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CN1362947A - 用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺 - Google Patents

用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺 Download PDF

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CN1362947A
CN1362947A CN00805091A CN00805091A CN1362947A CN 1362947 A CN1362947 A CN 1362947A CN 00805091 A CN00805091 A CN 00805091A CN 00805091 A CN00805091 A CN 00805091A CN 1362947 A CN1362947 A CN 1362947A
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CN
China
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alkyl
methyl
compound
benzamide
hydrogen
Prior art date
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Pending
Application number
CN00805091A
Other languages
English (en)
Inventor
克利福德·M·布赖恩特
詹姆斯·T·帕尔默
罗伯特·M·雷兹斯基
爱德华多·L·塞蒂
田宗强
尚卡尔·文卡特拉曼
王丹雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Axys Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明涉及用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新的N－氰基甲基酰胺类化合物、其可药用盐和N－氧化物、其作为治疗剂的用途及其制备方法。

Description

用作蛋白酶抑制剂的N-氰基甲基酰胺
本申请涉及用于治疗与半胱氨酸蛋白酶活性有关的疾病、特别是与组织蛋白酶B、K、L或S的活性有关之疾病的化合物和组合物。发明领域
半胱氨酸蛋白酶是一类肽酶，其特征是在酶的催化位点存在半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。但是，半胱氨酸蛋白酶活性的异常，例如由于表达的增加或激活的增强所引起的半胱氨酸蛋白酶活性的异常，会产生病理学的后果。在这点上，某些半胱氨酸蛋白酶与多种疾病有关，包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿块入侵、肾小球性肾炎、疟疾、牙周疾病、异染性脑白质营养不良等。例如，可以在肿瘤中发现组织蛋白酶B水平升高和酶的再分布；因此推测该酶与肿瘤的侵入和转移有关。此外，异常的组织蛋白酶B活性还与类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性导气管疾病和骨及关节障碍等疾病状态有关。
组织蛋白酶K在破骨细胞和与破骨细胞有关的多核细胞中的大量表达及其高的溶胶原活性表明该酶与破骨细胞引起的骨吸收有关，因此与例如在骨质疏松中所出现的骨异常有关。此外，组织蛋白酶K在肺中的表达以及它的溶弹性蛋白(elastinolytic)活性表明该酶可能还与肺疾病有关。
组织蛋白酶L与正常的溶酶体蛋白水解以及多种疾病状态有关，包括但不仅限于黑素瘤的转移。组织蛋白酶S与早老性痴呆和某些自身免疫疾病有关，包括但不仅限于幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不仅限于哮喘；同种异体的免疫反应，包括但不仅限于，对器管移植物或组织移植物的排斥反应。
考虑到认为半胱氨酸蛋白酶活性的增加与疾病的病理学和症状学有关的疾病的数量，显示抑制这种类型的酶的活性的分子、特别是可以抑制组织蛋白酶B、K、L和/或S的分子将可以用作治疗剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
Figure A0080509100191
其中：
R1是式(a)或(b)的基团：
Figure A0080509100192
其中：
X1和X2彼此独立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；
R5和R6彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
R7和R8彼此独立地是氢或(C1-6)烃基或如下所定义；
R9和R10彼此独立地是(i)选择性地被如下基团取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)N14R15，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R14是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R15是氢或(C1-6)烃基，并且其中在R14内所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自如下的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R16是氢或(C1-6)烃基，R17是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下列的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下列的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定义；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义，或者
R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C1-4)烃基或亚甲基所取代；或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起和/或R10和R6与R10和R6共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X5是键、-O-或-NR19-，其中R19是氢或(C1-6)烃基，R18是(i)选择性地被氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-6)烃基，其中R14和R15如上所定义，R20是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，并且R21在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、二杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-2)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的环烃基、杂环烃基、芳基、联苯基、杂芳基、二杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3SR22、-X3S(O)R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22、-X3C(O)OR22、-X3C(O)NR22R23、-X3NR22R23、-X3NR23C(O)R22、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3NR23C(O)NR22R23或-X3NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X3如上所定义，R22是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3、R12和R13如上所定义；
R2是氢或(C1-6)烃基；
R3是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
R4是(i)氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烃基，其中所述烃基选择性地被氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13和R14如上所定义，或(ii)选自下列的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下列的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定义；其中，在R4中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义，或者
R4和R2合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C1-4)烃基或亚甲基所取代，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的亚环烃基或亚杂环烃基选择性地被1至3个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义；
其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；及其可药用盐。
本发明的第二方面涉及式II化合物：其中：
X1选自-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-和-P(O)2；
R1和R2彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；
R3和R4彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或者R3和R4与R3和R4共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基；
R5和R6彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或者R5和R6与R5和R6共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-或-P(O)2-，X3是键、-O-或-NR10-，其中R10是氢或(C1-6)烃基，R9是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R9中的所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是键或(C1-6)亚烃基，R11在每次出现时是氢或(C1-6)烃基，R12是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R12中的所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定义，R13是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R7中所存在的任何脂环族或芳香族环可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；及其可药用盐。
本发明的第三方面涉及含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐与一种或多种适宜赋形剂的混合物的药物组合物。
本发明的第四方面涉及在动物中治疗疾病的方法，其中，抑制半胱氨酸蛋白酶可以预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，该方法包括，向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单独的异构体或异构体的混合物或其可药用盐。
本发明的第五方面涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐的制备方法，该方法如“发明详述”中所述。发明详述
定义：
若无另外说明，本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有本章节所给出的含义：
“脂环族”是指其特征在于闭合的非芳香族环结构中的碳原子排列具有类似于脂肪族的性质的部分，其可以是饱和的或带有两个或多个双键或叁键的部分不饱和的。
“脂肪族”是指其特征在于组成碳原子成直链或支链排列的部分，其可以是饱和的或带有两个或多个双键或叁键的部分不饱和的。
单指的“烃基”表示含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族基团(例如(C1-6)烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。作为更大基团的一部分的烃基(例如在芳基烃基中时)表示含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团，或者当表明有0个原子时表示键(例如(C3-12)环烃基(C0-3)烃基中的(C0-3)烃基表示键、亚甲基、亚乙基、三亚甲基、1-甲基亚乙基等)。
若无另外说明，“亚烃基”表示含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基三亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。例如，其中R5是氢并且R9和R7合在一起形成选择性取代的三亚甲基的情况如下所示：其中R是选择性存在的羟基或氧代基团，X1和R11如发明概述中所定义。
“烃叉基”表示含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)烃叉基包括亚甲基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CHCH＝CH2)等)。
“氨基”是指基团-NH2。若无另外说明，含有氨基部分的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
“动物”包括人、非人类的哺乳动物(例如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。
“芳基”是指含有指定的环碳原子总数的单环或二环环系(稠合的或通过单键连接)，其中每个环含有6个环原子并且是芳香性的，或者当与第二个环稠合时，形成芳香族的环系。例如，(C6-12)芳基包括苯基、萘基和联苯基。
“芳香族”是指其中的组成原子形成一个不饱和的环系以及环系中的所有原子均是sp2杂化的并且π电子的总数等于4n+2的部分。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。若无另外说明，本发明化合物所含的氨基甲酰基部分包括其保护了的衍生物。适宜的氨基甲酰基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等，未保护的和保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
“羧基”是指基团-C(O)OH。若无另外说明，含有羧基部分的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的羧基部分的保护基包括苄基、叔丁基等。
“环烃基”是指含有指定环碳原子数的饱和或部分不饱和的、单环、二环(直接通过单键连接或是稠合的)或桥接的多环环系，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如，(C3-12)环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环己基、环戊基环己基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等)。
“亚环烃基”是指含有指定环碳原子数的饱和或部分不饱和的、单环或桥接的多环环系，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物。例如，当R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基时，其包括但不仅限于如下基团：其中X1和R7如发明概述中所定义。
“疾病”包括动物或其一部分的所有不健康状态，包括由于对该动物进行药物或兽药治疗所引起的不健康状态，即所述治疗的“副作用”。
“胍基”是指基团-NHC(NH)NH2。若无另外说明，含有胍基部分的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤素取代的烃基”作为一个基团或基团的一部分，是指被一个或多个“卤素”原子取代的“烃基”，术语“卤素”和“烃基”如本申请中所定义。卤素取代的烃基包括卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基、全卤代烃基等(例如卤素取代的(C1-3)烃基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂芳基”是指本申请中所定义的芳基，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，并且各个环由5至6个环原子组成。例如，本申请中所用的杂(C5-12)芳基包括苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、[2，4′]联吡啶基、咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异苯并吡喃基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑基、萘嵌二氮杂苯基、2-苯基吡啶基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯烃基、吡咯基、吡喃基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、4-噻唑-4-基苯基、噻吩基、呫吨基等。适宜的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。
“杂环烃基”是指本文中所定义的环烃基，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如，术语杂(C5-12)环烃基包括[1，4′]联哌啶基、二氢噁唑基、吗啉基、1-吗啉-4-基哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烃基、吡唑啉基、吡咯啉基、吡咯烃基、奎宁环基等)。适宜的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。例如，其中R1是哌啶-4-基羰基的式I化合物可以以未保护的或保护了的衍生物(例如其中R1是1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基)的形式存在，未保护的或保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
“亚杂环烃基”是指本申请中所定义的亚环烃基，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分所代替，其中R是氢或(C1-6)烃基。例如，R3和R4与R3和R4共同连接的碳原子合在一起形成的杂(C3-8)亚环烃基的例子包括但不仅限于：其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，R2如发明概述中所定义。
“杂多环芳基”是指本文中所定义的多环芳基，条件是有一个或多个环碳原子被选自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如，杂(C8-12)多环芳基包括3，4-二氢-2H-喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-[1，8]萘啶基、吗啉基吡啶基、哌啶基苯基、1，2，3，4，5，6-六氢-[2，2′]联吡啶基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉基、3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪基等)。
“杂原子部分”包括-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基。
“羟基”是指基团-OH。若无另外说明，含有羟基的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的羟基部分的保护基包括苄基等。例如，其中R9含有羟基部分的式I化合物可以以未保护的或保护了的衍生物的形式存在，例如，其中R9是苄氧基苄基，未保护的和保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
“亚氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氢或(C1-6)烃基。
“异构体”是指具有相同的分子式但其原子的连接性质或顺序不同或其原子的空间排列不同的式I化合物。原子的空间排列不同的式I化合物异构体称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称为“非对映体”，为不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”，有时称为“光学异构体”。与四个不同取代基连接的碳原子称为“手性中心”。含有一个手性中心、具有两种相反手性的对映体形式的化合物称为“外消旋混合物”。含有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数量。含有一个以上手性中心的化合物可以以单独的非对映体的形式存在或以非对映体的混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，可以用手性中心的绝对构型来表示立体异构体的特征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。对映体用其手性中心的绝对构型来表示，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-定序规则来描述。立体化学命名的惯例、测定立体化学以及分离立体异构体的方法是本领域公知的(例如，参见“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第3版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1985)。应当理解，本申请中用来描述式I化合物的名称和插图包括所有可能的立体异构体。因此，例如，1-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸酯包括1S-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸酯和1R-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸酯以及它们的各种混合物、外消旋体等。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-的衍生物。
“亚甲基”是指二价基团-CH2-或CH2＝，其中，它的游离价键可以与不同的原子或相同的原子连接。例如，R9与R7合在一起形成的三亚甲基取代的亚甲基包括如下基团：其中X1和R11如发明概述中所定义，它们可以分别称为2，2-亚甲基和1，2-亚甲基。
“硝基”是指基团-NO2。
“选择性的”或“选择性地”或“任选地”是指在其之后所描述的事件可以发生也可以不发生，因此，这种描述包括其中的事件发生的情况以及事件不发生的情况。例如，短语“构成R6的任意芳环的任意1至3个具有可利用价键的环原子选择性地、彼此独立地被取代”表示所指的芳香族环可以被取代，也可以不被取代，以包括在本发明的范围内。
“N-氧化物衍生物”表示其中的氮是氧化状态(即，O←N)并且具有所需的药理学活性的式I化合物的衍生物。
“氧代”表示基团＝O。
疾病的“病理学”是指疾病的本质、起因和发展以及由于疾病过程所引起的结构和功能的改变。
“可药用的”是指可用于制备安全、无毒并且在生物学和其它方面没有不利影响的药物组合物，其包括兽药用可接受的以及人药用可接受的。
“可药用盐”是指如上所定义的可药用的、并且具有所需的药理学活性的式I化合物的盐。所述的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烃基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐。
可药用盐还包括碱加成盐，其可以在所含的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“亚苯基-1，2-二亚甲基”是指二价基团-CH2C6H4CH2-，其中的亚甲基部分连接在亚苯基部分的1-和2-位。例如，其中R9和R7合在一起形成选择性取代的亚苯基-1，2-二亚甲基的式(a)的基团如下式所示：
Figure A0080509100331
其中R是选择性存在的羟基或(C1-4)烃基，X1和R11如发明概述中所定义。
“多环芳基”是指含有指定的环碳原子数的二环环系(直接通过单键连接或是稠合的)及其各种碳环的酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，其中含有该基团的稠合的环中至少有一个(但不是全部)环是芳香性的(例如，(C9-12)多环芳基包括二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、环己基苯基、苯基环己基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢萘基等)。
“前药衍生物”是指可以在体内转化成相应的未衍生化形式的式(I)化合物的式I化合物的衍生物。
“保护了的衍生物”是指其中的活泼位点被保护基封闭了的式I化合物的衍生物。式I化合物的保护了的衍生物可用于制备式I化合物，或者它们本身可能就是有活性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。适宜保护基的综合目录可以参见T.W.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
“治疗有效量”是指当向动物给药来治疗疾病时，足以完成对疾病的所述治疗的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-的衍生物。
“治疗”是指施用本发明的化合物，并且包括：
(1)在有发病倾向但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中预防疾病的发生，
(2)在正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中抑制疾病(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(3)在正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中减轻疾病(即，逆转病理学和/或症状学)。
“脲基”是指基团-NHC(O)NH2。若无另外说明，含有脲基的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的脲基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。例如，其中R9含有脲基部分的式I化合物可以以未保护的或保护了的衍生物存在，未保护的和保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
具体的实施方案：
虽然在发明概述中提出了对本发明最宽范围的定义，但本发明的某些方面是优选的。本发明的一个优选的方面是如下式I化合物，其中：
R1是式(a)表示的基团，其中，在式(a)中：
X1是-C(O)-；
R5是氢、(C1-6)烃基或如与R9一起所定义；
R7是氢、(C1-6)烃基或如与R9一起所定义；
R9是(i)(C1-6)烃基，所述烃基选择性地被卤素取代的(C1-3)烃基、-OR12或-NR12C(NR12)NR12R12所取代，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或(ii)(C6-12)芳基(C0-6)烃基，或者
R9和R7合在一起形成选择性地被氧代、(C1-4)烃基或亚甲基取代的三亚甲基；或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是键、-O-或-S(O)2-，R18是(i)选择性地被-C(O)NR20R21或-NR21C(O)R20取代的(C1-6)烃基，其中R20是(C6-12)芳基(C0-6)烃基，R21在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的杂环烃基、芳基、杂芳基或杂多环芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R22是杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R3是氢、(C1-6)烃基或如与R4一起所定义；
R4是(i)氢、氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烃基，其中所述烃基选择性地被-C(O)OR12、-OC(O)R12所取代，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或(ii)(C6-10)芳基(C0-3)烃基，或者
R4和R2合在一起形成三亚甲基，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基选择性地被(C1-6)烃基所取代。
本发明的一个优选的方面是如下式I化合物，其中：
R1是式(a)表示的基团，其中，在式(a)中：
X1是-C(O)-；
R5是氢或如与R9一起所定义；
R7是氢；
R9是(i)(C1-6)烃基，或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中所述的芳基或杂芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R22是杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R3是氢或如与R4一起所定义；
R4是(i)氢，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基选择性地被(C1-6)烃基所取代。
本发明的一个优选的方面是如下式I化合物，其中：
R1是式(a)表示的基团，其中，在式(a)中：
X1是-C(O)-；
R5是氢或如与R9一起所定义；
R7是氢；
R9是(i)(C1-6)烃基，或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是苯基，其中所述苯基环可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R22是杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R3是氢或如与R4一起所定义；
R4是(i)氢，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基选择性地被(C1-6)烃基所取代。
以上提到的优选的实施方案包括具体的和优选的基团的所有组合。
其它优选的是选自下列的式I化合物：
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺；和
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺；
N-[1S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯甲酰胺；
N-[1S-(二氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-4-(2-胍基噻唑-4-基)]苯甲酰胺；
{4-[1S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯；和
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺。
本发明的一个优选的方面是如下式II化合物，其中：
X1选自-C(O)-；
R1和R2均是氢；
R3是异丁基并且R4是氢，或者R3和R4与R3和R4共同连接的碳原子合在一起形成亚环丙基或亚环己基；
R5和R6均是氢，或者R5和R6与R5和R6共同连接的碳原子合在一起形成亚环己基或(C6)亚杂环烃基；
R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-，X3是键并且R9是苯基，其中在R9中的所述苯基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是键或(C1-6)亚烃基，R11在每次出现时是氢或(C1-6)烃基，R12是杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R12中的所述杂环烃基、苯基或杂芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定义，R13是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R7中所存在的任何脂环族或芳香族环可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
其它优选的是选自下列的式II化合物：
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺；
4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
4-[3-(1-苄基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-烯丙基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)环己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[1-(4-氰基四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)环己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-{4-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-哌嗪-1-基甲基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；和
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺。
药理学和实用性：
本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，具体地讲，本发明的化合物可以抑制组织蛋白酶B、L、K和/或S的活性，因此可用于治疗其中组织蛋白酶B、L、K和/或S活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗肿瘤的侵入和转移，特别是用作抗血管生成剂，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性导气管疾病和骨及关节疾病。此外，本发明的化合物还可用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症。本发明的化合物还可用于治疗自身免疫疾病，包括但不仅限于幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不仅限于哮喘，以及同种异体的免疫反应，包括但不仅限于器管移植或或组织移植。
本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制剂活性可以通过本领域普通技术人员已知的方法测定。用于测定蛋白酶活性以及试验化合物对它的抑制作用的适宜体外试验是已知的。通常，该试验测定蛋白酶引起的肽底物的水解。在实施例10、11、12和13中描述了用于测定蛋白酶抑制剂活性之试验的详细内容。
命名：
式I化合物及其制备中所用的中间体和原料按照IUPAC命名规则命名，其中，引用作为主要基团的优先次序依次降低的特征性基团是：酸、酯、酰胺等。或者，将化合物通过AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)来命名。例如，其中R1是苄氧羰基氨基丁酰基并且R2、R3和R4均是氢的式I化合物，即如下结构式的化合物：
的名称为(S)-1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯或[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯；其中R1是4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯甲酰基氨基丁酰基并且R2、R3和R4均是氢的式I化合物，即如下结构式的化合物：
Figure A0080509100422
的名称为N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺或N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰胺；其中R1是4-(2-甲基-噻唑-4-基)苯甲酰基氨基丁酰基并且R2、R3和R4均是氢的式I化合物，即如下结构式的化合物：
Figure A0080509100431
的名称为4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯或4-(4-{4-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸乙酯。
给药和药物组合物：
通常，可将式I化合物以治疗有效量通过本领域已知的各种常规的和可接受的方式单独或与其它治疗剂一起联合给药。治疗有效量将根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其它因素有很大变化。例如，式I化合物的治疗有效量可以在0.1μg/kg体重(μg/kg)/天至10mg/kg体重(mg/kg)/天之间，通常为1μg/kg/天至1mg/kg/天。因此，对于80kg的人类患者，治疗有效量可以在10μg/天至100mg/天之间，通常为0.1mg/天至10mg/天。通常，本领域普通技术人员可以根据个人知识以及本申请所公开的内容确定出用于治疗给定疾病时的式I化合物的治疗有效量。
