CN1369499A

CN1369499A - 用于核医学的氨基膦酸化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1369499A
Application number: CN 02113299
Authority: CN
Inventors: 蒋树斌; 罗顺忠; 刘国平; 蒲满飞; 何佳恒; 邴文增
Original assignee: Institute of Nuclear Physics and Chemistry
Current assignee: Institute of Nuclear Physics and Chemistry
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2002-09-18

Abstract

本发明公开了一种用于核医学的氨基膦酸化合物及其制备方法。本发明的制备方法是在装有回流设备、搅拌设备和恒压进样器的在反应容器中加入胺和亚磷酸;控制反应温度,向反应容器中滴加浓酸、甲醛;然后冷却、放置、用水或无水乙醇沉淀出反应产物;本发明的制备的用于核医学的氨基膦酸化合物可以与放射性核素Tc、Re、Sm制成放射性肿瘤治疗药物。采用本发明的方法制备用于核医学的氨基膦酸化合物,其制备过程操作简单,反应条件易于达到,产率高。

Description

用于核医学的氨基膦酸化合物及其制备方法

1、技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法。

2、背景技术

由于人类生存环境的污染与破坏以及人口的老龄化，恶性肿瘤的发病率及死亡率在逐年上升，已为世人所关注。据世界卫生组织报告，目前全球每年新发癌症病例数有1000万，死亡660万。在未来25年内将有3亿癌症新病例，并将有1亿例死亡。骨转移癌的发生率很高，约为原发性骨肿瘤的35-40倍。几乎任何器官的恶性肿瘤都可以发生骨转移。尸检证实，50％的癌症患者伴有骨转移，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨转移率高达70-85％。骨肿瘤除其致命性特点外，骨疼痛、病理性骨折等也给病人造成很大痛苦，因此，探索用放射性药物尽早诊治骨肿瘤，提高患者生活质量是很有意义的。

放射性药物常以放射性金属与有机配体形成配合物的形式存在，配体结构常常决定药物的性质。已有骨肿瘤药物如¹⁵³Sm-乙二胺四甲撑膦酸、^186，188Re-1-羟基亚乙基二膦酸、^99mTc-亚甲基二膦酸的配体有待进一步优化改进以提高相应药物的治疗效果。

