CN1128789C - 苯并环庚并噻吩化合物 - Google Patents

Abstract

公开了9-和/或10-氧-4H-苯并[4，5]环庚并[1，2-b]噻吩化合物，或其9-OH和/或10-OH取代的类似物，或N-取代的羟烷基或羧基烷氧基烷基类似物，它们具有抗组胺和抗哮喘并能减少镇静副作用的特性。还提供了它们的旋光异构体和药学上可接受的盐。这些化合物还能抑制平滑肌的反应亢进。

Description

苯并环庚并噻吩化合物

技术领域

本发明涉及如下图所示的新化合物，以及使用这些新化合物治疗哺乳动物体内由过敏反应、炎症或胆碱能活性介导的疾病状态的方法。

本发明化合物包括下式所表示的化合物：

其中-A-B-为具有下式的部分：-CO-CH₂-                  (a)-CH₂-CO-                  (b)-CH₂-CH₂-                (c)-CHOH-CH₂-                (d)-CHOH-CHOH-                (e)-CH₂-CHOH-                (f)-CO-CO-                    (g)R表示羟烷基或羧基烷氧基烷基，以及它们的药学上可接受盐和它们的外消旋化合物的旋光活性异构体。

本发明的这些化合物具有预防和治疗过敏反应、炎症、各种眼疾、以及不同类型的平滑肌反应亢进(例如支气管和子宫的反应亢进，包括药物诱导所致的反应亢进)的药理活性。

更详细地讲，本发明涉及新化合物以及使用它们治疗过敏性疾病(如过敏性鼻炎)、肺病(如哮喘、支气管炎、咳嗽以及支气管反应亢进)、皮肤病(如荨麻疹、牛皮癣和特异反应性皮炎)、胃肠疾病(如分泌过多综合征包括Zollinger-Ellison综合征，胃刺激和肠炎)以及其他炎症和/或过敏性疾病(例如眼结膜炎和角膜炎)的方法，同时避免了副作用(如镇静、心律失常和眼刺激)。

本发明也涉及含有至少一个上述的新化合物的组合物以及本发明化合物与各种其他化合物的组合。

发明背景

本发明特别涉及在许多疾病上具有治疗作用的抗炎和抗过敏反应的化合物，尤其适用于肺气管反应亢进和/或阻塞性肺气管疾病，包括哮喘、支气管炎，也适用于皮肤病和过敏性疾病，包括荨麻疹、特异反应性皮炎、过敏性鼻炎和视网膜病，还适用于与糖尿病有关的微血管病变或包括结膜炎和角膜炎在内的眼疾患者。

噻哌酮

本发明的化合物与噻哌酮(zaditen^)在化学结构上相似，在此之前并未为申请人所已知。噻哌酮的治疗效果受到其镇静副作用的严重限制，而使用本发明的化合物可减轻甚至消除这些副作用。

Sorkin等人已总结了噻哌酮的药理学、毒理学、药代学以及临床研究的内容(噻哌酮的研究。Ed.E.M.Sorkin.In Drugs.Sept.1990.Vol.40，No.3.pp.412-448)。

发明概述

本发明涉及下面通式表示的某些新化合物；它们在治疗疾病中的使用方法；包含一种或多种药学上可接受的惰性载体和至少一个作为活性成分的治疗有效量的新化合物的组合物；新化合物的药学上可接受的酸加成盐及其新化合物的立体化学异构体。新化合物的结构式如下：

其中R选自下列基团之一：羟基-C_2-6烷基或羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基及-A-B-表示具有下式的基团-CO-CH₂-                      (a)-CH₂-CO-                      (b)-CH₂-CH₂-                    (c)-CHOH-CH₂-                    (d)-CHOH-CHOH-                    (e)-CH₂-CHOH-                    (f)或-CO-CO-                      (g)

本发明的化合物已经人工合成并进行了药理学研究。本发明的化合物与噻哌酮在药理学上有显著的不同。噻哌酮具有很强的镇静副作用，而本发明的化合物被发现仅有降低的甚至没有镇静活性。已经确实，本新化合物具有抗组胺和抗炎特性。最重要的是此新化合物具有很强的抗肺部炎症作用，能有效地抑制支气管平滑肌的反应亢进。