式I化合物可以以药物组合物的形式通过下列途径之一给药：口服、全身性给药(例如，经皮、鼻内或通过栓剂给药)或胃肠外给药(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂的形式或是任何其它适宜的组合物，并且通常由式I化合物以及至少一种可药用赋形剂组成。可药用赋形剂是无毒的、有助于给药的，并且不会对活性成分的治疗效果产生不利影响。所述赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下，可以是气体赋形剂，这些赋形剂是本领域技术人员易于得到的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油，包括来源于石油、动物、植物或合成的油(例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。
组合物中式I化合物的量可以根据制剂的种类、单位剂量的大小、赋形剂的种类以及药学领域技术人员已知的其它因素有很大变化。通常，用于治疗给定疾病的式I化合物的组合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，优选0.3％(重量)至1％(重量)活性成分，其余的物质为一种或多种赋形剂。优选将药物组合物以单个的单位剂量形式给药来进行连续治疗，或者当特别需要减轻症状时，以单个的单位剂量形式随意给药。在实施例17中描述了含有式I化合物的代表性的药物制剂。
式I的化合物可单独给药，或者与式I的其它化合物联合给药，或与一种或多种其它活性成分联合给药。例如，式I的化合物可与治疗有效量的双膦酸或酸酯衍生物或其任一种可药用盐联合给药。适宜的双膦酸或酸酯衍生物包括相应于下式的化合物：
Figure A0080509100441
其中，X11是键或(C1-7)亚烃基，各R43彼此独立地是氢或(C1-30)烃基，R44和R45彼此独立地选自氢、卤素、选择性取代的(C1-30)烃基、(C3-30)环烃基、杂(C5-30)环烃基、选择性取代的(C6-10)芳基、杂(C6-10)芳基、-NR46R46、-OR46、-SR46，其中，各R46彼此独立地是氢、(C1-10)烃基、(C3-10)环烃基、选择性取代的(C6-10)芳基，条件是，当X11是键时，R44和R45不同时为氢或羟基；或R44和R45合在一起形成(C2-9)亚烃基；其中，(C3-10)环烃基包括金刚烃基等，杂(C5-10)环烃基包括吡咯烃基等，(C6-10)芳基包括苯基和萘基，杂(C6-10)芳基包括喹啉基、异喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基等。
R44和/或R45是取代的(C1-30)烃基的情形包括但不仅限于被下述基团取代的(C1-30)烃基：杂(C5-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C6-10)芳基、-NR47R47、-OR47和-SR47，其中，各R47彼此独立地是氢或(C1-10)烃基；其中，杂(C5-10)环烃基包括吡咯烃基等，(C6-10)芳基包括苯基和萘基，杂(C6-10)芳基包括喹啉基、异喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基等。适宜的选择性取代的芳基包括但不仅限于：卤素取代的苯基。
适用于与式I化合物联合给药的非限定性的双膦酸和其酸酯衍生物包括如下的化合物，其中，R44选自氢、羟基或卤素，R45选自选择性取代的(C1-30)烃基、卤素和-SR46，其中，R46是(C1-10)烃基或苯基。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸和其酸酯衍生物的非限定性的亚类包括如下化合物，其中，R44选自氢、羟基和氯，R45选自选择性取代的(C1-30)烃基、氯和氯苯基硫基。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的非限定性的实例包括：其中，X11是键，各R43是氢，R44是羟基并且R45是3-氨基丙基，即4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-双膦酸(aka阿仑棒酸)或其一钠盐三水合物，即4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-双膦酸一钠三水合物(aka阿仑膦酸钠三水合物)，其记载于下述文献中：U.S.专利4,922,007(1990年5月1日授权于Kieczykowski等)；5,019,651(1991年5月28日授权于Kieczykowski等)；5,510,517(1996年4月23日授权于Dauer等)；5,648,491(1997年7月15日授权于Dauer等)，所有这些文献均引入本文作为参考。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的进一步的非限定性实例包括如下的化合物：
环庚基氨基亚甲基-1，1-双膦酸(aka cimadronic acid)，被描述于U.S.专利4,970,335(1990年11月13日授权于Isomura等)；
1，1-二氯亚甲基-1，1-双膦酸(aka氯屈膦酸)和其二钠盐，即氯甲双磷酸钠，被描述于比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)；
1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸(aka EB-1053)；
1-羟基乙叉基-1，1-双膦酸(aka羟膦酸)；
1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸(aka ibandronicacid)，被描述于U.S.专利4,927,814，1990年5月22日授权；
6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸(aka neridronic acid)；
3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸(aka olpadronic acid)；
3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸(aka pamidronic acid)；
2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸(aka吡膦酸)，被描述于US.专利4,761,406；
1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸(aka利塞膦酸)；
4-氯苯硫基亚甲基双膦酸(aka tiludronic acid)，被描述于U.S.专利4,876,248，1989年10月24日授权于Breliere等；和
1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸(aka zoledronic acid)；以上提到的所有专利和其它文献均引入本文作为参考。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的非限定性的亚类包括选自下述的化合物：阿仑棒酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸、羟膦酸、ibandronicacid、利塞膦酸、吡膦酸、pamidronic acid、zolendronic acid、其可药用盐及其混合物。适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的进一步的实例为阿仑棒酸或其可药用盐及其混合物。其进一步的非限定性实例为阿仑棒酸一钠三水合物。
式I的化合物可与治疗有效量的雌激素受体激动剂联合给药。适用于与式I化合物联合给药的雌激素受体激动剂的非限定性实例包括天然雌激素如雌二醇、雌酮和雌三醇，或合成雌激素受体激动剂，如[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]甲酮(aka雷洛昔芬)和{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺(aka他莫昔芬)。适用于与式I化合物联合给药的雌激素受体激动剂的非限定性亚类包括雌激素受体部分激动剂(即，具有混合激动剂/拮抗剂性质的雌激素受体激动剂)，有时也称之为雌激素受体调节剂。雌激素受体部分激动剂可产生组织选择性雌激素激动剂作用。例如，他莫昔芬选择性地对人体中的骨骼产生雌激素激动剂作用。其它适宜的雌激素受体部分激动剂在下述文献中有述：Tissue-SelectiveActions Of Estrogen Analogs，Bone Vol.17，No.4，1995年10月，181S-190S。适用于与式I化合物联合给药的雌激素受体部分激动剂还包括下述物质，某些3-[4-(2-苯基吲哚-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺类化合物，被描述于U.S.专利5,985,910(1999年11月16日授权于Miller等)；苯并噻吩化合物，被描述于U.S.专利5,985,897(1999年11月16日授权于Meuhl等)；萘基化合物，被描述于U.S.专利5,952,350(1999年9月14日授权于Cullinan等)；取代的苯并噻吩化合物，被描述于U.S.专利5,962,475(1999年10月4日授权于Schmid等)；以上提到的所有专利和其它文献均引入本文作为参考。
更具体地，本发明的药物组合物可包含治疗有效量的式I化合物和一种或多种选自下述的活性成分：(i)治疗有效量的双膦酸或其酸酯或其可药用盐和(ii)治疗有效量的雌激素受体激动剂或其可药用盐；以及一种或多种可药用赋形剂。这种双磷酸的非限定性实例包括：1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸、6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸、4-氯苯硫基亚甲基双膦酸和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸或其酸酯或其可药用盐；特别是1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸或其可药用盐，优选1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸一钠三水合物。
化学：
式I化合物的制备方法：
式I化合物可以通过如下反应方案1进行制备：
                       反应方案1
Figure A0080509100481
其中Y是氢或活化基团(例如，2，5-二氧代吡咯烷-1-基(NBS)等)，R1、R2、R3和R4如发明概述中所定义。
式I化合物可以通过如下方法制备：将式2化合物或其保护了的衍生物与式R1OY的化合物或其保护了的衍生物反应，然后选择性地脱保护。反应在适宜的酰化催化剂(例如三乙胺)的存在下在适宜的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或其各种适宜的组合)中于10至30℃、优选约25℃下进行，反应需要24至30小时完成。当Y是氢时，该反应可以在适宜的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烃基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)和碱(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺等)的存在下进行，反应需要2至15小时完成。或者，当Y是氢时，反应可以通过如下方式来进行：将式R1OH的化合物用N-甲基吗啉和氯甲酸异丁酯在适宜的溶剂(例如THF等)中于0至5℃处理30分钟至1小时，然后向反应混合物中加入式2化合物并使反应进行12至15小时。
脱保护可以通过任何能够脱除保护基并以适当的收率生成所需产物的方法来进行。关于产生保护基及其脱除技术的详细描述可以参见T.W.Greene，Proctecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。按照反应方案1制备式I化合物的详细描述参见实施例4、5、6和8。
或者，式I化合物可以通过将式2化合物与式R1-SS的化合物反应来制备，其中SS是适宜的固体载体(例如苯硫酚树脂等)。反应可以在适宜的酰化催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶等)的存在下在适宜的溶剂(例如干燥的嘧啶等)中进行，反应完成需要60至70小时。按照上述方法制备式I化合物的详细描述参见实施例9。
式I化合物可以按照反应方案2来制备：
                       反应方案2
Figure A0080509100501
其中各R1、R2、R3和R4如发明概述中所定义。
式I化合物可以通过如下方法来制备：将式3化合物或其保护了的衍生物用氨处理得到相应的酰胺，然后将酰胺与适宜的脱水剂(例如三氟乙酸酐、氰尿酰氯、亚硫酰氯、膦酰氯等)反应然后选择性地脱保护。与氨的反应在适宜的溶剂(例如甲醇)中在0至5℃下进行，反应完成需要6至10天。与脱水剂的反应在适宜的碱(例如三乙胺)的存在下在适宜的溶剂(例如四氢呋喃(THF)等)中在0至50℃下进行，反应完成需要1至2小时。按照反应方案2制备式I化合物的详细描述如实施例7和8所述。
制备式I化合物的其它方法：
式I化合物可以通过使化合物的游离碱形式与可药用无机或有机酸反应制成可药用酸加成盐。或者，可以通过使化合物的游离酸形式与可药用无机或有机碱反应制成式I化合物的可药用碱加成盐。适用于制备式I化合物可药用盐的无机和有机酸和碱如本申请的定义部分所述。或者，式I化合物的盐形式可以用原料或中间体的盐制备。
式I化合物的游离酸或游离碱形式可由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)进行处理可将酸加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离碱。通过用适宜的酸(例如盐酸等)进行处理，可将碱加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离酸。
式I化合物的N-氧化物可采用本领域普通技术人员公知的方法制备。例如，N-氧化物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如卤代烃如二氯甲烷)中、在约0℃下用氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸等)处理未氧化形式的式I化合物来制备。或者，式I化合物的N-氧化物可由适宜原料的N-氧化物制备。
未氧化形式的式I化合物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中、在0至80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、氢硼化锂、氢硼化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理式I化合物的N-氧化物来制备。
式I化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员公知的方法制备(例如，进一步的详细内容参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters.4：1985)。例如，适宜的前药可以通过将未衍生化的式I化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烃基碳氯化物、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
式I化合物的保护了的衍生物可通过本领域普通技术人员公知的方法制备。有关产生保护基和将其脱除的详细技术描述可参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
式I化合物可以通过如下方式制备成其单独的立体异构体：将化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构的化合物，将非对映异构体分离并回收旋光纯的对映异构体。尽管对映体的拆分可以用式I化合物的共价非对映异构衍生物来进行，但优选可离解的配合物(例如结晶非对映异构的盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，很容易利用这些差别进行分离。非对映异构体可通过色谱法分离，或者，优选采用基于溶解度的差异的分离/拆分技术。然后，通过不会导致外消旋化的任一种实用的方法回收旋光纯的对映异构体和拆分试剂。用于由外消旋混合物拆分出化合物的立体异构体之技术的更详细描述可参见下述文献：Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，Honh Wiley&Sons，Inc.(1981)。
总之，本发明的一个方面涉及一种制备式I化合物的方法，该方法包括：
(A)将式2化合物：
或其保护了的衍生物与式R1OY的化合物或其保护了的衍生物反应，其中Y是氢或活化的基团，R1、R2、R3和R4如发明概述中所定义；或者
(B)将式3化合物：
与氨反应得到相应的酰胺，然后将酰胺与三氟乙酸酐反应，其中各R1、R2、R3和R4如发明概述中所定义；
(C)任选地将式I化合物的保护了的衍生物脱保护得到相应的未保护的衍生物；
(D)任选地将式I化合物转化成可药用盐；
(E)任选地将式I化合物的盐形式转化成非盐的形式；
(F)任选地将式I化合物的未氧化的形式转化成可药用的N-氧化物；
(G)任选地将式I化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化的形式；
(H)任选地将未衍生化的式I化合物转化成药物的前药衍生物；和
(I)任选地将式I化合物的前药衍生物转化成其未衍生化的形式。
中间体的制备方法：
式2化合物可以通过将式4化合物与亚硫酰氯反应然后脱保护进行制备：其中R19是氨基保护基，各R2、R3和R4如发明概述中所定义。与亚硫酰氯的反应通过在适宜碱(例如三乙胺)的存在下在适宜的溶剂(例如DMF)中在0至5℃反应30分钟至1小时来完成。或者，式2化合物可以通过将式4化合物与三氟乙酸酐反应来制备。脱保护可以通过任何能够脱除保护基并以适当的收率生成所需产物的方法来进行。按照上述方法制备式2化合物的详细描述如实施例1中所述。
式4化合物可以通过将相应的链烷酰卤用氨处理来制备。该反应通过在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、5％碳酸钠水溶液等，或其各种适宜的组合)中在10至30℃下反应30分钟至1小时来完成。链烷酰卤中间体可以从相应的链烷酸通过用亚硫酰氯在适宜的溶剂(例如二氯甲烷)中在氮气氛下处理30分钟至1小时来制备。按照上述方法制备式2化合物的详细描述如实施例1中所述。
式R1-SS的化合物可以通过如下方法来制备：将式5(a)或5(b)的化合物：其中R19是氨基保护基(例如叔丁氧羰基、芴-9-基甲氧羰基等)，各X1、X2、X3、R5和R7如发明概述中的式I中所定义，与适宜的固体载体树脂(例如Wang(4-苄氧基苄基醇)树脂、苯硫酚树脂等)反应，脱保护，分别得到式6(a)或6(b)的化合物：
Figure A0080509100542
其中SS是固体载体，然后，将式6(a)或6(b)的化合物与式R6OH的化合物(例如苯甲酸、吲哚-5-甲酸、甲磺酸等)反应。
式5(a)或5(b)化合物与树脂之间的反应在适宜偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烃基鏻六氟磷酸盐(例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、PyBOP、EDC、HBTU、DCC等)和酰化催化剂(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、1-羟基苯并三唑水合物等)的存在下在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、DMF等)中进行，反应完成需要3至20小时。脱保护可以通过任何能够脱除保护基并以适当的收率生成所需产物的方法来进行。与式6(a)或6(b)化合物之间的反应用适宜的偶联剂和酰化催化剂来进行。按照上述方法制备式R1-SS化合物的详细描述如实施例2(A-C)和4(A-C)中所述。
式R1OH的化合物可以通过将式R1-SS的化合物用适宜的酸(例如三氟乙酸等)在适宜的溶剂(例如二氯甲烷等)中处理来制备。或者，其中X1是-C(O)-并且X2是-CHR9-的式R1OH化合物可以通过将式7(a)或7(b)的有机金属化合物：
Figure A0080509100551
用式R9L的化合物烃基化来制备，其中L是离去基，各X3、X4、R5、R6、R7和R9如发明概述中的式I化合物中所定义，然后，将形成的乙酯转化成相应的酸。烃基化在适宜的溶剂(例如THF)中在-78℃至0℃下进行，反应完成需要1至2小时。酸的转化可以通过将酯用氢氧化锂处理约15小时来完成。有机金属化合物通过将相应的有机化合物用适宜的碱(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺等)和正丁基锂或叔丁基锂在-80至-70℃、优选在约-78℃下处理约30分钟至1小时来制备。按照上述方法制备式R1OH化合物的详细描述如实施例3中所述。
实施例：
式2化合物：参考例1
2S-氨基-4-苯基丁腈
将含有2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酸(2g，5mmol)、亚硫酰氯(4mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物在氮气氛下回流30分钟然后浓缩。将残余物悬浮在50％乙醚/己烷中。过滤收集固体，用水冲洗然后在真空干燥器中干燥(五氧化二磷)得到白色固体状2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰氯(1.83g，4.35mmol)，m.p.120-122℃。质子NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝7Hz，2H)，δ7.59(d，J＝7Hz，2H)，δ7.17-7.45(m，9H)，δ5.21(bd，J＝7Hz，1H)，δ 4.52(m，3H)，δ4.26(t，J＝7Hz，1H)，δ2.73(m，2H)，δ2.37(m，1H)，δ2.09(m，1H).
将含有2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰氯(0.484g，1.15mmol)、二氯甲烷(10mL)、5％碳酸钠水溶液(10mL)和浓氨水(84μL，1.27mmol)的混合物剧烈搅拌至有白色沉淀形成。过滤收集沉淀，用水冲洗然后在真空干燥器中干燥(五氧化二磷)得到白色固体状2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰胺(0.375g，0.93mmol)，m.p.159-161℃(分解)。质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，δ7.71(m，2H)，δ7.50(d，J＝8Hz，1H)，δ6.99-7.40(m，10H)，δ4.24(m，3H)，δ3.88(m，1H)，δ2.46-2.65(m，2H)，δ1.70-1.94(m，2H).
将2S-芴-9-基甲氧羰基氨基-3-苯基丙酰胺(0.235g，0.59mmol)溶于冷的DMF(5mL，0至5℃)，然后向溶液中加入三乙胺(0.33mL，2.35mmol)和亚硫酰氯(0.59mL，1.17mmol)。将混合物在0至5℃之间冷却30分钟，然后加入甲醇(10滴)。将混合物真空浓缩并将残余物用50％乙酸乙酯/己烷研制。过滤收集固体并将产物通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到黄色粉末状1S-氰基-3-苯基丙基氨基甲酸芴-9-基甲酯(94mg，0.25mmol)，m.p.110-113℃。质子NMR
(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝7Hz，1H)，δ7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，δ7.66(d，J＝7.5Hz，2H)，δ7.14-7.41(m，9H)，δ4.39(d，J＝6Hz，3H)，δ4.22(t，J＝6Hz，1H)，δ2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，δ2.00(表观的q，J＝7.5Hz，2H).MS(电喷雾)：mH+383.
将含有1S-氰基-3-苯基丙基氨基甲酸芴-9-基甲酯(89mg，0.23mmol)、哌啶(0.2mL)和无水DMF(1mL)的混合物室温搅拌30分钟然后浓缩。通过硅胶色谱从残余物中纯化出产物，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到油状的2S-氨基-4-苯基丁腈(27mg，0.17mmol)。质子NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(m，5H)，δ3.62(t，J＝6Hz，1H)，δ2.83(m，2H)，δ2.08(m，2H).MS(电喷雾)：mH+161(100％).参考例2
2-苯甲酰基氨基-3-(2，6-二氯苯基)丙酸
将N，N-二异丙基胺(3.97mL，22.8mmol)的干燥THF(57mL)溶液在氮气氛下冷却至-78℃，然后依次滴加正丁基锂的己烷溶液(14.25mL，22.8mmol)和苯甲酰基氨基乙酸乙酯(2.37g，11.4mmol)的干燥THF(23mL)溶液。将混合物搅拌1小时然后滴加2，6-二氯苄基溴(1.87g，11.4mmol)的干燥THF(2mL)溶液。将混合物于-78℃下搅拌1小时然后边升温边搅拌30分钟。将混合物用水处理(8mL)并用乙酸乙酯(2×54mL)萃取。将合并的萃取液用1M盐酸(1×27mL)和饱和氯化钠溶液(1×27mL)洗涤，干燥(硫酸钠)然后在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，10∶90至50∶50v/v乙酸乙酯-己烷)从残余物中纯化出产物得到2-苯甲酰基氨基-3-(2，6-二氯苯基)丙酸乙酯粗品。将丙酸酯用氢氧化锂(118.8mg，4.96mmol)在乙醇(12mL)和水(50mL)中处理15小时。将混合物用1M盐酸(12mL)和乙酸乙酯(24mL)稀释。分出水层并用乙酸乙酯(2×4mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后在旋转蒸发仪上浓缩得到2-苯甲酰基氨基-3-(2，6-二氯苯基)丙酸。参考例3
2S-苯甲酰基氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酰基-SS
将Wang树脂(200-400目，300mg)用干燥DMF洗涤两次，然后与含有3-(4-苄氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙酸(0.51g，1.03mmol，溶于少量干燥的DMF中)、PyBOP(0.54g，1.03mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.18mL，1.03mmol)的溶液混合。将混合物振摇，然后放置3小时。从溶液相中分出树脂并用DMF洗涤两次得到3-(4-苄氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙酰基-SS。
将3-(4-苄氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙酰基-SS用20％(v/v)哌啶的DMF溶液分3次处理3、7和20分钟，搅拌混合物并在每次处理后除去溶液相。然后将树脂用DMF洗涤两次，然后用甲醇、DMF和甲醇各洗涤一次，然后再用DMF洗涤3次得到2-氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酰基-SS。
将含有2-氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酰基-SS、苯甲酸(125.8mg，1.03mmol，溶于少量干燥的DMF中)、PyBOP(0.54g，1.03mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.18mL，1.03mmol)的混合物振摇然后放置3小时。分出树脂，用DMF、甲醇和二氯甲烷各洗涤两次得到2S-苯甲酰基氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酰基-SS。参考例4
4-[2-(4-氨基苯甲酰基氨基)-4-甲基戊酰氧基]-SS
将2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸一水合物(7g，28mmol)的甲苯(50mL)溶液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷然后加入DIC(4.4mL，28mmol)。将混合物与苯硫酚树脂(5g，1.4mmol/g填充量)的二氯甲烷(50mL)悬浮液混合，然后向混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(0.34g，2.8mmol)。将混合物振摇14小时然后过滤。将树脂用二氯甲烷、15％三乙胺的二氯甲烷溶液和甲醇各洗涤两次然后干燥得到黄色固体状4-叔丁氧羰基-4-甲基戊酰基-SS(6.4g，1mmol/g填充量)。
将4-叔丁氧羰基-4-甲基戊酰基-SS(6.6g)用50∶48∶2(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷/茴香醚(50mL)处理1小时。分离出树脂并用二氯甲烷、15％三乙胺的二氯甲烷溶液和甲醇各洗涤两次然后干燥得到4-[4-甲基戊酰氧基]-SS(5.8g，1.38mmol/g填充量)。
将含有4-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酸(0.38g，1.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.2g)、HBTU(0.57g，1.5mmol)、4-[4-甲基戊酰氧基]-SS(0.4g，0.55mmol)、二异丙基乙基胺(0.26mL，1.5mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在玻璃小瓶中密封，振摇16小时。过滤分离出树脂，将混合物用二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇和1，4-二氧六环各洗涤两次得到4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯甲酰基氨基)-4-甲基戊酰氧基]-SS。
将4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯甲酰基氨基)-4-甲基戊酰氧基]-SS用50∶48∶2(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷/茴香醚处理得到4-[2-(4-氨基苯甲酰基氨基)-4-甲基戊酰氧基]-SS。
按照参考例4的方法制得如下化合物：
4-[2-(3-二甲氨基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-{2-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS：
4-[2-(6-二甲氨基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-{2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS；
4[2-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(6-哌啶-1-基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(2-哌啶-1-基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(2-吗啉-4-基吡啶-4-基羰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-{2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS；
4-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]戊酰氧基}-SS；
4-[2-(3-二甲氨基甲基苯甲酰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(3-哌啶-1-基甲基苯甲酰基氨基)戊酰氧基]-SS；
4-[2-(4-羟基-3-吗啉-4-基甲基苯甲酰基氨基)戊酰氧基]-SS；和
4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基甲基苯甲酰基氨基)戊酰氧基]-SS；其中SS是Wang树脂。参考例5
2S-苯甲酰基氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酸
将实施例3制备的2S-苯甲酰基氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酰基-SS用90∶10(v/v)三氟乙酸/二氯甲烷处理1小时。将混合物过滤并将树脂与二氯甲烷混合。将混合物振摇，放置10分钟然后过滤。将合并的滤液在旋转蒸发仪上浓缩得到2S-苯甲酰基氨基-3-(4-苄氧基苯基)丙酸粗品，该产物不经纯化直接使用。参考例6
2-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺
将2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸(5g，30mmol)的DMF(20mL)溶液在冰浴中冷却，然后依次向溶液中加入氨基乙腈盐酸盐(3g，30mmol)、PyBOP(11.25g，21mmol)和三乙胺(6mL，60mmol)。将混合物搅拌2小时然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(40mL)之间进行分配。分出有机层，用水、1M盐酸(20mL)、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。用硅胶柱从残余物中纯化出产物，用乙酸乙酯洗脱得到1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯。
将1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁酯和无水对甲苯磺酸(3当量)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌约12小时。将混合物过滤，将收集到的固体物质用乙醚研制数次以除去过量的酸，然后真空干燥得到2-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺对甲苯磺酸盐。
实施例1
(S)-1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
(化合物1)
Figure A0080509100601
将含有2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸酯(39.6g，0.109mol)、氨基乙腈盐酸盐(10.1g，0.109mol)、三乙胺(61mL，0.436mol)、DMF(40mL)和乙腈(360mL)的混合物室温搅拌27小时。将混合物过滤，浓缩至体积为100mL然后倒入冰水(1000mL)中。将混合物搅拌至有沉淀形成。收集沉淀，用水洗涤然后干燥。将干燥的产物用55％乙醇/水(80mL)重结晶。收集结晶然后用65％乙醇/水(70mL)重结晶。收集结晶然后干燥得到白色针状(S)-1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(21.1g，0.067mol)，m.p.120-121℃。质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(t，J＝6Hz，1H)，δ7.54(d，J＝8Hz，1H)，δ7.33(m，5H)，δ5.00(Abq，2H)，δ4.09(d，J＝2Hz，2H)，δ4.03(m，1H)，δ1.24-1.64(m，3H)，δ0.84(表观的t，J＝7Hz，6H)。MS(电喷雾)：mH+303.9(100％)。C16H21N3O3计算值：C，63.35；H，6.98；N，13.85。实测值：C，63.55；H，7.01；N，13.74。
按照实施例1的方法制得如下式I化合物：
1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物2)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.72(bt，1H)，δ7.50(d，J＝8Hz，1H)，δ7.35(s，5H)，
δ5.02(s，2H)，δ4.13(m，2H)，δ3.85(表观的t，1H)，δ1.75(m，1H)，δ1.42(m，1H)，
δ1.14(m，1H)，δ0.80(m，6H).
实施例2
2-氰基甲基氨基甲酰基哌啶-2-甲酸酯
Figure A0080509100611
将含有1-苄氧羰基哌啶-2-甲酸(0.425g，1.61mmol)、氨基乙腈盐酸盐(0.149g，1.61mmol)、PyBOP(0.838g，1.61mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.84mL，4.83mmol)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物浓缩并将残余物加入二氯甲烷中。将二氯甲烷混合物用1N盐酸、水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化出产物，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到油状的2-氰基甲基氨基甲酰基哌啶-2-甲酸酯(435mg，1.53mmol)。质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.65(bs，1H)，δ7.34(bs，5H)，δ5.05(bs，2H)，δ4.64(d，J＝4Hz，1H)，δ4.11(d，J＝5.4Hz，2H)，δ3.87(表观的d，J＝12Hz，1H)，δ 3.02(m，1H)，δ2.03(m，1H)，δ1.55(表观的d，J＝8Hz，3H)，δ1.06-1.20(m，2H)；MS(电喷雾)：mH+301.9.
