[go: up one dir, main page]

CN1455767A - 取代的苯基环己烷甲酰胺及其应用 - Google Patents

取代的苯基环己烷甲酰胺及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1455767A
CN1455767A CN01815470A CN01815470A CN1455767A CN 1455767 A CN1455767 A CN 1455767A CN 01815470 A CN01815470 A CN 01815470A CN 01815470 A CN01815470 A CN 01815470A CN 1455767 A CN1455767 A CN 1455767A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01815470A
Other languages
English (en)
Inventor
E·比肖夫
T·克拉恩
S·－N·米勒
H·保罗森
J·舒马赫尔
H·施坦哈根
W·蒂勒曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1455767A publication Critical patent/CN1455767A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)取代的苯基环己烷甲酰胺，它们的制备方法及其在药物中的应用，特别是用于预防和/或治疗心血管疾病的药物。

Description

取代的苯基环己烷甲酰胺及其应用
本发明涉及取代的苯基环己烷甲酰胺，它们的制备方法及其在制备药物中的应用，特别是用于预防和/或治疗心血管疾病，例如用于局部缺血疾病的急性和慢性治疗药物。
腺苷是具有保护细胞活性的体内效应物，特别是对于例如局部缺血情况下氧气供给受限制导致的下壁细胞损伤的保护。腺苷是高效的血管舒张药。它可以提高局部缺血的“预先准备”(R.Strasser，A.Vogt，W.Scharper，Z.Kardiologie 85，1996，79-89)并可促进并行管的生成。它是在缺氧条件下，例如在心脏或外周栓塞疾病情况下释放(W.Makarewicz，“Purine and Pyrimidine Metabolismin Man”，Plenum Press New York，11，1998，351-357)。因此，腺苷具有保护抗局部缺血引起的疾病的效果，例如通过血管舒张来增加冠状或外周循环，通过抑制血小板聚集和刺激血管生成的方式。与系统给药的腺苷相比，腺苷吸收抑制剂具有对局部缺血选择性的有利条件。而且，系统给药的腺苷的半衰期非常短。系统给药的腺苷可引起不希望的血压的强烈的系统性降低，由此进一步降低了循环进入局部缺血区域的药物(“steal phenomenon”，L.C.Becker，Circulation 57，1978，1103-1110)。腺苷吸收抑制剂增强了由于局部缺血而在局部生成的腺苷的效果，于是仅用于扩张局部缺血区域的血管。因此，口服或静脉给药腺苷吸收抑制剂可用于预防和/或治疗局部缺血疾病。
而且，腺苷吸收抑制剂还具有潜在的保护神经系统，抗惊厥，止痛和促进睡眠等各种指征，因为它们是通过抑制腺苷的细胞再吸收来提高腺苷的固有效果(K.A.Rudolphi et al.，Cerebrovascular andBrain Metabolism Reviews 4，1992，364-369；T.F.Murray etal.，Drug Dev.Res.28，1993，410-415；T.Porkka-Heiskanen etal.，Science 276，1997，1265-1268；‘Adenosine in the NervousSystem’，Ed.：Trevor Stone，Academic Press Ltd.1991，217-227；M.P.DeNinno，Annual Reports in Medicinal Chemistry33，1998，111-120)。
本发明目的是提供用于预防和/或治疗心血管疾病的新物质，这些物质具有改进的给药特性。
本发明涉及下式化合物和它们的盐，水合物，盐和溶剂合物的水合物
Figure A0181547000201
其中
D代表基团
Figure A0181547000202
或
Figure A0181547000203
其中
R2代表氢，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，
A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，其中烷基和环烷基本身可各自独立地被羟基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10元的杂芳基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中芳基，杂芳基和杂环基本身可各自独立地被下列基团至多三取代：卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，
R6代表氢，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，
R1代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-环烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基，其中芳基和杂芳基本身可各自独立地被卤素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基团，
其中
R7和R8各自独立的代表氢，(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可另含有至多两个选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选地被羟基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
以及
R9代表(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫或氧原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多三取代：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
和
R4代表结式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立的代表氢或(C1-C6)-烷基。
本发明化合物的盐是本发明物质与无机酸，羧酸或磺酸形成的生理上可接受的盐。特别优选，例如与下列酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
盐还可以是本发明化合物的生理上可接受的金属盐或铵盐。特别优选的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)，以及铵盐，该铵盐是从氨或有机胺，例如乙胺，二-或三乙胺，二或三乙醇胺，二环己胺，二甲基氨基乙醇，精氨酸，赖氨酸，乙二胺或2-苯基乙胺衍生而来。
根据取代方式，本发明化合物可以存在立体异构体，包括呈像和镜像关系的(对映异构体)或不呈像和镜像关系的(非对映异构体)。本发明既涉及对映异构体也涉及非对映异构体以及它们各自的混合物。外消旋体形式，如非对映异构体可通过已知方法分离成单一的立体异构体组分。
另外，本发明还包括本发明化合物的前体药物。根据本发明，前体药物是本身具有生物活性或没有生物活性的上式(I)化合物的那些形式，但可在生理条件下转化为相应的生物活性形式(例如代谢或溶剂化)。
根据本发明， “水合物”或 “溶剂合物”是上式(I)化合物通过与水水合或与溶剂分子配位作用形成分子化合物或络合物的固态或液态的那些形式。水合物的实例是倍半水合物，一水合物，二水合物和三水合物。同样适合的还包括本发明化合物的盐的水合物或溶剂合物。
卤素代表氟，氯，溴和碘。优选氯或氟。
(C 1 -C 8 )-烷基代表具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基和正辛基。相应的具有更少的碳原子的烷基，例如(C1-C6)-烷基，(C1-C4)-烷基和(C1-C3)-烷基类似地也由这些定义得出来。通常，优选(C1-C3)-烷基。
另一些更复杂的取代基如，例如二 烷基氨基，一-或二- 烷基氨基中的相应部分的定义也由这些定义得出来。
一-或二-(C 1 -C 4 )-烷基氨基代表带有一个或带有两个相同或不同的各自具有1-4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可提及的实例包括：甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，叔丁基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C 3 -C 8 )-环烷基代表具有3-8个碳原子的环状烷基。可提及的实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。相应的具有更少的碳原子的环烷基，例如(C3-C7)-环烷基或(C3-C6)-环烷基类似地也由这些定义得出来。优选环丙基，环戊基和环己基。
