CN1075389C

CN1075389C - 铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用

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Publication number: CN1075389C
Application number: CN99113705A
Authority: CN
Inventors: 庄道玲; 施乐华; 周桢堂; 高也陶; 张雨龙; 曲增强; 林奋智; 吴孟超
Original assignee: Oriental Hepatobiliary Surgery Hospital Second Military Medical University Of Chinese Pla; SHANGHAI INST OF ATOMIC NUCLEU
Current assignee: Oriental Hepatobiliary Surgery Hospital Second Military Medical University Of Chinese Pla; SHANGHAI INST OF ATOMIC NUCLEU
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2001-11-28
Anticipated expiration: 2019-05-14
Also published as: CN1238991A

Abstract

一种铼核素标记碘化油溶胶制剂，它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油通过超声波超声制成的亲液溶胶制剂，稳定性好，毒付作用小，安全可靠。该溶胶制剂在肝肿瘤区能放射性浓聚，T/NT值达10-14∶1，可应用于作为肝癌体内放射性治疗及对肿瘤进行定位显像的药物。可直接用于肝癌病人肝动脉介入治疗，尤其应用于手术无法切除的晚期肝癌病人的治疗。

Description

铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用

本发明涉及放射性药物及核医学的领域，尤其是关于铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用，可用作为肝癌体内放射性治疗药物。

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿癌，每年约有10万名新的患者，就诊时能根治性切除病例仅10-20％，而80-90％的患者只能根据病情采取姑息性疗法。为了拯救病人，利用放射性核素进行体内辐射杀伤治疗，已为越来越多的核医学临床医生所接受，与化疗、放疗相比体内放射性药物的最大优点是疗效确实，毒副作用小。

八十年代中期放射性介入治疗逐渐成为肝癌治疗热点，将碘化油作为放射性同位素载体，用碘-131来标记碘化油能长期选择性地滞留在肝肿瘤区微血管内，起到栓塞作用。利用β射线来杀伤癌细胞有一定疗效，延长肝癌病人的存活期(Kobayashi H et al.,Acta Radiol Diangn,1986,27:139；Park C H etal.,Clin Nucl Med,1986,11:514；Raoul J L et al.,J Radiol,1986,67:797；施乐华等，中华肿瘤杂志，1995,17(1):20-22)，但碘-131的缺点是半衰期长(8天)，γ射线能量高(364keV)，且放射性碘在体内易脱落到其它脏器，对病人和医务人员辐射损伤较重。

九十年代初改用发射高纯β射线钇-90核素(2.27MeV)，它的半衰期较短为64h，比碘-131更适合治疗，但由于钇-90容易在骨骼系统中沉积，破坏骨髓等问题，限制了它在临床使用(SHYH-JEN WANG et al.,Appl Radiat Isot,1996,47(3):267-271；Bayouth J.E.et al.,Med Phys,20:1089)。近年来，由于铼-186和铼-188核素的优越特殊性，铼作为放射性治疗药物在医学中得到很大重视，铼-186是反应堆生产核素，半衰期为91h,β粒子最大能量为1.076MeV,γ射线能量为137keV，组织中最大射程为5.0mm。铼-188是母体钨-188的子体，半衰期为17h,β粒子最大能量为2.12MeV,y射线能量为155keV，组织中最大射程为12mm。铼-188作为发生器核素适合远距离运输，使用方便。但因铼-188半衰期较短，β粒子能量高，显像效果又不及铼-186，故选用铼-186核素用作治疗更为合适(参考文献：刘国正，刘伯里，铼放射性药物的现状和展望，同位素，1995,8(1):53)。

为了减少对正常组织的损伤，提高对肝肿瘤的浓集度，将放射性核素联接到亲肿瘤的单抗及片段上作为放免治疗药物，这亦是国际上放射性药物和核医学研究热点之一，已有文章报道铼核素通过配体和单抗联接用于人的肺癌治疗(参考文献：Beaumier P.L.Venkatesan P.et al.,Cancer Research,1991,51:676-681)。由于肝癌单抗的特异性，鼠源性及进入肿瘤部位量太少等问题，目前尚无这方面的报道。