采用常规方法制备的用于核医学的氨基膦酸化合物，反应条件要求苛刻，产率低。

3、发明内容

本发明的目的是提供一种氨基膦酸化合物及其制备方法。本发明的用于核医学的氨基膦酸化合物可以与放射性核素Tc、Re、Sm制成放射性肿瘤治疗药物。

采用本发明的方法制备用于核医学的氨基膦酸化合物，制备过程操作简单，反应条件易于达到，产率高。

本发明的用于核医学的氨基膦酸化合物，具有以下以下通式(I)：

式中n＝0-3，R为HOCH₂-或PO₃H₂-。

利用胺、甲醛和亚磷酸在酸性介质中反应制备氨基膦酸化合物。制备的化学反应方程式如下：

本发明的氨基膦酸化合物制备方法包括如下反应步骤：

a.在装有回流设备、搅拌设备和恒压进样器的在反应容器中加

入胺和亚磷酸；

b.控制反应混合物温度在40℃-50℃条件下，向反应容器中滴加

浓酸；

c.反应混合物加热到80℃-90℃，滴加甲醛，控制反应混合物

温度在60℃-100℃；然后继续反应1-8小时；

d.冷却、放置、用水沉淀出反应产物，或用无水乙醇沉淀出反应

产物；

e.反应产物用水和无水乙醇洗涤纯化。

反应中所需的亚磷酸可用三氯化磷和水作用生成，亚磷酸也可由市场直接购买，胺、酸、甲醛可由市场直接购买。

本发明的氨基膦酸化合物制备方法中：

胺为羟乙基乙二胺、三乙烯四胺。

亚磷酸(或甲醛)与羟乙基乙二胺的物质的量比为3-8，优选比例为5；

亚磷酸(或甲醛)与三乙烯四胺的物质的量比为6-12，优选比例为9；

酸为盐酸、氢碘酸、氢溴酸，酸与羟乙基乙二胺的物质的量比为3-9，优选为盐酸，物质的量比为4；

酸与三乙烯四胺的物质的量比为6-12，优选为盐酸，物质的量比为6；

反应温度为60-100℃，优选为80℃；

反应时间为1-8h，优选反应时间为4h。

本发明中的符号说明：

Re：代表元素铼，有或无放射性的所有同位素。

^186，188Re：代表原子量为186或188铼放射性核素。

HEDTMP：代表2-N-羟乙基乙二胺三亚甲基膦酸或其盐。

TTHMP：代表三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐。

制备好的氨基膦酸化合物可以直接使用。如果需要保存一段时间，也可加入碱制备成相应的盐。碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨气、氢氧化钙等或它们的水溶液，生成相应的盐分别为钠盐、钾盐、铵盐、钙盐。氨基膦酸化合物制成盐后，稳定性有所改善，溶解度明显提高，更适于保存和使用。

4、实施例

实施例1

HEDTMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的300毫升三颈瓶中加入26克羟乙基乙二胺、64毫升浓盐酸、61克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在80±5℃水浴下反应4小时，然后静置冷却至室温。产物用无水乙醇沉淀为黄色胶状物，分离出的黄色胶状物用80℃温水溶解，冷却后，用无水乙醇沉淀、纯化；如此纯化5次后的黄色胶状物再用80℃温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率75％(以胺计)。

实施例2

HEDTMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克羟乙基乙二胺、80毫升浓盐酸、80克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加100毫升36％甲醛水溶液，20分钟滴加完毕。混合溶液在60±5℃水浴下反应4小时，然后静置冷却至室温。产物用无水乙醇沉淀为黄色胶状物，分离出的黄色胶状物用80℃温水溶解，冷却后，用无水乙醇沉淀、纯化；如此纯化5次后的黄色胶状物再用80℃温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率80％(以胺计)。

实施例3

HEDTMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克羟乙基乙二胺、120毫升浓盐酸、65克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加65毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在80±5℃水浴下反应4小时，然后静置冷却至室温。产物用无水乙醇沉淀为黄色胶状物，分离出的黄色胶状物用80℃温水溶解，冷却后，用无水乙醇沉淀、纯化；如此纯化5次后的黄色胶状物再用80℃温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率85％(以胺计)。

实施例4

HEDTMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克羟乙基乙二胺、64毫升溴盐酸、61克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为100±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在100±5℃水浴下反应8小时，然后静置冷却至室温。产物用无水乙醇沉淀为黄色胶状物，分离出的黄色胶状物用80℃温水溶解，冷却后，用无水乙醇沉淀、纯化；如此纯化5次后的黄色胶状物再用80℃温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率74％(以胺计)。

实施例5

HEDTMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克羟乙基乙二胺、64毫升浓碘酸、61克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为60±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在60±5℃水浴下反应4小时，然后静置冷却至室温。产物用无水乙醇沉淀为黄色胶状物，分离出的黄色胶状物用80℃温水溶解，冷却后，用无水乙醇沉淀、纯化；如此纯化5次后的黄色胶状物再用80℃温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率5％(以胺计)。

实施例6

TTHMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入36克三乙烯四胺、126毫升浓盐酸、184克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在80±5℃水浴下反应4小时，然后室温静置冷却。产物以白色沉淀形式析出，经水洗涤五次后用温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率73％(以胺计)。

实施例6

TTHMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入36克三乙烯四胺、126毫升浓盐酸、184克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为100±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加170毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在100±5℃水浴下反应1小时，然后室温静置冷却。产物以白色沉淀形式析出，经水洗涤五次后用温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率73％(以胺计)。

实施例7

TTHMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克三乙烯四胺、126毫升浓溴酸、184克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在80±5℃水浴下反应4小时，然后室温静置冷却。产物以白色沉淀形式析出，经水洗涤五次后用温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率76％(以胺计)。

