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KR102817726B1 - 면역 조절제 - Google Patents

면역 조절제 Download PDF

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KR102817726B1
KR102817726B1 KR1020237000295A KR20237000295A KR102817726B1 KR 102817726 B1 KR102817726 B1 KR 102817726B1 KR 1020237000295 A KR1020237000295 A KR 1020237000295A KR 20237000295 A KR20237000295 A KR 20237000295A KR 102817726 B1 KR102817726 B1 KR 102817726B1
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alkyl
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halogen
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진 리
덩유 장
시아오구앙 바이
시안시 조우
신푸 홍
카이 쉬
칭란 리
신 첸
얀 란
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히트젠 주식회사
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Abstract

본 발명은 면역 조절제를 공개하였고, 구체적으로 IL-17A를 억제하는 화합물 및 이의 면역조절제로써 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체가 IL-17A를 억제하는 유형의 약물 제조에서의 용도를 공개하였고, 임상에서 IL-17A 활성과 관련된 질환의 약물을 선별하고 및/또는 제조를 위해 새로운 선택을 제공하였다.

Description

면역 조절제
본 발명은 면역 조절제 및 이의 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다.
IL-17(인터류킨-17)은 염증 촉진성 사이토카인이고, 케모카인 및 접착 인자에서 역할을 하도록 기타 염증성 사이토카인을 유도한다. IL-17 계열은 급성 및 만성 염증 반응에 참여하는 사이토카인으로 구성되고, IL-17A（CTLA-8）, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E（IL-25）및 IL-17F을 포함한다. IL-17A는 염증 및 자가면역성 질환의 병리 발생에 관여하는 TH17 세포에 의해 발현된다. 인간 IL-17A는 분자량이 약17,000달톤인 당단백질이다. IL-17A는IL-17 수용체 복합물(IL-17RA 및IL-17RC)를 통해 신호를 세포 내로 전달한다（Wright, et al. Journal of immunology, 2008, 181: 2799-2805）. IL-17A의 주요 기능은 염증 촉진 및 호중성 과립 세포를 통해 사이토카인 및 케모카인(IL-6, g-CSF, TNF-α, IL-1, CXCL1, CCL2, CXCL2를 포함)의 상향 조절을 통해 국소 조직 염증 및 매트릭스 금속단백질분해효소를 조절하여 활성화된 T 세포가 세포외 매트릭스에 침투하도록 허락한다. IL-17A는 중증 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 중요한 역할을 일으킨다는 연구가 있고, 이런 환자들은 현재 사용 가능한 약물에 종종 반응하지 않거나 불량 반응을 보이고 있다(Al-Ramli et al. J Allergy Clin Immunol, 2009, 123:1185-1187). IL-17A 수준의 상향조절은 류마티스성 관절염(RA), 골 침식, 복강내 농양, 염증성 장 질환, 동종 이체 이식편 거부 반응, 건선, 동맥경화증, 천식 및 다발성 경화증을 비롯한 많은 질환에 관련된다(Gaffen, SL et al. Arthritis Research & Therapy, 2004, 6:240-247).
IL-17A와 IL-17RA의 결합을 표적으로 하는 것은 IL-17A 매개성 자가면역성 염증 질환의 치료를 위한 효과적인 전략이다. IL-17A 중화 항체로 동물의 자가면역성 뇌척수염의 질환 발병률과 중증도가 감소한다(Komiyama Y et al. J. Immunol., 2006, 177:566-573). IL-17A 항체의 임상 시험은 IL-7A 매개 염증성 질환(천식, 건선, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 포함한다)에서 양호한 결과를 보여주었다. IL-17A 항체(Novartis의 Cosentyx/secukinumab)는 2015년 1월 건선 치료제로 FDA의 승인을 받았다.
비록 다양한 IL-17A 항체가 존재하지만 경구로 생체 이용 가능한 IL-17의 소분자 특이 억제제를 조사한 연구는 거의 없다. 항체 생산의 비용과 투여 경로의 제한을 고려할 때 IL-17A 소분자 억제제 약물의 개발은 좋은 연구 개발 전망을 가지고 있다.
본 발명에서는, 식I로 표시되는 화합물, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
식I
R1은 -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리), -C0~2알킬렌-C(O)R11, -C0~2알킬렌-C(O)NR11R12, -C0~2알킬렌-C(O)OR11, -C0~2알킬렌-S(O)R11, -C0~2알킬렌-S(O)NR11R12, -C0~2알킬렌-S(O)OR11, -C0~2알킬렌-S(O)2R11, -C0~2알킬렌-S(O)2NR11R12, -C0~2알킬렌-S(O)2OR11, -C0~2알킬렌-P(O)R11R12, -C0~2알킬렌-P(O)(OR11)R12, -C0~2알킬렌-P(O)(OR11)(OR12)에서 선택되고, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고,
R11, R12는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐원소에 의해 치환된 C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고;
각각의 R1a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, =S, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-OR1b, -C0~2알킬렌-C(O)R1b, -C0~2알킬렌-C(O)NR1bR1c, -C0~2알킬렌-NR1bR1c, -C0~2알킬렌-NR1bC(O)R1c, -C0~4알킬렌-S(O)2R1bR1c, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬,알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1b에 의해 치환되고,
R1b, R1c는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택되고,
R2, R3는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬)에서 선택되고,
A고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지 고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리,스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RA1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RA1는 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬)(C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
B고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로 알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RB1에 의해 치환되고
각각의 RB1은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
C고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORC2, -C0~2알킬렌-C(O)RC2, -C0~4알킬렌-C(O)NRC2RC3, -C0~2알킬렌-NRC2RC3, -C0~2알킬렌-NRC2C(O)RC3 2, 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 알킬, 알킬렌은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC4에 의해 치환될 수 있고,
RC2, RC3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORC4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC4는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택되거나,
또는
2개의 RC1이 동일한 원자에 연결되는 경우，2개의 RC1는 서로 연결되어 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고,
L은 O, S, CRD1RD1, NRL, NRLC(O), NRLS(O), NRLS(O)2, C(O)NRL, C(O), S(O)NRL, S(O)2NRL 또는 없음에서 선택되고,
RL은 수소, -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬)에서 선택되고,
D고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리 또는 없음에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 RD1에 의해 치환될 수 있고,
L가 없음에서 선택되고 또한 D고리가 없음에서 선택되지 않는 경우，C고리와 D고리는 직접적으로 서로 연결되고, L 및 D고리 모두 없음에서 선택되는 경우, -L-D의 치환은 없고,
각각의 RD1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD2, -C0~2알킬렌-C(O)RD2, -C0~2알킬렌-C(O)NRD2RD3, -C0~2알킬렌-NRD2RD3, -C0~2알킬렌-NRD2C(O)RD3, -C0~4알킬렌-OP(O)(OH)2, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개 RD4에 의해 치환될 수 있고,
RD2, RD3은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 RD4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RD4은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
C고리는 벤젠고리에서 선택되고, L은 없음에서 선택되고, D고리는 5~6원자 방향족헤테로고리에서 선택되는 식I로 표시되는 화합물, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일부 실시방안에서,R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , 에서 선택되고, R11이 선택되는 고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, 3~6원자 시클로알킬, -C0~2알킬렌-OR1b에서 선택되고, R1b은 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시방안에서, R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
추가적으로, 상기 R1은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
추가적으로, A고리는 3원자 시클로알킬, 4원자 시클로알킬, 5원자 시클로알킬, 6원자 시클로알킬, 7원자 시클로알킬, 8원자 시클로알킬, 5원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 브릿지고리, , , 에서 선택되고, 시클로알킬, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 브릿지고리, , , 은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RA1에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시방안에서, A고리는 , , , , 에서 선택된다.
추가적으로, B고리는 3원자 시클로알킬, 4원자 시클로알킬, 5원자 시클로알킬, 6원자 시클로알킬, 7원자 시클로알킬, 8원자 시클로알킬, 5원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 브릿지고리, ,, 에서 선택되고, 시클로알킬, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 브릿지고리, , , 는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RB1에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시방안에서, B고리는 , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, A고리는 에서 선택되고 또한B고리는 에서 선택되거나, 또는 A고리는 에서 선택되고 또한B 고리는 에서 선택되거나, 또는 A고리는 에서선택되고 또한 B 고리는 에서선택되거나, 또는A고리는 에서선택되고 또한 B 고리는 에서 선택되거나, 또는 A고리는 에서 선택되고 또한 B 고리는 에서 선택된다.
추가적으로,
C고리는 5~6원자 방향족헤테로고리에서 선택되고, 5~6원자 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개, 또는 3개의 독립적인 RC1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC1는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -ORC2, -C(O)RC2, -C(O)NRC2RC3, -NRC2RC3, -NRC2C(O)RC3 2, 3~6원자 시클로알킬, 3~6원자 헤테로시클로알킬에서 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, C고리는 , , , , 에서 선택된다.
추가적으로,
C고리는 , , 에서 선택되고; 2개의 RC1은 서로 연결되어 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, C고리는 , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시방안에서, C고리는 , , , 에서 선택된다.
추가적으로,
D고리는 5~6원자 시클로알킬, 5~6원자 헤테로시클로알킬, 벤젠고리, 5~6원자 방향족헤테로고리 또는 없음에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤젠고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 RD1에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시방안에서, D고리는 , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시방안에서, D고리는 , , , 에서 선택된다.