国外曾报道(参考文献：Venkatesan P.P.et al.,Nucl MedBiol,1990,17(4):357-362)利用¹⁸⁶Re-硫化铼胶体悬浮液，治疗类风湿关节炎和滑膜炎，法国CIS公司也有正式产品供应。但我们实验发现单用硫化铼标记胶体悬浮液药物治疗肝癌，放射性易分散吸附在整个肝组织以及被柯否氏细胞吞噬，并很快代谢分散到其他脏器，引起对正常组织杀伤，而不能滞留在肝肿瘤部位达到治疗肿瘤的目的。

因此，以铼核素作为标记核素标记胶体颗粒与碘化油结合形成溶胶，并应用于肝癌治疗的研究工作，是非常具有科学意义和实用价值的。

本发明目的是提供一种铼核素标记碘化油溶胶制剂，它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油制成的亲液溶胶制剂。

本发明的另一目的是提供铼核素标记碘化油溶胶制剂的制备方法，该溶液是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油通过超声波超声制成。

本发明又一目的是提供铼核素标记碘化油溶胶制剂的应用，它可用作为肝癌体内放射性治疗及对肿瘤进行定位显像的药物。

本发明铼核素标记碘化油溶胶制剂、制备方法及其应用，主要在于它将发射强β射线，又发射弱γ射线的铼核素制成标记的胶体颗粒，然后将标记颗粒用超声波均匀包被于碘化油介质中形成碘化油亲液溶胶，可直接用于肝癌病人肝动脉介入治疗，并可进行定位显像。

本发明铼核素标记碘化油溶胶制剂是指¹⁸⁶Re或¹⁸⁸Re标记碘化油溶胶制剂，两者在本发明溶胶制剂、制备方法及应用中都是同样的，因此下面以¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂为例详细叙述。

本发明提供¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂，其特性如下：

状态：油状胶体液

颜色：棕褐色

PH值：6-8

胶体颗程度：从纳米到微米级都适用，最佳颗粒度为10-50nm 5-10％,50-100nm 60-80％,100-300nm 15-30％

放化纯度：＞95％

核纯度：＞95％

无菌检查：无细菌及霉菌生长

内毒素检查：＜0.25Eu/mol

急性毒理试验：LD₅₀为26.47ml/Kg

贮藏稳定性：于4℃-37℃放置一周后，放化纯度仍＞95％。

本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂的制备方法：

合成路线示意图参见图1，取摩尔比为1∶30-100的高铼酸铵和硫代硫酸钠配制成水溶液，再按溶胶放射性强度的要求加入一定量的NH₄ ¹⁸⁶ReO₄溶液(由反应堆工业生产)，沸水浴中加热5分钟，按上述总体积量加入浓盐酸溶液(前者与后者的体积比为5∶0.2-2)，反应液由淡黄转变为棕褐色，并继续加热反应10-30分钟后，冷却、离心除上清液，加水洗涤离心重复二次，用NaOH溶液调节PH到6-8，离心除上清液，再用水洗涤离心除上清液，获得棕褐色铼核素标记的硫化铼胶体颗粒，除水后，用碘化油与胶体颗粒混匀成流动油状胶体，两者最佳比例为每毫升碘化油含胶体颗粒1-10mg，用超声波超声直至胶体颗粒不沉降不粘在反应器上，即得¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂，放化产率为84-92％，经检测放化纯度＞95％。

本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂按下述方法对各项性能进行测定：

(1)¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂的放化纯度检测

标记好的碘化油溶胶制剂产品用新华1号纸(2.5×12mm)滴微量样品作纸层析放射性检测，展开剂为生理盐水，¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂产品在原点，而游离¹⁸⁶ReO₄ ^-R_f为0.7左右，每批产品放化纯度均＞95％(见图2)。