按照实施例2的方法制得如下式I化合物：
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物4)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(bt，1H)，δ8.71(d，J＝7Hz，1H)，δ8.36(bs，1H)，δ8.11(d，J＝7Hz，1H)，δ7.88(m，2H)，δ7.54(t，J＝7Hz，1H)，δ4.52(m，1H)，δ4.12(d，J＝6Hz，2H)，δ1.50-1.78(m，3H)，δ0.88(dd，6H)；MS(电喷雾)：mH+414(100％)；
(S)-1-(N-氰基甲基)-N-甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物5)；质子NMR(300Mhz，CD3OD)：δ7.70(d，J＝7Hz，1H)，δ7.41(m，5H)，δ5.02(s，2H)，δ4.43(m，3H)，δ3.14(s，3H)，δ1.24-1.68(m，3H)，δ0.88(dd，6H)；MS(PCI)：mH+318；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(化合物6)；质子NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.72(bt，1H)，δ8.57(bs，2H)，δ8.19(d，J＝7Hz，1H)，δ4.32(m，1H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ2.80-3.18(m，3H)，δ1.36-1.80(m，9H)，δ0.86(dd，6H)；13C NMR(67.9MHz，CDCl3)：δ173.8，173.5，118.1，51.1，42.9，42.8，39.2，27.6，25.9，25.1，24.8，23.5，21.8；MS(电喷雾)：mH+281(100％)；
1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基氨基甲酸苄酯(化合物7)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.65(bt，1H)，δ7.55(d，J＝7Hz，1H)，δ7.41(bs，5H)，δ5.00(Abq，2H)，δ4.08(d，J＝6Hz，2H)，δ3.97(m，1H)，δ1.52(m，2H)，δ1.24(m，4H)，δ0.81(bs，3H)；
1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-萘-2-基乙基氨基甲酸苄酯(化合物8)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(bt，1H)，δ7.84(m，4H)，δ7.48(m，3H)，δ7.21(m，5H)，δ4.95(Abq，2H)，δ4.40(m，1H)，δ4.12(d，J＝7Hz，2H)，δ3.08(m，2H)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基吲哚)-4-甲酰胺(化合物9)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.34(s，1H)，δ8.67(bt，1H)，δ8.30(d，J＝7Hz，1H)，δ7.54(t，J＝6Hz，2H)，δ7.46(s，1H)，δ7.17(t，J＝6Hz，1H)，δ 6.88(s，1H)，δ4.56(m，1H)，δ4.12(d，J＝5Hz，2H)，δ1.60(m，3H)，δ0.90(表观的t，6H)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基吲哚)-6-甲酰胺(化合物10)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.45(s，1H)，δ8.70(bt，1H)，δ8.48(d，J＝5Hz，1H)，δ8.01(s，1H)，δ7.57(s，2H)，δ7.49(s，1H)，δ6.48(s，1H)，δ4.53(m，1H)，δ4.12(d，J＝5Hz，2H)，δ1.47-1.80(m，3H)，δ0.89(m，6H)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(化合物11)；和
N-[3-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物12)。
实施例3
2S-氰基甲基羰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
(化合物13)
Figure A0080509100641
将1-苄氧羰基吡咯烷-2S-甲酸(183mg，0.70mmol)的THF(10mL)溶液冷却至0-5℃，然后加入N-甲基吗啉(70mg，0.70mmol)和氯甲酸异丁酯(105mg，0.77mmol)。将混合物在低温下搅拌30分钟，然后加入氨基乙腈盐酸盐(71mg，0.77mmol)和N-甲基吗啉(140mg，1.4mmol)。使反应继续进行12小时，然后将反应混合物过滤。将滤液浓缩并将残余物在二氯甲烷和1N盐酸水溶液之间进行分配。分出有机相，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化出产物，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色油状的2S-氰基甲基羰基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(42.0mg，0.14mmol)。质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.71(m，1H)，δ7.42(m，5H)，δ5.07(m，2H)，δ4.12(m，3H)，δ3.74(m，1H)，δ2.93(apparent q，1H)，δ2.08-2.50(m，3H)，δ1.45(m，1H)，δ0.95(2d，3H).13C NMR(67.9MHz，CD3OD)：δ173.4，173.0，155.0，154.1，137.4，137.3，129.0，128.9，127.7，118.0，66.6，60.9，60.5，54.6，54.2，39.5，33.1，32.4，27.6，27.5，17.4，17.3.
按照实施例3的方法制得如下式I化合物：
2S-氰基甲基氨基甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(化合物14)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.92(m，1H)，δ7.40(m，5H)，δ5.02(m，2H)，δ4.18(dd，J＝5，14Hz，2H)，δ3.58(m，2H)，δ1.60(m，2H)，δ0.85(m，1H)；和N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基)苯甲酰胺(化合物15)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.74(bt，1H)，δ8.53(d，J＝7Hz，1H)，δ7.94(d，J＝6Hz，2H)，δ7.49(m，3H)，δ4.48(m，1H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ1.45-1.75(m，3H)，δ0.88(dd，6H)；
实施例4
4-氨基甲基-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺
(化合物16)
将参考例4中制备的4-[2-(4-氨基苯甲酰基氨基)-4-甲基戊酰氧基]-SS、氨基乙腈盐酸盐(3mg，3.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg，mmol)在干燥嘧啶(8mL)中的悬浮液密封在聚乙烯试管中然后振摇60小时。将混合物过滤并将树脂用吡啶和甲醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩并将残余物溶于50∶50(v/v)水/乙腈。将溶液过滤并通过RP-HPLC从溶液中纯化出产物，得到白色固体状的4-氨基甲基-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(71mg，0.23mmol)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.48-1.77(m，3)，δ4.10-4.14(m，4)，δ4.50(m，1)，δ7.53(d，2，J＝7.9Hz)，δ7.95(d，2，J＝8.2Hz)，δ8.25(2，br)，δ8.61(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.77(t，1，J＝5.4Hz).ESI-MS m/z 303(M+1).
按照实施例4的方法制得如下式I化合物：
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-2-二甲氨基异烟酰胺(化合物17)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，3，J＝5.2Hz)，δ0.90(d，3，J＝4.7Hz)，δ1.52-1.74(m，3)，δ3.15(s，6)，δ4.14(d，2，J＝4.9Hz)，δ4.51(m，1)，δ7.08(d，1，J＝5.7Hz)，δ7.26(s，1)，δ8.12(d，1J＝5.9Hz)，δ8.81(t，1，J＝5.0Hz)，δ8.89(d，1，J＝7.7Hz)；ESI-MS m/z 318(M+1)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-6-咪唑-1-基烟酰胺(化合物18)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.88(d，3，J＝4.9Hz)，δ0.92(d，3，J＝5.1Hz)，δ1.55-1.74(m，3)，δ4.14(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.54(m，1)，δ7.61(s，1)，δ8.07(d，1，J＝8.7Hz)，δ8.33(s，1)，δ8.54(d，1，J＝8.3Hz)，δ8.81(t，1，J＝5.3Hz)，δ8.92(d，1，J＝7.3Hz)，δ9.02(s，1)，δ9.42(s，1)；ESI-MS m/z 341(M+1)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-6-二甲基氨基烟酰胺(化合物19)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，3，J＝5.2Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.2Hz)，δ1.52-1.67(m，3)，δ3.15(s，6)，δ4.12(d，2，J＝4.9Hz)，δ4.48(m，1)，δ6.91(d，1，J＝8.9Hz)，δ8.12(d，1，J＝9.3Hz)，δ8.48(d，1，J＝7.1Hz)，δ8.55(s，1)，δ8.72(t，1，J＝5.0Hz)；ESI-MS m/z 318(M+1)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺(化合物20)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ0.84(d，3，J＝5.9Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.50-1.73(m，3)，δ2.84(s，3)，δ3.02-3.23(m，4)，δ3.51(d，2，J＝10.8Hz)，δ4.12(d，2，J＝5.5Hz)，δ4.46-4.56(m，3)，δ7.00(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.10(dd，1，J＝2.4，8.9Hz)，δ8.42(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.70(d，1，J＝2.2Hz)，δ8.73(t，1，J＝5.8Hz)，δ9.88(br.s，NH+)；ESI-MS m/z 373(M+1)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-2-吡咯烷-1-基异烟酰胺(化合物21)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，3，J＝5.4Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.6Hz)，δ1.53-1.69(m，3)，δ2.02(br.s，4)，δ3.55(br.s，4)，δ4.14(d，2，J＝5.2Hz)，δ4.52(m，1)，δ7.13(d，1，J＝6.4Hz)，δ7.32(s，1)，δ8.08(d，1，J＝6.4Hz)，δ8.87(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.04(d，1，J＝7.9Hz)；ESI-MS m/z 344(M+1)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-6-吗啉-4-基烟酰胺(化合物22)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.84(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.50-1.72(m，3)，δ3.56(t，4，J＝4.5Hz)，δ3.68(t，4，J＝4.5Hz)，δ4.11(d，2，J＝5.2Hz)，δ4.47(m，1)，δ6.89(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.06(dd，1，J＝2.2，8.9Hz)，δ8.38(d，1，J＝8.1Hz)，δ8.65-8.69(m，2)；ESI-MS m/z 360(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-5’-甲酰胺(化合物23)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.84(d，3，J＝3.3Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.49-1.72(m，9)，δ3.65(br.s，4)，δ4.11(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.48(m，1)，δ7.03(d，1，J＝8.9Hz)，δ8.09(d，1，J＝9.7Hz)，δ8.44(d，2，J＝7.6Hz)，δ8.56(s，1)，δ8.70(t，1，J＝5.4Hz)；ESI-MSm/z358(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺(化合物24)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.89(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.50-1.71(m，3)，δ2.00(m，4)，δ3.50(m，4)，δ4.12(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.48(m，1)，δ6.84(br.s，1)，δ8.16(d，1，J＝10.1Hz)，δ8.51(m，2)，δ8.75(t，1，J＝5.9Hz)；ESI-MS m/z 344(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4’-甲酰胺(化合物25)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.7Hz)，δ1.55-1.73(m，9)，δ3.64(br.s，4)，δ4.13(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.51(m，1)，δ7.08(d，1，J＝5.9Hz)，δ7.45(s，1)，δ8.11(d，1，J＝5.9Hz)，δ8.83(t，1，J＝6.2Hz)，δ8.92(d，1，J＝7.9Hz)；ESI-MS m/z 358(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-2-吗啉-4-基]异烟酰胺(化合物26)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，3，J＝5.7Hz)，δ0.90(d，3，J＝5.7Hz)，δ1.52-1.73(m，3)，δ3.52(t，4，J＝4.6Hz)，δ3.73(t，4，J＝4.6Hz)，δ4.13(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.51(m，1)，δ7.12(d，1，J＝5.4Hz)，δ7.31(s，1)，δ8.21(d，1，J＝5.4Hz)，δ8.78(m，2)；ESI-MS m/z 360(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-2-咪唑-1-基]异烟酰胺(化合物27)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.88(d，3，J＝5.9Hz)，δ0.92(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.55-1.72(m，3)，δ4.16(d，2，J＝5.7Hz)，δ4.56(m，1)，δ7.71(s，1)，δ7.96(d，1，J＝5.2Hz)，δ8.33(s，1)，8.37(s，1)，δ8.76(d，1，J＝5.1Hz)，δ8.90(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.04(d，1，J＝7.9Hz)，δ9.58(s，1)；ESI-MS m/z 341(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)]异烟酰胺(化合物28)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，3，J＝5.9Hz)，δ0.91(d，3，J＝5.9Hz)，δ1.54-1.74(m，3)，δ2.85(s，3)，δ3.05-3.24(m，4)，δ3.53(d，2，J＝10.9Hz)，δ4.14(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.43-4.56(m，3)，δ7.18(d，1，J＝5.2Hz)，δ7.33(s，1)，δ8.27(d，1，J＝4.9Hz)，δ8.75(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.81(t，1，J＝5.1Hz)，δ9.9(br.s，NH+)；ESI-MS m/z 373(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-3-二甲氨基甲基]苯甲酰胺(化合物29)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.91(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.52-1.71(m，3)，δ2.74(s，6)，δ4.13(d，2，J＝5.7Hz)，δ4.33(d，2，J＝4.7Hz)，δ4.53(m，1)，δ7.58(t，1，J＝7.6Hz)，δ7.65(d，1，J＝7.7Hz)，δ8.00(s，1)，8.02(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.65(d，1，J＝7.0Hz)，δ8.80(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.68(br.s，NH+).ESI-MS m/z 331(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-3-哌啶-1-基甲基]苯甲酰胺(化合物30)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.91(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.32-1.84(m，9)，δ2.90(m，2)，δ3.31(m，2)，4.13(d，2，J＝5.7Hz)，δ4.34(s，2)，δ4.53(m，1)，δ7.58(t，1，J＝7.7Hz)，δ7.65(d，1，J＝6.9Hz)，δ8.01(s，1)8.03(d，1，J＝9.1Hz)，δ8.65(d，1，J＝7.7Hz)，δ8.79(t，1，J＝5.4Hz)，δ9.38(br.s，NH+)；ESI-MS m/z 371(M+1)；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基]-4-羟基-3-吗啉-4-基甲基苯甲酰胺(化合物31)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，3，J＝6.2Hz)，δ0.90(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.48-1.75(m，3)，δ3.1B 3.3(m，4)，δ3.60B 3.68(m，2)，δ3.89B 3.97(m，2)，δ4.12(d，2，J＝5.4Hz)，δ4.30(s，2)，δ4.50(m，1)，δ6.97(d，1，J＝8.4Hz)，δ7.92(d，1，J＝8.7Hz)，δ7.97(s，1)，δ8.36(d，1，J＝7.9Hz)，δ8.75(t，1，J＝5.2Hz)，δ9.7(br.s，NH+)，δ10.9(br.s，OH)；ESI-MS m/z389(M+1)；和
4-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基苄基]氨基甲酸叔丁酯(化合物32)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ0.85(d，3，J＝6.0Hz)，δ0.89(d，3，J＝6.2Hz)，δ1.39(s，9)，δ1.50-1.75(m，3)，δ4.11(d，2，J＝5.6Hz)，δ4.15(s，2)，4.48(m，1)，δ7.30(d，2，J＝7.9 Hz)，δ7.47(t，NH，J＝5.9Hz)，δ7.85(d，2，J＝7.9Hz)，δ8.50(d，1，J＝7.8Hz)，δ8.69(t，1，J＝5.7Hz)；ESI-MS m/z 403(M+1).实施例5
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物33)
将2-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺对甲苯磺酸盐(0.75g，2.3mmol)、4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酸(0.5g，2.3mmol)、PyBOP(1.2g，2.3mmol)和三乙胺(1mL，5mmol)在10mL DMF中的混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠溶液(20mL)之间进行分配。分出有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后减压浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用66％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺(0.5g，1.4mmol)。
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.81(m，6H)，δ1.55(m，3H)，δ2.81(s，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ8.01(m，5H)，δ8.41(d，1H)，δ9.01(m，1H)；ES-Ms：371.1(M+H+).
按照实施例5的方法制得如下式I化合物：
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
(化合物34)
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ7.6(d，1H)，δ8.01(d，1H)，δ8.23(s，1H)，δ8.81(s，1H)，δ9.2(s，1H)；ES-Ms：314.1(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)哌嗪-2-甲酰胺
(化合物35)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.91(d，6H)，δ1.41(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.61(m，1H)，δ8.81(m，4H)，δ9.2(s，1H)；ES-Ms：276.1(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-二甲氨基苯甲酰胺
(化合物36)
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.89(d，6H)，δ1.51(m，3H)，δ4.11(s，2H)，δ4.72(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；ES-Ms：317.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-二甲氨基苯甲酰胺
(化合物37)
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.45(m，3H)，δ4.22(s，2H)，δ4.85(m，1H)，δ7.11(m，1H)，δ7.41(m，3H)，δ8.31(s，1H)，δ8.81(s，1H)；S-Ms：317.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
(化合物38)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.45(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.03(s，2H)，δ7.01(d，1H)，δ7.41(m，3H)，δ8.41(s，1H)，δ8.81(s，1H)；ES-Ms：318.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)吡啶-4-甲酰胺
(化合物39)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.01(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.03(s，2H)，δ8.01(d，2H)，δ8.41(s，1H)，δ8.81(m，3H)，δ9.03(s，1H)；ES-Ms：275.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N’-苯并噻唑-6-基脲基
(化合物40)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.81(d，6H)，δ1.48(m，3H)，δ4.26(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.23(d，1H)，δ7.91(dd，2H)，δ8.13(s，1H)，δ8.81(s，2H)，δ9.11(s，1H)；ES-Ms：346.1(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N’-吡啶-4-基甲基脲基
(化合物41)
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.81(d，2H)，δ7.91(dd，2H)，δ8.81(d，2H)，δ8.91(s，2H)，δ9.11(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+304.1；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
(化合物42)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ3.01(m，4H)，δ3.72(m，4H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.81(d，1H)，δ7.91(d，1H)，δ8.81(d，1H)；MS(电喷雾)：mH+296.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N’-吡啶-3-基脲基(化合物43)
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.81(m，2H)，δ7.11(m，1H)，δ8.19(m，1H)，δ9.13(m，3H)；MS(电喷雾)
mH+290.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N’-甲基-N’-(1-苄基吡咯烷-3-基)脲基(化合物44)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(bt，1H)，δ8.44(m，3H)，δ7.63(bd，1H)，δ7.30(m，1H)，δ4.25(m，1H)，δ4.11(m，2H)，δ3.50(ABq，2H)，δ1.40-1.60(m，3H)，δ0.81(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+289(100％)；和
4-苄基-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物45)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ2.01(m，2H)，δ2.21(m，1H)，δ3.01(m，2H)，δ2.81(s，3H)，δ3.01(m，1H)，δ3.21(m，2H)，δ3.72(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.27(m，5H)，δ8.81(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+386.2.
实施例6
1S-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
(化合物46)
Figure A0080509100731
将2-(1S-苄氧羰基氨基-3-甲基戊酰氨基)-2-甲基丙酸甲酯(0.911g，2.5mmol)的无水甲醇(10mL)溶液冷却至0至5℃，然后通入氨气直至溶液的体积增加约3mL。将反应瓶密封然后将溶液室温放置168小时。然后将溶液浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体状的1S-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(514mg，1.48mmol)，m.p.93-94℃。
质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ7.99(s，1H)，δ7.51(d，J＝7Hz，1H)，δ7.32(bs，5H)，δ6.92(bs，2H)，δ4.99(s，2H)，δ3.97(m，1H)，δ1.58(m，1H)，δ1.39(m，2H)，δ1.33(s，3H)，δ1.31(s，3H)，δ0.83(apparent t，J＝7Hz，6H).
将1S-氨基甲酰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.175g，0.5mmol)和三乙胺(141μL，1.5mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物冷却至0-5℃然后加入三氟乙酸酐(210μL，1mmol)。将混合物在0至5℃保持1小时，然后加入异丙醇(3滴)。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色泡沫状的1S-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(106mg，0.32mmol)。
质子NMR
(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，δ7.43(d，J＝7Hz，1H)，7.32(bs，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.02(m，1H)，δ1.53(s，3H)，δ1.51(s，3H)，δ1.20-1.60(m，3H)，δ0.83(t，J＝6Hz，6H).MS(电喷雾)：mH+332(100％).