추가적으로
C고리는 벤젠고리에서 선택되고, 벤젠고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 RC1에 의해 치환될 수 있고; 각각의 RC1은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노에서 선택되고,
L은 없음에서 선택되고,
D고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 7~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리 또는 없음에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 RD1에 의해 치환될 수 있다.
추가적으로 식I로 표시되는 화합물은 식Ⅱ로 표시된 바와 같고,
식Ⅱ
R1은 -C(O)R11, -C(O)NR11R12, -C(O)OR11, -S(O)R11, -S(O)NR11R12, -S(O)OR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR11R12, -S(O)2OR11, -P(O)R11R12, -P(O)(OR11)R12, -P(O)(OR11)(OR12)에서 선택되고,
R11, R12은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 R1a에 의해 치환될 수 있고,
각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-OR1b, -C0~2알킬렌-C(O)R1b, -C0~2알킬렌-C(O)NR1bR1c, -C0~2알킬렌-NR1bR1c, -C0~2알킬렌-NR1bC(O)R1c, -C0~4알킬렌-S(O)2R1bR1c, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 R1b에 의해 치환될 수 있고,
R1b, R1c는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬)에서 선택되고,
A고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 RA1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RA1은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
B고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RB1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RB1은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
C고리는 5~6원자 방향족헤테로고리에서 선택되고, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적인 RC1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬,-C0~2알킬렌-ORC2, -C0~2알킬렌-C(O)RC2, -C0~2알킬렌-C(O)NRC2RC3, -C0~2알킬렌-NRC2RC3, -C0~2알킬렌-NRC2C(O)RC3 2, 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 알킬, 알킬렌은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC4에 의해 치환될 수 있고,
RC2, RC3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORC4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC4는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택되고,
D고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RD1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RD1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD2, -C0~2알킬렌-C(O)RD2, -C0~2알킬렌-C(O)NRD2RD3, -C0~2알킬렌-NRD2RD3, -C0~2알킬렌-NRD2C(O)RD3, -C0~4알킬렌-OP(O)(OH)2, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개 RD4에 의해 치환될 수 있고,
RD2, RD3은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 RD4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RD4은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택된다.
더욱 추가적으로,
R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , 에서 선택되고, R11이 선택되는 고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, 3~6원자 시클로알킬, -C0~2알킬렌-OR1b에서 선택되고,R1b은 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬에서 선택되고,
A고리는 , , , , 에서 선택되고,
B고리는 , , , , 에서 선택되고,
C고리는 , , , , 에서 선택되고,
D고리는 , , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
추가적으로, 식I로 표시되는 화합물은 식Ⅲ로 표시된 바와 같고,
식Ⅲ
R1은 -C(O)R11, -C(O)NR11R12, -C(O)OR11, -S(O)R11, -S(O)NR11R12, -S(O)OR11, -S(O)2R11, -S(O)2NR11R12, -S(O)2OR11, -P(O)R11R12, -P(O)(OR11)R12, -P(O)(OR11)(OR12)에서 선택되고,
R11, R12은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 R1a에 의해 치환될 수 있고,
각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-OR1b, -C0~2알킬렌-C(O)R1b, -C0~2알킬렌-C(O)NR1bR1c, -C0~2알킬렌-NR1bR1c, -C0~2알킬렌-NR1bC(O)R1c, -C0~4알킬렌-S(O)2R1bR1c, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 R1b에 의해 치환될 수 있고,
R1b, R1c은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬)에서 선택되고,
A고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립된 RA1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RA1은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
B고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~10원자 방향족헤테로고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RB1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RB1은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고,
C고리는 6원자 방향족고리, 5~6원자 방향족헤테로고리에서 선택되고, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적인 RC1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬,-C0~2알킬렌-ORC2, -C0~2알킬렌-C(O)RC2, -C0~2알킬렌-C(O)NRC2RC3, -C0~2알킬렌-NRC2RC3, -C0~2알킬렌-NRC2C(O)RC3 2, 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬에서 선택되고, 알킬, 알킬렌은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC4는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택되고,
D고리는 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬, 5~10원자 방향족고리, 5~12원자 스피로고리, 5~12원자 스피로헤테로고리, 5~12원자 브릿지고리, 5~12원자 브릿지헤테로고리에서 선택되고, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리, 스피로고리, 스피로헤테로고리, 브릿지고리, 브릿지헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RD1에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RD1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD2, -C0~2알킬렌-C(O)RD2, -C0~2알킬렌-C(O)NRD2RD3, -C0~2알킬렌-NRD2RD3, -C0~2알킬렌-NRD2C(O)RD3, -C0~4알킬렌-OP(O)(OH)2, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개 RD4에 의해 치환될 수 있고,
RD2, RD3은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 RD4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RD4은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택된다.
추가적으로,
R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , 에서 선택되고, R11이 선택되는 고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, 3~6원자 시클로알킬, -C0~2알킬렌-OR1b에서 선택되고,R1b은 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬에서 선택되고,
A고리는 , , , , 에서 선택되고,
B고리는 , , , , 에서 선택되고,
C고리는 , , , , , 에서 선택되고,
D고리는 , , , , , , , , , , , , , , 에서 선택된다.
추가적으로,
식I로 표시되는 화합물은 식Ⅳ로 표시된 바와 같고,
식Ⅳ
R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , 에서 선택되고, R11이 선택되는 고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, 3~6원자 시클로알킬, -C0~2알킬렌-OR1b에서 선택되고,R1b은 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬에서 선택되고,
A고리는 , , , , 에서 선택되고,
B고리는 , , , , 에서 선택되고,
C고리는 , , , , , 에서 선택되고,
D고리는 에서 선택되고,
RD2, RD3은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORD4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족고리, 방향족헤테로고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 RD4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RD4은 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬) , -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족고리), -C0~2알킬렌-(5~10원자 방향족헤테로고리)에서 선택된다.
더 추가적으로,
D고리는 , , , 에서 선택된다.
추가적으로, 식I로 표시되는 화합물은 식Ⅴ로 표시된 바와 같고,
식Ⅴ
R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , 에서 선택되고, R11이 선택되는 고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, 3~6원자 시클로알킬, -C0~2알킬렌-OR1b에서 선택되고,R1b은 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬에서 선택되고,
A고리는 , , , , 에서 선택되고,
B고리는 , , , , 에서 선택되고,
C고리는 , , , , , 에서 선택되고,
RC1은 -C0~4알킬렌-C(O)NRC2RC3에서 선택되고,
RC2, RC3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬, -C0~2알킬렌-ORC4, -C0~2알킬렌-(3~10원자 시클로알킬), -C0~2알킬렌-(3~10원자 헤테로시클로알킬)에서 선택되고, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬은 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 RC4에 의해 치환될 수 있고,
각각의 RC4는 각각 독립적으로 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬, 할로겐, 시아노, =O, 니트로, -OH, -O(C1~6알킬), -NH2, -NH(C1~6알킬), -N(C1~6알킬) (C1~6알킬)에서 선택된다.
더 추가적으로,
식V에서의 은 , ,, 에서 선택된다.
추가적으로, 식I로 표시되는 화합물은 식Ⅵ로 표시된 바와 같고,
식Ⅵ
R1은 -C(O)R11에서 선택되고, R11은 , , , , , 에서 선택되고, R11이 선택되는 고리는 추가적으로 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 R1a에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R1a은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C1~6알킬, 3~6원자 시클로알킬, -C0~2알킬렌-OR1b에서 선택되고,R1b은 수소, C1~6알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1~6알킬에서 선택되고,
R2, R3은 각각 독립적으로 수소, -C1~6알킬에서 선택되고,
A고리는 , , , , 에서 선택되고,
B고리는 , , , , 에서 선택되고,
C고리는 , , 에서 선택되고, 2개의 RC1는 서로 연결되어 3~10원자 시클로알킬, 3~10원자 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
더욱 추가적으로,
C고리는 , 에서 선택된다.
추가적으로, 본 발명의 일부 구체적인 실시방안에서, 식I로 표시되는 화합물은 구체적으로,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 이다.
본 발명은 전술한 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 IL-17A 매개성 질환을 치료하는 약물 제조에서의 용도를 더 제공한다.
추가적으로, 상기 IL-17A 매개성 질환은 염증, 자가면역질환, 감염성질환, 암, 암초기증후근 관련 질환 중의 한 가지 이상이다.
본 발명은 약학 조성물을 더 제공하였고, 그것은 전술한 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는이의 약학적으로 허용 가용한 염에 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 첨가하여 제조된 제제를 더 제공하였다.
본 발명은 전술한 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약하적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 전구체 약물, 또는 이의 대사 산물의 IL-17A 매개성 질환을 치료하는 약물 제조에 있어서의 용도를 더 제공한다.
본 발명에서 정의한 IL-17 매개성 질환이란, IL-17A가 해당 질환의 병리학적 발생에서 중요한 역할을 하는 질환이다. IL-17A의 주요 기능으로는 일부 조직의 염증을 조절하여 각종 질환에서 역할하도록 하는 것이다. IL-17A 매개성 질환에는 염증, 자가면역성 질환, 감염성 질환, 암, 전기암 증후군과 관련된 질환 중 하나 이상이 포함된다.