由于哮喘的特点是气管炎症以及支气管平滑肌的反应亢进，可以肯定新化合物除了是有效的抗组胺药外，还可在临床上用于治疗哮喘和支气管炎而无镇静副作用。

发明详述

本发明化合物的生物学研究

如上所述，业已证明本发明的化合物具有有利的药理学作用，可用于治疗许多疾病，如哮喘、过敏以及眼部疾患。下面的生物学研究详细介绍了这些新发现：

1.与组胺受体结合

采用改进的Chang等(组胺H₁受体的不均匀性，神经化学杂志，1979，32：1653-1663)的[³H]吡拉明结合测定法评价实验化合物对组胺H₁受体的亲和力。简要地说，即取牛小脑的粘膜与[³H]吡拉明以及浓度增加的测试化合物培养。在未标记配基过量的情况下，放射性配基与受体的特异结合规定为总结合对非特异结合之差。IC₅₀值(抑制[³H]吡拉明50％特异结合所需的浓度)由竞争曲线的非线性回归分析测定。

                                             IC₅₀(M)

             噻哌酮                         8.15×10^-9

          去甲基噻哌酮                      4.36×10^-8

      10-OH-去甲基噻哌酮                    1.13×10^-7

        实施例2.其中n＝2                    5.85×10^-9

        实施例5.其中n＝2                    6.95×10^-8

    苯丙烯啶盐酸盐(对照化合物)              1.41×10^-8

2.与毒蕈碱受体结合

采用改进的Luthin等([³H]吡拉明和[³H]QNB与脑毒蕈碱胆碱能受体的结合，Molec.Pharmac.1984.26：164-169)的[³H]吡拉明结合测定法检测试验化合物与毒蕈碱M₁-受体的亲和力。简要地说，即取牛纹状体膜上的毒蕈碱M₁-受体进行实验，在与测试物和放射性配基一起培养并洗涤后，采用商业获得的液体闪烁合剂在液体闪烁计数器上测定结合的放射性。在未标记配基过量的情况下，放射性配基与每个受体的特异的结合规定为总结合与非特异性结合之差。IC₅₀值(抑制50％特异性结合所需的浓度)由竞争曲线的非线性回归分析测定。

                                          IC₅₀(M)

            噻哌酮                       7.1l×10^-8

         去甲基噻哌酮                    2.61×10^-7

       实施例2.其中n＝2                  2.35×10^-7

       实施例5.其中n＝2                  8.80×10^-7

    硫酸阿托品(对照化合物)               5.74×10^-10

3.对镇静作用的研究

这些实验采用的毒扁豆碱诱发的致死率实验，参照改进的COLLIER等(Br.J.Pharmac.，1968，32：295-310)报道的镇静作用检测方法进行。简要地说，毒扁豆碱以1.9mg/kg对每只小鼠皮下注射，每个塑料笼(约11×26×13cm大小)中的10只小鼠可产生100％的死亡率。在给予毒扁豆碱之前，给予有镇静作用的抗组胺药，则小鼠可受到保护而生存下来。在本研究中，在给予毒扁豆碱60分钟前给小鼠口服测试化合物。在给予毒扁豆碱30分钟后计算存活小鼠的数目。在CNS试验中所用剂量大小为测试化合物分子量的一半，以mg/kg体重表示。

    口服处理(mg/kg)                         存活数

      噻哌酮(107)                            9/10

    去甲基噻哌酮(83)                         3/10

  实施例2.其中n＝2(94)                       3/10

  实施例5.其中n＝2(108)                      0/10

        溶媒                                 0/10

       阿司咪唑                              1/10

(无镇静作用的抗组胺对照化合物)

4.抗炎作用(抑制支气管嗜曙红细胞聚集)

抑制嗜曙红细胞在肺中聚集实验采用豚鼠(400-600克)，腹腔注射10μg PAF(血小板聚集因子)，PAF溶解于含牛血清白蛋白0.25％的生理盐水中。24小时后，以巴比妥酸盐杀死豚鼠，暴露气管，插入套管，由套管连续导入台氏液(组成：NaHCO₃ 11.9，NaCl 136.9，KCl 2.7，Na₂HPO₄ 0.4，葡萄糖5.6，EDTA 19.8，明胶0.1％w/v，血清白蛋白(BSA)0.5％w/v；pH7.4)，轻压肺部使套管中液体吸入、吸出。液体总回收率通常超过80％。所获得的细胞悬液通过低速离心机浓缩，离心所得细胞沉淀再以1ml台氏液悬浮，并再取10μl细胞悬液加入90μlTurk’s液稀释，以对细胞计数并制作细胞涂片，在甲酸(100％)中固定，在Leishman染色剂中染色。然后在1000倍放大率显微镜下对细胞分类计数，每个涂片记数至少500个细胞以区别不同的细胞类型。从植入的Alza微泵皮下注射给药7天，并在预先用测试化合物治疗5天后给予PAF进行实验。