按照实施例6的方法制得如下式I化合物：
1S-(1S-氰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物47)；质子NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.30(m，10H)，δ5.29(m，1H)，δ5.08(m，2H)，δ4.76(表观的q，J＝7.5Hz，1H)，δ4.17(m，1H)，δ2.74(m，3H)，δ2.03(m，2H)，δ1.42-1.68(m，3H)，δ0.90(bs，6H).13C NMR(67.9MHz，CDCl3)：δ171.8，156.6，139.2，135.9，128.9，128.5，126.8，118.3，67.6，53.3，41.0，40.2，34.5，31.6，24.7，22.9，22.0；MS(电喷雾)：mH+408(100％)；
3-氨基甲基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物48)；13C NMR(67.9MHz，D2O)：δ175.5，170.6，134.0，133.4，132.8，129.7，128.1，128.0，116.9，53.3，42.8，39.7，27.7，24.6，22.2，20.8；MS(电喷雾)mH+303(100％)；
2S-氰基甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物49)；m.p.136-137℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(m，1H)，δ7.30(m，5H)，δ5.00(m，2H)，δ4.19，m(1H)，δ4.10(t，J＝6Hz，2H)，δ3.39(m，2H)，δ2.08(m，1H)，δ1.79(m，3H)；MS(电喷雾)：mH+288(100％)；
2R-氰基甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物50)；m.p.135-136℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(m，1H)，δ7.30(m，5H)，δ5.00(m，2H)，δ4.19，m(1H)，δ4.10(t，J＝6Hz，2H)，δ3.39(m，2H)，δ2.08(m，1H)，δ1.79(m，3H)；MS(电喷雾)：mH+288(100％)；
N-(1S-氰基甲基羰基-3-甲基丁基)吡啶-3-甲酰胺(化合物51)；
m.p.173-174℃；质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.04(d，J＝2Hz，1H)，δ8.70(m，3H)，δ8.20(m，1H)，δ7.49(m，1H)，δ4.49(m，1H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ1.45-1.78(m，3H)，δ0.87(dd，6H)；MS(电喷雾)：mH+275(100％)；
1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物52)；质子NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.33(m，6H)，δ5.07(s，2H)，δ4.06(m，1H)，δ1.65(m，1H)，δ1.47(m，4H)，δ1.86(m，2H)，δ0.93(t，J＝6Hz，6H)；MS(电喷雾)：mH+330(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基吲哚)-5-甲酰胺(化合物53)；m.p.225-226℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，δ8.63(t，J＝6Hz，1H)，δ8.35(d，J＝7Hz，1H)，δ8.20(s，1H)，δ7.66(d，J＝8Hz，1H)，δ7.41(m，2H)，δ6.52(s，1H)，δ4.50(m，1H)，δ4.10(d，J＝6Hz，2H)，δ1.48-1.79(m，3H)，δ0.86(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+313；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基-2，3-二氢吲哚)-5-甲酰胺(化合物54)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.59(7，J＝6Hz，1H)，δ8.11(d，J＝7Hz，1H)，δ7.65(s，1H)，δ7.58(d，J＝7Hz，1H)，δ6.57(d，J＝7Hz，1H)，δ4.44(m，1H)，δ4.08(d，J＝6Hz，2H)，δ3.51(t，J＝8Hz，2H)，δ2.97(t，J＝8Hz，2H)，δ1.58(m，3H)，δ0.87(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+315(100％)；1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物55)；m.p.120-121℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.68(t，J＝6Hz，1H)，δ7.54(d，J＝7Hz，1H)，δ7.33(bs，5H)，δ4.99(ABq，2H)，δ4.09(d，J＝5Hz，2H)，δ4.00(m，1H)，δ1.28-1.65(m，3H)，δ0.83(表观的t，J＝7Hz，6H)；MS(电喷雾)：mH+304(100％)；
1S-(1S-氰基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物56)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d，J＝7Hz，1H)，δ7.51(d，J＝5Hz，1H)，δ7.34(bs，5H)，δ5.01(ABq，2H)，δ4.74(m，1H)，δ4.01(m，1H)，δ1.23-1.65(m，6H)，δ0.86(表观的t，J＝6Hz，6H)；13C NMR(67.9MHz，DMSO-d6)：δ173.0，137.5，128.9，128.4，128.2，120.8，66.0，53.1，39.7，24.7，23.5，21.9，18.6；MS(电喷雾)：mH+318(100％)；
1S-(2S-氰基吡咯烷-1-基羰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物57)；质子NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.32(bs，5H)，δ5.06(s，2H)，δ4.75(m，1H)，δ4.40(m，1H)，δ3.70(m，2H)，δ2.05-2.17(m，4H)，δ1.39-1.83(m，3H)，δ0.96(m，6H)；13C NMR(67.9MHz，CD3OD)：δ172.7，157.5，137.0，128.2，127.7，127.5，118.2，66.4，51.3，47.4，46.4，39.8，29.5，25.0，24.6，22.3，20.5；MS(电喷雾)：mH+344(100％)；
3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物58)；(300MHz，DMSO-d6)：δ8.71(bt，1H)，δ8.54(d，J＝8Hz，1H)，δ7.77(bs，2H)，δ7.39(m，3H)，δ4.52(m，1H)，δ4.16(d，J＝6Hz，2H)，δ4.11(d，J＝6Hz，2H)，δ1.43-1.78(m，2H)，δ1.38(bs，10H)，δ0.87(dd，6H)；
2S-(1S-苄氧羰基氨基-3-甲基丁基羰基氨基)-2-氰基乙基乙酸酯(化合物59)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(d，J＝7Hz，1H)，δ7.52(d，J＝8Hz，1H)，δ7.32(bs，5H)，δ5.00(m，3H)，δ4.20(d，J＝6Hz，2H)，δ4.03(m，1H)，δ2.03(s，3H)，δ1.28-1.66(m，3H)，δ0.84(表观的t，6H).MS(电喷雾)：mH+376(100％)；
2-(2-乙酰基氨基乙酰基氨基)-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺(化合物61)；质子NMR  (300MHz，DMSO-d6)：δ8.66(bt，1H)，δ8.08(m，2H)，δ4.27(m，1H)，δ4.10(d，J＝6Hz，2H)，δ3.70(d，J＝6Hz，2H)，δ1.83(s，3H)，δ1.38-1.64(m，3H)，δ0.85(dd，6H)；MS(电喷雾)：mH+269(100％)；
1S-(1S-氰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物62)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.71(d，J＝7Hz，1H)，δ7.51(d，J＝8Hz，1H)，δ7.32(s，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.68(m，1H)，δ3.98(m，1H)，δ1.30-1.74(m，6H)，δ0.83(m，12H)；MS(电喷雾)：mH+360；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-2，3，4-三氢-1H-喹啉甲酰胺(化合物63)；质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.58(bt，1H)，δ7.96(d，J＝7Hz，1H)，δ7.45(m，2H)，δ6.38(d，J＝7Hz，1H)，δ4.44(m，1H)，δ4.07(d，J＝6Hz，2H)，δ3.60(t，J＝7Hz，2H)，δ2.95-3.16(m，4H)，δ1.41-1.80(m，3H)，δ0.84(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+329；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-氨基磺酰基苯甲酰胺(化合物64)；m.p.191-194℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.77(m，2H)，
δ8.04(d，J＝6Hz，2H)，δ7.88(d，J＝6Hz，2H)，δ7.50(s，2H)，δ4.49(m，1H)，δ4.12
(m，2H)，δ1.50-1.74(m，3H)，δ0.86(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+353(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-苯基丁酰胺(化合物65)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.64(bt，1H)，δ8.04(d，J＝8Hz，1H)，δ7.10-7.28(m，5H)，δ4.26(m，1H)，δ4.08(m，2H)，δ2.52(t，J＝7Hz，2H)，δ2.12(t，J＝7Hz，2H)，δ1.78(m，2H)，δ1.32-1.60(m，3H)，δ0.83(m，6H)；MS(电喷雾)mH+316(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物66)；m.p.132-134℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.72(bt，1H)，δ8.04(d，J＝8Hz，1H)，δ7.55(d，J＝5Hz，1H)，δ6.95(d，J＝5Hz，1H)，δ4.41(m，1H)，δ4.12(m，2H)，δ2.39(s，3H)，δ1.42-1.75(m，3H)，δ0.86(m，6H).MS(电喷雾)：mH+294(100％)；
N-[1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-4-(2-胍基噻唑-4-基)]苯甲酰胺(化合物67)；
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ8.03(m，5H)，δ8.31(m，2H)，δ8.73(d，1H)，δ8.91(d，1H)；MS(电喷雾)：mH+414.1；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-3-吡啶-3-基]丙烯酰胺(化合物68)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(m，6H)，δ1.55(m，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.85(d，1H)，δ7.54(d，1H)，δ7.66(d，1H)，δ8.22(d，1H)，δ8.81(d，1H)，δ8.84(m，1H)；MS(电喷雾)mH+301.0；
N-[1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-3-(1H-咪唑-4-基)]丙烯酰胺(化合物69)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(m，6H)，δ1.55(m，3H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.71(d，2H)，δ7.33(d，1H)，δ7.95(s，1H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+290.1；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-N’，N’-二甲基氨基苯甲酰胺N’-氧化物
(化合物70)；质子NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.10(m，4H)，δ4.65(m，1H)，δ4.17(s，2H)，δ3.97(s，6H)，δ1.58-1.90(m，3H)，δ0.98(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+333(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺
(化合物71)；m.p.246-247℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.66(s，1H)，δ8.70(bb，1H)，δ8.57(d，J＝7Hz，1H)，δ7.98(bs，4H)，δ4.49(m，1H)，δ4.10(m，2H)，δ1.50-1.75(m，3H)，δ0.87(m，6H)；MS(电喷雾)： mH+340(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-4-甲基戊基)-4-二乙氨基苯甲酰胺(化合物72)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(mt，6H)，δ1.11(m，6H)，δ1.85(m，3H)，δ3.3(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.71(m，2H)，δ 7.53(m，2H).δ8.05(s，1H)，δ8.81(d，1H)；MS(电喷雾)：mH+359.0；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-吗啉-4-基苯甲酰胺(化合物73)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ3.31(m，4H)，δ3.72(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ7.01(d，2H)，δ7.63(d，2H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+359.1；
  N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ2.81(s，3H)，δ3.31(m，4H)，δ3.81(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ7.01(d，2H)，δ7.73(d，2H)，δ8.41(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+372.1；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(化合物75)；
质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.83(bt，1H)，δ8.76(d，J＝8Hz，1H)，δ8.50(s，1H)，δ8.13(m，2H)，δ7.78(m，3H)，δ4.52(m，1H)，δ4.13(d，J＝6Hz，2H)，δ1.50-1.74(m，3H)，δ0.88(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+340(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-吡咯-1-基苯甲酰胺(化合物76)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(m，6H)，δ1.65(m，3H)，δ2.81(s，3H)，δ3.31(m，4H)，δ3.81(m，4H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ6.03(s，2H)，δ7.31(d，2H)，δ7.73(d，2H)，δ8.01(d，2H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+338.1；
(1-氰基甲基氨基甲酰基-4-胍基丁基)氨基甲酸苄酯(化合物77)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.65(m，4H)，δ2.91(m，2H)，δ4.01(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ5.03(s，2H)，δ7.31(s，5H)，δ7.73(d，1H)，δ8.01(d，2H)，δ8.81(d，1H)，δ9.01(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+347.1；
N-氰基甲基-2-(1H-吲哚-3-基乙酰基氨基)-4-甲基戊酰胺(化合物78)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.74(bs，1H)，δ8.63(bt，1H)，δ8.11(d，J＝8Hz，1H)，δ7.41(d，J＝8Hz，1H)，δ7.21(d，J＝8Hz，1H)，δ7.06(s，1H)，δ6.94(t，J＝7Hz，1H)，δ6.84(t，J＝7Hz，1H)，δ4.18(m，1H)，δ4.00(m，2H)，δ3.44(ABq，2H)，δ1.25-1.53(m，3H)，δ0.67(m，6H).MS(电喷雾)：mH+327(100％)；
N-氰基甲基-4-甲基-2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)戊酰胺
(化合物79)；
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ6.81(m，2H)，δ7.81(m，2H)，δ8.21(m，1H)，δ8.81(m，2H)；MS(电喷雾)：mH+304.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酰胺(化合物80)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.42(m，3H)，δ3.01(m，2H)，δ3.72(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.31(m，1H)，δ7.27(s，5H)，δ8.81(m，1H)；MS(电喷雾)：mH+364.2；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-二乙基氨基苯甲酰胺(化合物81)；1H MR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.61(m，6H)，δ1.42(m，3H)，δ3.78(m，4H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+345.3；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-氟苯甲酰胺(化合物82)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+292.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物83)；
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(d，2H)，δ7.81(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+292.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-羟基苯甲酰胺(化合物84)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(m，1H)，δ7.21(m，4H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+290.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-胍基苯甲酰胺(化合物85)；
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ3.30(m，2H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ7.3(d，2H)，δ7.62(m，1H)，δ7.91(d，2H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+331.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-2-吡啶-4-基噻唑-5-甲酰胺(化合物86)；
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.1(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ7.81(m，1H)，δ8.31(m，2H)，δ8.81(m，2H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+358.0；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-2-吡啶-3-基噻唑-5-甲酰胺(化合物87)；
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.1(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ8.21(m，2H)，δ8.51(m，1H)，δ8.81(m，2H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+358.0；
6-氨基-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)烟酰胺(化合物88)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(d，6H)，δ1.62(m，6H)，δ4.21(s，2H)，δ4.81(m，1H)，δ6.81(m，1H)，δ7.21(m，4H)，δ8.31(s，1H)，δ9.2(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+ 290.0；
1-氰基甲基氨基甲酰基-4，4，4-三氟-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物89)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.01(m，3H)，δ3.02(m，3H)，δ4.21(s，2H)，δ5.01(s，2H)，δ5.12(m，1H)，δ7.21(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(electrospray)：mH+358.2；
1-氰基甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物90)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.86(m，6H)，δ1.81(m，2H)，δ4.01(m，3H)，δ5.01(s，2H)，δ7.21(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+318.2；
1-氰基甲基氨基甲酰基-2，2-二甲基丙基氨基甲酸苄酯(化合物91)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(s，9H)，δ3.88(m，1H)，δ4.01(s，2H)，δ5.01(s，2H)，
δ7.21(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+304.2；
1-氰基甲基氨基甲酰基-3，3-二甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物92)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(s，9H)，δ1.55(m，2H)，δ4.01(m，3H)，δ5.01(m，2
H)，δ7.27(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+318.2；
(氰基甲基氨基甲酰基)(苯基)甲基氨基甲酸苄酯(化合物93)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ0.96(s，9H)，δ1.55(m，2H)，δ4.01(m，3H)，δ5.01(m，2H)，δ7.27(m，5H)，δ8.01(s，1H)，δ9.21(s，1H)；MS(电喷雾)：mH+324.2；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-二甲氨基萘-1-甲酰胺(化合物94)；m.p.161-162℃；质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.88(bt，1H)，δ8.74(d，J＝8Hz，1H)，δ8.24-8.37(m，2H)，δ7.60-7.71(m，3H)，δ7.20(d，J＝8Hz，1H)，δ4.64(m，1H)，δ4.29(m，2H)，δ2.94(s，6H)，δ1.57-1.83(m，3H)，δ1.02(表观的t，6H)；MS(电喷雾)：mH+367(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-二甲氨基-2-羟基苯甲酰胺(化合物95)；m.p.171-173℃；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.57(bs，1H)，δ8.73(bt，1H)，δ8.40(d，J＝7Hz，1H)，δ7.76(d，J＝8Hz，1H)，δ6.24(dd，J＝2，8Hz，1H)，δ6.01(d，J＝2Hz，1H)，δ4.47(m，1H)，δ4.10(m，2H)，δ2.92(s，6H)，δ1.47-1.72(m，3H)，δ0.87(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+333(100％).
按照与上述方法类似的方式制得如下式I化合物：
1-[1-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(化合物96)；
N-苄基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基脲基(化合物97)；
质子NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ_8.78(t，1H)，7.2-7.40(m，5H)，6.46(t，1H)，6.23
(d，1H)，4.11-4.29(m，5H)，1.35-1.67(m，3H)，0.88(apparent t，6H).LCMS
(电喷雾)mH+303(100％)；
1S-[(氰基)(苯基)甲基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物98)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ_9.42_(2d，1H)，7.57(m，1H)，7.35-7.50(m，10H)，6.15(2d，1H)，5.02(ABq，2H)，4.08(m，1H)，1.32-1.61(m，3H)，0.90(m，6H)；
(S)-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(化合物99)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.78(bt，1H)，7.4(bs，5H)，_5.05(m，2H)，4.56_(m，1H)，4.10(d，2H)，2.75(s，3H)，1.3-1.72(m，3H)，0.86(m，6H).MS(CI)：mH+318；
2S-氰基甲基氨基甲酰基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物100)；质子NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ_8.99_(t，1H)，7.34(m，5H)，5.12(ABq，2H)，4.68(表观的t，1H)，4.15(m，2H)，3.79-4.02(m，2H)，3.15(m，1H)，2.39(m，1H)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基戊基)苯磺酰胺(化合物101)；质子NMR(270 MHz，DMSO-d6)：δ_8.66，8.60(2t’s，1H)，8.10，8.14(2d’s，1H)，7.51-7.91(m，5H)，4.11，3.98(2d’s，2H)，3.73，3.62(2m’s，1H)，0.71-1.50(m，9H).APT 13C NMR(67 MHz，DMSO-d6)：δ_172.6，172.1，171.2，141.7，141.4，132.9，129.5，129.3，127.0，118.0，117.8，56.4，52.6，33.0，32.5，32.1，27.6，27.5，22.2，22.0，14.4，14.2；
2S-氰基甲基氨基甲酰基-4-乙基吡咯-1-甲酸苄酯(化合物102)；质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ_8.78(m，1H)，7.37(m，5H)，5.04(m，2H)，3.95-4.40(m，3H)，3.74(表观的：t，1H)，2.94(m，1H)，2.40(m，1H)，2.03(m，1H)，1.4(m，3H)，0.78(m，3H).APT 13C NMR(67 MHz，DMSO-d6)：δ_173.7，173.3，129.0，128.9，128.4，128.2，127.7，118.1，66.6，60.7，60.3，53.1，52.6，39.5，37.6，27.6，25.6，12.9；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基甲基丁基-1-甲基吲哚)-4-甲酰胺(化合物103)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ_8.74(t，1H)，8.44(d，1H)，8.20(s，1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，7.43(d，1H)，6.56(d，1H)，4.53(m，1H)，4.16(d，2H)，3.84(s，3H)，1.47-1.77(m，3H)，0.88(m，6H)；
N-1-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基-4-甲基磺酰胺(化合物104)；
1S-氰基甲基氨基甲酰基-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物105)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ_8.65_(m，1H)，7.36(m，5H)，5.03(m，2H)，4.2(m，1H)，4.09(m，2H)，3.35(m，2H)，2.1(m，1H)，1.91(m，1H)，1.22(s，3H).LCMS(电喷雾)mH+302(100％)；
2S-氰基甲基羰基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(化合物106)；质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ_8.80(m，1H)，7.42(m，5H)，5.04(m，4H)，4.45(m，1H)，4.09(m，4H)，2.96(m，1H)，2.45(m，1H)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(化合物107)；质子NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ_8.82(t，1H)，8.47(d，1H)，7.9(d，2H)，7.46(m，3H)，4.2(m，3H)，2.12(m，1H)，0.92(表观的：t，6H)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基戊基)苯甲酰胺(化合物108)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ_8.7(t，1H)，8.55(d，1H)，7.84(d，2H)，7.0(m，3H)，4.43(m，1H)，4.12(d，2H)，1.35-1.9(m，6H)，0.89(t，3H)；
1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯(化合物109)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ_8.55(t，1H)，7.42(m，5H)，7.08(d，1H)，5.03(ABq，2H)，4.18(m，2H)，3.95(d，2H)，1.04(d，3H).MS(APCI)：mH+292；
1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基)氨基甲酸苄酯(化合物112)；质子NMR(270MHz，CDCl3)：δ7.31(m，5H)，5.51(bd，1H)，5.07(ABq，2H)，4.55(m，2H)，4.06(d，1H)，3.23(s，3H)，1.40-1.77(m，2H)，1.04-1.27(m，1H)，0.88(m，6H)；
1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基戊基)氨基甲酸苄酯(化合物113)；
质子NMR(270MHz，CDCl3)：δ7.33(s，5H)，5.51(bd，1H)，5.08(ABq，2H)，4.65(m，
1H)，4.51(d，1H)，4.14(d，1H)，3.21(s，3H)，1.51-1.77(m，2H)，1.32(m，4H)，0.88(t，
3H)；
(S)-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)乙酰胺(化合物114)；质子NMR(270MHz，DMSO-d6)：δ_8.69(t，1H)，8.10(d，1H)，4.24(表观的q，1H)，4.10(d，
2H)，1.84(s，3H)，1.40-1.50(m，3H)，0.84(m，6H).LCMS(电喷雾)：mH+212；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-喹啉-6-甲酰胺(化合物115)；
4-氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物116)；
吡啶-3-基甲基1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸酯(化合物117)；质子NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.77(bb，1H)，8.44(m，3H)，7.63(m，1H)，7.32(m，1H)，4.25(m，1H)，4.11(m，2H)，3.50(ABq，2H)，1.40-1.60(m，3H)，0.84(dd，6H)；MS(电喷雾)：mH+289(100％)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基-4-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(化合物118)；1HNMR(DMSO)：δ0.85-0.91ppm(d，d，6H)，1.45-1.8ppm(m.3
H)，2.99-3.02ppm(m，1H)，4.12-4.14ppm(d，2H)，4.5-4.6(m，1H)，7.89-7.92ppm
(d，2H)，8.02-8.05ppm(d，2H)，8.22ppm(s，1H)，8.62-8.65ppm(d，1H)，8.72-8.77
ppm(t，1H)，9.07ppm(s，1H)；LC/MS(339.9M.+H+)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-咪唑-1-基苯甲酰胺(化合物119)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰胺
(化合物120)；
1H NMR(DMSO-d6)：1.04(m，6H)，1.95(m，1H)，4.11(m，2H)，4.17(m，1H)，8.03(m，5H)，8.31(m，2H)，8.73(d，1H)，8.91(d，1H)；ES-Ms：400.1(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-4-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰胺
(化合物121)；
1H NMR(DMSO-d6)：1.04 3.01(m，1H)，4.01(m，2H)，4.17(m，1H)，7.12(m，5H)，8.03(m，5H)，8.31(m，2H)，8.73(d，1H)，8.91(d，1H)；ES-Ms：448.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
(化合物122)；
1H NMR(DMSO-d6)：1.04 0.95(m，6H)，1.15-1.35(m，3H)，2.81(s，3H)，3.31(m，4H)，3.81(m，4H)，4.01(m，2H)，4.17 (m，1H)，7.01(d，2H)，7.73(d，2H)，8.41(d，1H)，9.01(m，1H)；ES-Ms：372.3(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
(化合物123)；
1H NMR(DMSO)：δ2.22ppm(s，3H)，δ2.43ppm(m，4H)，δ3.15-3.25ppm(m，4H)，δ4.12-4.13ppm(d，2H)，δ4.55-4.7(m，1H)，δ6.9-6.93ppm(d，2H)，δ7.1-7.3ppm(m，5H)，δ7.67-7.71ppm(d，2H)，δ8.35-8.38ppm(d，1H)，δ8.7-8.8(t，1H)；LC/MS(406M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
(化合物124)；
1H NMR(DMSO)：δ0.86-0.91ppm(t，6H)，δ1.79-1.85ppm(m.31H)，δ2.3ppm(s，3H)，δ2.5-2.7ppm(m，4H)，δ3.12-3.16ppm(m，4H)，δ4.12-4.14ppm(d，2H)，δ4.2-4.3(m，2H)，δ6.93-6.96ppm(d，2H)，δ7.77-7.8ppm(d，2H)，δ8.06-8.10ppm(d，1H)，δ8.74-8.76ppm(t，1H)；LC/MS(358M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-二甲氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物125)；1H NMR(DMSO-d6)：1.04)：0.96(m，6H)，1.85(m，3H)，3.32(s，6H)，4.01(m，2H)，4.37(m，2H)，7.02(m，1H)，7.51(d，2H)，8.03(d，2H)，8.83(d，2H)，10.11(m，1H)；ES-Ms：400.1(M+H+)；