(2)¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂的胶体颗粒度大小测定

标记好的碘化油溶胶制剂样品分散于云母片上，采用原子力显微镜(AFM)近生理状况下进行测定，测得最佳颗粒直径大小分布如下(见图3)：

10-50nm 5-10％

50-100nm 60-80％

100-300nm 15-30％

(3)¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂放射性核素能谱和绝对强度测定

采用ORTEC公司的HPGe Gmx探测器和PC-CAMAC多参数数据获取系统，用γ射线法对铼放射性源和产品进行核能谱和强度测定，能量刻度及绝对效率刻度均采用¹⁵²Eu标准源(见图4)，根据¹⁸⁶Re的特征γ射线主峰是137keV，计算反应堆生产NH₄ ¹⁸⁶ReO₄溶液第四天后核纯度＞95％,¹⁸⁶Re标记的碘化油溶胶制剂核纯度均＞95％(见图5、6)。

(1)¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂体外稳定性检测

¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂体外稳定性是通过体外血清培养实验进行检测，取1ml标记好的碘化油溶胶制剂加入1ml人血清搅拌混和，于37℃培养48小时，平衡分相取出上层血清液测游离放射性¹⁸⁶Re的放射性强度，计算放射性游离到血清仅占总强度的0.6％，说明标记物稳定，无游离¹⁸⁶Re放射性脱落。

于4℃-37℃放置一周后，用纸层析检测，放化纯度仍＞95％。这表明该溶胶具有很好的储芷稳定性。

(2)¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂急性毒性试验

采用昆明种小鼠(雌雄兼有)体重20g左右，腹腔途径一次注射¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂观察小鼠产生毒付反应，并测定其半致死剂量。腹腔单次给药后各剂量组即时均未见有明显的毒付作用，其LD₅₀为26.47ml/Kg。

本发明特色在于利用碘化油能选择性地积聚到肝肿瘤内并较长时间滞留在肿瘤微血管内的特性，将铼核素标记的硫化铼胶体颗粒通过超声波均匀包被于碘化油中，生成溶媒化外壳而牢固结合，形成亲液溶胶，即可通过导管直接经肝动脉注入肝肿瘤，使放射性全浓集于肿瘤部位，而杀伤癌细胞，对正常细胞放射损伤很小。

本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂在动物体内治疗试验

因原发性肝癌大鼠生存时间较短，且开腹行肝动脉插管后生存时间进一步缩短，故不宜观察¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂的治疗效果。为了解本发明溶胶制剂在动物体内是否有治疗效果，选用荷人原发性肝癌裸鼠模型(参考文献：马曾辰等，中华肿瘤杂志，1985,7:405)取BaLB/C裸小鼠，在侧腹部皮下接肿人原发性肝癌细胞悬液，待肿瘤长到0.8cm3左右时，分别注入¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂(¹⁸⁶RL)、¹⁸⁶Re标记硫化铼胶体(¹⁸⁶Re₂S₇)、碘化油(L)和生理盐水四个组，每组为四个荷瘤裸鼠进行治疗，观察荷瘤裸鼠肿瘤体积变化、荷瘤裸鼠生存期及脏器组织学，¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂每鼠注入37MBq/100μl，有明显治疗效果，肿瘤抑制程度明显高于其它三个组(见表1和表2)。

本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂在人体内显像定位效果试验

为了解¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂注入人体后能否在肝癌中特异性浓聚，在不影响常规治疗前提下，选择二例志愿者进行试验，病人临床诊断为原发性肝癌，巨型块，影像学确定不能进行手术切除，病人通过肝动脉注入平均剂量为740MBq,¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂共15ml，在注入后24、48、72、96小时进行ECT(单光子发射计算机断层扫描)检查，并测定肝癌区、正常肝组织及其它脏器的放射性浓聚，观察到当病人在48小时时显像最为清晰、在96小时内放射性全浓聚在肝肿瘤处，其它各脏器、心血池内都无明显放射性积聚，T/NT(肝肿瘤/肝正常组织)比达10-14∶1。