5.对胃的作用研究

本发明化合物对胃的作用的实验研究在以缓激肽诱导收缩的离体豚鼠回肠上进行。在以缓激肽诱导回肠的收缩反应之前，预先用各种不同浓度的测试化合物处理回肠(溶液中加入或不加入1μM阿托品)。

检测化合物对胃溃疡作用的研究在大鼠中进行。以皮下注射30mg/kg的消炎病造成胃溃疡动物模型。实验组中检测化合物以100μg/100g体重的剂量分别在给予消炎痛30分钟前和5小时后口服。最后测量溃疡面积(mm³)的减少程度。

新化合物的化学合成实施例

Waldvogel等人已报道了噻哌酮、去甲基噻哌酮、(RS)-10-OH-噻哌酮的合成方法(Helv Chem Acta，1976，59：866-877)，其内容通过引用结合于本文中。

本发明的新化合物具有如下表1所示的通式。

本发明的新化合物按照Woldvogel等人报道的方法可以获得用于合成的原料。化合物(1)  4-(4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚并[1，2-b]噻吩-9-酮化合物(2)  4-(4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚并[1，2-b]噻吩-10-酮化合物(3)  4-(4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚并[1，2-b]噻吩化合物(4)  4-(4-亚哌啶基)-9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚并[1，2-b]噻吩-9.10-二酮

其中R选自羟基-C_2-6烷基或羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。-A-B-为具有下式的基团-CO-CH₂-                      (a)-CH₂-CO-                      (b)-CH₂-CH₂-                    (c)-CHOH-CH₂-                    (d)-CHOH-CHOH-                    (e)-CH₂-CHOH-                    (f)或-CO-CO-                        (g)

               表1.本发明的新化合物

实施例1.

表1的化合物，其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，且其中n＝2，可在碱性催化剂如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用2-卤代乙醇如2-溴乙醇或2-氯乙醇处理起始化合物(1)(搅拌下加热或不加热引起反应)来制备。蒸发除去溶剂后，使残留物与水混和并用有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯提取。蒸发除去有机溶剂后，使用溶剂如甲醇或乙醇进行结晶使产物纯化。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同方法制备，但使用ω-卤代乙醇，X-(CH₂)_3-6-OH，其中X为氯代或溴代。

通过将产物溶解在溶剂混合物如三氯甲烷/乙醚中并加入氯化氢的二噁烷溶液可将其转化成为盐酸盐。蒸发溶剂得到所述产物的盐酸盐。

实施例2.

表1化合物，其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，且其中n＝2，由1克化合物(2)与2-氯代乙醇(3当量)，碳酸钾(3当量)，以及碘化钾(0.4当量)在10ml二甲基甲酰胺中反应而制备。在室温下搅拌4天后，真空蒸发溶剂，残余物溶解于三氯甲烷(50ml)，溶液用水洗涤并用硫酸镁干燥。除掉溶剂后，粗产物通过硅胶层析纯化，以含5％甲醇的三氯甲烷作为洗脱剂。使该产物溶解于三氯甲烷/乙醚中，加入氯化氢的二噁烷溶液，真空蒸发溶剂后，余下的即为实施例2(n＝2)的盐酸盐。收率：0.87克。质子核磁共振光谱与所提出的结构一致。

实施例3.

表1的化合物，其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CH₂-，且其中n＝2，可在碱性催化剂如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用2-卤代乙醇如2-溴乙醇或2-氯乙醇处理起始化合物(3)(搅拌下加热或不加热引起反应)来制备。蒸发除去溶剂后，使残留物与水混和并用有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯提取。蒸发除去有机溶剂后，使用溶剂如甲醇或乙醇进行结晶使产物纯化。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同方法制备，但使用ω-卤代乙醇，X-(CH₂)_3-6-OH，其中X为氯代或溴代。

通过将产物溶解在溶剂混合物如三氯甲烷/乙醚中并加入氯化氢的二噁烷溶液可将其转化成为盐酸盐。蒸发溶剂得到所述产物的盐酸盐。

实施例4.

表1化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且-A-B-具有式-CO-CH₂-，且其中n＝2，可在碱性催化剂如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用卤代乙酸(X-CH₂COOH，其中X为氯代或溴代)处理表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，其中n＝2)(搅拌下加热或不加热引起反应)来制备。蒸发除去溶剂后，使残留物与水混和，中和该溶液至pH5-6，水溶液用有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯提取。蒸发有机溶剂后，使用溶剂如甲醇或乙醇进行结晶使产物纯化。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物制备，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，其中n＝3-6。另外，表1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，其中n＝2-6，也可按照下面实施例5所述的方法合成而得。

实施例5.