'암'이나 '악성 종양'은 통제되지 않는 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 여러 질환의 임의의 일종으로 영향을 받는 세포가 국소 또는 혈류 및 림프계를 통해 다른 부위로 확산될 수 있는 능력을 지닌 신체(즉, 전이) 및 많은 특징적 구조와/또는 분자 특징 중의 어느 하나를 의미한다. '암세포'란, 다단계 종양의 진행을 겪는 초기, 중기 또는 말기 단계의 세포를 의미한다. 암에는 육종, 유방암, 폐암, 뇌암, 뼈암, 간암, 신장암, 결장암 및 전립선암이 포함된다. 일부 실시방안에서 식I의 화합물은 결장암, 뇌암, 유방암, 섬유육종 및 편평세포암종에서 선택되는 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시방안에서 암은 흑색종, 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암 중에서 선택된다. 일부 실시방안에서 치료된 암은 전이성 암이다.
자가면역성질환이란 체내에 정상적으로 존재하는 물질과 조직에 대한 신체의 면역반응에 의해 발생한다. 자가면역성질환의 예로는 심근염, 루푸스신염, 원발성 담즙 간경화, 건선, 제1형 당뇨병, 그레이브병, 복강질환, 크론병, 자가면역성 중성 백혈구 감소증, 유년형 관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 길랭발리증후군, 다발성경화증, 자가면역성망막병증 등을 포함한다. 본 발명의 일부 실시방안은 건선 또는 다발성 경화증과 같은 자가면역성 질환의 치료에 관한 것이다.
염증질환에는 조직병리학적 염증을 특징으로 하는 다양한 질환이 포함된다. 염증성 질환의 예로는 여드름, 천식, 복강질환, 만성 전립선염, 사구체성신염, 염증성 장질환, 골반염, 환류손상, 류마티스관절염, 사르코이드증, 혈관염, 집먼지진드기에 의한 기도 염증 및 간질성 방광염을 포함한다. 염증성 질환과 자가면역성 질환 사이에는 상당한 공통점이 존재한다. 본 발명의 일부 실시방안은 염증성 질환인 천식의 치료에 관한 것이다. 면역시스템은 일반적으로 염증성 질환에 관한 것이고, 알레르기 반응과 일부 근육질환에서 모두 나타나고 수많은 면역시스템 질환이 비정상적인 염증을 유발한다. IL-17A 매개성 질환에는 자가면역 염증성 질환도 포함된다.
본 발명에서 제공하는 화합물과 유도체는 IUPAC(국제 순수 및 응용화학 연맹) 또는 CAS(화학문헌복무사, Columbus，OH)의 명명시스템에 따라 명명된다.
본 발명에서 사용된 용어의 정의에 관하여, 별도의 설명이 없으면, 본문에서 사용한 그룹이나 용어에서 제공되는 초기 정의는 전편 설명서의 해당 그룹 또는 용어에 적용된다. 본문에서 구체적으로 정의하지 않은 용어는 공개된 내용과 위 아래 문장을 바탕으로 본 영역 당업자가 구체적인 의미를 설명할 수 있어야 한다.
'치환'은 분자중의 수소 원자가 기타 다른 원자 또는 그룹에 의해 치환되는 것; 또는 분자 중의 원자의 비공유 전자쌍이 다른 원자 또는 그룹에 의해 치환되는 것을 가리키고, 예를 들면 S원자 상의 전자쌍은 O원자에 의해 치환되어 또는 을 형성할 수 있다.
"추가로 치환될 수 있다"는 "치환"될 수 있으나 반드시 발생하는 것이 아니며, 이 설명은 발생 또는 발생하지 않는 경우를 포함한다.
탄화수소 그룹 중 탄소 원자 함량의 최소값과 최대값은 접두사로 표시한다. 예를 들어 접두사 Ca～Cb알킬은 'a'내지 'b'개 탄소 원자를 함유하는 모든 알킬을 나타내는 것이다. 예를 들어, "C1～C6알킬"은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 알킬을 의미한다.
'알킬'은 지정된 수의 구성원 원자를 가진 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.대표적인 분지쇄 알킬 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 분지쇄가 있다. 알킬 그룹은 선택적으로 본문에 정의된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 이소부틸 및 터트-부틸),펜틸(n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 -O(C1~6 알킬)와 같은 다른 그룹의 일부분일 수도 있다.
'알킬렌'은 지정된 수의 구성원 원자를 갖는 이가 포화 지방족 알킬을 의미한다. Ca~b 알킬렌은 a 내지 b의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹은 분기쇄 및 직쇄 탄화수소기 그룹을 포함한다. 예를 들면 Ca~b알킬렌은 a 내지 b개 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹은 분지쇄 및 직쇄 탄화수소 라다칼을 포함한다. 예를 들면 용어 "프로필리덴"은 구조 로 열거될 수 있다. 동일하게 용어 "디메틸부틸리덴"은 이하 구조, 또는에서 임의의 하나로 열거될 수 있다.
본 발명의 -C0~2알킬렌은 C0의 알킬렌, C1의 알킬렌（예-CH2-）, C2의 알킬렌(예-CH2CH2-등)일 수 있다. C0알킬렌은 여기에 그룹이 존재하지 않고 화학 결합의 형태로 연결되어 있는데 예를 들면A-C0알킬렌-B는 A-B，즉 A 그룹과 B 그룹이 화학 결합을 통해 직접 연결된다는 것이다.
본 발명에 따른 '시클로알킬' 및 '시클로알케인'은 탄소 원자를 갖고 있고 고리 헤테로 원자가 없으며 단일 고리나 다수의 고리(축합,가교 포함)을 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 환상 그룹을 의미한다. '시클로알킬', '시클로알케인'이라는 용어는 시클로헥세닐과 같은 시클로알케닐을 포함한다. '시클로알킬'의 예로는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 있다. 폴리비시클로알킬 고리 시스템을 포함하고 있는 시클로알킬로는 비시클로헥실, 비시클로펜틸, 비시클로옥틸기 등이 있다. 두 가지의 이러한 비시클로알킬 다중 고리 구조를 열거 및 명명한다: 비시클로헥실과 비시클로헥실이다. '시클로알킬' 및 '시클로알케인'이라는 용어는 방향족 고리와 비방향족 고리가 축합되어 형성된 부분 포화 고리 모양 그룹의 경우를 더 포함하고 있다.그것의 연결 부위는 비방향족 탄소 원자 또는 방향족 탄소 원자에 위치할 수 있다.실예로는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-5-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일이 있다.
본 발명의 불포화란 그룹 또는 분자에서 탄소-탄소 이중결합, 탄소-탄소 삼중결합, 탄소-산소 이중결합, 탄소-유황 이중결합, 탄소-질소 삼중결합 등을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 불포화 탄소 고리기는 방향족 고리기를 포함하거나 포함하지 않으며 불포화 헤테로고리기는 헤테로 방향족기를 포함하지 않으므로 분야의 전문가가 자유롭게 선택할 수 있다.
'알케닐'은 2-10개의 탄소 원자와 일부 실시방안에서 2-6개의 탄소 원자 또는 2-4개의 탄소 원자를 가지며 적어도 1개의 비닐 불포화 부위 (>C=C<)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어 Ca-b 알케닐기는 탄소 원자가 a 내지 b인 알케닐 그룹을 말하며 비닐, 프로필렌, 이소프로필렌, 1,3-부타디엔 등을 포함하도록 의도하고 있다.
'알키닐'이란 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고 있는 직쇄 1가 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미하는 것이다. '알키닐'이라는 용어는 또한 삼중 결합과 이중 결합을 갖는 탄화수소 그룹을 포함하는 것임을 의미한다. 예를 들어 C2-6 알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
'할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
'할로겐 알킬' 및 '할로겐에 의해 치환된 알킬'은 알킬 중의 수소원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어 할로겐에 의해 치환된 C1~4 알킬은 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 1~4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 예를 들어 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸이 있다.
'헤테로시클로알킬', '헤테로시클릭' 및 '헤테로시클로알케인'은 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고 단일 고리 또는 다중고리(축합, 가교)를 갖는 포화고리 또는 비방향성의 부분 포화고리를 의미하는 것으로, 여기에서 헤테로 원자는 질소원자, 산소원자, 유황원자 등을 가리킨다. 일반적으로 N, O, S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하는, 다수의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 이중 고리 시스템을 나타내는 것으로 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이중 고리는 두 개의 고리 원자를 공유하는 두 개의 고리로 구성된다. 즉 두 개의 고리가 분리된 브릿지는 단일 결합 또는 하나 또는 두 개의 고리 원자의 사슬이다. 단일 고리 포화 헤테로시클로알킬의 실예로는 옥세테로시클로부틸, 아세테로시클로부틸, 피롤알킬, 2-옥소-피롤알킬-3-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-티오펜일, 피라졸알킬, 이미다졸알킬, 티아졸알킬, 피페리딜, 테트라히드로피란일, 테트라히드로티아피란일, 피레라진일, 모르폴린일, , 티오모르폴린일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 아자헤테로시클로헵틸, 디아자헤테로시클로헵틸, 하이피페라진일 또는 옥사아자헤테로시클로헵틸이다. 이중 고리 포화 헤테로시클로알킬의 실예는 8-아자-디시클릭[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-디시클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-디시클로[3.3.1]노닐이다. 부분 불포화 헤테로시클로알킬의 예로는 디히드로푸란일, 이미다졸린일, 테트라히드로-피리딜 또는 디히드로피란일이다. '헤테로시클로알킬'이라는 용어는 적어도 하나의 헤테로원자의 방향족 고리와 비방향족 고리가 축합되어 형성된 부분 포화 고리 모양 그룹을 포함하는 경우를 더 포함하고, 그 연결부위는 비방향족 탄소 원자, 방향족 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 위치할 수 있고, 실예는 , , , ,을 포함한다.