本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂对肝癌病人治疗效果的试验

选择二例无法手术治疗病人志愿者，在肝动脉注入剂量分别为1665、1850MBq¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂15ml，动态观察肝肿瘤大小变化及AFP含量，在注射前后对病人作B超检查、CT检查及外周血检查、并临床观察该溶胶制剂对病人毒付作用大小。观察结果外周血治疗前后无明显变化，AFP治疗后第二周起进行性下降，二病人在注射后15天起即见肿瘤边缘清晰，回声增强，无增大趋势，第45天进行CT检查，结果显示与治疗前相比，肿块都缩小1/3以上，病人治疗半年后还存活。临床观察结果表明，本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂对病人毒付作用小，使用安全、见效快。

由上述动物试验、人体内显像试验及肝癌病人治疗试验证实，本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂在肝肿瘤区能放射性浓聚，杀伤癌细胞，对肿块的抑制有很好的效果，而对正常细胞及其它脏器则放射性损伤很小，因此本发明¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂可应用于作为肝癌体内放射性治疗及对肿瘤进行定位显像的药物，可直接用于肝癌病人肝动脉介入治疗，尤其适用于手术无法切除的晚期肝癌病人的治疗。

本发明优点：本发明铼核素标记碘化油溶胶制剂是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油制成的亲液溶胶制剂，因此不会沉降，储藏稳定性好，于4℃-37℃放置一周后，放化纯度仍＞95％；毒付作用小，安全可靠；经动物试验和人体试验证实，本发明铼核素标记碘化油溶胶制剂在肝肿瘤区能放射性浓聚，T/NT值达10-14∶1，因此溶胶制剂对正常细胞及其它脏器放射性损伤很小，可以直接定位于肝肿瘤部位，既可用于显像定位，又可用于治疗，对癌细胞杀伤力强，CT检查证实，治疗后45天，肿块比治疗前缩小1/3以上；且癌细胞是靠强β射线杀伤，作为药物应用的溶胶不受癌细胞内化率影响，因此作用直接，见效快；又本发明溶胶制剂的制备方法简便、快速、成本低，具有很大的经济效果与实用价值。

本发明通过以下的附图及实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。

附图说明：

图1是¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂合成路线示意图。

图2是¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂纸层析放化纯度谱图。

图3是¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂的胶体颗粒直径大小分布图。

图4是¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂放射性核绝对强度测定用的20％HPGe探测器的效率刻度曲线

(¹⁵²Eu做标准源，源距8cm)。

图5是NH₄ ¹⁸⁶ReO₄溶液反应堆生产第四天核纯度能谱图。

图6是¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂核纯度能谱图。

图7是荷人肝癌裸鼠经¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂治疗后肿瘤细胞形态变化图。

上：治疗后；下：对照。

图8是病例1肝癌肿块定位CT扫描图。

图9是病例1肝肿瘤区充盈缺损锝-99扫描图。

图10是病例1肝A造影(DSA)示肿瘤染色图。

图11是病例1肝动脉注入¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂48小时后ECT扫描肝癌部位放射性浓聚图。

图12是病例1肝动脉注入¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂48小时后ECT扫描，白线范围为ECT感兴趣区(RIO)

上：局部像下：全身像。

图13是病例2肝动脉注入¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂48小时后ECT扫描肝癌部位放射性浓聚图。

图14是病例2肝动脉注入¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂72小时后ECT扫描肝癌部位放射性浓聚图。