表1化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，其中n＝2，经两步合成而得。第一步，用(2-氯乙氧基)乙腈(2当量)、碳酸钾(2.4当量)在10ml二甲基甲酰胺中处理1.9克化合物(2)，在室温下搅拌4天后，真空蒸发溶剂，在残留物中加入10ml水，所得的悬浮液以3×10ml的三氯甲烷提取，蒸发合并的提取物后，所得粗提物通过硅胶层析纯化，以2％甲醇的三氯甲烷溶液作为洗脱剂。将中间体N-[(2-氰基甲氧基)乙基]去甲基噻哌酮(norketotiifen)(0.75克)在浓盐酸中加热12小时，真空蒸发溶剂，所得粉红色残留物溶解于甲醇中，以活性炭处理两次，过滤，真空蒸发溶剂，即得到实施例5(n＝2)的粉红色泡沫样盐酸盐。收率：0.71克。质子核磁共振光谱与所提出的结构一致。

实施例6.

表1化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CH₂-，且其中n＝2，可在碱性催化剂如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用卤代乙酸(X-CH₂COOH，其中X为氯代或溴代)处理表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CH₂-，其中n＝2)(搅拌下加热或不加热引起反应)来制备。蒸发除去溶剂后，使残留物与水混和，中和该溶液至pH5-6，水溶液用有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯提取。蒸发有机溶剂后，使用溶剂如甲醇或乙醇进行结晶使产物纯化。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物制备，其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CH₂-，其中n＝3-6。另外，表1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CH₂-，其中n＝2-6，也可按照实施例5所述的方法合成而得。

实施例7.

于室温下，在溶剂如乙醇中，通过用硼氢化钠处理表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，其中n＝2)可以制备表1化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CHOH-CH₂-，其中n＝2)。用丙酮分解掉过量的试剂后，蒸发除去溶剂，使残留物从溶剂如甲醇或乙醇(有或无乙醚)中结晶。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，且其中n＝3-6)制备。通过将产物溶解在溶剂混合物如三氯甲烷/乙醚中并加入氯化氢的二噁烷溶液可将其转化成为盐酸盐。蒸发溶剂得到产物的盐酸盐。

实施例8.

于室温下，在溶剂如乙醇中，通过用硼氢化钠处理表1化合物(其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，其中n＝2)可以制备表1化合物(其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且其中-A-B-具有式-CHOH-CH₂-，且其中n＝2).用丙酮分解掉过量的试剂后，蒸发除去溶剂，使残留物与水混合，用酸如稀盐酸中和该溶液，用溶剂如乙酸乙酯提取。蒸发除去有机溶剂后，使残留物从溶剂如甲醇或乙醇(有或无乙醚)中结晶。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CO-CH₂-，且其中n＝3-6)制备。

另外，表1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，且其中-A，B-具有式-CHOH-CH₂-，n＝2-6，也可按照实施例5所述的方法合成而得。

实施例9.

于室温下，在溶剂如乙醇中，通过用硼氢化钠处理表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，其中n＝2)可以制备表1化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CHOH-，其中n＝2)。用丙酮分解掉过量的试剂后，蒸发除去溶剂，使残留物从溶剂如甲醇或乙醇(有或无乙醚)中结晶。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，且其中n＝3-6)制备。通过将产物溶解在溶剂混合物如三氯甲烷/乙醚中并加入氯化氢的二噁烷溶液可将其转化成为盐酸盐。蒸发溶剂得到产物的盐酸盐。

实施例10.

于室温下，在溶剂如乙醇中，通过用硼氢化钠处理表1化合物(其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-CHOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，其中n＝2)可以制备表1化合物(其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且其中-A-B-具有式-CH₂-CHOH-，且其中n＝2).用丙酮分解掉过量的试剂后，蒸发除去溶剂，使残留物与水混合，用酸如稀盐酸中和该溶液，用溶剂如乙酸乙酯提取。蒸发除去有机溶剂后，使残留物从溶剂如甲醇或乙醇(有或无乙醚)中结晶。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物(其中R为-(CH₂)_n-CH₂-COOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，且其中n＝3-6)制备。

另外，表1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，且其中-A-B-具有式-CH₂-CHOH-，n＝2-6，也可按照实施例5所述的方法合成而得。

实施例11.