"방향족 시클릴"및 "방향족 고리"는 여러 개의 탄소원자를 가진 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 아릴이란 일반적으로 여러 탄소 원자를 가진 단일고리, 이중 고리 또는 삼중 고리 아릴을 의미한다. 또한 본문에서 사용되는 용어 '아릴'이란 단일 방향족 고리 또는 축합된 다수의 방향족 고리가 될 수 있는 방향족 치환기를 의미한다. 비제한적 실시예는 페닐, 나프틸, 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
"입체이성질체"는 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 "-OR”,“-NRR”등은 R 그룹과 산소 원자 또는 질소 원자가 단일 결합으로 서로 연결되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 “-C(O)R”,“-S(O)2R”중의 산소 원자는 탄소 원자 또는 유황 원자와 이중 결합으로 서로 연결되고, R 라디칼과 탄소 원자 또는 유황 원자는 단일 결합으로 서로 연결된다.
본 발명에 따른 “=O”,“=S”는 산소 원자, 유황 원자가 이중 결합을 통해 치환 위치에 연결되는 것을 가리킨다.
본 발명의 그룹의 설명에서의 “”, “”은 그룹이 치환하는 위치를 서술하기 위한 것이다.
본 발명의 "중수소화 화합물"은 분자 또는 그룹 중의 1개 이상의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 치환되고, 그중 중수소 원자의 비율이 중수소가 자연계에서의 존재비보다 큰 것을 가리킨다.
용어 '약학적으로 허용 가능한' 의미는 모 운반체, 운반물, 희석제, 보조재, 및/또는 형성된 염이 보통 화학적 또는 물리적으로 어떤 약물 제형을 구성하는 기타 성분과/또는 서로 호환 가능하고 생리학적으로 수용체와 서로 호환 가능한 것을 의미한다.
용어 중 '염'과 '약용 가능한 염'이란, 상기 화합물 또는 그 입체이성질체가 무기 및/또는 유기산이 염기와 형성한 산성 및/또는 염기성 염을 가리키고, 또한 양성이온염(내염)을 포함하고, 또한 알킬기 암모늄염과 같은 사차암모늄염도 포함한다. 이런 염은 화합물의 최후 분리와 순화 중에서 직접적으로 얻을 수 있는 것들이다. 또한 상기 화합물 또는 입체이성질체를 통해 일정한 수량의 산이나 염기와 적당하게(예를 들면 등당량) 혼합하여 얻을 수도 있다. 이런 염은 용액 중에 침전한 것을 여과하는 방식으로 모으거나, 용제가 증발하고 난 후 회수하여 얻거나, 수성매질 중 반응 후의 냉동건조를 통해 얻을 수도 있다. 본 발명에서의 염이란, 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 염산염, 황산염, 시트르산염, 벤젠설폰산염, 브롬화수소산염, 불화수소산염, 인산염, 초산염, 프로피온산염, 호박산염, 옥살산염, 말린산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염 또는 트리플루오로아세트산염일 수 있다.
일부 실시방식에서 본 발명의 하나 이상의 화합물은 서로 연합하여 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 기타 활성 시제와 결합하여 사용함으로써 세포 기능을 조절하거나 질환을 치료하는 약물 또는 약물조합물을 만드는데 사용하도록 선택할 수 있다. 만약 이런 조합의 화합물을 사용할 때에는 이런 화합물을 동시, 분별 또는 순차적으로 시험 대상에게 약물을 투여해야 한다.
현저한 것은 본 발명의 상술한 내용에 따라, 해당 분야의 일반 기술 지식과 관용 수단에 따라 본 발명의 상기 기본 기술 사상을 벗어나지 않는 전제 하에서, 기타 여러가지 형식의 수정, 치환 또는 변경 또한 가능하다.
이하 실시예 형식의 구체적인 실시방식을 통해 본 발명의 상기 내용에 대해 추가로 상세하게 설명한다. 그러나 이것을 본 발명의 상기 주제의 범위가 단지 아래 실예에 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 본 발명의 상기 내용에 기초하여 실현한 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
도 1은 소형 생쥐 이미퀴모드 크림에서 유도된 건선 모델의 약효 평가 결과이고,
도 2는 소형 생쥐 이미퀴모드 크림에서 유도된 건선 모델의 피부 조직 절편이다.
화합물의 구조는 일반적으로 핵자기공명(NMR)과 질량분석기(MS)에 의해 결정된 것이다. NMR의 변위(δ)는 10-6(ppm)의 단위로 제공된다. NMR측정은(Bruker AvanceIII 400와 Bruker Avance 300）NMR를 사용하고 측정용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)，중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올（CD3OD）로 내부 기준은 테트라메틸실란（TMS）이다.
LC-MS의 측정은 시마즈 액체 질량 분석기(ShimadzuLC-MS 2020（ESI）)를 사용한다. HPLC측정에는 시마즈 고압 액체 크로마토그래프（ShimadzuLC-20A）가 사용되었다. MPLC（중압 준비 크로마토그래피）는 Gilson gX-281역상을 사용하여 크로마토그래프를 준비하였다. 박층 크로마토그래피 실리카겔 판은 옌타이 황해 HSGF254 또는 칭다오 gF254 실리카겔 판을 사용하며 박층 크로마토그래피 분리 정제 제품의 사양은 0.4mm~0.5mm이다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 옌타이 황해 실리카겔 200목~300목을 담체로 사용한다.
본 발명에서 이미 알려진 시작 원료는 해당 분야에서 이미 알려진 방법에 따라 합성하거나 에너지 케미컬(Energy Chemical), 청두 커룽 화학 공업, Accela ChemBio Co.,Ltd., J&K Scientific 등 회사에서 구입할 수 있다.
실시예에서 특별히 언급한 경우를 제외하고 반응은 질소 가스 분위기에서 진행된다. 실시예에 특별한 설명이 없는 한 용액은 수용액을 의미한다. 실시예에서 특별히 언급하지 않은 경우 반응 온도는 실온이고, M은 리터탕 몰이다.
본 발명에서 일부 약어의 함의를 제시하였다. TEA 또는 Et3N：트리에틸아민, DIPEA：N,N-디이소프로필에틸아민, HOBt：1-히드록시벤조트리아졸, DCM：디클로로메탄, PE：석유에테르；EA 또는 EtOAc：초산에틸, THF：테트라히드로푸란, DMF：N，N-디메틸포름아미드, NMP：N-메틸피롤리돈, NMO：N-메틸몰린 산화물, MeOH:메탄올, EtOH:에탄올, DMSO：디메틸설폭사이드, TAF：트리플루오로아세트산, NaBH4: 붕소수소화나트륨, MsCl: 메틸술포닐클로라이드, DIBAL：디이소부틸수소화알루미늄, NBS: N-브로모석신이미드, NCS：N-클로로석신이미드, DMS：디메틸설파이드, CbzOSu: N-벤질옥시카르보닐옥시석신이미드, ZnEt2:디에틸아연；Pd/C: 팔라듐카본, DIAD: 디이소플로필아조디포메이트, DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트, PPh3：트리페닐포스핀, (COCl)2: 옥살릴클로라이드, n-BuLi：n-부틸리튬, Ti(OEt)4: 티타늄산에틸, TMSCN: 트리메틸실릴 사이아나이드, CsF: 불화세슘, MTBE：메틸-터트부틸에테르, H2O2：과산화수소, (Boc)2O：디터트부틸 디카보네이트, SEMCl: 2-(트리메틸실란)에톡시메틸클로라이드; NaH：수소화나트륨, ICH2Cl：클로로요오드메탄, PBr3：트리브롬화인, (CH2O)n:파라포름알데히드, TFA.PrNH: 디이소프로필아민트리플루오로아세테이트, HATU：2-(7-아조벤트리아졸)-테트라메틸우레아헥사플루오로포스페이트, HOAt：1-히드록시-7-아조벤트리아졸, HBTU：벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아헥사플루오로인산염, CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸, T3P: 1-프로필인산무수물, PyBOP: 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤알킬헥사플루오로인산염, DCC: 디시클로헥실카르보디이미드, EDC 또는 EDCI：1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, Fmoc-Osu: 9-플루오렌메틸-N-석신이미딜 카보네이트.
중간체 1의 제조
단계 1 중간체1-1의 제조
아이스 배스에서 NaH (251.65mg, 10.49mmol)의 THF (25㎖) 분산액에 트리에틸 2-포스포노프로필에스테르(2.04g, 10.49mmol)를 적가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 시클로부틸포름알데히드(840mg, 9.99mmol)를 적가하고, 적가 완료 후, 서서히 실온으로 승온시키고 밤새 교반시킨다. 반응 완료 후 포화 염화암모늄으로 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 유기상을 회전 건조시키고, 조생성물은 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리 및 정제하여 중간체1-1 (1.6g, 9.51mmol, 95.24% 수율)를 얻는다.