图15是¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂治疗前后病人肝癌大小变化图

上：治疗前CT扫描图下：注入45天后CT扫描图。

实施例1 ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂制备

在15ml反应管中加入15mg NH₄ReO₄和1.4g Na₂S₂O₃溶解在1ml水中，然后加入5.25×10²MBq/ml NH₄ ¹⁸⁶ReO₄放射性溶液9ml，沸水浴中加热5分钟后，快速加入2ml浓盐酸，剧烈搅拌，反应由淡黄转变呈棕褐色，并继续加热反应10分钟后，取出放入冷水浴中冷却，离心除上清液，加5ml左右水洗涤离心，再洗涤离心重复一次后，用1N氢氧化钠溶液调节PH至8，离心除上清液，再加5ml左右水洗涤离心除上清液，获得棕褐色胶体颗粒，除水后，用碘化油按10mg/ml比例通过超声波超声与胶体颗粒混匀，直至胶体颗粒不沉降，不粘在反应管上，即得¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂，取微量滴于新华1号纸(2.5×12mm)用生理盐水展开，测放射性分布，计算放化纯度为99％，测放射性总活度为3.97×10³MBq，放化产率为84％。标记产品颗粒度大小用AFM方法测定为

10-50nm 7.14

50-100nm 71.43

100-300nm 21.43。

实施例2 ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂制备

在10ml反应管中加入5mg NH₄ReO₄和140mg Na₂S₂O₃溶解在500μl水中，然后加入3.14×10³MBq/ml NH₄ ¹⁸⁶ReO₄放射性溶液300μl，用水调节到反应管总体积为5ml，沸水浴中加热5分钟，然后快速加入浓盐酸2ml，剧烈搅拌，反应液由淡黄转变呈棕褐色，并继续加热反应20分钟后，取出放入冷水浴中冷却，离心除上清液，加5ml左右水洗涤离心，再洗涤离心重复一次后，用1N氢氧化钠溶液调节PH至7.2，离心除上清液，再加5ml左右水洗涤离心除上清液，获得棕褐色胶体颗粒，除水后，用碘化油按5mg/ml比例通过超声波超声与胶体颗粒混匀，直至胶体颗粒不沉降，不粘在反应管上，即得¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂。取微量滴于新华1号纸(2.5×12mm)用生理盐水展开，测放射性分布，计算放化纯度为98％，测得放射性总活度为8.68×10²MBq，放化产率为92％。

实施例3 ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂制备

在10ml反应管中加入5mg NH₄ReO₄和300mg Na₂S₂O₃溶解在500μl水中，然后加入3.14×10³MBq/ml NH₄ ¹⁸⁶ReO₄放射性溶液800μl，用水调节到反应管总体积为5ml，沸水浴中加热5分钟，然后快速加入浓盐酸200μl，剧烈搅拌，反应液由淡黄转变呈棕褐色，并继续加热反应30分钟后，取出放入冷水浴中冷却，离心除上清液，加5ml左右水洗涤离心，再洗涤离心重复一次后，用1N氢氧化钠溶液调节PH至6，离心除上清液，再加5ml左右水洗涤离心除上清液，获得棕褐色胶体颗粒，除水后，用碘化油按1mg/ml比例通过超声波超声与胶体颗粒混匀，直至胶体颗粒不沉降，不粘在反应管上，即得¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂，取微量滴于新华1号纸(2.5×12mm)用生理盐水展开测放射性分布，计算放化纯度为96％，测得放射性总活度为3.22×10³MBq、放化产率为85％。

实施例4 ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂在动物体内治疗试验疗效观察

取BaLB/C裸小鼠，在侧腹部皮下接种人原发性肝癌细胞悬液，待肿瘤长到0.8cm³左右时，按下表1剂量进行实验，观察肿瘤的生长情况及生存时间。

表1荷肿瘤裸鼠体内治疗试验注入剂量

分组	注射物	剂量	体积	途径
分组	注射物	剂量	体积	途径	G₁	^* ¹⁸⁶RL	37MBq	100μl	瘤内
G₂	¹⁸⁶Re₂S₇	37MBq	100μl	瘤内	G₁	^* ¹⁸⁶RL	37MBq	100μl	瘤内
G₂	¹⁸⁶Re₂S₇	37MBq	100μl	瘤内	G₃	^**L	0	100μl	瘤内
G₄	生理盐水	0	100μl	瘤内	G₃	^**L	0	100μl	瘤内