表1的化合物，其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CO-CO-，且其中n＝2，可在碱性催化剂如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用2-卤代乙醇如2-溴乙醇或2-氯乙醇处理起始化合物(4)(搅拌下加热或不加热引起反应)来制备。蒸发除去溶剂后，使残留物与水混和并用有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯提取。蒸发除去有机溶剂后，使用溶剂如甲醇或乙醇进行结晶使产物纯化。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同方法制备，但使用ω-卤代乙醇，X-(CH₂)_3-6-OH，其中X为氯代或溴代。

通过将产物溶解在溶剂混合物如三氯甲烷/乙醚中并加入氯化氢的二噁烷溶液可将其转化成为盐酸盐。蒸发溶剂得到所述产物的盐酸盐。

实施例12.

表1化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且-A-B-具有式-CO-CO-，且其中n＝2，可在碱性催化剂如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用卤代乙酸(X-CH₂COOH，其中X为氯代或溴代)处理表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH且其中-A-B-具有式-CO-CO-，其中n＝2)(搅拌下加热或不加热引起反应)来制备。蒸发除去溶剂后，使残留物与水混和，中和该溶液至pH5-6。水溶液用有机溶剂如三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯提取。蒸发有机溶剂后，使用溶剂如甲醇或乙醇进行结晶使产物纯化。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物制备，其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CO-CO-，其中n＝3-6。

另外，表1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，其中-A-B-具有式-CO-CO-，其中n＝2-6，也可按照下面实施例5所述的方法合成而得。

实施例13.

于室温下，在溶剂如乙醇中，通过用硼氢化钠处理表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CO-CO-，其中n＝2)可以制备表1化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CHOH-CHOH-，其中n＝2)。用丙酮分解掉过量的试剂后，蒸发除去溶剂，使残留物从溶剂如甲醇或乙醇(有或无乙醚)中结晶。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物(其中R为-(CH₂)_nOH，其中-A-B-具有式-CO-CO-，且其中n＝3-6)制备。

通过将产物溶解在溶剂混合物如三氯甲烷/乙醚中并加入氯化氢的二噁烷溶液可将其转化成为盐酸盐。蒸发溶剂得到产物的盐酸盐。

实施例14.

于室温下，在溶剂如乙醇中，通过用硼氢化钠处理表1化合物(其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且其中-A-B-具有式-CO-CO-，其中n＝2)可以制备表1化合物(其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH且其中-A-B-具有式-CHOH-CHOH-，且其中n＝2).用丙酮分解掉过量的试剂后，蒸发除去溶剂，使残留物与水混合，用酸如稀盐酸中和该溶液，用溶剂如乙酸乙酯提取。蒸发除去有机溶剂后，使残留物从溶剂如甲醇或乙醇(有或无乙醚)中结晶。类似的化合物，其中n＝3-6，可通过相同的方法由表1的化合物(其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，其中-A-B-具有式-CO-CO-，且其中n＝3-6)制备。

另外，表1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-CH₂-COOH，且其中-A-B-具有式-CHOH-CHOH-，n＝2-6，也可按照实施例5所述的方法合成而得。

本发明提供上述化合物，包括新化合物的外消旋化合物的异构体，以及新化合物的药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物。

本发明化合物的旋光异构体也可通过常规的方法如以手性酸将非对映盐分级结晶的方法拆分其外消旋体而制备。本领域已知的其它标准拆分方法包括(但不限于)在手性物质上的结晶和层析也可使用。本发明化合物的旋光异构体也可通过立体选择性的合成方法制备。

“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的一种盐”指的是由药学上可接受的无毒性的酸制备的盐。适于本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、苯磺酸(besylate)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、磷酸、对-甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸的盐等。延胡索酸氢盐特别优选。

本发明也提供含有本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的药用组合物。这种药用组合物可以特别配制为适于口服给予、结膜滴注、舌下含服、胃肠外给予、经皮给予、直肠给予、颊下给予或局部给药，或通过吸入或吹入散剂或气雾剂来给药。

本发明的药用组合物可以经口服、舌下、胃肠外、皮肤、经皮、直肠、口含、局部、结膜滴注，或以口腔或鼻腔气雾剂的方式给予人或其他哺乳动物，给药或给药。术语“胃肠外”给药包括静脉注射、动脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射、皮下注射或关节内注射以及输注。术语“经皮”给药包括使用能促进或改进药物透皮传递或吸收的许多设计(如“膏贴剂”等)。