단계 2 중간체1-2의 제조
저온 -70°C조건에서 중간체1-1(9.0g, 53.50mmol)의 DCM(60㎖)용액에 DIBAL (15.11g, 107.00mmol, 18.93㎖)를 적가하고, 적가 완료 후, 2시간 동안 보온 반응시키고, TLC에 의해 완전히 반응하였음을 감지하고, 물을 적가하여 ??칭하고, 반응액을 여과하고, 여과액을 분리하고, 유기상을 회전 건조시켜 얻은 조생성물은 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리 및 정제하여 중간체1-2 (5.6g, 44.38mmol, 82.95% 수율)를 얻는다.
단계 3 중간체1-3의 제조
아이스 배스에서 중간체1-2 (1.5g, 12.12mmol)의 DCM (60㎖) 용액에 CBr4 (4.57g, 13.94mmol)을 첨가한 후, PPh3 (3.33g, 127.30mmol)의 DCM(5㎖)용액을 적가한다. 반응액은 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합액을 여과하고, 여과액을 농축하여 얻은 조생성물은 실리카겔 컬럼에 의해 정제(용리액 석유 에테르)하여 중간체1-3 (2.2g, 11.6mmol, 95.96% 수율)를 얻는다.
단계 4 중간체1-4의 제조
실온에서, 1-3 (1.4g, 7.40mmol) 및 (2Z)-2-[((S)-부틸술피닐]에틸이미노아세테이트)(507mg, 2.47mmol)의 THF(15㎖)용액에 Sat.NaBr.H2O (679.68mg, 2.59mmol, 30㎖)을 첨가하고, 이후 인듐 분말(1.13g, 9.87mmol)을 첨가한다. 반응 혼합액은 질소 가스 보호 하에 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합액을 여과하고, 여과액에 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 병합된 유기상을 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 농축하여 중간체 1-4(770mg, 2.44mmol) 조생성물을 얻고 정제없이 다음 단계 반응에 사용한다. MS m/z：316(M+1)+.
단계 5 중간체1-5의 제조
아이스 배스에서 1-4(150mg, 475.48umol)의 메탄올 용액(1.6㎖)에 HCl/EA(4M, 0.5㎖)을 적가하고, 반응액은 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하고, 조생성물은 THF(2㎖) 및 물(2㎖)의 혼합액에 용해시키고, 아이스 배스에서 NaHCO3(79.88mg, 950.96umol) 및 CbzOSu(118.50mg, 475.48umol)을 반응액에 차례로 첨가하고, 반응액은 실온에서 30 분 동안 교반하고, 혼합액은 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축한 후 얻어진 조생성물은 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리 및 정제하여, 중간체 1-5(20mg, 57.90umol, 12.18% 수율)를 얻는다. MS m/z：346(M+1)+.
단계 6 중간체1-6의 제조
실온에서 질소 가스 보호 하에 1-5(500mg, 1.45mmol)의 건조 디클로로메탄(10㎖)에 CH2ICl(1.1㎖)을 첨가하고, -20℃에서 -25℃까지 냉각시키고, ZnEt2(8.7㎖)을 서서히 적가하고, 적가 완료 후, 반응액은 실온에서 밤새 교반시킨다.
반응액은 포화 염화암모늄으로 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 유기상을 농축하여 조생성물을 얻었고, 조생성물 중 약 10%의 1-5가 반응이 완료되지 않았고, 조생성물을 MeOH/THF/H2O(1/1/1, 총 150mL)용액에 용해시키고 K2OsO4(70mg, 0.19mmol), 0.5mmol의 N-메틸몰린 산화물(NMO)을 첨가하고, 혼합액은 실온에서 밤새 교반시키고, 반응 완료 후, 반응액을 농축하고, 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 유기상은 물 및 포화 식염수로 세척하고, 농축한 후 얻어진 조생성물은 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리 및 정제하여, 중간체1-6(313mg, 수율59%)를 얻는다. MS m/z：360(M+1)+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.27 (t, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.30 - 0.09 (m, 4H).
단계 7 중간체 1의 제조
1-6(420mg, 1.17mmol)의 THF(2㎖)/MeOH(2㎖)/H2O (2㎖)의 혼합 용액에LiOH.H2O (147.22mg, 3.51mmol)을 첨가하고, 반응액은 실온에서 밤새 교반시키고, 반응 완료 후, 반응액을 감압 농축하고, 조생성물은 물로 희석하고, 6N의 희염산으로 pH를 4~6으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 병합된 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 중간체1(340mg, 1.03mmol, 87.80%수율)를 얻는다. MS m/z：332(M+1)+.
중간체2의 제조
단계 1 중간체2-1의 제조
아이스 배스 및 질소 가스 보호하에, (메톡시메틸)트리페닐염화인(300g, 4.09mol)의 THF(2.4L)용액에 n-BuLi(2.5M in hexane, 4.09mol, 1.63L)을 적가하고, 적가 완료 후, 혼합액은 0℃에서 1h동안 교반하고, 혼합액은 진한 갈색으로 변하고, 다음 다이사이클로프로필 케톤(300g, 2.72mol)의 THF(0.6L) 용액을 방울로 적가한다. 적가 완료 후, 반응 혼합액은 60℃로 승온시키고 4 h 동안 교반 반응시킨다. 반응 완료 후, 혼합액은 실온으로 냉각시키고, 30%의 NH4Cl수용액을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 회전 건조시킨 후 얻어진 조생성물은 감압 증류 분리 및 정제하여 2-1(279g, 2.02mol, 74.2% 수율)의 맑은 오일상 물질을 얻는다.
단계 2 중간체2-2의 제조
아이스 배스 조건에서 2-1(279g, 2.02mol)의 THF(1.7L) 용액에 6M의 HCl(1.7L)을 첨가하고, 혼합액은 60℃로 승온시키고 상기 온도에서 5h동안 교반 반응시켰다. 반응 완료 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 병합된 유기상을 건조시킨 후 농축하여 조생성물2-2(239.6g)을 얻었고, 오일상이고, 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용한다.
단계 3 중간체2-3의 제조
중간체2-2 조생성물(239g, 1.92mol, 100%순도로 계산), (S)-(+)-p-톨루엔술핀아미드(299g, 1.92mol), 황산마그네슘(697g, 5.79mol), DCM(2.5L)및 피롤리딘(13.73g, 0.193mol)을 5L의 3구 플라스크에 혼합하여 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하여 반응시키고, 40℃에서 감압하여 증류시키고 농축하여 건조시키고, 석유 에테르를 첨가하고 슬러리화하여 여과액을 얻었고, 여과액을 농축한 후, 실리카겔컬럼(용리액：PE/EA=10/1)에 의해 분리 및 정제하여 2-3(217g, 0.83mol, 43% 수율)을 얻는다. MS m/z：262(M+1)+.
단계 4 중간체2-4의 제조
중간체2-3(217g, 0.83mol)의 n-헥산(2L)용액에 CsF(252g, 1.66mol)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 0℃로 냉각시킨 다음, TMSCN(165g, 1.66mol)을 적가한다. 반응 혼합액을 실온으로 상승시키고, 밤새 교반 반응시킨다. 반응 완료 후, 농축 건조시킨 다음, n-헥산을 첨가하고 슬러리화하여 2회 여과하고, 고체를 감압 농축 건조시켜 2-4(168g, 0.58mol)을 얻는다. MS m/z：289(M+1)+.
단계 5 중간체2-5의 제조
중간체2-4(84g, 2.92mol)를 취하여 MeOH(840㎖) 용액에 용해시키고, 아이스 배스에서 HCl/EA(4M, 146ml, 0.583mol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후 반응액을 농축하고, 조생성물은 석유 에테르로 슬러리화하여 수 회 세척하고, 여과하여 건조시켜 2-5(54.4g)를 얻고 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS m/z：187(M+1)+.
단계 6 중간체2-6의 제조
아이스 배스에서, 2-5(54.4mg, 0.292mol, 100% 순도로 계산)의 THF(300㎖)/H2O(300㎖)혼합액에 K2CO3(100g, 0.73mol), (Boc)2O(87.4g, 0.35mol)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반 반응시키고, 반응 완료 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 병합된 유기상을 농축한 후 얻어진 조생성물 실리카겔 컬럼에 의해(용리액：PE/EA=5/1) 분리 및 정제하여 2-6(75.4g, 0.264mol, 90.8% 수율)의 백색 고체를 얻는다. MS m/z：285(M+1)+.
단계 7 중간체2-7의 제조
중간체2-6(75.4g, 0.264mol, 100%순도로 계산)의 DMSO(750㎖)용액에 K2CO3(54.9mg, 0.398mol)을 첨가하고, 10℃로 강온한 다음, H2O2(30%함량, 90g, 0.79mol)을 첨가하고, 반응 혼합액은 25℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 완료 후, 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 유기상을 농축하여 2-7(73.5g,) 고체를 얻고, 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS m/z：303(M+1)+.