注：1．^* ¹⁸⁶RL为¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂；^**L为碘化油

2．荷瘤裸鼠分为四组，G₁,G₂,G₃,G₄每组选用四只裸鼠。

观察结果

(一)肿瘤体积的动态观察(见表2)：注射后4天内，各组肿瘤体积无明显差异，第5天起G₁、G₂组肿瘤生长开始缓慢，说明肿瘤生长受到抑制，第12天G₁组的瘤体积明显小于其他组，另两组与对照组相比肿瘤亦有缩小，缩小程度G₁＞G₃。

表2 治疗后各组肿瘤大小变化(cm³)

治疗天数	G₁	G₂	G₃	G₄
治疗天数	G₁	G₂	G₃	G₄	0	0.82±0.11	0.79±0.04	0.91±0.08	0.84±0.15
4	0.85±0.11	0.79±0.28	1.41±0.07	1.25±0.13	0	0.82±0.11	0.79±0.04	0.91±0.08	0.84±0.15
4	0.85±0.11	0.79±0.28	1.41±0.07	1.25±0.13	5	0.91±0.18	1.24±0.44	2.80±0.92	3.26±1.49
12	1.33±0.85	3.56±1.87	4.42±0.25	5.90±0.20	5	0.91±0.18	1.24±0.44	2.80±0.92	3.26±1.49

(二)荷瘤鼠生存时间：G₁组明显延长。平均生存时间G₁组60天，G₂组47天，G₃组31天，G₄组28天。

(三)脏器组织学：四组动物在光镜下未见心、肝、肺、肾等脏器损伤，肿瘤组织呈坏死性改变，细胞结构不清，胞浆噬酸性增强，核固缩(见图7)。

实施例5 ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂在人体内定位显像效果试验

为了解¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂注入人体后能否在肝癌中特异性浓聚，选择肝癌病人2例，均为男性，临床诊断为原发性肝癌，巨型块，影像学确定不能进行手术切除，在不影响常规治疗的前提下接受了本试验。

用药方法：2例患者各注入剂量为740 MBq ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂15ml，通过Seldingers(参考文献Yamada R.et al.,Radiology,1983,148:397)法行肝动脉置管，X光透视下将本溶胶制剂注入，在注入后24、48、72、96小时行ECT检查。

显像方法：根据肿瘤位置行前后位、后前位、全身γ显像，图像经计算机处理后设置一定像素大小的感兴趣区，测定癌区与正常肝组织及其他脏器的放射性比值(T/NT)。

观察结果：

(一)注入溶胶制剂后24小时行ECT测定见肿块内大量放射性浓聚，与周围组织分界明显，肝组织内有极少量积聚，心血池内无放射性测得。第48小时后显像最为清晰，肝及心血池无明显积聚，T/NT值10-14∶1，此后总放射性降低，第96小时随核素衰变，全身达本底水平，但癌区仍有较多放射性浓聚(见图8-14)。

(二)注入溶胶制剂后第1、2、3个月行CT检查，肿瘤区仍有碘化油积聚。

以上结果说明，碘化油能作为载体将¹⁸⁶Re带入癌组织，且在癌组织内呈均匀分布，性质也较稳定。

实施例6 ¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂对人原发性肝癌的治疗试验观察

为了解¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂进入人体后是否具有杀伤癌细胞的效果，选择2例患者进行了初步临床药效观察。

临床资料：志愿者2例，均为男性，病例1为43岁，肿块位于肝右叶。伴有门静脉癌栓，AFP＞10000ng/ml。病例2为48岁，肿块位于肝中叶，AFP1800ng/ml。

方法：两病例不用常规化疗药，每例经Seldinger’s法置管，在肝动脉内注入¹⁸⁶Re标记碘化油溶胶制剂15ml，分别含放射性1480MBq、1665MBq，动态观察肿瘤大小，于注射后每隔7天作B超检查，第45天行CT检查，每2周测AFP、肝功能、全套生化、外周血象。