4-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺
(化合物126)；1H NMR (DMSO-d6)：1.04)：0.91(m，6H)，1.78(m，3H)，4.01(m，
2H)，4.27(m，2H)，7.02(m，1H)，7.31(d，2H)，7.83(d，2H)，8.53(d，2H)，9.81
(m，2H)；ES-Ms：372.1(M+H+)；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-3-二甲氨基甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺(化合物127)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸异丁酯(化合物128)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基丁基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺(化合物129)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-4-基甲酯(化合物130)；
HNMR(Cl3CD)：8.55(2H，m)，7.22(3H，m)，5.53(1H，d)，5.09(2H，m)，4.15(1H，m)，4.12(2H，m)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(化合物131)；MR(Cl3CD)：8.54(2H，m)，7.65(1H，d)，7.28(2H，m)，5.61(1H，d)，5.09(2H，s)，4.15(1H，m)，4.10(2H，d)，1.52(3H，m)，0.89(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸吡啶-2-基甲酯(化合物132)；HNMR(Cl3CD)：8.56(1H，m)，7.67(1H，t)，7.28(4H，m)，5.20(2H，m)，4.21(1H，m)，4.13(2H，m)，1.57(3H，m)，0.91(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酸4-氟-苄酯(化合物133)；HNMR(Cl3CD)：7.27(2H，m)，7.06(2H，t)，6.90(1H，bs)，5.18(1H，m)，5.05(2H，m)，4.18(1H，m)，4.12(2H，d)，1.60(3H，m)，0.91(6H，t)；
1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)苯甲酰胺
(化合物134)；1HNMR(DMSO)：δ0.81-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.45-1.8ppm(m.3H)，δ3.12-3.19ppm(t，2H)，δ3.4-3.51ppm(t，m，2H)，δ4.08-4.09ppm(d，2H)，δ4.45-4.51ppm(m，1H)，δ6.58-6.61ppm(d，2H)，δ7.69-7.72ppm(d，2H)，δ7.94-7.96ppm(d，2H)，δ8.6-8.7ppm(t，m，1H)，δ8.80-8.82ppm(d，2H)；LC/MS(394M+H+)；
1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-苯基氨基-苯甲酰胺(化合物135)；1H NMR(DMSO)：δ0.79-0.94ppm(m，6H)，δ1.45-1.8ppm(m.3H)，c4.08-4.12ppm(m，2H)，δ4.4-4.51ppm(m，1H)，δ7.2-7.33ppm(m，2H)，δ7.79-8.0ppm(m，2H)，δ8.55-8.6ppm(m，1H)，δ8.6-8.72ppm(m，1H)；
1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(化合物136)；
1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺
(化合物137)；1H NMR(DMSO)：δ0.75-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.45-1.8ppm(m.3H)，δ4.08-4.09ppm(s，2H)，δ4.42-4.47ppm(m，1H)，δ4.61ppm(s，2H)，δ6.60-6.63ppm(d，2H)，δ7.66-7.71ppm(m，4H)，δ8.15-8.24ppm(m，2H)，δ8.71-8.73ppm(d，1H).LC/MS(380.1 M+H+)；
丁-2-烯二酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-酰胺苯基酰胺(化合物138)；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物139)：
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-氨基甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯(化合物140)；
1-S-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)苯甲酰胺
(化合物141)；1H NMR(DMSO)：δ0.8-1.0ppm(m，6H)，δ1.10-1.2ppm(m.1H)，δ1.5-1.7ppm(m，3H)，δ4.12-4.2ppm(m，2H)，δ4.4-4.50ppm(m，1H)，δ7.6-7.68ppm(m，1H)，δ7.72-7.8ppm(m 1H)，δ7.9-8.1ppm(m，2H)，δ8.7-8.8ppm(m，1H)；LC/MS(356 M+H+)；
1-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(吡啶4-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物142)；1H NMR(DMSO)：δ0.83-0.88ppm(m，6H)，δ1.45-1.74ppm(m.3H)，δ4.09-4.10ppm(m，2H)，δ4.44-4.48ppm(m，1H)，δ5.46ppm(s，2H)，δ7.10-7.13ppm(m，2H)，δ7.84-7.95ppm(m，4H)，δ8.78-8.84ppm(m 2H)；LC/MS(380.91 M+H+)；
1-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-2-硝基-苯甲酰胺(化合物143)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.2(d，1H)δ8.9(t，1H)δ8.2(d，1H)δ7.9(m，3H)δ4.4(d，2H)δ1.6-2.0(m，3H)，δ1.1(m，J＝10Hz，6H)；MS(电喷雾)：mH+318.8(100％)；
[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-甲基-哌啶-2-基甲酯(化合物144)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物145)；
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，3.81(s，3H)，4.17(m，2H)，4.47(m，1H)，7.28(m，2H)，8.11(d，2H)，8.519m，1H)，8.89(m，1H).ES-Ms：303.1(M+H+)；
[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲酯(化合物146)；HNMR(Cl3CD)：7.55(1H，m)，7.38(1H，m)，6.37(1H，m)，6.33(1H，m)，5.66(1H，d)，5.00(2H，dd)，4.25(1H，m)，4.10(2H，d)，1.60(3H，m)，0.90(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺(化合物147)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺(化合物148)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物149)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(化合物-150)；
2-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物151)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.7(t，1H)δ8.3(d，1H)δ7.7(d，1H)δ7.2(t，1H)δ_6.8(d，1H)δ6.6(t，1H)δ4.2(d，2H)δ1.6-1.8(m，3H)δ0.9(q，6H)；MS(electrospray)mH+288.7(100％)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲酯(化合物152)；HNMR(Cl3CD)：7.17(2H，m)，7.05(1H，m)，5.44(1H，d)，5.08(2H，m)，4.20(1H，m)，4.08(2H，d)，1.60(3H，m)，0.91(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲酰胺(化合物153)；
N-{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基}-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-异烟酰胺(化合物154)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.17-4.33(m，3H)，7.89-8.13(m，6H)，8.81(m，2H)，8.51(m，1H)，9.01(m，1H)，11.10(m，1H).ES-Ms：394.1(M+H+)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-吡啶-3-基-乙酰基氨基)-苯甲酰胺
(化合物155)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.11(s，2H)，4.17(s，2H)，4.43(m，1H)，7.89-8.13(m，4 H)，8.61(m，2H)，8.81(m，3H)，11.10(m，1H).ES-Ms：408.1(M+H+)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物156)；
[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲酯(化合物157)；HNMR(Cl3CD)：7.32(1H，m)，7.07(1H，m)，6.98(1H，m)，5.26(2H，s)，5.10(1H，m)，4.14(2H，m)，1.66(3H，m)，0.91(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺(化合物158)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲酰胺(化合物159)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)苯甲酰胺
(化合物160)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.11(s，2H)，4.13(m，1H)，4.17(s，2H)，7.89-8.13(m，4H)，8.41(m，2H)，8.81(m，3H)，9.10(m，2H)，10.15(m，1H).ES-Ms：408.1(M+H+)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-吡啶-4-基丙酯(化合物161)；HNMR(Cl3CD)：8.50(2H，d)，7.15(2H，d)，7.08(1H，m)，5.14(1H，d)，4.16(2H，d)，4.10(2H，t)，2.69(2H，t)，1.96(2H，m)，1.60(3H，m)，0.92(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-吡啶-3-基-丙酯(化合物162)；1HNMR(dmso-d6)：8.65(1H，t)，8.41(2H，m)，7.63(1H，d)，7.40(1H，d)，7.31(1H，m)，4.11(2H，d)，4.00(1H，m)，3.94(2H，t)，2.65(2H，t)，1.86(2H，m)，1.50(3H，m)，0.87(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-乙酯(化合物163)；1HNMR(dmso-d6)：9.00(1H，t)，8.84(2H，m)，8.65(1H，t)，7.91(2H，d)，7.42(1H，d)，4.12(4H，m)，4.0(1H，m)，3.50(2H，m)，1.60(1H，m)，1.43(2H，m)，0.83(6H，m)；
4-氨基-N-[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物164)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-苯甲酰胺(化合物166)；
环戊烷甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-酰胺(化合物167)；
环戊烷甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物168)；
4-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物169)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酰胺
(化合物170)；1H NMR(DMSO)：δ0.84-0.91ppm(d，d，6H)，δ1.49-1.8ppm(m.3H)，δ1.98-2.11ppm(m，2H)，δ2.72-2.8ppm(m，2H)，δ2.88ppm(s，1H)，δ3.98-4.09ppm(m，2H)，δ4.10-4.12ppm(d，2H)，δ4.47-4.54(m，1H)，δ6.97-7.01ppm(d，2H)，δ7.29-7.33ppm(m，1H)，δ7.65-7.68ppm(d，m 1H)，δ7.86-7.90ppm(d，2H)，δ8.35-8.41ppm(m，2H)，δ8.45-8.46ppm(m，1H)，δ8.64-8.68ppm(t，1H)；LC/MS(409.4 M+H+)；
3-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺(化合物171)；
1，3-二-{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-脲(化合物172)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(化合物173)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯甲酰胺
(化合物174)；1HNMR(DMSO)：δ0.84-0.91ppm(d，d，6H)，δ1.49-1.8ppm(m.3H)，δ4.10-4.12ppm(d，2H)，δ4.4-4.52(m，1H)，δ5.25ppm(s，2H)，δ7.08-7.11ppm(d，2H)，δ7.34-7.37ppm(m，1H)，δ7.50-7.53ppm(d，1H)，δ7.8-7.90ppm(m，3H)，δ8.38-8.41ppm(d，1H)，δ8.55-8.60ppm(d，m，1H)，δ8.64-8.68ppm(t，1H)；LC/MS(381.02M+H+)；
5-氯-N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-2-硝基-苯甲酰胺(化合物175)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.3(d，1H)δ9.0(m，1H)δ8.3(d 1H)δ8.0(m，2H)δ4.4(d，2H)δ1.6-2.0(m，3H)δ1.1(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+353.8(100％)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯甲酰胺(化合物176)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酰胺
(化合物177)；1H NMR(DMSO)：δ0.84-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.4-1.8ppm(m.3H)，δ1.8-1.91ppm(m，2H)，δ1.98-2.10ppm(m，2H)，δ3.01-3.2ppm(m，2H)，δ4.11-4.13ppm(d，2H)，δ4.34-4.36(d，2H)，δ4.45-4.6ppm(m，1H)，δ7.05-7.09ppm(d，2H)，δ7.91-7.95ppm(d，2H)，δ8.42-8.45ppm(d，1H)，δ8.69-8.75ppm(t，1H)；LC/MS(386.6 M+H+)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲酰胺
(化合物178)；1H NMR(DMSO)：δ0.84-0.91ppm(d，d，6H)，δ1.5-1.8ppm(m.3H)，δ4.1-4.12ppm(d，2H)，δ4.44-4.55ppm(m，1H)，δ5.23(s，2H)，δ7.09-7.12ppm(d，2H)，δ7.42-7.45ppm(m，1H)，δ7.87-7.94 ppm(m，3H)，δ8.39-8.42ppm(d，1H)，δ8.54-8.56ppm(m，1H)，δ8.65-8.70ppm(m，2H)；LC/MS(380.4M+H+)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸4-(3-吡啶4-基-丙氧基)-苄酯(化合物179)；1HNMR(dmso-d6)：8.67(1H，t)，8.45(2H，m)，7.48(2H，d)，7.26(4H，m)，6.90(2H，d)，4.93(2H，dd)，4.11(2H，d)，4.00(3H，m)，2.75(2H，t)，2.01(2H，m)，1.50(3H，m)，0.85(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄酯(化合物180)；1HNMR(dmso-d6)：8.68(1H，t)，8.56(2H，m)，7.48(1H，d)，7.42(2H，d)，7.30(2H，d)，7.01(2H，d)，5.19(2H，s)，4.94(2H，dd)，4.11(2H，d)，4.01(1H，m)，1.50(3H，m)，0.84(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-硝基-苯甲酰胺(化合物181)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-3-硝基-苯甲酰胺(化合物182)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺(化合物183)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.56-1.89(m，3H)，4.13(m，2H)，4.17(m，1H)，7.76-7.81(m，6H)，8.51(m，1H)，8.86(m，3H)，9.18(m，1H).ES-Ms：351.3(M+H+)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯甲酰胺
(化合物184)；1H NMR(DMSO)：δ0.81-0.94ppm(d，d，6H)，δ1.5-1.8ppm(m.3H)，δ2.1-2.2ppm(m，2H)，δ2.85-2.95ppm(t，2H)，δ4.07-4.19ppm(m，4H)，δ4.47-4.51ppm(m，1H)，δ6.96-7.00ppm(d，2H)，δ7.15-7.24ppm(m，1H)，δ7.25-7.3ppm(d，1H)，δ7.66-7.74ppm(t，d，1H)，δ7.84-7.9ppm(d，2H)，δ8.37-8.40ppm(d，1H)，δ8.48-8.51ppm(d，m，1H)，δ8.63-8.70ppm(t，1H)；LC/MS(408.4M+H+)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(吡啶-3-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
(化合物185)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.6(s，1H)d 9.0-8.6(m，3H)δ8.5(s，1H)δ8.2(d，1H)δ7.6(m，3H)δ7.3(m，2H)δ4.1(d，2H)δ1.4-1.7(m，3H)δ0.9(m，6H)；MS(电喷雾)：mH+429.5(100％)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-甲基-吡啶-4-基甲酯碘化物盐(化合物186)；1HNMR(dmso-d6)：8.96(2H，d)，8.77(1H，t)，7.98(2H，d)，7.92(1H，d)，5.35(2H，m)，4.31(3H，s)，4.13(2H，d)，4.04(1H，m)，1.50(3H，m)，0.88(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙酯碘化物盐(化合物187)；1HNMR(dmso-d6)：8.92(1H.s).8.84(1H，d)，8.69(1H，t)，8.44(1H，d)，8.05(1H，m)，7.37(1H，d)，4.31(3H，s)，4.12(2H，d)，4.00(3H，m)，2.85(2H，t)，1.95(2H，m)，1.50(3H，m)，0.86(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸3-(1-氰基甲基-吡啶-3-基)-丙酯碘化物盐(化合物188)；1HNMR(dmso-d6)：9.12(1H，s)，9.05(1H，d)，8.70(1H，t)，8.62(1H，d)，8.18(1H，m)，7.37(1H，d)，5.93(2H，s)，4.12(2H，d)，4.00(3H，m)，2.89(2H，m)，1.96(2H，m)，1.50(3H，m)，0.86(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸4-(吡啶-3-基氧基)-苄酯(化合物189)；1HNMR(dmso-d6)：8.69(1H，t)，8.37(2H，m)，7.55(1H，d)，7.42(4H，m)，7.07(2H，d)，5.01(2H，dd)，4.11(2H，d)，4.02(1H，m)，1.50 3H，m)，0.85(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酰胺(化合物190)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)δ8.7(t，1H)δ8.5(d，1H)δ7.0-7.7(m，8H)δ4.4(m，1H)δ4.2(d，2H)δ1.5-1.7(m，3H)δ0.9(m，6H)；MS(电喷雾)： mH+459.4(100％)；
N-{3-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-琥珀酰胺酸甲酯(化合物191)；
N-{3-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-琥珀酰胺酸(化合物192)；
5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物193)；
N-{3-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-琥珀酰胺酸(化合物194)；
1，3-二-{3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-脲(化合物195)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(萘-1-磺酰基氨基)苯甲酰胺(化合物196)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.6(s，1H)δ8.7(t，1H)δ8.6(d，1H)δ8.46(s，1H)δ8.1(m，3H)δ7.8(m，1H)δ7.5-7.8(m，4H)δ7.45(m，1H)δ7.25(m 2H)δ4.4(m，1H)δ4.1(d，2H)δ1.4-1.7(m，3H)δ0.8(q，J＝11Hz，6H)；MS(电喷雾)mH+479.2(100％)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯甲酰胺(化合物197)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)δ8.7(t，1H)δ8.5(d，1H)δ7.8(m，2H)δ7.6(m，2H)δ7.2-7.5(m(br)4H)，δ4.2(m，1H)δ4.1(d，2H)δ1.4-1.7(m，3H)δ0.9(q，J＝12Hz，6H)；MS(电喷雾)mH+447.4(100％)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(化合物198)；1H NMR(DMSO)：δ0.81-0.94ppm(m，6H)，δ1.44-1.80ppm(m，3H)，δ3.8ppm(s，3H)，δ4.10-4.14ppm(d，2H)，δ4.47-4.55ppm(m，1H)，δ7.01-7.13ppm(d，d，1H)，δ7.27-7.52ppm(m，4H)，δ8.47-8.6ppm(d，1H)，δ8.6-8.74ppm(t，1H)；LC/MS(303.4 M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯(化合物199)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，7H)，3.31(m，2H)，3.56-3.71(m，6H)，4.09(s，2H)，4.13(m，2H)，4.17(m，1H)，7.76(m，2H)，7.81(m，2H)，8.51(m，1H)，8.86(m，1H)，9.88(m，1H)，10.15(m，1H).ES-Ms：430.3(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯(化合物200)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，2.01(m，2H)，3.01(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2H)，7.81(m，4H)，8.51(m，1H)，8.86(m，3H)，9.88(m，1H).ES-Ms：452.1(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-3-基-丙酯(化合物201)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，2.01(m，2H)，3.01(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.66(m，2H)，7.91(m，4H)，8.31(m，1H)，8.51(m，1H)，8.86(m，3 H)，9.98(m，1H).ES-Ms：452.1(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-2-基-丙酯(化合物202)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，2.01(m，2H)，3.01(m，2H)，4.17(m，4 H)，4.57(m，1H)，7.56-7.91(m，6H)，8.31(m，1H)，8.51(m，1H)，8.86(m，2H)，9.98(m，1H).ES-Ms：452.1(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-哌啶-3-基-甲酯(化合物203)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，8H)，2.01(m，2H)，3.51(m，7H)，3.71(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.66(m，2H)，7.91(m，2H)，8.11(m，1H)，8.31(m，1H)，9.16(m，1H)，9.98(m，1H).ES-Ms：453.9(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-哌啶-2-基-甲酯(化合物204)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，9H)，2.01(m，2H)，3.51(m，6H)，3.71(m，2H)，4.17(m，4H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2H)，7.91(m，2H)，8.21(m，1H)，8.31(m，1H)，9.36(m，1H)，9.98(m，1H).ES-Ms：453.9(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸吡啶-2-基-甲酯(化合物205)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，4.17(m，2H)，4.57(m，1H)，5.12(s，2H)，7.56-8.01(m，6H)，8.51(m，1H)，8.81(m，2H)，9.98(m，1H).ES-Ms：424.1(M+H+)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺
(化合物206)；1H NMR(DMSO)：δ0.86-0.94ppm(m，6H)，δ1.42-1.8ppm(m.3H)，δ4.1ppm(m，2H)，δ4.5ppm(m，1H)，δ7.09-7.15ppm(m，2H)，δ7.44-7.6ppm(m，2H)，δ7.95-8.0ppm(d，m 2H)，δ8.4ppm(m，1H)，δ8.5ppm(m，1H)，δ8.7ppm(m，1H).LC/MS(366.2 M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吡啶-2-基-乙酯(化合物207)；ES-Ms：438.4(M+H+)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-甲基-吡啶-3-基甲酯碘化物盐(化合物208)；1HNMR(dmso-d6)：8.98(1H，s)，8.92(1H，m)，8.76(1H，m)，8.48(1H，d)，8.15(1H，m)，7.76(1H，m)，5.20(2H，m)，4.32(3H，s)，4.11(2H，m)，4.08 1H，m)，1.50(3H，m)，0.90(6H，m)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸1-氨基甲酰基甲基吡啶-3-基甲酯溴化物盐(化合物209)；1HNMR(dmso-d6)：9.03(0.5H，s)，8.97(0.5H，d)，8.89(1H，m)，8.59(1H，d)，8.20(1H，m)，8.12(1H，s)，7.68(1H，m)，7.65(1H，bs)，7.30(1H，bs)，5.40(1H，s)，5.13(1H)，4.15 2H，d)，4.00(1H，m)，3.80(2H，s)，1.50(3H，m)，0.95(6H，m)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物210)；
[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸5-吡啶-2-基-噻吩-2-基甲酯(化合物211)；HNMR(Cl3CD)：8.51(1H，m)，7.85(2H，m)，7.42(1H，m)，7.34(1H，s)，7.20(1H，m)，7.10(2H，m)，5.22(2H，m)，4.30(3H，m)，1.70(3H，m)，0.90(6H，m)；
4-吡啶-4-基-哌嗪-1-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物212)；
2-(2-硝基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺(化合物213)；
吗啉-4-甲酸-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-酰胺(化合物214)；
苯并呋喃-2-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物215)；
1HNMR(dmso-d6)：8.80 1H，m)，7.79(1H，d)，7.67(3H，m)，7.48(1Hm)，7.35(1H，t)，4.53(1H，m)，4.14(2H，m)，1.65(3H，m)，0.90(6H，m)；
吗啉-4-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物216)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物217)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物218)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[3-(1H-[1，2 4]三唑-3-基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物219)：
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3，3-二甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物220)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物221)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物222)；
喹啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物223)；1HNMR(dmso-d6)：8.88(2H，m)，8.60(1H，d)，8.15(3H，m)，8.09(1H，m)，7.74(1H，m)，4.66(1H，m)，4.17(2H，d)，1.80(1H，m)，1.65(2H，m)，0.92(6H，m)；喹啉-4-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物224)；
1HNMR(dmso-d6)：9.06(1H，d)，9.01(1H，d)，8.87(1H，t)，8.16(1H，d)，8.08(1H，d)，7.81(1H，m)，7.67(1H，m)，7.58(1H，d)，4.61(1H，m)，4.22(2H，d)，1.60(3H，m)，0.94(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基乙基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物225)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-[1，3，4]噻二唑-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物226)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-噻唑-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物227)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物228)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物229)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物230)；
硫代吗啉-4-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物231)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-脲基-苯甲酰胺(化合物232)；
{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(化合物233)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-脲基-苯甲酰胺(化合物234)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3，3-二甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物235)；
吗啉-4-甲酸{3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]苯基}-酰胺(化合物236)；
硫代吗啉-4-甲酸{3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]苯基}-酰胺(化合物237)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物238)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物239)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯甲酰胺(化合物240)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物241)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-呋喃-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物242)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物243)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-{3-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物244)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺(化合物245)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-[3-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲基]-苯甲酰胺(化合物246)；
4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物247)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物248)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯甲酰胺(化合物249)；