단계 8 중간체2-8의 제조
-78℃ 및 질소 가스 보호 하에서, 중간체2-7(73.5g, 0.24mol, 100% 순도로 계산)의 THF(500㎖)/NMP(150㎖)혼합액에 n-BuLi(204㎖, 0.5mol, 2.5M in hexane)을 적가한다. 적가 완료 후, -78℃를 유지하면서 1시간 동안 교반 반응시킨다. 다음 (Boc)2O (57.5mg, 0.26mol)의 THF(250mL)용액을 첨가하고, 계속하여 1시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 조심스럽게 천천히 차가운 30% NH4Cl수용액을 넣어 ??칭 반응시키고, 에틸아세테이트를 첨가하여 추출하고, 농축 추출하여 얻어진 조생성물2-8(86g)은 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용한다. MS m/z：403(M+1)+.
단계 9 중간체2의 제조
중간체2-8(86g, 0.21mol, 순도 100% 기준)의 MeOH(800㎖)/H2O(200㎖)혼합액에LiOH(17.4g, 0.426mol)을 첨가하고, 60℃로 승온시키고 해당 온도에서 밤새 교반시키고 반응 완료 후, 감압하여 증류시키고 용매를 제거하고, 조생성물을 물에 용해시키고, 에틸아세테이트를 첨가하여 불순물을 추출하고, 수상(水相)에 6M의 HCl을 첨가하여 pH를 2~3으로 조절한 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 농축한 후 얻어진 생성물은 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하여 중간체2 (48g, 0.158mol, 75.1% -3단계 수율)를 얻는다. MS m/z：304(M+1)+, 키랄 순도 98%.
중간체3의 제조
유사하게 시클로프로판알데히드를 시작 원료로 하여, 중간체1의 합성 경로에 따라, 중간체3을 얻을 수 있다. MS m/z：318(M+1)+.
중간체Z2의 제조
단계 1 중간체Z2-1의 제조
아이스 배스에서 3,5-디메틸피라졸-4-붕산피나콜에스터(50g, 225.13mmol)의 DMF(800㎖)용액에 NaH (13.51g, 337.70mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 혼합액은 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 0℃를 유지하고, SEMCl (39.48g, 236.39mmol)을 한 방울씩 적가한다. 적가 완료 후, 반응액은 점차 실온으로 상승시킨 다음 계속하여 20시간 동안 교반한다. 반응액에 서서히 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 병합된 유기상을 회전 건조시키고, 조생성물은 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리 및 정제하여 Z2-1(73.5g, 208.60mmol, 92.66% 수율)을 얻는다. MS m/z：353(M+1)+.
단계 2 중간체Z2의 제조
6-브로모-3-아미노피리딘(3g, 17.34mmol)의 dioxane(75㎖)/H2O(15㎖)혼합액에 Z2-1(10.47g, 20.81mmol), K2CO3(4.79g, 34.68mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.20g, 1.04mmol)을 첨가하고, 혼합액은 질소 가스로 치환한 후, 질소 가스 보호 하에서 90℃로 승온시키고 밤새 교반시키고, 반응 완료 후, 식염수를 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축하여 조생성물을 얻었고, 조생성물은 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리 및 정제(에틸아세테이트/석유에테르/디클로로메탄=1/2/1, v/v)하여 중간체Z2 (5.1g, 12.81mmol, 73.88% 수율)를 얻는다. MS m/z：319 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.9, 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.93 (t, 2H).
중간체Z3의 제조
중간체Z2의 합성 경로 중 단계 1내지 단계 2의 방법을 참조하여, 단계 2의 6-브로모-3-아미노피리딘를 5-아미노-2-브로모-3-플루오로피리딘으로 대체하여(나머지 시제는 조작이 동일하다), 중간체Z3를 얻을 수 있다. MS m/z：337 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.92 (t, 2H), 0.00 (s, 9H).
실시예 1 화합물1의 제조(일반 경로A 예시)
단계 1 중간체A-1의 제조
100㎖의 1구 플라스크에 중간체1 (500mg, 1.61mmol), HBTU (731.2mg, 1.93mmol), DIPEA (622.2mg, 4.82mmol)를 첨가하고, CH2Cl2(16㎖)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 4-모폴린아닐린(314.8mg, 1.77mmol)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온에서 3시간 동안 교반 반응시키고, 30㎖의 물을 첨가하고, CH2Cl2(30㎖*2)로 추출하고 병합된 유기상을 포화 식염수(30㎖*2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼으로 분리 및 정제하여 중간체A-1(592mg, 1.21mmol, 수율：75%)를 얻는다. MS m/z：492.0(M+1)+.
단계 2 중간체A-2의 제조
100㎖의 1구 플라스크에 중간체A-1(592mg, 1.21mmol), EtOH(20㎖)를 첨가하고, 실온에서 교반하고, 질소 가스 보호하에서 Pd/C(180mg, w/w 50%)을 첨가하고, 수소 가스 볼(hydrogen balloon) 환경에서, 실온에서 2시간 동안 교반 반응시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조시켜, 중간체A-2(430mg, 1.20mmol, 수율：98%)를 얻는다. MS m/z：358.0(M+1)+.
단계 3 화합물1의 제조
25㎖의 1구 플라스크에 1-메틸피라졸-5-카르복실산(10.59mg, 0.084mmol), HBTU (38.20mg, 0.10mmol), DIPEA (32.51mg, 0.25mmol)을 첨가하고, CH2Cl2(2㎖)에서 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 중간체A-2 (30mg, 0.084mmol)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온에서 1시간 동안 교반 반응시킨다. 5㎖의 물을 넣고, CH2Cl2(5㎖*2)로 추출한다. 병합된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조시킨다. 잔류물 MPLC(ACN/H2O, 0.05% FA)을 분리 및 정제하여 실시예 1 (23.83mg, 0.051mmol, 수율：61%)을 얻는다. MS m/z：466.0(M+1)+.
실시예 2~실시예 24 화합물2~24의 제조
일반 경로A의 합성 방법을 참조하며, 실시예 1의 조작 예시를 결합하고, 중간체 1을 원료로 하여, 상이한 방향족 아민으로 4-(4-모르폴리닐)아닐린을 대체하여 중간체1와 축합하고, 단계 2는 동일하게 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거한 다음, 단계 3에서 1-메틸-5-피라졸카르복실산과 축합하면 표에서 해당하는 실시예의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 24 화합물24의 제조
일반 경로A의 합성 방법을 참조하고, 실시예 1의 조작 예시를 결합하고, 중간체 1을 원료로 하여, 하기 표의 방향족 아민으로 4-(4-모르폴리닐)아닐린을 대체하여 중간체 1과 축합하고, 단계 2는 동일하게 10%의 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거한 다음, 단계 3에서 1-메틸-5-피라졸카르복실산과 축합하고, 이후 트리플루오로아세트산에 의해 Boc보호기를 제거하면, 실시예 화합물24를 얻을 수 있다.
실시예 25 내지 실시예 27화합물25~27의 제조
일반 경로A의 합성 방법을 참조하고, 실시예 1의 조작 예시를 결합하고, 하기 표의 상이한 아미노산으로 실시예 단계 1의 시작 원료 중간체1를 대체하고, 표의 상이한 아민으로 4-(4-모르폴리닐)아닐린을 대체하여 아미노산과 축합하고, 단계 2는 동일하게 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거하고, 단계 3은 1-메틸-5-피라졸카르복실산과 축합하면, 표의 실시예 화합물25, 26, 27을 얻을 수 있다.
실시예 28 화합물28의 제조(일반 경로B)
단계 1 중간체28-1의 제조
100㎖의 1구 플라스크에 중간체1 (500mg, 1.51mmol), HBTU (686.75mg, 1.81mmol), DIPEA(584.37mg, 4.53mmol)를 첨가하고, CH2Cl2(15㎖)에서 용해시키고, 실온에서 10분동안 교반하고, 실온에서 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판산에틸에스테르(374.67mg, 1.81mmol)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온에서 3시간 동안 교반 반응시키고, 30㎖의 물을 첨가하고, CH2Cl2(30㎖*2)로 추출한다. 병합된 유기상을 포화 식염수(30㎖*2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼분리 및 정제하여 중간체28-1 (588.90mg, 1.13mmol, 수율:75%)를 얻는다. MS m/z：521.0(M+1)+.
단계 2 중간체28-2의 제조
100㎖의 1구 플라스크에 중간체28-1(588.90mg, 1.13mmol), EtOH(20㎖)를 첨가하고, 실온에서 교반하고 질소 가스 보호하에 10% Pd/C(177mg, w/w 50%)을 첨가하고, 수소 가스 볼 환경에서 실온에서 2시간 동안 교반 반응시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조하여 중간체28-2(397mg, 1.03mmol, 수율：91%)를 얻는다. MS m/z：387.0(M+1)+.
단계 3 중간체28-3의 제조
100㎖의 1구 플라스크에 1-메틸피라졸-5-카르복실산(129.78mg, 1.03mmol), HBTU (468.44mg, 1.24mmol), DIPEA (398.61mg, 3.09mmol)을 첨가하고, CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 중간체28-2(397mg, 1.03mmol)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 실온에서 1시간 동안 교반 반응시킨다. 30㎖의 물을 첨가하고, CH2Cl2(30㎖*2)로 추출한다. 병합된 유기상을 포화 식염수(30㎖*2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼으로 분리 및 정제하여 중간체28-3(418.08mg, 0.84mmol, 수율：82%)를 얻는다. MS m/z：495.0(M+1)+.