口服给药形式

本发明的药用组合物的口服固体剂型包括胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂和片剂。在这此固体剂型中，活性化合物可与一种或多种药学上可接受的物质混合，它们包括赋形剂或载体(如柠檬酸钠、磷酸二钙)、填充剂或补充剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸)、粘合剂(羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶)，保湿剂(如甘油)、液体阻滞剂(如石蜡)，崩解剂(如琼脂、碳酸钙、淀粉、藻酸、硅酸盐、碳酸钠)、吸收促进剂(如季铵化合物)、润湿剂(如十六烷醇、甘油一硬脂酸)、吸收剂(如高岭土、膨润土)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)和/或缓冲剂。

胶囊、糖衣药丸、颗粒剂、丸剂和片剂等固体剂型可以具有药学制剂技术中已知的包衣或包壳(如肠溶包衣)。组合物也可设计成在胃肠道某一部位才释放其活性成分的形式，或控释、缓释或延迟释放的形式。

组合物也可设计成在淋巴管吸收其活性成分的形式。

活性化合物也可由一种或多种上述提到的赋形剂制成的微囊包埋而成的制剂。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆以及酏剂。液体剂型也包含通常所知的稀释剂(如水、其他溶剂、增溶剂)、乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丁二醇、二甲基甲酰胺、油类、油酸、甘油、聚乙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酯)，以及它们的混和物。

除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包含辅助剂如润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂或调味剂。

混悬剂可包含一种或多种药学制剂领域中已知的混悬剂。

局部给药形式

(包括结膜滴注形式)

本发明化合物的局部给药的组合物包括溶液剂、混悬剂、微滴剂、气雾剂、软膏剂以及散剂。

除了起治疗作用的活性成分，用于眼或结膜局部给药的本发明的组合物还可以包含许多配方成份，如抗微生物防腐剂和张力调节剂。合适的抗微生物防腐剂的实例包括洁尔灭、水杨乙汞、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、ONAMER M以及其他常用的物质。这些防腐剂，使用的量为0.001％到1.0％(重量)，可用来调节制剂张力或重量克分子渗透压浓度的合适的物质的实例包括氯化钠、氯化钾、甘露醇、右旋甘油和丙二醇。这些物质在使用时的量为0.1％到10.0％(重量)。组合物最好含适量水份，适宜pH范围为3.5到8.0，重量克分子渗透压浓度范围为280到320mmol/L。

如本领域技术人员所知，组合物也可配制成许多适于局部眼部用药的制剂形式，包括溶液剂、混悬液、乳剂、凝胶、以及可侵蚀(erodible)的眼内固体插入物。

胃肠外给药形式

用于胃肠外注射的药用组合物包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂、乳剂以及用前复制成无菌注射溶液或分散剂的无菌粉针剂。许多水溶液或非水溶液的载体、稀释剂溶剂和溶媒(如水、乙醇、甘油、乙二醇)、植物油(如橄榄油)以及有机酯类(如油酸乙酯)、或它们的混合物都可使用。通过使用包衣物质如卵磷脂通过限制颗粒大小和通过使用表面活性剂可保持其流动性。

组合物也可包含辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗菌剂、抗真菌剂、等渗剂和/或延缓吸收剂。延长或减慢吸收作用可通过注射一种晶体或非晶体的低水溶性的悬浮剂获得。延缓吸收可通过将药物溶解或悬浮在油性溶媒中或使用可注射的包含物形式(如以生物体内可降解的聚合物将药物制成微囊包埋体，如使用聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯，聚酐)或使用脂质体形式或微滴乳剂形式而获得。注射剂可以许多方法灭菌消毒。

直肠给药形式

直肠给药的组合物优选为栓剂。

口腔用药形式

口腔给药的组合物最好做成牙膏、漱口液、舌下制剂、口香糖等。

舌下给药形式

可采用许多盖仑氏(galenic)制剂形式：药物的浓缩溶液剂或混悬剂可通过各种滴剂装置用于舌下；可以使用各种气雾剂装置将药喷于口腔粘膜表面；特别设计的速溶片剂、胶囊、或散剂同样可以用来快速传递全部剂量的药物。

经皮给药方式

本发明化合物用于经皮给药的组合物制剂包括已知的各种膏贴剂、包扎剂(bandages)等。

口腔式鼻腔气雾或微滴给药

用于口腔或鼻腔的气雾或微滴组合物可采用溶液剂、混悬剂或干粉形式，可设计用于鼻腔、口腔、支气管/肺和/或胃吸收的药物形式。

治疗剂量

本发明的药用组合物中活性成分的实际剂量水平可由希望获得的治疗效果而定。因此，药物使用的量可以变化，取决于如给药方式、病情严重程度、服用次数等因素。对于患良性气管或支气管疾病的病人(如哮喘、支气管炎等)，本发明化合物的口服剂量范围由0.5mg到约200mg，对于体重60kg的病人，最好采用0.5mg-10mg(1-4次/天)的剂量。日剂量可因许多因素如体重和病人病情轻重等而增减。