4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)-N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺溴化物盐(化合物250)；1HNMR(dmso-d6)：8.78(1H，t)，8.69(1H，d)，8.05(2H，d)，7.61(2H，d)，4.57(1H，m)，4.48(2H，s)，4.14(2H，d)，3.47(6H，m)，2.04(1H，bs)，1.85(6H，m)，1.60(3H，m)，0.89(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-羟基甲基-吡啶-1-基甲基)-苯甲酰胺溴化物盐(化合物251)；1HNMR(dmso-d6)：9.16(1H，s)，8.70(1H，d)，8.54(1H，d)，8.16(1H，t)，7.99(2H，d)，7.65(2H，d)，5.95(2H，s)，4.72(2H，s)，4.50(1H，m)，4.12(2H，d)，1.60(3H，m)，0.88(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯甲酰胺溴化物盐(化合物252)；1HNMR(dmso-d6)：9.30(1H，m)，9.20(1H，m)，8.14(2H，d)，7.66(2H，d)，4.74(2H，bs)，4.57(1H，m)，4.11(2H，bs)，3.97(2H，bs)，3.56(2H，bs)，3.38(4H，s)，3.07(3H，bs)，1.80(1H，m)，1.56(2H，m)，0.88(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-二甲基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺
(化合物253)；1H NMR(DMSO)：δ0.81-0.89ppm(d，d，6H)，δ1.46-1.73ppm(m.3H)，δ2.85ppm(s，6H)，δ4.08-4.1ppm(d，2H)，δ4.42-4.5(m，1H)，δ6.24-6.27ppm(d，1H)，δ6.275ppm(s，1H)，δ6.5-6.53ppm(d，1H)，δ6.97-7.00ppm(d，2H)，δ7.14-7.17ppm(t，1H)，δ7.88-7.91ppm(d，2H)，δ8.43-8.48 ppm(d，1H)，δ8.65-8.68 ppm(t，1H)；LC/MS(408.2 M+H+)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酰胺(化合物254)；1HNMR(DMSO)：δ0.84-0.89ppm(d，d，6H)，δ1.46-1.74ppm(m.3H)，δ1.95-2.07ppm(m，2H)，δ2.73-2.78ppm(t，2H)，δ3.97-4.03ppm(m，2 H)，δ4.08-4.10ppm(d，2H)，δ4.43-4.5(m，1H)，δ7.06-7.08ppm(d，1H)，δ7.26-7.37ppm(m，2H)，δ7.63-7.66ppm(m，1H)，δ8.36-8.38ppm(m，1H)，δ8.43ppm(s，1H)，δ8.52-8.55ppm(d，1H)，δ8.66-8.69ppm(m，1H)；LC/MS(408.4 M+H+)；
异喹啉-1-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物255)；1HNMR(dmso-d6)：8.96(1H，d)，8.88(1H，t)，8.07(2H，m)，7.84(1H，t)，7.74(1H，t)，4.64(1H，m)，4.21(2H，d)，1.65(3H，m)，0.93(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吡啶-1-基甲基-苯甲酰胺碘化物盐
(化合物256)；1HNMR(dmso-d6)：9.20(2H，d)，8.65(1H，t)，8.20(2H，t)，7.98(2H，d)，7.62(2H，d)，5.92(2H，s)，4.50(1H，m)，4.12(2H，s)，1.50(3H，m)，0.89(6H，m)；
异喹啉-3-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物257)；1HNMR(dmso-d6)：9.42(1H，s)，8.85(2H，m)，8.58(1H，s)，8.27(1H，d)，8.22(1H，d)，7.86(2H，m)，4.67(1H，m)，4.17(2H，d)，1.77(1H，m)，1.61(2H，m)，0.92(6H，m)；
4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物258)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-氟-苯甲酰胺(化合物259)；
5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物260)；1H NMR(DMSO)：δ0.8-1.0ppm(m，6H)，δ1.55-1.85ppm(m.3H)，δ4.14-4.16ppm(d，2H)，δ4.5-4.6ppm(m，1H)，δ7.3-7.4ppm(d，d，2H)，δ7.7-7.8ppm(m，2H)，δ8.25-8.34ppm(m，2H)，δ8.7-8.9ppm(m，2H)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-苯氧基-苯甲酰胺(化合物261)；
1H NMR(DMSO)：δ0.0.86-0.96ppm(m，6H)，δ1.42-1.8ppm(m.3H)，δ4.0-4.17ppm(m，2H)，δ4.5ppm(m，1H)，δ6.97-7.04 ppm(m，2H)，δ7.12-7.19ppm(m，2H)，δ7.39-7.58ppm(m 4H)，δ7.61-7.73ppm(m，1H)，δ8.56-8.73ppm(m，1H)；LC/MS(366 M+H+)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物262)；
2-(2-硝基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物263)；1HNMR(DMSO)：δ0.86-0.88ppm(m，6H)，δ1.5-1.7ppm(m.3H)，δ4.09-4.20ppm(m，2H)，δ4.39-4.55ppm(m，1H)，δ7.73-7.88ppm(m，2H)，δ7.87-7.99ppm(m，1H)，δ7.98-8.12ppm(m 2H)，δ8.75-8.87ppm(m，1H)；LC/MS(402M+H+)；
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-噁唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
(化合物264)；1HNMR(dmso-d6)：8.81(1H，t)，8.69(1H，s)，8.22(1H，d)，7.61(1H，d)，7.53(1H，s)，7.12(1H，d)，6.16(2H，s)，4.57(1H，m)，4.15(2H，d)，1.60(3H，m)，0.90(6H，m)；
吡啶-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物265)；
1MR(dmso-d6)：8.83(1H，t)，8.70(2H，m)，8.02(2H，m)，7.66(1H，m)，4.59(1H，m)，4.15(2H，d)，1.74(1H，m)，1.58(2H，m)，0.90(6H，m)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物266)；ES-Ms：446.4(M+H+)；
4-甲基-2-S-[3-(4-苯基-噻唑-2-基)-脲基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物267)；
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，3H)，4.17(m，2H)，4.57(m，1H)，5.12(s，2H)，7.36-7.61(m，6H)，7.81(m，2H).ES-Ms：372.1(M+H+)；
2-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物268)；1H NMR(DMSO)：δ0.86-0.91ppm(m，6H)，δ1.56-1.64ppm(m.2H)，δ1.74-1.80ppm(m，1H)，δ4.11-4.4ppm(d，2H)，δ4.5-4.6ppm(m，1H)，δ7.79-7.85ppm(m，1H)，δ8.28-8.39ppm(m，1H)，δ8.41-8.52ppm(m2H)，δ8.57-8.68ppm(m，1H)，δ8.7-8.9ppm(m，2H)；LC/MS(423.8 M+Na+)；
4-羟基-喹啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物269)；
6-羟基-吡啶-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物270)；
    1HNMR(dmso-d6)：11.00(1H，s)，8.95(1H，bs)，7.79(1H，bs)，6.84(1H，bs)，4.55(1H，bs)，4.16(2H，m)，1.58(3H，m)，0.90(6H，m)；
喹喔啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物271)；1HNMR(dmso-d6)：9.48(1H，s)，9.00(1H，d)，8.85(1H，t)，8.25(2H，m)，8/02(2H，m)，4.66(1H，m)，4.17(2H，m)，1.84(1H，m)，1.65(2H，m)，0.93(6H，m)；
3-羟基-吡啶-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物272)；1HNMR(dmso-d6)：9.03(1H，d)，8.84(1H，t)，8.21(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.45(1H，d)，4.57(1H，m)，4.16(2H，d)，1.78(1H，m)，1.60(2H，m)，0.90(6H，m)；
8-羟基-喹啉-2-甲酸[1-R-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物273)；1HNMR(dmso-d6)：9.68(1H，d)，8.52(1H，d)，8.15(1H，d)，7.54(2H，m)，7.20(1H，d)，4.65(1H，m)，4.15(2H，s)，1.71(3H，m)，0.92(6H，m)；
N-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(2-二甲氨基-噻唑-5-基)-苯甲酰胺(化合物274)；
4′-三氟甲基-联苯基-2-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物275)；1H NMR(DMSO)：δ0.66-0.74ppm(m，6H)，δ1.06-1.28ppm(m.2H)，δ1.35-1.45(m，1H)，δ2.75(m，1H)，δ4.09-4.12 ppm(m，2H)，δ4.17-4.25ppm(m，1H)，δ7.32-7.61ppm(m，8H)，δ7.7-7.76ppm(m，2H)，δ7.78ppm(m1H)，δ8.48-8.51ppm(m，1H)，δ8.6-8.65ppm(m，1H)；LC/MS(440.2M+Na+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸1-甲基-吡咯烷-2-基甲酯(化合物276)：ES-Ms：429.4(M+H+)；
{4-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙酯(化合物277)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，9H)，2.01(m，2H)，3.51(m，6H)，4.17(m，2H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2H)，7.91(m，2H)，8.21(m，1H)，8.31(m，1H).ES-Ms：443.9(M+H+)；
2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物278)；
N-[1-S-(二氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物279)；
2-(3-氨基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物280)；1H NMR(DMSO)：δ0.78-0.94ppm(m，6H)，δ1.5-1.75ppm(m.3H)，δ4.12-4.14ppm(d，2H)，δ4.51-4.59ppm(m，1H)，δ5.37ppm(m，1H)，δ6.67-6.69ppm(m，1H)，δ7.11-7.20ppm(m，2H)，δ8.24-8.28ppm(m，1H)，δ8.8-8.85ppm(m，1H)；LC/MS(371.6M+H+)；
2-(2-氨基-苯基)-噻唑-4-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物281)；1H NMR(DMSO)：δ0.81-0.94ppm(m，6H)，δ1.52-1.65ppm(m.2H)，δ1.74-1.82ppm(m，1H)，δ4.10-4.14ppm(m，2H)，δ4.47-4.55 ppm(m，1H)，δ6.55-6.6ppm(t，1H)，δ6.83-6.86ppm(m，1H)，δ7.11-7.17ppm(t，m 1H)，δ7.51-7.56ppm(d，1H)，δ8.2ppm(m，1H)，δ8.66-8.71ppm(m，2H)；LC/MS(372.2 M+H+)；
2-吡啶-3-基-苯并噁唑-6-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物282)；1HNMR(dmso-d6)：9.40(1H，d)，8.85(1H，m)，0.75(2H，m)，0.58(1H，m)，8.40(1H，s)，8.05(1H，d)，7.94(1H，d)，7.70(1H，m)，4.56(1H，m)，4.15(2H，d)，1.70(3H，m)，0.92(6H，m)；
2-(1-甲基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-甲酸[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺碘化物盐(化合物283)；1HNMR(dmso-d6)：9.91(1H，s)，9.25(1H，d)，9.19(1H，d)，8.82(2H，m)，8.42(1H，s)，8.37(1H，m)，8.13(1H，d)，8.05(1H，d)，4.57(1H，m)，4.51(3H，s)，4.16(2H，m)，1.70(3H，m)，0.92(6H，m)；
4-甲基-2-S-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物284)；
4-甲基-2-S-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物285)；
4-甲基-2-S-(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物286)；
4-甲基-2-S-(4-吡啶-4-基-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物287)；
[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环丙基]-氨基甲酸苄酯(化合物288)；
[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环戊基]-氨基甲酸苄酯(化合物289)；
[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(化合物290)；
4-甲基-2-S-[4-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物291)；
2S-[4-(3-氨基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物292)；
乙酸2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基甲酯(化合物293)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环丙基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
(化合物294)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.71(s，1H)，δ8.44(s，1H)，δ7.77(d，2H)，δ6.93(d，2H)，δ4.02(d，2H)，δ3.70(s，br，4H)，δ3.17(s.br，4H)，δ1.33(s，br，2H)，δ0.98(s，br，2H)；
[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]氨基甲酸叔丁酯
(化合物295)；
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，δ6.76(s，1H)，δ4.00(d，2H)，δ1.88-1.07(m，19H)；MS：M+H+＝282.0；
2-[4-S-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-噻唑-2-基氨基]-4-甲基-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物296)；
{2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}乙酸乙酯(化合物297)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
(化合物298)；1HNMR(DMSO-d6)，δ8.11(s，1H)，δ7.76(d，2H)，δ7.65(s，1H)，δ6.93(d，2H)，δ4.02(d，2H)，δ3.70(s，br，4H)，δ3.17(s，br，4H)，δ2.15-1.04(m，10H)：MS：M+H+＝370.6；
N-[1-S-(1-氰基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物299)；
联苯基-3-甲酸[1-(1-氰基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺(化合物300)；
[1-S-(1-氰基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物301)；
(3-{2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸烯丙酯(化合物302)；
{2-[1-S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(化合物303)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺(化合物304)；
1H NMR(DMSO-d6)，δ8.13(s，1H)，δ7.73(d，2H)，δ7.57(s，1H)，δ6.68(d，2H)，δ4.23-4.05(s，br，6H)，δ4.02(s，2H)，δ2.93(s，br，6H)，δ2.17-1.03(m，10H)；MS：M+H+＝329.4；
1-(3-苯基-丙酰基氨基)-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺
(化合物305)；
1H NMR(DMSO-d6)，δ8.04(s，1H)，δ7.65(s，1H)，δ7.20(m，5H)，δ4.00(d，2H)，δ4.02(s，2H)，δ2.77(t，2H)，δ2.45(s，br，2H)，δ1.95-1.07(m，10H)；MS：M+H+＝314.0；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺
(化合物306)；
1H NMR(DMSO-d6)，δ8.14(s，1H)，δ7.80(d，2H)，δ7.73(s，1H)，δ7.01(d，2H)，δ4.08-3.80(m，4H)，δ3.76-3.32(m，2H)，δ3.20-2.91(m，4H)，δ2.84(s，3H)，δ2.17-1.09(m，10H)；MS：M+H+＝384.2；
3-溴-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物307)；
1H NMR(DMSO-d6)，δ8.27-8.14(m，2H)，δ8.08(s，1H)，δ 7.82(d，1H)，δ7.71(d，1H)，δ7.40(t，1H)，δ4.02(d，2H)，δ2.15-1.10(m，10H)；MS：M+H+＝364.0和366.2；
N-[1-S-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物308)；
联苯基-3-甲酸[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)环己基]-酰胺(化合物309)；
1H NMR(DMSO-d6)，δ8.22(s，br，1H)，δ8.14(d，2H)，δ7.81(t，2H)，δ7.72(d，2H)，δ7.58-7.33(m，4H)，δ4.01(d，2H)，δ2.17-1.13(m，10H)：MS：M+H+＝362.0；
[1-S-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物310)；
[1-S-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物311)；
N-[1-S-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
(化合物312)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.86(m，6H)，1.26-1.89(m，7H)，2.61(m，4H)，3.51(m，8H)，4.57(m，1H)，7.56(m，2 H)，7.91(m，2H)，8.41(m，1H).ES-Ms：428.9(M+H+)；
N-[1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环己基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物313)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.35(s，1H)，δ7.72(d，2H)，δ7.55(s，1H)，δ6.92(d，2H)，δ3.93(s，br，7H)，δ3.70(s，br，4H)，δ3.17(s，br，4H)，δ2.00-0.9(m，14H)；MS：M+H+＝397.0；
4-氨基-N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-苯甲酰胺(化合物314)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰胺(化合物315)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯甲酰胺(化合物316)；
4-甲基-哌嗪-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺(化合物317)；
N-[1-S-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺(化合物318)；
4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-四氢吡喃-4-甲酸氰基甲基-酰胺(化合物319)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：1.76-1.89(m，4H)，2.81(s，3H)，2.91-3.31(m，4H)，3.47-3.66(m，6H)，4.07(m，4H)，7.16(m，2H)，7.81(m，2H)，8.11(m，1H)，8.41(m，1H).ES-Ms：386.0(M+H+)；
N-[1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环己基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺(化合物320)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.63(s，1H)，δ8.41(s，1H)，δ8.03(d，1H)，δ7.80(s，1H)，δ6.95(d，2H)，δ4.49(d，2H)，δ4.20-3.71(s，br，，2H)，δ3.49(d，2H)，δ3.24-2.94(m，4H)，δ2.56(s，3H)，δ2.00-0.90(m，14H)；MS：M+H＝411.2；
N-[1-S-(1-氰基-环丁基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(化合物321)；
[1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
(化合物322)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.37(s，1H)，δ6.64(s，1H)，δ1.81-0.90(m，23H)；MS：M+H＝380.0；
[1-S-(4-氰基-四氢-噻喃-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物323)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.48(s，1H)，δ7.48(d，1H)，δ7.31(s，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.05(m，1H)，δ2.78-2.57(m，4H)，δ2.39(m，2H)，δ1.95(m，2H)，δ1.67-1.18(m，3H)，δ0.94-.074(m，6H)；MS：M+H＝390.2；
[1-S-(1-氰基-4-甲基-环己基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物324)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.44和δ8.16(s，1H)，δ7.46(m，1H)，δ7.31(s，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.04(m，1H)，δ2.28(d，2H)，δ1.80-0.95(m，10H)，δ0.92-0.71(m，9H)：MS：M+H＝386.2；
[1-S-(1-氰基-3-甲基-环己基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物325)1H NMR(DMSO-d6)，δ8.44(s，1H)，δ7.44(d，1H)，δ7.31(s，br，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.02(m，1H)，δ2.28(d，2H)，δ1.78-0.95(m，10H)，δ0.92-0.71(m，9H)：MS：M+H+＝386.0；
2-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸氰基甲基-酰胺(化合物326)；
[1-S-(4-氰基-1，1-二氧代-六氢-116-噻喃-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物327)；1H NMR(DMSO-d6)，δ8.69(s，1H)，δ7.58(d，1H)，δ7.31(s，br，5H)，δ4.99(s，2H)，δ4.02(m，1H)，δ3.21(s，br，4H)，δ2.69-2.35(m，4H)，δ1.69-1.17(m，3H)，δ0.85(m，6H)；MS：M+H+＝421.8；
4-{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基氨基甲酰基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物328)；
[1-S-(4-氰基-四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物329)；和
[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯(化合物330)。参考例7
4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸
将4-溴乙酰基苯甲酸(2.2g，10mmol)的乙醇(50mL)溶液用吡啶-3-基硫脲(1.53g，1mmol)处理并将混合物回流3小时。过滤收集固体，用乙醚洗涤然后干燥得到4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸(2.2g，74％收率)。LC-MS：FAB LC-MS.298.2(M+H+)。
按照参考例7的方法制得4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酸LC-MS：FAB LC-MS 304.2(M+H+)。参考例8
4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰基氨基戊酸叔丁酯
将参考例7制得的4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸(10g，33.6mmol)、2S-氨基-4-甲基戊酸叔丁酯(7.5g，33.3mmol)、HBTU(13.3g，33.3mmol)和三乙胺(10.0mL，67.0mmol)的混合物搅拌约12小时，然后用碳酸氢钠(50mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。分出有机层，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和己烷并将产物重结晶得到4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰基氨基戊酸叔丁酯(10g，62％收率)。LC-MS：467.1 M+H+。参考例9
1-氨基-N-氰基甲基环己烷甲酰胺甲磺酸盐
将1-苄氧基羰基氨基环己烷甲酸(5.0g，21.0mmol)加入DMF(40mL)中。将混合物在冰浴中冷却，然后依次用氨基乙腈盐酸盐(3.8g，42mmol)、HATU(8.25g，21mmol)和三乙胺(8.0mL，63mmol)处理。使反应进行4小时，然后将混合物真空浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和乙酸乙酯(150mL)处理。分出有机层，依次用水、1M盐酸(20mL)、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用乙酸乙酯作为洗脱剂，通过短的硅胶柱从残余物中纯化出产物的游离碱。将产物的游离碱加入二氯甲烷(20mL)和甲磺酸(3.0当量)中并将混合物搅拌约12小时。将混合物浓缩并将残余物用水(100mL)研制，然后真空干燥得到1-氨基-N-氰基甲基环己烷甲酰胺甲磺酸盐(5.5g，100％收率)。LC-MS：182.2，M+H+。参考例10
4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑4-基甲氧基]-苯甲酸
将4-硫代氨基甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(650mg，2.65mmol)和1，3-二氯丙酮(672mg，5.3mmol)的1，2-二氯乙烷溶液用碳酸氢钠(22mg，2.65mmol)处理。将反应混合物于70℃搅拌18小时然后用氯仿稀释。将稀释液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。用乙酸乙酯/己烷(3/7)作为洗脱剂在硅胶柱上从残余物中纯化出产物，得到4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(830mg，100％收率)。HNMR(DMSO-d6)：6.92(1H，s)，4.57(2H，s)，3.40(8H，m)，1.42(9H，s)。
将4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(820mg，2.58mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(395mg，2.58mmol)的DMF溶液用碳酸钾(360mg，2.6mmol)处理。将混合物于70℃搅拌约12小时然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分出有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷混合物结晶得到4-[4-(4-甲氧羰基-苯氧基甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(830mg，74％收率)。HNMR(DMSO-d6)：HNMR(DMSO-d6)：7.91(2H，d)，7.13(2H，d)，6.91(1H，s)，5.00(2H，s)，3.81(3H，s)，3.41(8H，m)，1.41(9H，s)。
将4-[4-(4-甲氧羰基苯氧基甲基)噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(820mg，1.89mmol)的甲醇(30mL)和THF(10mL)溶液用氢氧化钠(226mg，5.67mmol)的水(10mL)溶液处理。将混合物于55℃搅拌8小时，然后通过蒸发进行浓缩。将含水溶液用水(10mL)稀释然后将稀释液用稀盐酸酸化。过滤收集形成的固体得到4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑4-基甲氧基]-苯甲酸(800mg，100％收率)。HNMR (DMSO-d6)：7.88(2H，d)，7.09(2H，d)，6.91(1H，s)，4.99(2H，s)，3.44(8H，m)，1.41(9H，s)。
按照参考例10制得4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酸。参考例11
4-[4-(4-甲氧羰基哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氯甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(860mg，2.7mmol)和哌啶-4-甲酸甲酯(539mg，3mmol)的DMF溶液用碳酸钾(414mg，3mmol)处理。将混合物于70℃搅拌18小时，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱从残余物中纯化出产物得到4-[4-(4-甲氧羰基哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(575mg，50％收率)。HNMR(DMSO-d6)：6.58(1H，s)，3.59(2H，s)，3.42(4H，m)，3.34(4H，m)，3.32(3H，s)，2.78(2H，m)，2.28(1H，m)，2.02(2H，m)，1.77(2H，m)，1.57(2H，m)，1.41(3H，s)。
按照参考例11制得如下化合物：
4-[2-(4-甲氧羰基苯基氨基)噻唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
HNMR(DMSO-d6)：10.6(1H，s)，7.90(2H，d)，7.70(2H，d)，6.78(1H，s)，3.80(3H，s)，3.51(2H，s)，3.32(4H，m)，2.42(4H，m)，1.41(9H，s)；和
4-氰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；HNMR(DMSO-d6)：3.75(2H，s)，3.34(4H，t)，2.41(4H，t)，1.40(9H，s)。参考例12
1-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-4-基甲基]哌啶-4-甲酸
将参考例11制得的4-[4-(4-甲氧羰基哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.31mmol)的甲醇(30mL)溶液在室温下用氢氧化钠(79mg，1.97mmol)的水(10mL)溶液处理。将混合物于50℃加热3小时然后浓缩至干得到1-[2-(4-叔丁氧羰基哌噻-1-基)噻唑-4-基甲基]哌啶-4-甲酸。
按照参考例12的方法制得如下化合物：
4-[2-(1-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基噻唑-4-基氨基]哌啶甲酸参考例13
4-硫代氨基甲酰基甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
室温下，向4-氰基甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，0.020mol)在3∶1三乙胺/吡啶混合物(40mL)中的溶液中通入硫化氢30分钟。将反应混合物室温搅拌18小时然后真空浓缩。将残余物用1∶4乙酸乙酯/己烷的混合物处理，过滤收集形成的固体并用乙酸乙酯/己烷混合物洗涤得到4-硫代氨基甲酰基甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.93g，75％)。HNMR(DMSO-d6)：9.87(1H，bs)，9.07(1H，bs)，3.35(4H，t)，2.34(4H，t)，1.29(9H，s)；LC/MS：M+1：259.6。参考例14
4-[2-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸
将4-氨基哌啶-1-甲酸乙酯(4.3g，0.025mol)的干燥THF溶液冷却至0℃然后用三乙胺(3.83mL，27.5mol)和硫光气(2.1mL，27.5mmol)处理。将混合物室温搅拌1.5小时，于0℃下冷却然后用氢氧化铵溶液(7.7mL，28％的水溶液)处理。将混合物搅拌约12小时然后蒸发浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水处理。分出有机相，用硫酸钠干燥然后浓缩至干。将残余物加入乙醚中，过滤收集形成的固体并用乙醚洗涤得到4-硫代脲基哌啶-1-甲酸乙酯(4.18g，72％V)。HNMR(DMSO-d6)：7.57(1H，d)，6.9(1H，s)，4.05(1H，bs)，4.02(2H，q)，3.86(2H，d)，2.89(2H，bs)，1.82(2H，bs)，1.20(2H，m)，1.17(3H，t)。
将4-硫代脲基哌啶-1-甲酸乙酯(3.8g，0.0164mol)和4-(2-溴乙酰基)苯甲酸(4g，0.0164mmol)的THF(100mL)溶液于70℃加热2小时，冷却至室温然后用乙醚稀释。过滤收集形成的固体并用乙醚洗涤得到黄白色固体状的4-[2-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(4.32g，70％收率)。HNMR(DMSO-d6)：7.93(4H，m)，7.27(1H，s)，4.05(2H，q)，3.82(3H，m)，3.04(2H，m)，2.02(2H，m)，1.41(2H，m)，1.18(3H，t)。LC/MS：M+1：376。
按照参考例14的方法制得如下化合物：
3-(4-吡啶4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯；HNMR(DMSO-d6)：11.00(1H，s)，8.89(2H，d)，8.46(2H，d)，8.38(1H，s)，7.99(2H，AB系统，d)，7.88(2H，AB系统，d)，3.83(3H，s)，3.50(1H，bs)；
4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酸；HNMR(DMSO-d6)：7.96(4H，s)，7.50(1H，s)，3.48(8H，s)，1.42(9H，s)；和
4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基甲基)噻唑-4-基]苯甲酸；HNMR(DMSO-d6)：8.47(1H，s)，8.12(2H，d)，8.03(2H，d)，4.00(2H，bs)，3.51(4H，t)，3.08(4H，bs)，1.41(9H，s)；LC/MS(M+1)：404。参考例15
4-[2-(1-叔]氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸
将参考例14制得的4-[2-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(1g，2.66mmol)在30％氢溴酸的乙酸溶液中的溶液在密封的容器中于60℃加热约12小时，然后冷却至室温。过滤收集形成的固体并用乙醚洗涤得到4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸氢溴酸盐(660mg，64％)。HNMR(DMSO-d6)：7.94(4H，s)，7.31(1H，s)，4.50(2H，bs)，3.92(1H，bs)，3.28(2H，m)，3.07(2H，m)，2.15(2H，m)，1.69(2H，m)。LC/MS：M+1：304。