단계 4 중간체28-4의 제조
50㎖의 1구 플라스크에 중간체28-3(418.08mg, 0.84mmol)를 첨가하고, EtOH(4㎖) 및 H2O(0.4㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반한 상태에서 NaOH(168.00mg, 4.20mmol)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 85℃로 가열하고 밤새 교반 반응시킨다. 강온시키고, H2O (30㎖)을 첨가하여 희석하고, 6N의 HCl으로 PH값을 4로 조절하고, 에틸아세테이트(30㎖*2)로 추출한다. 병합된 유기상을 포화 식염수(30㎖*2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조하여 중간체28-4(352.30mg, 0.76mmol, 수율：90%)를 얻는다. MS m/z：467.0(M+1)+.
단계 5 화합물28의 제조
25㎖의 1구 플라스크에 중간체28-4(30.00mg, 0.055mmol), HBTU(24.94mg, 0.066mmol), DIPEA(21.29mg, 0.17mmol)를 첨가하고, CH2Cl2(2㎖)에서 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 (R)-1-사이클로부틸에틸아민(6.53mg, 0.066mmol)을 첨가한다. 첨가 완료 후 실온에서 1시간 동안 교반 반응시킨다. 5㎖의 물을 넣고, CH2Cl2(5㎖*2)로 추출한다. 병합된 유기상을 포화 식염수(5㎖*2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 MPLC 정제하여(ACN/H2O, 0.05% FA) 실시예 28(18.35mg, 0.034mmol, 수율：61%)을 얻는다. MS m/z：548.0(M+1)+.
실시예 29~31 화합물29~31의 제조
일반 경로B의 합성 방법을 참고하고, 실시예 28화합물28의 조작 예시를 결합하고, 단계 4의 중간체28-4를 원료로 하여 표의 상이한 아민과 축합하면 표의 실시예 화합물25, 26, 27을 얻을 수 있다.
실시예32~35 화합물32~35의 제조
실시예 28의 방법을 참조하고, 중간체1 및 3-(4-아미노페닐)테트라히드로푸란-3-카르복실산에틸에스테르를 시작 원료로 하여, 실시예32화합물을 얻을 수 있다. MS m/z：576(M+1)+. 유사하게 중간체32-4와 하기 표의 상이한 아민을 축합하면 실시예33~35을 얻을 수 있다.
실시예36 화합물36의 제조
실시예 28 일반 경로B의 합성 방법을 참조하고, 단계 4 중간체28-4를 원료로 하여 시클로부타닐히드라지드와 축합한 다음 고리화하면 표의 실시예 화합물36을 얻을 수 있다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.61 -7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 2.18 - 1.80 (m, 7H), 1.78 (s, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.52 -0.37 (m, 2H), 0.30 - 0.21 (m, 1H), 0.12 - 0.03 (m, 1H). MS m/z: 545 (M+1)+.
실시예37 화합물37의 제조
일반 경로A의 합성 방법을 참조하고, 실시예 1의 조작 예시를 결합하고, 중간체 1을 원료로 하여, 중간체Z2와 중간체 1을 축합하여 37-1을 얻고, 단계 2는 동일하게 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거하여37-2을 얻고, 단계 3중간체37-2는 1-메틸-5-피라졸카르복실산과 축합하여 37-3을 얻고, 마지막으로 트리플루오로아세트산에 의해 SEM보호기를 제거하면 표의 실시예 화합물37을 얻을 수 있다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 17.5, 8.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.08 (dd, J = 17.1, 9.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 17.8, 8.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.53 (dt, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 0.46 - 0.37 (m, 1H), 0.36 - 0.26 (m, 1H), 0.17 - 0.06 (m, 1H). MS m/z: 476 (M+1)+.
실시예38~52 화합물38~52의 제조
유사하게 실시예37의 경로 방법을 참조하고, (S)-2-((벤질옥시카르보닐)아미노)-3, 3-디시클로프로필프로피온산(중간체2, )을 원료로 하여, 아민(Z2 또는 Z3)과 축합한 다음, 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거하고, 다음 표의 상이한 카르복실산과 축합하고, 마지막으로 SEM보호기를 제거하면 화합물38~52을 얻을 수 있다.
실시예51 화합물51의 제조
단계 1 중간체51-1의 제조
100㎖의 1구 플라스크에 중간체-2(5.0g, 16.50mmol), 중간체Z3(6.65g, 19.80mmol), DMF(45㎖)를 차례로 첨가한 다음, 피리딘(13.0g, 165mmol) 및 1-프로필 무수 인산(T3P, 31.5g, 99mmol)을 차례로 첨가한다. 첨가 완료 후, 60℃로 승온시키고 1시간 동안 교반 반응시킨다. LC-MS에 의해 반응이 완료되었음을 검출하고, 반응액을 감압 농축하고 대부분의 DMF및 피리딘을 제거하고, 조생성물은 직접 MPLC컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하면 중간체51-1(9.53g, 15.70mmol, 수율93%)를 얻을 수 있다. MS m/z: 622(M+1)+.
단계 2 중간체51-2의 제조
250㎖의 1구 플라스크에 중간체1(9.53g, 15.70mmol), EtOH(150㎖)를 차례로 첨가하고, 질소 가스 보호 상태에서 10% Pd/C(2.86g, w/w 30%)를 첨가하고, 교반 상태에서 수소 가스 볼로 3회 수소 치환한다. 이어서 실온 및 수소 분위기 조건에서 3시간 동안 교반 반응시킨다. LC-MS에 의해 반응이 완료되었음이 검출되면, 부흐너 깔때기 규조토에 의해 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 병합된 여과액을 감압 농축하여 건조시켜 중간체51-2(7.2g, 14.78mmol, 수율94%)를 얻는다. MS m/z: 488(M+1)+.
단계 3 중간체51-3의 제조
250㎖의 1구 플라스크에 중간체51-2(7.2g, 14.78mmol), 중간체2-이소프로필-3-피라졸카르복실산(2.73g, 17.74mmol) DMF(60㎖)를 차례로 첨가하고, 아이스 배스 교반 조건에서 HBTU(7.28g, 19.22mmol) 및 DIPEA(7.63g, 59.14mmol, 10.5㎖)을 차례로 첨가하고, 아이스 배스 조건에서 10 mins동안 교반 반응시키고, 실온으로 상승시키고 1시간 동안 교반 반응시킨다. LC-MS에 의해 반응이 완료되었음이 검출되면, 180㎖에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 식염수(180㎖*2)로 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 건조하고, 조생성물은 MPLC컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하면 중간체51-3(9.2g, 14.77mmol, 수율99%)를 얻을 수 있다. MS m/z: 624(M+1)+.
단계 4, 화합물51의 제조
250㎖의 1구 플라스크에 중간체51-3(9.2g, 14.77mmol), CH2Cl2(35㎖)를 차례로 첨가하고, 아이스 배스 교반 조건에서 TFA(35㎖)를 첨가하고, 첨가 완료 후, 실온으로 상승시키고 3동안 교반 반응시키고, 감압 농축하여 건조시키고, 조생성물은 MPLC 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제하면 화합물51(6.0g, 12.17mmol, 수율82%)을 얻을 수 있다. MS m/z: 494(M+1)+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.45 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H), 0.99 - 0.75 (m, 3H), 0.63 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.26 (m, 4H), 0.26 - 0.17 (m, 1H).
실시예53~59 화합물53~59의 제조
유사하게 실시예37경로 방법을 참조하면, 중간체3()를 원료로 하고, 아민(Z2또는 Z3)와 축합한 다음, 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거하고, 다음 표의 상이한 카르복실산과 축합하고, 마지막으로 SEM보호기를 제거하면 화합물53~59을 얻을 수 있다.
실시예60~62 화합물60~62의 제조
유사하게 실시예 1일 반 경로A 예시경로 방법을 참고하고, 표의 아미노산()을 원료로 하고, 표의 해당하는 아민과 축합한 다음, 팔라듐 탄소 촉매 수소화에 의해 Cbz보호기를 제거하고, 마지막으로 1-메틸피라졸-5-카르복실산과 축합하면 화합물60~62을 얻을 수 있다.
본 발명의 유익한 효과를 설명하기 위하여 본 발명은 이하 실험예를 제공한다.