例如，对于患过敏性结膜炎的病人，口服本发明化合物的剂量为0.1mg-约100mg，对于体重60kg的病人最好采用0.2-10mg(1-4次/日)的剂量。对于患季节过敏性结膜炎的病人，去甲基噻哌酮溶液滴入结膜囊的浓度从0.01％到2.0％，优选为0.02％到1.0％。药物的给药频率和剂量由医师根据许多临床因素决定，如体重和病人病情的严重程度。通常的用法是滴1-2滴(或一定量的固体或半固体制剂)到患疾的眼睛中，每天1-4次。

口服单位剂量制剂

实施例15      片剂

     成分             每片         10,000片的每次投料量

实施例5的化合物       2mg                   20g

  微晶纤维素          30mg                  300g

     乳糖             70mg                  700g

   硬脂酸钙           2mg                   20g

FD&C Blue#1 Lake      0.03mg                300g

将活性成分(在本实施例中，是实施例5的化合物，其中n＝2)与乳糖和纤维素混和直至形成均匀的混和物。然后加入色淀并进一步混和，最后，加入硬脂酸钙，所得混和物使用9/32英寸(7mm)的浅凹形冲头压片机压成片剂。其他剂量的片剂可由改变活性成分与赋形剂或与片剂总重的比例而制备。

本发明提供治疗和/或预防哺乳动物如人类的各种形式的支气管哮喘、过敏性支气管炎、多系统性过敏反应、过敏性鼻炎以及过敏性皮肤病的方法，同时避免了噻哌酮的镇静副作用以及其他毒性反应。这些方法包括对于需要这种治疗和/或预防的哺乳动物给予至少一种有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐。

本发明还提供一种或多种本发明化合物与肾上腺素β-受体激动剂联合用药的方法，这些激动剂包括但不局限于沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、福莫特罗或沙美特罗，从而消除或降低了所述β-受体激动剂治疗时可能诱导的支气管反应亢进。本发明还提供本发明化合物与其他能引起支气管反应亢进的药物联合用药的方法，这些药物包括但不局限于肾上腺素能β-受体阻断剂或环氧酶抑制剂，从而消除或减少这些药物在治疗时诱导的支气管反应亢进。

本发明提供了治疗和/或预防哺乳动物如人类眼疾的方法，如过敏性结膜炎或过敏性角膜炎以及诸如睑炎、结膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、角膜炎、前眼色素层炎、后眼色素层炎、眼内炎、视神经炎、颅动脉炎、交感性眼炎等炎症，同时避免了噻哌酮和类固醇的眼刺激、镇静和其他毒副作用。这些方法包括对于需要这种治疗和/或预防的哺乳动物给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐。

本发明还提供本发明化合物与下列类别药物的至少一种联合用药的方法：眼部抗高血压药、肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、抗菌药、抗病毒药、类固醇、环氧酶抑制剂、白三烯拮抗剂、脂氧合酶抑制剂以及其他眼病治疗药物。特别是，本发明还提供本发明化合物与眼用减充血剂如苯基厄福伦，萘唑啉、四羟基唑啉或与抗菌药如杆菌肽素、新霉素和多粘菌素联合用药的方法。

本发明还提供给予在外科手术过程中减轻炎症和刺激、加快术后愈合的本发明化合物的使用方法。

本发明还提供治疗和/或预防胃肠疾病，如分泌过多综合征包括Zollinger-Ellison综合征、胃刺激、肠炎、胃或十二指肠溃疡、胃酸过多性消化不良、胃灼热或不需要的胃酸过多分泌的方法。这些方法包括对于需要这种治疗和/或预防的哺乳动物给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐。