将4-(2-哌啶4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酸氢溴酸盐(600mg，1.56mmol)和氢氧化钠(125mg，3.12mmol)的THF/水(30mL)溶液用二(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(375mg，1.71mmol)处理。将混合物室温搅拌约12小时然后在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用水稀释然后用稀盐酸酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥得到4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(680mg，100％收率)。HNMR(DMSO-d6)：7.93(4H，s)，7.73(1H，d)，7.26(1H，s)，3.84(2H，m)，3.76(1H，m)，2.97(2H，m)，1.97(2H，m)，1.46(9H，s)，1.28(2H，m)。参考例16
3-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸
将3-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸甲酯(500mg，1.27mmol)在3/2甲醇/THF混合物(100mL)中的溶液用氢氧化钠水溶液(240mg，6mmol，20mL)处理。将反应混合物于40℃搅拌约12小时然后浓缩。将残余物用水(20mL)稀释然后将稀释的溶液用稀盐酸酸化至pH5。过滤收集形成的固体并用水洗涤得到3-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酸(328mg，87％收率)。HNMR(DMSO-d6)：10.80(1H，s)，8.63(2H，m)，7.90(7H，m)。LC/MS：M+1：297.86。
实施例7
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物331)
Figure A0080509101211
将4-(2-吡啶-3-基噻唑4-基)苯甲酸(1.7g，6.03mmol)、N-氰基甲基-2S-氨基-3-甲基戊酰胺甲磺酸盐(1.60g，6.03mmol)和PyBOP(3.14g，6.03mmol)的DMF(20mL)溶液用4-甲基吗啉(2.44g，24.14mmol)处理并将混合物室温搅拌3小时。将混合物用10％碳酸钾水溶液(50mL)处理然后继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，然后用短的硅胶柱(50-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)过滤。将最纯的馏份进一步通过HPLC纯化得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-2-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(89mg，13％收率)。
实施例8
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁-3-烯基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺
将4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酸(0.381g，1.35mmol)、N-氰基甲基-2S-氨基-4-甲基戊-4-烯酰胺甲磺酸盐(0.355g，1.35mmol)和HBTU(0.511g，1.35mmol)的DMF(10mL)溶液用4-甲基吗啉(0.445mL，4.04mmol)处理并将混合物室温搅拌约12小时。将溶液倒入4∶1∶2∶3乙酸乙酯/THF/水/盐水混合物(100mL)中，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发至干。将残余物在短的硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯作为流动相得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁-3-烯基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(100mg，17％收率)。MS(M+1)：432。NMR(d6-DMSO)：1.74(3H，s)；2.51-2.54(2H，m*)；4.16(2H，d，J＝5.4Hz)；4.71(1H，m*)；4.79(2H，d，J＝9Hz)；7.61(1H，dd，J＝8,5Hz)；8.02(2H，d，J＝7.7Hz)；8.19(2H，d，J＝7.7Hz)；8.46(2H，s，d*)；8.65(1H，d，J＝7Hz)；8.72(1H，d，J＝4.7Hz)；8.79(1H，t，J＝5.4Hz)；9.26(1H，s)。
实施例9
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺
将实施例8制得的4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰基氨基戊酸叔丁酯(10g，20mmol)加入HCl/二氧六环(4.0M，50mL，200mmol)中并将混合物搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释，过滤收集固体然后真空干燥得到4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰基氨基戊酸盐酸盐(12g，100％收率)。LC-MS：411.1，M+H。
将4-甲基-2S-[4-(2-吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰基氨基戊酸盐酸盐(5g，10.1mmol)加入DMF(50mL)中并将形成的溶液依次用氨基乙腈盐酸盐(1.8g，20mmol)、PyBop(5.2g，10.1mmol)和三乙胺(6mL，40mmol)处理。将混合物搅拌约12小时然后用碳酸氢钠(30mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。分出有机层，依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将残余物用丙酮和乙醚研制得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺(1.5g，30％收率)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.96(m，6H)，1.75(m，3H)，4.31(m，1H)，4.47(m，2H)，7.82-8.03(m，5H)，8.31(m，2H)，8.53(m，1H)，8.73(d，1H)，8.91(d，1H)，9.11(m，1H)，11.01(m，1H)。ES-Ms：449.3(M+H+)。
按照实施例9的方法制得如下式I化合物：
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物334)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.91(m，6H)，1.75(m，3H)，4.11(m，2H)，4.47(m，1H)，7.51(m，1H)，7.81(m，2H)，8.03(m，2H)，8.33(d，211)，8.91(m，3H)，9.11(m，1H)；ES-Ms：434.3(M+H+)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺(化合物335)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)0.91(m，6H)，1.65(m，3H)，4.01(m，2H)，4.37(m，1H)，7.82-8.03(m，7H)，8.73(m，3H)，8.91(m，1H)；ES-Ms：448.9(M+H+)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物336)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.91(m，6H)，1.55-72(m，3H)，4.17(m，2H)，4.31(m，1H)，8.03-8.63(m，7H)，8.83(m，2H)，8.91(m，1H)，8.98-9.11(m，2H)；ES-Ms：443.9(M+H+)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺(化合物337)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.91(m，6H)，1.65(m，3H)，4.01(m，2H)，4.37(m，1H)，6.91-7.11(m，2H)，7.60(m，1H)，7.11(m，1H)，7.59(d，1H)，7.72(d，1H)，8.03(m，4H)，8.32(m，1H)，8.59(m，1H)，8.73(m，1H)；ES-Ms：448.9(M+H+)；
N-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基}异烟酰胺(化合物338)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.95(m，6H)，1.65-1.78(m，3H)，4.17(m，3H)，8.01-8.15(m，5H)，8.60-8.79(m，4H)；ES-Ms：477.2(M+H+)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺(化合物339)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.95(m，6H)，1.65-1.78(m，3H)，3.11-3.67(m，16H)，3.78-3.85(m，4H)，4.17(s，2H)，4.45(m，1H)，7.01(d，2H)，8.01(d，2H)，8.40(m，1H)，8.79(m，1H)；ES-Ms：471.2(M+H+)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物340)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.95(m，6H)，1.65-1.78(m，3H)，3.67-3.87(m，8H)，4.17(s，2H)，4.38(m，1H)，6.81(d，2H)，7.21(d，2H)，7.78(d，2H)，8.20(d，2H)，8.79(m，1H)；ES-Ms：435.2(M+H+)；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物341)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.91(m，6H)，1.55-1.72(m，3H)，2.81(s，3H)，3.21-3.87(m，8H)，4.17(m，2H)，4.31(m，1H)，7.51(s，1H)，8.03(m，4H)，8.83(m，2H)，8.61(m，1H)，9.11(m，1H)；ES-Ms：480.9(M+H+)；和
N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物342)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：0.91(m，6H)，1.55-1.72(m，3H)，3.15-3.27(m，4H)，3.61-3.87(m，4H)，4.17(m，2H)，4.51(m，1H)，7.51(s，1H)，7.72(m，1H)，8.03(m，4H)，8.61(m，1H)，8.81(m，1H)；ES-Ms：441.2(M+H+)。
实施例10N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物343)
Figure A0080509101251
将参考例7制得的4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酸(330mg，1mmol)的DMF(10mL)溶液依次用三氟乙酸、参考例9制得的1-氨基-N-氰基甲基环己烷甲酰胺甲磺酸盐(300mg，1.0mmol)、三乙胺(0.5mL，3mmol)和HATU(400mg，1mmol)处理。将溶液搅拌约12小时然后用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。分出乙酸乙酯层并浓缩。通过制备型反相HPLC从残余物中纯化出产物得到N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺三氟乙酸盐(200mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：1.55-1.72(m，6H)，2.11-2.23(m，2H)，2.81(s，3H)，3.21-3.67(m，6H)，4.89-4.13(m，5H)，7.51(s，1H)，8.03(m，4H)，8.13(m，1H)。ES-Ms：466.4(M+H+)。
按照实施例10的方法制得如下式I化合物：
N-[1-(4-氰基四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)环己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物344)；1H NMR(DMSO-d6，ppm)：1.25-1.42(m，4H)，1.55-1.91(m，6H)，2.81(s，3H)，3.11-3.87(m，10 H)，4.17-4.23(m，2H)，7.51(s，1H)，7.88(m，5H)；ES-Ms：537.1(M+H+)；和
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物345)；1HNMR(DMSO-d6，ppm)：1.51-1.74(m，6H)，2.11-2.23(m，4H)，3.21-3.67(m，8H)，4.17-4.23(m，2H)，7.51(s，1H)，8.03(m，4H)，8.13(m，1H)；ES-Ms.454.0(M+H+)。
实施例11
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-
4-[2-(1-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺碘化物盐
(化合物346)
向参考例12制得的N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(80mg，0.184mmol)的乙腈(1mL)溶液中滴加碘甲烷(115μL，1.84mmol，10当量)。将反应混合物搅拌约72小时然后浓缩至干。将残余物用乙醚处理。过滤收集固体并用乙醚洗涤得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺碘化物盐(85mg，80％收率)。HNMR(DMSO-d6)：9.74(1H，s)，9.15(1H，d)，9.07(1H，d)，8.78(1H，t)，8.68(1H，d)，8.65(1H，s)，8.24(3H，m)，8.07(2H，d)，4.58(1H，m)，4.48(3H，s)，4.15(2H，d)，1.70(3H，m)，0.91(6H，m)。M：448。
按照实施例11的方法制得如下式I化合物：
4-[2-(1-氨基甲酰基甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺溴化物盐(化合物347)；HNMR(DMSO-d6)：9.78(1H，s)，9.21(1H，d)，9.06(1H，d)，8.78(1H，t)，8.68(1H，d)，8.66(1H，s)，8.33(1H，dd)，8.24(2H，d)，8.08(3H，m)，7.79(1H，s)，5.55(2H，s)，4.55(1H，m)，4.15(2H，d)，1.70(3H，m)，0.91(6H，m).M：491；LC/MS，M：491；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺碘化物盐(化合物348)；HNMR(DMSO-d6)：8.76(1H，t)，8.63(3H，m)，8.10(3H，m)，8.03(2H，d)，7.97(1H，s)，4.57(1H，m)，4.15(2H，d)，4.14(3H，s)，1.70(3H，m)，0.91(6H，m)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺碘化物盐(化合物349)；HNMR(DMSO-d6)：9.09(2H，d)，8.83(1H，s)，8.73(2H，d)，8.25(2H，d)，8.08(2H，d)，4.58(1H，m)，4.52(3H，s)，4.16(2H，s)，1.70(3H，m)，0.92(6H，m)；和
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-烯丙基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺溴化物盐(化合物350)。
实施例12
4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯
(化合物351)
Figure A0080509101271
将参考例15制得的4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酸(751mg，2mmol)和2S-氨基-N-氰基甲基-4-甲基戊酰胺的甲磺酸盐(560mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液用PyBOP(1.04mg，2mmol)和二异丙基乙基胺(715μL，4.1mmol)在室温下处理。将混合物搅拌过夜然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯然后将溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。通过硅胶柱从残余物中纯化出产物，用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯(815mg，77％收率)。HNMR(DMSO-d6)：8.71(1H，t)，8.54(1H，d)，7.91(4H，AB系统dd)，7.74(1H，d)，7.23(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，t)，4.04(2H，q)，3.90(2H，m)，3.76(1H，m)，3.04(2H，m)，1.98(2H，m)，1.65(3H，m)，1.38(2H，m)，1.18(3H，t)，0.89(6H，m)。LC/MS：M+1：527。
按照实施例12的方法制得4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯(化合物352)；HMMR(DMSO-d6)：8.71(1H，t)，8.54(1H，d)，7.91(4H，dd)，7.73(1H，d)，7.23(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，m)，3.85(2H，m)，3.75(1H，m)，3.00(2H，m)，1.95(2H，m)，1.70(3H，m)，1.40(9H，s)，1.37(2H，m)，0.88(6H，m)；LC/MS：M+1：555；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物353)；HNMR(DMSO-d6)：10.6(1H，s)，8.67(1H，t)，8.63(2H，AB系统，d)，8.38(1H，d)，7.95(2H，AB系统，d)，7.88(2H，AB系统，d)，7.82(2H，AB系统，d)，7.81(1H，s)，4.49(1H，m)，4.13(2H，d)，1.70(3H，m)，0.89(6H，m)；LC-MS：M+1：449；
4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物354)；HNMR(DMSO-d6)：8.72(1H，t)，8.57(1H，d)，7.94(4H，s)，7.48(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，d)，3.48(8H，s)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)。LC/MS：M+1：541；
4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯氧基甲基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物355)；HNMR(DMSO-d6)：8.66(1H，t)，8.40(1H，d)，7.89(2H，d)，7.08(2H，d)，6.90(1H，s)，4.99(2H，s)，4.48(1H，m)，4.11(2H，d)，3.41(8H，m)，1.65(3H，m)，0.88(6H，m)；
4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基甲基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物356)；HNMR(DMSO-d6)：8.71(1H，t)，8.17(1H，d)，7.03(1H，s)，4.26(1H，m)，4.16(2H，bs)，4.11(2H，d)，3.79(4H，bs)，3.45(4H，bs)，2.97(2H，bs)，2.43(1H，m)，1.85(3H，m)，1.46(3H，m)，1.41(9H，s)；LC/MS：M+1：562.4；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物357)；HNMR(DMSO d6)：10.7(1H，s)，8.72(1H，t)，8.39(1H，d)，7.91(2H，d)，7.71(2H，d)，7.19(1H，s)，4.50(1H，m)，4.34(2H，s)，4.12(2H，m)，3.59(8H，m)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；LC/MS：M+1：471；
4-{2-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基氨基]噻唑-4-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物358)：
4-(4-{4-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物359)；HNMR(DMSO-d6)：8.98(1H，s)，8.51(1H，d)，7.92(4H，m)，7.47(1H，s)，4.44(1H，m)，3.48(8H，s)，1.65(2H，m)，1.48(3H，m)，1.43(9H，s)，1.12(2H，m)，0.89(6H，m)；LC/MS：M+1：567.5；
4-(4-{4-[1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物360)；HNMR(DMSO-d6)：8.70(1H，d)，7.92(4H，s)，7.47(1H，s)，4.93(1H，m)，4.41(2H，m)，3.48(8H，s)，3.20和2.91(3H，s)，1.75(2H，m)，1.42(1H，m)，1.42(9H，s)，0.93(6H，bs)；LC/MS：M+1：555.5；
N-[1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物361)；HNMR(DMSO-d6)：8.71(1H，d)，7.98和7.95(4H，m)，7.60和7.58(1H，s)，4.93(1H，m)，4.42(2H，m)，4.12(2H，m)，3.53(6H，m)，2.87(3H，s)，1.74(2H，m)，1.45(1H，m)，0.93(6H，m)；LC/MS：M+1：468.4；和
4-(4-{4-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物362)；HNMR(DMSO-d6)：8.22(1H，s)，8.00(5H，m)，4.45(1H，m)，3.92(2H，s)，3.36(4H，m)，2.50(4H，m)，1.65(2H，m)，1.48(3H，m)，1.40(9H，s)，1.12(2H，m)，0.89(6H，m).
实施例13
4-{4-[4-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基氨基甲酰基)苯基]-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A0080509101301
将参考例9制得的1-氨基-N-氰基甲基环己烷甲酰胺(500mg，1.8mmol)和参考例14制得的4-[2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酸(702mg，1mmol)DMF溶液用二异丙基乙基胺(940μL，5.4mmol)和HATU (685mg，1.8mmol)处理。将混合物室温搅拌约12小时然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并将溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。通过硅胶从残余物中纯化出产物得到泡沫状的4-{4-[4-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基氨基甲酰基)苯基]-噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，35％收率)。HNMR(DMSO-d6)：8.31(1H，t)，8.09(1H，s)，8.02(4H，dd)，7.57(1H，s)，4.15(2H，d)，3.58(8H，s)，2..13(2H，m)，1.76(2H，m)，1.53(4H，m)，1.43(9H，s)，1.40(2H，m)。LC/MS：M+1：553。
按照实施例13的方法制得4-(4-{4-[1-氰基甲基氨基甲酰基)环己基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物364)；HNMR(DMSO-d6)：8.22(1H，m)，8.00(4H，m)，7.47(1H，d)，4.04(2H，m)，3.92(2H，s)，3.37(4H，m)，2.50(4H，m)，2.13 2H，m)，1.75(2H，m)，1.54(5H，m)，1.40(9H，s)，1.40(2H，m)；LC/MS：M+1：567.4
实施例14
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺甲磺酸盐
(化合物365)
将实施例2制得的4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯(290mg，0.52mmol)的干燥THF(5mL)溶液用甲磺酸(135μL，2.08mmol，4当量)在室温下处理。将混合物搅拌过夜然后用乙醚稀释。过滤收集形成的固体并用乙醚研制数次。通过反相制备型TLC从粗品固体中纯化出产物，用乙腈/水(8/2)混合物作为流动相，得到N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺甲磺酸盐(90mg，31％收率)。HNMR(DMSO-d6)：8.73(1H，t)，8.54(1H，d)，7.92(4H，s)，7.85(1H，d)，7.27(1H，s)，4.51(1H，m)，4.13(2H，t)，3.88(1H，m)，3.25(2H，m)，3.03(2H，m)，2.30(3H，s)，2.15(2H，m)，1.65(5H，m)，0.89(6H，m)。LC/MS：M+1：455。
按照实施例14的方法制得如下式I化合物：
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物366)；HNMR(DMSO-d6)：8.96(1H，bs)，8.74(1H，t)，8.58(1H，d)，7.95(4H，s)，7.56(1H，s)，4.52(1H，m)，4.13(2H，d)，3.71(4H，m)，3.28(4H，bs)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺(化合物367)；HNMR(DMSO-d6)：8.67(1H，t)，8.40(1H，d)，7.89(2H，d)，7.07(2H，d)，6.99(1H，s)，4.99(1H，s)，4.48(1H，m)，4.11(2H，d)，3.56(4H，m)，3.18(4H，m)，1.65(3H，m)，0.89(6H，m)；LC/MS：M+1：471；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-1-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基甲基)哌啶4-甲酰胺(化合物368)；HNMR(DMSO-d6)：9.10(1H，bs)，8.67(1H，t)，8.15(1H，s)，7.09(1H，s)，4.25(1H，m)，4.10(2H，d)，3.63(2H，bs)，3.35(4H，bs)，3.24(4H，m)，2.92(2H，bs)，2.36(7H，m)，1.80(3H，m)，1.44(3H，m)，0.83(6H，m)；LC/MS：M+1：462.3；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-哌嗪-1-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺(化合物369)；HNMR(DMSO-d6)：10.4(1H，s)，8.68(1H，t)，8.48(1H，bs)，8.35(1H，d)，7.88(2H，d)，7.67(2H，d)，4.48(1H，m)，4.12(2H，d)，3.58(2H，s)，3.10(4H，bs)，2.69(4H，bs)，2.34(6H，s)，1.65(3H，m)，0.88(6H，m)；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物370)；HNMR(DMSO-d6)：8.99(1H，s)，8.52(1H，d)，7.94(4H，s)，7.53(1H，s)，4.44(1H，m)，3.65(4H，m)，3.20(4H，m)，1.65(2H，m)，1.47(3H，m)，1.11(2H，m)，0.88(6H，m)；LC/MS：M+1：467.2；
N-[1S-(N-氰基甲基-N-甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物371)；HNMR(DMSO-d6)：8.69(1H，d)，7.94(4H，m)，7.53(1H，s)，4.93(1H，m)，4.41(2H，dd)，3.66(4H，m)，3.30(4H，m)，3.20和2.90(3H，s)，1.70(2H，m)，1.45(1H，m)，0.93(6H，m)；LC/MS：M+1：455.1；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物372)；HNMR(DMSO-d6)：8.90(1H，bs)，8.21(1H，m)，7.94(5H，m)，7.56(1H，d)，4.06(2H，d)，3.71(4H，m)，3.29(4H，bs)，2.13(2H，m)，1.76(2H，m)，1.54(5H，m)，1.29(1H，m)。LC/MS：M+1：453.2；和
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物373)；HNMR(DMSO-d6)：8.26(1H，s)，8.24(1H，d)，8.05(1H，s)，4.06(2H，d)，4.01(2H，s)，3.15(4H，m)，2.77(4H，m)，2.15(2H，m)，1.75(2H，m)，1.54(5H，m)，1.30(1H，m)。LC/MS：M+1：467.2。
实施例15
4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
(化合物374)
将实施例14制得的N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺(200mg，0.35mmol)在5∶1干燥THF/DMF混合物中的溶液用二异丙基乙基胺(146μL，0.84mmol)和氯甲酸乙酯(40mlL，0.42mmol)处理。将混合物室温搅拌16小时然后用乙酸乙酯稀释。将稀释液用1N盐酸酸化，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。通过制备型TLC从残余物中纯化出粗产物得到4-{4-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯。HNMR(DMSO-d6)：8.73(1H，t)，8.57(1H，d)，7.94(4H，s)，7.48(1H，s)，4.53(1H，m)，4.13(2H，d)，4.08(2H，q)，3.52(8H，m)，1.65(3H，m)，1.21(3H，t)，0.89(6H，m)。
实施例16
N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-苄基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐
将4-氨基-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(1.7g，6mmol)的二氯甲烷(120mL)和乙腈(60mL)溶液加热并用碳酸氢钠水溶液(100mL)处理。将混合物在剧烈搅拌下冷却至0℃，然后静置使其清楚地分为两层。将底层用20％光气的甲苯溶液(10mL，18mmol)处理一次。将混合物于0℃下剧烈搅拌10分钟。将混合物的十二分之一加入到1-苄基哌嗪(0.17mL，10mmol)的乙腈(5mL)溶液中，在搅拌20小时后，将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，过滤然后蒸发。通过反相HPLC在C-18柱上纯化粗产物得到白色固体状的N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-苄基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(0.14g，46％收率)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.84(d，3)，0.88(d，3)，1.47-1.75(m，3)，3.1-3.4(m，6)，4.10(t，2)，4.2-4.3(m，2)，4.35(br.s，2)，4.48(m，1)，7.48(br.s，5)，7.52(d，2)，7.82(d，2)，8.36(d，1NH)，8.68(t，1NH)，9.01(s，1NH)，10.1(br.s，1)；ESI-MS m/z 491.4(M+1)。
按照实施例16的方法制得如下式I化合物：
3-[3-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物375)；1H NMR (270 MHz，DMSO-d6，非对映体的混合物)δ0.86(d，3)，0.90(d，3)，1.47-1.77(m，3)，2.0-2.4(m，2)，2.95和2.97(s，3)，3.1-3.7(m，4)，4.12(d，2)，4.25-4.53(m，3)，4.7-4.9(m，1)，7.30-7.37(m，1)，7.45-7.53(m，6)，7.91(s，1)，8.47(d，1)，8.59(s，1)，8.72(m，1)；ESI-MS m/z 505.2(M+1)；
N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物376)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.75(m，3)，2.9-3.2(m，12)，3.6-3.8(m，8)，4.12(d，2)，4.51(m，1)，7.34(t，1)，7.54(d，1)，7.68(dd，1)，7.89(t，1)，8.47(d，1NH)，8.71(t，1NH)，8.81(s，1NH)；  ESI-MS m/z 514.2(M+1)；
N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物377)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.90(d，3)，1.48-1.76(m，3)，2.9-3.2(m，12)，3.6-3.8(m，8)，4.12(d，2)，4.48(m，1)，7.55(d，2)，7.83(d，2)，8.36(d，1NH)，8.70(t，1NH)，8.91(s，1NH)；ESI-MS m/z 514.2(M+1)；
4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺(化合物378)；1H-(270 MHz，DMSO-d6)δ0.82(d，3)，0.86(d，3)，1.45-1.73(m，5)，1.88-2.06(m，2)，3.0-3.1(m，2)，3.30-3.37(m，2)，3.7-3.9(m，1)，4.09(d，2)，4.2-4.3(m，2)，4.44(m，1)，6.60(d，1NH)，7.42(d，2)，7.46(m，5)，7.78(d，2)，8.31(d，1)，8.66(m，1)，8.73(m，1)；ESI-MS m/z 505.2(M+1)；
4-[3-(1-苄基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物379)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.75(m，3)，2.0-2.4(m，2)，2.96和2.99(s，3)，3.1-3.7(m，4)，4.13(d，2)，4.25-4.53(m，3)，4.82-4.92(m，1)，7.47-7.58(m，7)，7.82-7.86(m，2)，8.37(d，1NH)，8.66-8.71(m，2)，9.94(br.s，1)；ESI-MS m/z505.1(M+1)；
4-[3-(1-苄基吡咯烷-3R-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物380)；1H NMR (270MHz，DMSO-d6，旋转异构体的混合物)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.76(m，3)，2.0-2.4(m，2)，2.96和2.99(s，3)，3.1-3.7(m，4)，4.13(d，2)，4.35-4.53(m，3)，4.8-4.9(m，1)，7.47-7.57(m，7)，7.82-7.86(m，2)，8.37(d，1NH)，8.66-8.71(m，2)，9.9(br.s，1)；ESI-MS m/z505.1(M+1)；
N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺(化合物381)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.48-1.75(m，3)，3.55-3.58(m，4)，3.77-3.80(m，4)，4.12(d，2)，4.48(m，1)，6.68(t，1)，7.58(d，2)，7.84(d，2)，8.37(d，1NH)，8.40(d，2)，8.68(t，1NH)，8.88(s，1NH)；ESI-MSm/z 479(M+1)；
N-[4-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物382)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3)，0.91(d，3)，1.49-1.98(m，7)，3.0-3.6(m，8)，4.12(t，2)，4.22(br.s，4)，4.48(m，1)，7.55(d，2)，7.86(d，2)，8.38(d，1NH)，8.70(t，1NH)，9.04(s，1NH)；ESI-MS m/z 512.3(M+1)；
N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺(化合物384)；1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，3)，0.90(d，3)，1.47-1.77(m，3)，3.52-3.56(m，4)，3.75-3.79(m，4)，4.11-4.13(t，3)，4.50(m，1)，6.66(t，1)，7.32(t，1)，7.50(d，1)，7.69(d，1)，7.91(s，1)，8.39(d，2)，8.45(d，1NH)，8.68(t，1NH)，8.78(s，1NH)；ESI-MS m/z 479.3(M+1)；