시험예 1. IL-17A 효소결합 면역흡착측정（ELISA）실험
경쟁성 ELISA를 통해 인체에 대한 IL17A（hIL17A）억제제의 수용체-리간드 결합의 억제상황에 대해 정량 검측을 진행한다. 0.2㎍/㎖ IL-17A（Sino BiologicalLnc. Cat#12047-H07B）를 각 홀이 100㎕인 96개의 유공판 37℃에서 30분간 부화시킨다. PBST(PBS，0.05% Tween-20）를 이용해 판을 4회 세척하고, 매 회 200㎕의 각 홀에, 5%의 탈지유 200㎕를 넣고 25℃의 셰이킹 테이블에서 30분 동안 부화시킨다. 농도가 0.003㎛에서 30㎛사이인 100X의 농도 피측정 화합물을 준비한다. PBSTPBS，0.05% Tween-20）를 이용해 판을 4회 세척한 후 89㎕의 PBST와 1㎕의 100X 농도 피측정 화합물을 첨가하여 균일하게 혼합하고 25℃에서 10분동안 부화시킨다. 10㎕의 16Nm의 IL-17R을 첨가한 후 25℃ 셰이킹 테이블에서 30분동안 부화한다. 판을 4회 세척한 후100㎕의 항 Fc태그 HRP 결합 항체를 첨가하고 25℃의 셰이킹 테이블에서 30분동안 부화시킨다. 판을 4회 세척한 후100㎕의TMB 기질용액을 첨가하여 25℃에서 암실에서 부화시킨다. 20%의 HCL를 첨가한 후 마이크로플레이트 리더를 사용하여450nm의 파장에서 광흡수 값을 검출하였다. 상기 방법에 따라 실시된 실시예에서 제조된 화합물에 대해 인체IL-17A억제 활성 검사를 진행하였다.
시험예 2, 화합물이 인체 IL-17A 단백질이 HT-29 세포에서 케모카인 GROα/CXCL1 생성을 유도하는 것을 제어하는 실험
5x104개/홀의 인간 결장 직장암 상피 세포 HT-29（청두 중위안 궁촹 테크놀러지 컴퍼니 리미티드）를 96개 홀의 유공판에 첨가하고 37℃에서 인큐베이터에서 밤새 배양한다. 30ng/㎖의 인체 IL17A단백질（R&D, #317-ILB）과 구배도 농도의 IL17A 소분자 억제제 또는 0.3㎍/mL의 양성대조되는 IL17A 항체（R&D, #AF-317-NA）의 혼합물을 37℃ 온도에서 1시간 인큐베이팅한 후 상기의 96개 홀의 유공판에 추가한다. HT-29세포와 함께 37℃도에서 48시간 인큐베이팅한 후 GROα의 ELISA키트（Cisbio, #62HCXC1PEG）로 세포 배양 상청액에서의GROα수준을 검출하였다.
상기 시험예1과 2의 방법에 따라 실시예에서 제조된 화합물에 대해 인체 IL17A단백질이 HT-29세포에서 케모카인 GROα/CXCL1생성을 유도하는 것을 억제하는 실험을 진행하였으며 그 결과는 표1에 나타난 바와 같이, 각 화합물의 ELISA IC50과 HT-29 세포GROα/CXCL1의 IC50을 억제하는 억제활성이다. “-”는 테스트되지 않았음을 나타낸다.
표1. 화합물의 인체 IL-17A에 대한 억제 활성
시험예 3, 실시예 화합물의 대형 및 소형 생쥐와 개에 대한 약물대사 속성
화합물 대형 생쥐의 약물 대사 속성을 조사하기 위해, 화합물 용액은 정맥주사/경구 위내 주입 방식을 통해 3마리의 대형 생쥐에게 상응한 용량을 투여하였고, 투여 후 각 5 min, 15 min,30 min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h에 대형 생쥐의 항응고 전혈을 각각 채취하여 혈장을 분리하였다. 화합물의 소형 생쥐의 약물 대사 속성을 조사하기 위해, 화합물 용액을 정맥주사/경구 위내 주입 방식을 통해 6마리의 소형 생쥐에게 상응한 용량을 각각 투여하였고, 각 경로로 투약한 소형 생쥐를 A/B 2군으로 나눈다. 그 중 A군의 소형 생쥐는 투약 후 5min, 30min, 2h, 8h마다 항응고 전혈을 채취하였고, B군 소형 생쥐는 투약 후 15 min, 1h, 4h, 24h에 항응고 전혈을 채취하여 혈장을 분리하였다. 개의 약물 대사 속성을 조사하기 위해 화합물 용액을 정맥주사/경구 위내 주입 방식으로 각 4마리의 비글견(2수컷+2암컷)에게 상응한 용량으로 각각 투여하였고, 투약 후 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 4h, 8h, 12h, 24h, 36h에 항응고 전혈을 각각 채취하여 혈장을 분리하였다.
LC-MS를 사용하여，표준 곡선 보정 방법에 의해 화합물의 혈장 농도를 측정한다. Winnolin 5.2소프트웨어를 사용하여 혈장농도-시간 데이터를, 제거 반감기(T1/2）, 엔드 포인트 혈장약 샘플링 시 곡선 아래의 면적（AUClast）, 피크 농도（Cmax），겉보기 분포 용적（Vz），총 제거율（Cl），절대 생물학적 이용도（F%）등을 포함한 약물 대사 파라미터로 피팅하였다. 아래의 표 2는 실시예 화합물51의 경구 생물학적 이용도 F%를 나열한 것이다.
표2. 경구 생물학적 이용도 F%
시험예4. CYP효소 유도 시험
본 발명의 실시예 화합물이 10μM에서 인체 간세포에 대한 CYP효소의 유도 작용을 평가하고, Omeprazole（양성대조）와 WO2020/127685 A1에서 실시예 32 화합물(대조화합물2)을 대조로 한다. 결과는 아래 표3에 나타난 바와 같고, 본 발명의 실시예 화합물 51이 CYP1A2에 대해 유도 효과가 없고, 더욱 안전한 IL-17A 억제제 약물이 될 수 있음을 나타낸다.
시험예 5, 소형 생쥐 이미퀴모드 크림에서 유도된 건선 모델 약효 시험
10주령 암컷 C57BL/6N 생쥐의 등의 털을 약2.5×4cm로 깍은 후 제1일부터 제5일까지 연속적으로 이미퀴모드（IMQ，Imiquimod）크림을 발라 건선모델을 구축하였다. 위내 주입으로 본 발명의 실시예 화합물 51(3, 10, 30mg/kg)을 매일 한번 투여하고, 격일로 복강 주입을 통해 1L17A 항체 용액Ab，2mg/kg）을 투여하거나 또는 매일 1회 덱사메타손 용액(10mg/kg)을 복강 주입한다. PASI 점수 평가 곡선 아래 면적(AUC，도 1에서 도 A）에 따르면, 용량 별로 IMQ에 의해 유도된 피부 염증 수준이 모두 감소되었고 효과는 IL17A의 항체와 유사하였다. 실험 제1일과 제5일에 생쥐의 피부 두께를 각각 측정하여 IMQ에 의해 유도된 피부 두꺼워진 상황을 조사하고(도 1 도 B）, 조사 결과 각 그룹 화합물51과 IL17A 항체의 투여는 IMQ에 의해 초래된 피부가 두꺼워지는 것을 정도가 다르게 역전시키는 것으로 나타났다.
실험 제5일째에 각 군 소형 생쥐의 피부를 채취하여 RT-qPCR법으로 IL6 mRNA 수준을 검출(도1 도C)한 결과 각 군별 화합물51 투여량은 의존적으로 IL6의 발현 수준의 상향 조절을 역전시키는 것으로 나타났다. 실험 제5일에 각 군 소형 생쥐 혈장을 채취하여 그중의 IL6 단백질 수치를 측정한 결과(도1 도D）화합물51 투여량 의존적으로 혈장 내 IL6단백질 수치의 증가를 억제하는 것으로 나타났다.
모델 제5일에 소형 생쥐의 등 피부 샘플을 수집하여 4%의 파라포름알데히드에 고정시키고, HE 염색을 진행하고, 피부 병리학적 손상에 대한 화합물 51의 보호 작용을 고찰하였다(도2）. HE염색 결과는 화합물51의 약물 3, 10, 30mg/kg를 투여하면 모두 IMQ가 유발한 피부 염증성 세포의 침윤 및 손상을 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다.
시험예 6 소형 생쥐의 뇌척수염 모델 약효 시험
10주된 암컷C57BL/6 소형 생쥐에서 MOG 단백질을 사용하여 뇌척수염 모델을 유발하였다. 모델링 전날부터 매일 위내 주입(30mg/kg）또는 복강내 주사(3, 10, 30mg/kg）를 통해 본 발명의 화합물 용액을 투여하거나, 또는 IL17A항체용액（1차, 2차 10mg/kg，그후 5mg/kg）을 3일마다 1회로 복강내 주사한다. 대조군과 모델군에는 블랭크 용매를 투여한다. 매일 소형 생쥐 뇌척수염 모델의 점수 평가 시스템에 따라 매일 점수를 부여하고 점수 평가 곡선을 그린다.
모델링 21일째, 소형 생쥐의 뇌와 척수 샘플을 수집하여4%의 파라포름알데히드에 고정하고 HE염색을 진행하여 조직 뇌척수의 조직병리학적 손상에 대한 화합물의 보호 작용을 고찰하였다.
종합하면 본 발명에서 공개한 화학식I에 나타난 새로운 화합물은 IL-17A의 체외 및 체내의 양호한 활성 억제를 나타내고, 임상 치료와 IL-17A의 활성 이상과 관련된 질환을 위해 새로운 약용 가능성을 제공한다.

Claims (22)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  2. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 IL-17A 매개성 질환 치료용 약학 조성물로서,
    상기 IL-17A 매개성 질환은 염증, 자가면역질환, 감염성질환, 암 및 암초기증후근 관련 질환으로부터 선택되는 한 가지 이상인, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 중수소화 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 첨가하여 제조된 제제인, 약학 조성물.
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