观察结果：(一) 安全性：注射时略感胸闷，上腹部微热，胀满感(此现象在常规介入疗法时亦出现，系造影剂及碘化油的作用)，注射后第2天起觉口苦，乏力，食欲不振，但无呕吐，约5-7天缓解，第3天起感肝区隐痛，伴持续低热，消炎痛可缓解，系肿瘤坏死吸收所致，重要脏器功能检查显示，其毒性反应处于WHO(参考文献WHO(1979)Handbook for reporting results of cancertreatment offset publication,No.48 WHO Genera)规定的0-2级间，外周血与治疗前无明显变化(见表3)。

表3肝癌病人治疗前后血常规检测

血常规检测	病例1		病例2
	病例1		病例2		治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
	WBC(×10⁹/L)RBC(×10¹²/L)PLT(×10⁹/L)	3.643.7886	3.553.6479	4.123.9864	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	3.974.0861

(二)临床一般疗效：治疗后二周左右起，自觉精神状态好，食欲改善，食后饱胀感减轻，此后肿瘤缩小，以上症状进一步好转。

(三)AFP检测：治疗后第2周起AFP进行性下降，但未降到阴性水平，45天后病例1降到＜400ng/ml，病例2降到460ng/ml。

(四)B超检测：注射后，B超检测显示肿块逐渐缩小，B超测得肿块大小见表4。

表4B超检测肝癌病人治疗前后肿块大小(cm²)

	注射前	注射后
		注射后							第15天	第21天	第28天	第35天	第45天	第61天	第76天
		病例l	9.0×12	9.0×10	8.6×9.3	8.0×8.5	6.5×7.9	5.0×7.0	第15天	第21天	第28天	第35天	第45天	第61天	第76天	4.3×5.0
病例2	8.0×9.0	病例l	9.0×12	9.0×10	8.6×9.3	8.0×8.5	6.5×7.9	5.0×7.0	8.2×8.8	7.5×8.3	6.8×7.0	6.0×6.5	5.5×6.0		3.0×5.5	4.3×5.0

(五)CT检查肿瘤缩小率：2患者在注射后第15天起即见肿瘤边缘清晰，回声增强，无增大趋势，第45天行CT检查，与治疗前比肿块都缩小1/3以上。病例1从9cm×12cm缩小到5cm×7cm(见图15)，病例2从8cm×9cm缩小至5.5cm×6cm。

Claims

1．一种用于肝癌体内放射性治疗的铼核素标记碘化油溶胶制剂，其特征在于它是由铼核素标记的胶体颗粒和碘化油按每毫升碘化油含胶体颗粒1-10毫克的比例制成的亲液溶胶制剂，所述胶体颗粒的颗粒度从纳米到微米级。

2．如权利要求1所述的铼核素标记碘化油溶胶制剂，其特征在于所述的铼核素标记的胶体颗粒是¹⁸⁶Re或¹⁸⁶Re标记的胶体颗粒。

3．如权利要求1所述的铼核素标记碘化油溶胶制剂，其特征在于其中铼核素标记的胶体颗粒的颗粒度为：

10-50nm 5-10％

50-100nm 60-80％

100-300nm 15-30％。

4．根据权利要求1所述的铼核素标记碘化油溶胶制剂的制备方法，其特征在于通过NH₄ReO₄、Na₂S₂O₃、铼核素标记的ReO₄ ^-和HCL反应，NH₄ReO₄和Na₂S₂O₃的摩尔比为1∶30-100,NH₄ReO₄、Na₂S₂O₃和铼核素标记的ReO₄ ^-溶液总体积与浓盐酸体积比为5∶0.2-2，沸水浴中加热反应10-30分钟，得铼核素标记胶体颗粒，用碘化油与胶体颗粒混匀成流动油状胶体，用超声波超声直至胶体颗粒不沉降，不粘在反应器上，即得铼核素标记碘化油溶胶制剂。

5．如权利要求1所述的铼核素标记碘化油溶胶制剂的应用，其特征在于它可用于制备肝癌体内放射性治疗及对肿癌进行定位显像的药物。