CO-并且该化合物具有R-构型。
3.权利要求1的化合物，其中R是H，A是-CO-并且该化合物具有S-构型。
4.权利要求1的化合物，其中R是Me，A是-CHOH-并且其中所述立体化学上的异构体形式选自R，R-，R，S-，S，R-和S，S-构型。
5.权利要求1的化合物，其中R是H，A是-CHOH-并且其中所述立体化学上的异构体形式选自R，R-，R，S-，S，R-和S，S-构型。
6.一种合成权利要求1的立体化学活性化合物的方法，其中R是H，A是-CO-并且具有R-或S-构型，该方法包括将相应的酮替芬立体化学异构体转变为它们的1-(2，2，2-三氯乙氧羰基)去甲-中间体，继而经Cd/Pb-催化裂解成所述产物。
7.一种预防或治疗选自呼吸道疾病、过敏性疾病、皮肤病、胃肠道疾病及眼病的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的选自外消旋去甲酮替芬及其立体化学异构体、酮替芬的立体化学异构体、外消旋10-羟基-酮替芬及其R，R-、R，S-、S，R-和S，S-异构体和外消旋10-羟基-去甲酮替芬及其R，R-、R，S-、S，R-和S，S-异构体，或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物的化合物给予有这种治疗需要的哺乳动物，而避免酮替芬的剂量限制的镇静副作用。
8.权利要求7的方法，其中所述呼吸性疾病选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、支气管炎和支气管反应过度。
9.权利要求7的方法，其中所述过敏性疾病选自过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性结膜炎和过敏性角膜炎。
10.权利要求7的方法，其中所述皮肤病选自特应性皮炎、荨麻疹、其它瘙痒或炎性疾病及牛皮癣。
11.权利要求7的方法，其中所述胃肠道疾病选自分泌过度综合征包括Zollinger-Ellison综合征、胃刺激、肠炎、胃及十二指肠溃疡、胃反流、酸性消化不良、运动紊乱和胃灼热。
12.权利要求7的方法，其中所述眼病选自结膜炎、睑缘炎、巩膜表层炎、巩膜炎、葡萄膜炎、神经炎、动脉炎和交感神经性眼炎。
13.权利要求7的方法，其中治疗活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过吸入或鼻腔吹入或通过胃肠外、局部、皮肤、透皮、直肠、舌下、结膜或口服给药。
14.权利要求7的方法，其中治疗活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物通过口服给药。
15.权利要求7的方法，其中治疗活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以缓释制剂经口服给药。
16.权利要求7的方法，其中治疗活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物经局部给药。
17.权利要求7的方法，其中治疗活性化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物经透皮给药。
18.权利要求7的方法，其中治疗活性化合物的给药量是从约0.5mg至约200mg，每天一至四次。
19.权利要求7的方法，其中固体、半固体、液体、悬浮液、气雾剂或局部或透皮药用组合物，包括治疗有效量的治疗活性化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与一种药学上可接受的载体或载体系统联合给予。
20.一种包括给予有需要的哺乳动物组合物的方法，所述组合物包括治疗活性量的外消旋去甲酮替芬、外消旋10-羟基-酮替芬、外消旋10-羟基-去甲酮替芬或酮替芬的旋光异构体或权利要求1的化合物，或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物以及一种或一种以上的选自以下的药物：肾上腺素能拮抗剂、镇痛药、抗高血压药、钙拮抗剂、抗组胺药、抗胆碱能药、抗菌药、抗病毒药、抗炎药、支气管扩张剂、减充血剂、甾体药、白三烯拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、局部麻醉药、血管收缩剂、血管扩张剂、镇咳药和祛痰药。
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