等效物

本领域技术人员应该认识或只用常规试验即可确定许多在此所述的本发明特别的实施方案的等效物。这些等效物包括治疗上使用的单一异构体或者包含此异构体的组合物，但同时又避免了这些相应异构体的副作用。这些等效物也包含许多药学上可接受的盐的形式，如硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸化物、延胡索酸盐、甲酸磺酸盐、羟基萘甲酸盐、或者它们的一种或其它的水合物形式，参见MerckIndex第11版(1989)items 9089，209，3927，4628，8223，5053，5836，8142，2347，7765，1840，9720，7461，1317，4159和963，及在此引用的参考文献和Am.Rev.Resp.Dis.1988，137：(4；2/2)32.这些等效物还包括至少一个本发明化合物与其它任何能治疗本文中提到的疾病的药物联合用药的方法。医药领域的技术人员还能了解，根据具体情况给予比在此所述剂量稍高或稍低的剂量的本发明化合物可能更为有利以及药物可以比在此提出的给药次数稍多或稍少的次数给予。药理学家们知道，本发明化合物的某些药理学作用(如对各种受体类型的抗组胺活性、PAF-拮抗活性、肥大细胞稳定活性等)在本文中未提到的其他情形下也可得到应用。

本领域技术人员应该知道，使用本发明的外消旋化合物、去甲基噻哌酮、10-OH-去甲基噻哌酮中任何一种化合物的单一异构体(eutomer)，有可能避免其他异构体的副作用。这些副作用可能包括心血管副作用，如心脏抑制，或中枢神经系统副作用，如镇静。所有等效化合物均包含于本发明之中。

Claims (20)

1.具有以下结构式的化合物：包括它们的立体化学异构体形式及其药学上可接受的盐，其中：R选自羟基-C_2-6烷基或羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，

-A-B-为具有下式的基团

-CO-CH₂-                   (a)

-CH₂-CO-                   (b)

-CH₂-CH₂-                 (c)

-CHOH-CH₂-                 (d)

-CHOH-CHOH-                 (e)

-CH₂-CHOH-                 (f)

或

-CO-CO-                     (g)。

2.权利要求1的化合物，其中-A-B-具有式-CH₂-CO，或者它的药学上可接受的盐。

3.权利要求1的化合物，其中R为-(CH₂)_nOH，且其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，其中n＝2-6，或者它的药学上可接受的盐。

4.权利要求1的化合物，其中R为-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-COOH，其中-A-B-具有式-CH₂-CO-，其中n＝1-6，或者它的药学上可接受的盐。

5.权利要求1的化合物在制备治疗过敏性疾病的药物中的应用。

6.权利要求5的应用，其中所述过敏性疾病包括过敏性鼻炎、支气管炎、荨麻疹、特应性皮炎和肠炎。

7.权利要求1的化合物在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。

8.权利要求7的应用，其中所述眼部疾病包括前眼色素层炎、睑炎、结膜炎、颅动脉炎、眼内炎、巩膜外层炎、角膜炎、角膜结膜炎、视神经炎、后眼色素层炎、视网膜病以及巩膜炎。

9.权利要求1的化合物在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。

10.权利要求9的应用，其中所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽和支气管炎。

11.权利要求1的化合物在制备治疗平滑肌反应亢进的药物中的应用。

12.权利要求1的化合物在制备治疗胃肠疾病的药物中的应用。

13.权利要求12的应用，其中所述胃肠疾病包括分泌过多综合征、Zollinger-Ellison综合征、胃刺激、肠炎、胃溃疡、胃酸过多性消化不良、胃灼热。

14.权利要求5、7、9、11和12中的应用，所制备药物的给药形式包括吸入、结膜滴注、鼻腔吸入、胃肠外、经皮、口含、直肠、舌下、鼻腔、局部或口服。

15.权利要求14的应用，其中的药物形式为延释剂、缓释剂或其它控释剂。

16.权利要求14中的应用，其中对於体重60kg的病人，剂量大约为0.2mg至约200mg，优选为0.5mg到20mg，每日1-4次。

17.权利要求7的应用，其中权利要求1所定义的化合物通过每日1-4次结膜滴注浓度为0.01％到2.0％的溶液。

18.固体、半固体、液体、悬浮液、气溶胶、或透皮制剂的药用组合物，包含有效治疗量的权利要求1所定义的化合物与药学上可接受的载体或载体系统。

19.组合物在制备治疗哺乳动物的药物中的应用，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1所定义的化合物和一种或多种药物如镇痛药、抗菌药、抗炎药、抗充血药、血管收缩药、血管扩张药、咳嗽抑制药和祛痰药。

20.组合物在制备治疗哺乳动物的眼睛局部的药物中的应用，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1所定义的化合物以及一种或多种药物如胆碱能药物、抗毒蕈碱药、胆碱脂酶抑制剂、肾上腺素能β-受体阻断剂、抗菌药、拟交感神经药、碳酸酐酶抑制剂、抗炎药、减充血药、收敛剂碱、祛痰药以及局部麻醉剂。