实施例8

TTHMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克三乙烯四胺、126毫升浓碘酸、184克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为60±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在60±5℃水浴下反应8小时，然后室温静置冷却。产物以白色沉淀形式析出，经水洗涤五次后用温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率3％(以胺计)。

实施例9

TTHMP的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入36克三乙烯四胺、150毫升浓盐酸、200克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加200毫升36％甲醛水溶液，20分钟滴加完毕。混合溶液在90±5℃水浴下反应2小时，然后室温静置冷却。产物以白色沉淀形式析出，经水洗涤五次后用温水溶解，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率75％(以胺计)。

实施例10

HEDTMP钠盐的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克羟乙基乙二胺、80毫升浓盐酸、80克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加100毫升36％甲醛水溶液，20分钟滴加完毕。混合溶液在60±5℃水浴下反应4小时，然后静置冷却至室温。产物用无水乙醇沉淀为黄色胶状物，分离出的黄色胶状物用80℃温水溶解，冷却后，用无水乙醇沉淀、纯化；如此纯化5次后的黄色胶状物加入1.0mol/l的NaOH溶液100ml制成钠盐，冷却后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率80％(以胺计)。

实施例11

TTHMP钾盐的合成方法

在装有冷凝回流管、搅拌器和恒压进样器的500毫升三颈瓶中加入26克三乙烯四胺、126毫升浓溴酸、184克亚磷酸，将混合物在搅拌下水浴，水浴温度为80±5℃，然后由恒压进样器缓慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分钟滴加完毕。混合溶液在80±5℃水浴下反应4小时，然后室温静置冷却。产物以白色沉淀形式析出，经水洗涤五次后用1.0mol/l的KOH溶液100ml制成钾盐溶液，然后经冻干机干燥处理为白色冻干成品，收率76％(以胺计)。

Claims

1、用于核医学的氨基膦酸化合物，其特征在于具有以下结构通式(I)：

式中n＝0-3，R为HOCH₂或PO₃H₂。

2、根据权利要求1所述的用于核医学的氨基膦酸化合物，其制备方法的特征在于包括如下反应步骤：

a)在装有回流设备、搅拌设备和恒压进样器的在反应容器中加入

胺和亚磷酸；

b)控制反应混合物温度在40℃-50℃条件下，向反应器中滴加浓

酸；

c)反应混合物加热到80℃-90℃后，滴加甲醛；然后继续加热

控制反应温度在60℃-100℃之间，反应时间为1-8小时；

d)冷却、放置、用水沉淀出反应产物，或用无水乙醇沉淀出反应

产物；

e)用水或无水乙醇洗涤纯化产物。

3、根据权利要求2所述的的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：胺采用羟乙基乙二胺或三乙烯四胺。

4、根据权利要求2或3所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：甲醛与胺的物质的量的比为3-12，亚磷酸与胺的物质的量的比为3-12。

5、根据权利要求4所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：亚磷酸与羟乙基乙二胺的物质的量的比为3-8；甲醛与羟乙基乙二胺的物质的量的比为3-8。

6、根据权利要求5所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：亚磷酸与羟乙基乙二胺的物质的量的比为5；甲醛与羟乙基乙二胺的物质的量的比为5。

7、根据权利要求3或4所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：亚磷酸与三乙烯四胺的物质的量的比为6-12，甲醛与三乙烯四胺的物质的量的比为6-12。

8、根据权利要求7所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：亚磷酸与三乙烯四胺的物质的量的比为9，甲醛与三乙烯四胺的物质的量的比为9。

9、根据权利要求2所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：反应所用的浓酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸的任一种，酸与胺的物质的量的比3-9。

10、根据权利要求9所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：酸与胺的物质的量比为4，反应温度为85℃，反应时间为4小时。

11、根据权利要求2所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：制备好的氨基膦酸可加入碱制备相应的盐。

12、根据权利要求11所述的用于核医学的氨基膦酸化合物的制备方法，其特征在于：碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨气、氢氧化钙的任一种。