N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物385)；1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.49-1.98(m，7)，3.0-3.6(m，8)，4.13(d，2)，4.21(br.s，4)，4.50(m，1)，7.36(t，1)，7.56(d，1)，7.69(d，1)，7.89(s，1)，8.48(d，1NH)，8.72(t，1NH)，8.95(s，1NH)，10.1(br.s，1)；  ESI-MS m/z 512.4(M+1)；
N-[3-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酰基)苯基]-4-苄基哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物386)：1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.47-1.78(m，3)，3.0-3.2(m，4)，3.36-3.40(m，2)，4.13(d，2)，4.2-4.3(m，2)，4.38(br.s，2)，4.51(m，1)，7.36(t，1)，7.51(br.s，5)，7.56(d，1)，7.69(d，1)，7.89(s，1)，8.48(d，1NH)，8.72(t，1NH)，8.93(s，1NH)，9.8(br.s，1)；ESI-MSm/z 491.4(M+1)；和
3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(化合物387)；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.87(d，3)，0.91(d，3)，1.45-1.78(m，5)，1.93-2.11(m，2)，3.02-3.15(m，2)，3.30-3.37(m，2)，3.7-3.9(m，1)，4.13(d，2)，4.29-4.38(m，2)，4.48(m，1)，6.54(d，1NH)，7.31(t，1)，7.46(d，1)，7.50(br.s，5)，7.59(d，1)，7.80(s，1)，8.47(d，1NH)，8.59(s，1NH)，8.70(t，1NH)，9.46(br.s，1)；ESI-MS m/z 505.4(M+1)。
按照与上述方法类似的方式制得如下式I化合物：
4-(2-吡啶-3-基噻唑-4-基)苄基1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基氨基甲酸酯(化合物388)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑4-基]苯甲酰胺(化合物389)；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[N-甲基-N-(4-吡啶-4-基噻唑-2-基)氨基]苯甲酰胺(化合物390)；
4-{4-[4-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基氨基甲酰基)苯氧基甲基]噻唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物391)；NMR(DMSO-d6)：δ8.14(m，1H)，δ7.87-7.78(m，3H)，δ7.1-7.0(m，2H)，δ6.87(s，1H)，δ4.95(s，1H)，δ4.00(s，br，2H)，δ3.81-3.48(m，8H)，δ1.71-1.31(m，19H)；MS.M+H+＝583.2；
4-(4-{4-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物392)：1H NMR(DMSO)：8.97(s，1H)，8.49(d，1H)，7.90(s，4H)，7.73(d，1H)，7.23(s，1H)，4.43(m，1H)，3.85(d，2H)，3.75(m，1H)，2.98(m，2H)，1.97(m，2H)，1.81(m，1H)，1.68(m，2H)，1.48(dd，2H)，1.41(br s，11H)，1.11(dd，2H)，0.89(m，6H)；  MS：(m＝z)581.4；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物393)：1H NMR (DMSO)：8.99 (s，1H)，8.50(d，1H)，7.91(s，4H)，7.87(d，1H)，7.27(s，1H)，4.43(m，1H)，3.89(m，1H)，3.32(m，2H)，3.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.16(m，2H)，1.72(m，5H)，1.48(dd，2H)，1.11(dd，2H)，0.89(m，6H)；MS：(m＝z)481.0；
4-{4-[4-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基氨基甲酰基)苯基]噻唑-2-基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物394)；NMR (DMSO-d6)：δ8.31-7.76(m，6H)，δ7.2(s，1H)，δ4.20-3.60(m，23H)，δ2.94(s，br，1H)，δ2.12-1.05(m，21H)；MS：M+H+＝567.4；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-丁基]-4-[2-(吡啶-3-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物395)：MS：449(M+1)：1H NMR(DMSO-d6)：0.9(6H，t+d)，1.23(1H，m)，1.52(1H，m)，2.00(1H，m)，4.2(2H，br d)，4.3(1H，t，7Hz)，7.64(1H，s)，7.7(1H，m)，7.95-8.1(4H，2xd，J＝7Hz)，8.4-8.6(3H，m*)，8.86(1H，t)，9.25(1H，br s)，11.06(1H，s)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酰胺(化合物396)；NMR(DMSO-d6)：δ8.23-7.76(m，6H)，δ7.24(s，1H)，δ4.0(d，2H)，δ3.82(s，br，1H)，δ3.6-2.8(m，43H)，δ2.28(s，8H)，δ2.2-1.14(m，10H)；MS：-H+＝465.0；
4-(4-{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基氨基甲酰基]苯基}-噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(化合物397)；
(S)-4-甲基-2-[4-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物398)；
(S)-4-甲基-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物399)；
(S)-4-甲基-2-[4-(3-苯基磺酰基脲基苯基)-噻唑-2-基氨基]-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物400)；
(S)-4-甲基-2-{4-[3-(3-苯基-脲基)-苯基]-噻唑-2-基氨基}-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物401)；
(S)-4-甲基-2-(4-{3-[3-(4-苯氧基-苯基)-脲基]-苯基}-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物402)：
(S)-4-甲基-2-(4-{3-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-苯基}-噻唑-2-基氨基)-戊酸氰基甲基-酰胺(化合物403)；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-苯甲酰胺(化合物404)；NMR(DMSO-d6)：δ8.78(d，2H)，δ8.55(s，1H)，δ8.22(m，1H)，δ 8.15(d，2H)，δ 8.11-8.05(m，3H)，δ7.99(d，2H)，δ4.0-4.06(m，2H)，δ3.69(s，br，3H)，δ2.11(d，2H)，δ1.75(m，2H)，δ1.52(s，br，5H)，δ1.26(s，br，1H)；MS：M+H+＝446.4；
(3-{2-[((S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-噻唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸3，4-二氯-苄酯(化合物405)；
N-[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基}苯甲酰胺(化合物406)；
N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物407)；
N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]苯甲酰胺(化合物408)；
N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-4-基]苯甲酰胺(化合物410)；和
N-[(氰基甲基-氨基甲酰基)-二甲氨基-乙基]-4-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺。
按照与本申请中所述类似的方法制得如下式I化合物，该化合物由下表I中所列的A、B和C部分组成。
                     表I
Figure A0080509101401
Figure A0080509101411
Figure A0080509101421
Figure A0080509101431
Figure A0080509101441
Figure A0080509101451
尽管A、B和C部分的各种组合均包括本发明的化合物，但某些组合是优选的，例如，下述组合是优选的。
A1-B2-C1     A6-B2-C1      A1-B2-C2     A6-B2-C5
A31-B2-C1    A9-B2-C1      A31-B2-C2    A9-B2-C5
A26-B2-C1    A10-B2-C1     A26-B2-C2    A10-B2-C5
A35-B2-C1    A13-B2-C1     A35-B2-C2    A13-B2-C5
A22-B2-C1    A15-B2-C1     A22-B2-C2    A15-B2-C5
A2-B2-C1     A18-B2-C1     A2-B2-C2     A18-B2-C5
A3-B2-C1     A19-B2-C1     A3-B2-C2     A19-B2-C5
A4-B2-C1     A20-B2-C1     A4-B2-C2     A20-B2-C5
A5-B2-C1     A21-B2-C1     A5-B2-C2     A21-B2-C5
A6-B4-C1     A1-B4-C2      A6-B4-C2     A1-B4-C5
A9-B4-C1     A31-B4-C2     A9-B4-C2     A31-B4-C5
A10-B4-C1    A26-B4-C2     A10-B4-C2    A26-B4-C5
A13-B4-C1    A35-B4-C2     A13-B4-C2    A35-B4-C5
A15-B4-C1    A22-B4-C2     A15-B4-C2    A22-B4-C5
A18-B4-C1    A2-B4-C2      A18-B4-C2    A2-B4-C5
A19-B4-C1    A3-B4-C2      A19-B4-C2    A3-B4-C5
A20-B4-C1    A4-B4-C2      A20-B4-C2    A4-B4-C5
A21-B4-C1    A5-B4-C2      A21-B4-C2    A5-B4-C5
A1-B12-C1    A6-B12-C2     A1-B12-C5    A6-B12-C5
A31-B12-C1   A9-B12-C2     A31-B12-C5   A9-B12-C5
A26-B12-C1   A10-B12-C2    A26-B12-C5   A10-B12-C5
A35-B12-C1   A13-B12-C2    A35-B12-C5   A13-B12-C5
A22-B12-C1   A15-B12-C2    A22-B12-C5   A15-B12-C5
A2-B12-C1    A18-B12-C2    A2-B12-C5    A18-B12-C5
A3-B12-C1    A19-B12-C2    A3-B12-C5    A19-B12-C5
A4-B12-C1    A20-B12-C2    A4-B12-C5    A20-B12-C5
A5-B12-C1    A21-B12-C2    A5-B12-C5    A21-B12-C5实施例17
组织蛋白酶B试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：N，N-二(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、50mM(pH6)；聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶B(0.025皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-FR-AMC(20纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶B抑制活性。
实施例18
组织蛋白酶K试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶K(0.0906皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(4纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶K抑制活性。实施例19
组织蛋白酶L试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶L(0.05皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(1纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶L抑制活性。
实施例20
组织蛋白酶S试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；和氯化钠，100mM)中稀释。将人组织蛋白酶S(0.158皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-Val-Val-Arg-AMC(9纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶S抑制活性。
实施例21
含有式I化合物的代表性的药物制剂
口服制剂
式I化合物                        10-100mg
柠檬酸一水合物                   105mg
氢氧化钠                         18mg
矫味剂
水                               适量至100mL
静脉内制剂
式I化合物                        0.1-10mg
葡萄糖一水合物                   适量至等渗
柠檬酸一水合物                   1.05mg
氢氧化钠                         0.18mg
注射用水                         适量至1.0mL
片剂
式I化合物                        1％
微晶纤维素                       73％
硬脂酸                           25％
胶态二氧化硅                     1％。
所得到的片剂可以按照本发明的方法给药用来治疗或预防组织蛋白酶介导的疾病状态，例如骨质疏松。

Claims (28)

1.式I化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐：
Figure A0080509100021
其中：
R1是式(a)或(b)表示的基团：
Figure A0080509100022
其中：
X1和X2彼此独立地是-C(O)-或-CH2S(O)2-；
R5和R6彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
R7和R8彼此独立地是氢或(C1-6)烃基或如下所定义；
R9和R10彼此独立地是(i)选择性地被如下基团取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R14是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R15是氢或(C1-6)烃基，并且其中在R14内所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自如下的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R16是氢或(C1-6)烃基，R17是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下列的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下列的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定义；其中在R9和/或R10中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义，或者
R9和R7合在一起和/或R10和R8合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C1-4)烃基或亚甲基所取代；或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起和/或R10和R6与R10和R6共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X5是键、-O-或-NR19-，其中R19是氢或(C1-6)烃基，R18是(i)选择性地被氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR20、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-NR20R21、-NR21C(O)R20、-NR21C(O)OR20、-NR21C(O)NR20R21或-NR21C(NR21)NR20R21所取代的(C1-6)烃基，其中R14和R15如上所定义，R20是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，并且R21在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、二杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的环烃基、杂环烃基、芳基、联苯基、杂芳基、二杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3SR22、-X3S(O)R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22、-X3C(O)OR22、-X3C(O)NR22R23、-X3NR22R23、-X3NR23C(O)R22、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3NR23C(O)NR22R23或-X3NR23C(NR23)NR22R23所取代，其中X3如上所定义，R22是(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3、R12和R13如上所定义；
R2是氢或(C1-6)烃基；
R3是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
R4是(i)氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烃基，其中所述烃基选择性地被氰基、卤素、卤素取代的(C1-3)烃基、硝基、-NR12R12、-NR12C(O)OR12、-NR12C(O)NR12R12、-NR12C(NR12)NR12R12、-OR12、-SR12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R12、-S(O)2NR12R12、-P(O)(OR12)OR12、-OP(O)(OR12)OR12、-NR12C(O)R13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14R15、-NR15C(O)R14、-NR15C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15、-NR15C(O)NR14R15或-NR15C(NR15)NR14R15所取代，其中R12、R13和R14如上所定义，或(ii)选自下列的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下列的基团所取代：-R16、-X3OR16、-X3SR16、-X3S(O)R16、-X3S(O)2R16、-X3C(O)R16、-X3C(O)OR16、-X3OC(O)R16、-X3NR16R17、-X3NR17C(O)R16、-X3NR17C(O)OR16、-X3C(O)NR16R17、-X3S(O)2NR16R17、-X3NR17C(O)NR16R17或-X3NR17C(NR17)NR16R17，其中X3、R16和R17如上所定义；其中，在R4中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义，或者
R4和R2合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C1-4)烃基或亚甲基所取代，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的亚环烃基或亚杂环烃基选择性地被1至3个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R12、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中的X3、R12和R13如上所定义。
2.权利要求1的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐，其中：
R1是式(a)表示的基团，其中，在式(a)中：
X1是-C(O)-；
R5是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
R7是氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
R9是(i)选择性地被卤素取代的(C1-3)烃基、-OR12或-NR12C(NR12)NR12R12所取代的(C1-6)烃基，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或(ii)(C6-12)芳基(C0-6)烃基，或者
R9和R7合在一起形成选择性地被氧代、(C1-4)烃基或亚甲基取代的三亚甲基；或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，X5是键、-O-或-S(O)2-，R18是(i)选择性地被-C(O)NR20R21或-NR21C(O)R20取代的(C1-6)烃基，其中R20是(C6-12)芳基(C0-6)烃基，R21在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中所述的杂环烃基、芳基、杂芳基或杂多环芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R22是杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R3是氢、(C1-6)烃基或如与R4一起所定义；
R4是(i)氢、氰基、-C(O)OR12或(C1-6)烃基，其中所述烃基选择性地被-C(O)OR12、-OC(O)R12所取代，其中R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或(ii)(C6-10)芳基(C0-3)烃基，或者
R4和R2合在一起形成三亚甲基，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基选择性地被(C1-6)烃基所取代。
3.权利要求2的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐，其中：
R1是式(a)表示的基团，其中，在式(a)中：
X1是-C(O)-；
R5是氢或如与R9一起所定义；
R7是氢；
R9是(i)(C1-6)烃基，或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中所述的芳基或杂芳基环可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R22是杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R3是氢或如与R4一起所定义；
R4是(i)氢，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基选择性地被(C1-6)烃基所取代。
4.权利要求3的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐，其中：
R1是式(a)表示的基团，其中，在式(a)中：
X1是-C(O)-；
R5是氢或如与R9一起所定义；
R7是氢；
R9是(i)(C1-6)烃基，或者
R9和R5与R9和R5共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R11是-X4X5R18，其中X4是-C(O)-，R18是苯基，其中所述苯基环可以被-R22、-X3OR22、-X3NR22R23、-X3NR17C(O)R16、-X3NR23C(O)OR22、-X3NR23S(O)2R22、-X3S(O)2R22、-X3C(O)R22或-X3NR23C(O)NR22R23所取代，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R22是杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基，R23在每次出现时彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；其中在R11中所存在的任何脂环族或芳香族环系可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X3NR12R12、-X3NR12C(O)OR12、-X3NR12C(O)NR12R12、-X3NR12C(NR12)NR12R12、-X3OR12、-X3SR12、-X3C(O)OR12、-X3C(O)NR12R12、-X3S(O)2NR12R12、-X3P(O)(OR3)OR12、-X3OP(O)(OR3)OR12、-X3NR12C(O)R13、-X3S(O)R13、-X3S(O)2R13和-X3C(O)R13，其中X3是键或(C1-6)亚烃基，R12在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R13是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R3是氢或如与R4一起所定义；
R4是(i)氢，或者
R4和R3与R4和R3共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中所述的(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基选择性地被(C1-6)烃基所取代。
5.权利要求4的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐，所述化合物选自：
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲基]-苯甲酰胺；和
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-(3-吡啶-2-基-脲基)-苯甲酰胺；
N-[1S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-吡啶-4-基甲基-脲基)-苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(3-哌啶-4-基-脲基)-苯甲酰胺；
N-[1S-(二氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基-哌啶-1-甲酸{4-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基-4-(2-胍基噻唑-4-基)]苯甲酰胺；
{4-[1S-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-苯基}-氨基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯；和
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-{3-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-苯甲酰胺。
6.式II化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐：
Figure A0080509100101
其中：
X1选自-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-和-P(O)2；
R1和R2彼此独立地是氢或(C1-6)烃基；
R3和R4彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或者R3和R4与R3和R4共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基；
R5和R6彼此独立地是氢或(C1-6)烃基，或者R5和R6与R5和R6共同连接的碳原子合在一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基；
R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-、-S(O)-、-C(S)-、-S(O)2-或-P(O)2-，X3是键、-O-或-NR10-，其中R10是氢或(C1-6)烃基，R9是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R9中的所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是键或(C1-6)亚烃基，R11在每次出现时是氢或(C1-6)烃基，R12是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R12中的所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定义，R13是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R7中所存在的任何脂环族或芳香族环可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
7.权利要求6的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐，其中：
X1选自-C(O)-；
R1和R2均是氢；
R3是异丁基并且R4是氢，或者R3和R4与R3和R4共同连接的碳原子合在一起形成亚环丙基或亚环己基；
R5和R6均是氢，或者R5和R6与R5和R6共同连接的碳原子合在一起形成亚环己基或(C6)亚杂环烃基；
R7是-X2X3R9，其中X2是-C(O)-，X3是键并且R9是苯基，其中在R9中的所述苯基被-R12、-X4NR11R12、-X4NR11C(O)R12、-X4NR11C(O)OR12、-X4NR11C(O)NR11R12、-X4NR11C(NR11)NR11R12、-X4OR12、-X4SR12、-X4S(O)R12、-X4S(O)2R12、-X4C(O)R12、-X4C(O)OR12、-X4OC(O)R12、-X4C(O)NR11R12、-X4OC(O)NR11R12、-X4S(O)2NR11R12、-X4P(O)(OR11)OR12或-X4OP(O)(OR11)OR12取代，其中X4是键或(C1-6)亚烃基，R11在每次出现时是氢或(C1-6)烃基，R12是杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R12中的所述杂环烃基、苯基或杂芳基被-R13、-X4NR11R13、-X4NR11C(O)R13、-X4NR11C(O)OR13、-X4NR11C(O)NR11R13、-X4NR11C(NR11)NR11R13、-X4OR13、-X4SR13、-X4S(O)R13、-X4S(O)2R13、-X4C(O)R13、-X4C(O)OR13、-X4OC(O)R13、-X4C(O)NR11R13、-X4OC(O)NR11R13、-X4S(O)2NR11R13、-X4P(O)(OR11)OR13或-X4OP(O)(OR11)OR13取代，其中X4和R11如上所定义，R13是(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中在R7中所存在的任何脂环族或芳香族环可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR5)OR14、-X5OP(O)(OR5)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中的X5是键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地是氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15是(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
8.权利要求7的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐，所述化合物选自：
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基苯甲酰胺；
4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吡啶-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
4-[3-(1-苄基吡咯烷-3S-基)-3-甲基脲基]-N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-甲基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[(S)-1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-丁-3-烯基]-4-[2-(吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(1-烯丙基吡啶-4-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(2-哌啶-4-基氨基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-哌嗪-1-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)环己基]-4-[2-(哌啶-4-基氨基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1R-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-[1-(4-氰基四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)环己基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基甲基氨基甲酰基环己基)-4-(2-哌嗪-1-基甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-{4-[1S-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]苯基}噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N-[(S)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-(2-哌嗪-1-基甲基-噻唑-4-基)苯甲酰胺；和
N-(1S-氰基甲基氨基甲酰基-3-甲基丁基)-4-(4-吗啉-4-基甲基噻唑-2-基氨基)苯甲酰胺。
9.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物以及可药用赋形剂。
10.权利要求9的组合物，该组合物还含有一种或多种选自下述的活性成分：(i)治疗有效量的双膦酸或其酸酯或其可药用盐和(ii)治疗有效量的雌激素受体激动剂或其可药用盐。
11.权利要求10的组合物，其中的双磷酸选自：1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸、6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸、4-氯苯硫基亚甲基双膦酸和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸或其酸酯或其可药用盐。
12.权利要求11的组合物，其中的双膦酸是1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸或其可药用盐。
13.权利要求12的组合物，其含有1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸一钠三水合物。
14.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求6所述的化合物以及可药用赋形剂。
15.权利要求14的组合物，该组合物还含有一种或多种选自下述的活性成分：(i)治疗有效量的双膦酸或其酸酯或其可药用盐和(ii)治疗有效量的雌激素受体激动剂或其可药用盐。
16.权利要求15的组合物，其中的双磷酸选自：1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸、6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸、4-氯苯硫基亚甲基双膦酸和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸或其酸酯或其可药用盐。
17.权利要求16的组合物，其中的双膦酸是1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸或其可药用盐。
18.权利要求17的组合物，其含有1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸一钠三水合物。
19.在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的方法，该方法包括，向动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体、异构体的混合物或其可药用盐。
20.权利要求19的方法，其中所述的疾病是骨质疏松。
21.权利要求20的方法，其中所述的动物是人。
22.权利要求21的方法，其中所述的人是绝经后的妇女。
23.权利要求22的方法，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶K。
24.在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的方法，该方法包括，向动物施用治疗有效量的权利要求6的化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体、异构体的混合物或其可药用盐。
25.权利要求24的方法，其中所述的疾病是骨质疏松。
26.权利要求25的方法，其中所述的动物是人。
27.权利要求26的方法，其中所述的人是绝经后的妇女。
28.权利要求27的方法，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶K。
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