(C 1 -C 6 )-烷氢基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例包括：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。相应的具有更少的碳原子的烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基或(C1-C3)-烷氧基类似地也由这些定义得出来。通常，优选(C1-C3)-烷氧基。
另一些更复杂的取代基如，例如 烷氧基羰基，其代表与羰基连接的烷氧基中的相应部分的意义也由这些定义得出来。
(C 6 -C 10 )-芳基代表具有6-10个碳原子的芳基。可提及的实例包括：苯基和萘基。
具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基代表一-或二环杂芳基，它们是通过杂芳基的环碳原子，如适合也可通过杂芳基的环氮原子连接。可提及的实例包括：吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或苯并咪唑基。相应的具有更少杂原子的的杂环，如，例如那些具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的杂环也类似地由这些定义得出来。通常，优选具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环，如，例如吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，咪唑基和噻吩基。
具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基代表饱和或部分未饱和的杂环，它们是通过环碳原于或环氮原于连接。可提及的实例包括：四氢呋喃基，吡咯烷基，吡咯啉基，二氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基。优选饱和杂环，特别是哌啶基，哌嗪基，吗啉基和吡咯烷基。
本发明式(I)化合物可存在至少八种不同构型，优选下列四种不同构型(Ia)至(Id)：
Figure A0181547000241
特别优选构型(Id)。
而且，还优选下述的本发明式(I)化合物和它们的盐，水合物，盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
Figure A0181547000242
其中
R2代表氢，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，
A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，其中烷基和环烷基本身可各自独立地被羟基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10元的杂芳基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中芳基，杂芳基和杂环基本身可各自独立地被下列基团至多三取代：卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或--或二-(C1-C6)-烷基氨基，
R6代表氢，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，
R1代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-环烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基，其中芳基和杂芳基本身可各自独立地被卤素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基团，
其中
R7和R8各自独立的代表氢，(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选被羟基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
和
R9代表(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧(Oxo)至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多三取代：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
和
R4代表式为-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立的代表氢或(C1-C6)-烷基。
特别优选下述的本发明式(I)化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
Figure A0181547000261
其中
R2代表氢，氯或氟，
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基至多二取代，代表(C3-C7)-环烷基，苯基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基本身可各自独立地被下列基团至多二取代：卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
R1代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-环烷基，苯基，具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基本身可各自独立地被卤素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基团，
其中
R7和R8各自独立地代表氢，苯基，金刚烷基，(C1-C6)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多二取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C4)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2个选自N和/或O的杂原子的5-至6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该环烷基可被羟基至多二取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选地被羟基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
和
R9代表苯基，金刚烷基，(C1-C6)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多二取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2个选自N和/或O的杂原子的5-至6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该环烷基可被羟基至多二取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多二取代：卤素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羟基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立地代表氢或(C1-C6)-烷基。
更特别优选下述的本发明式(I)化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
其中
R2代表氢，
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基至多二取代，代表(C3-C7)-环烷基，苯基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基本身可各自独立地被下列基团至多二取代：氟，氯，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或二-(C1-C3)-烷基氨基，
R1代表(C1-C4)-烷基或式-NR7R8的基团，
其中
R7和R8各自独立地代表氢，苯基，金刚烷基，(C1-C4)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多二取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C3)-烷基氨基，具有至多2个选自N和/或O的杂原子的5-至6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该环烷基可被羟基至多二取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选地被羟基，氧(Oxo)或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多二取代：卤素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羟基，和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立地代表氢，甲基或乙基。
最特别优选下述的式(I)化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
Figure A0181547000291
其中
R2代表氢，
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中
R5代表(C3-C7)-环烷基，苯基，其本身可被氟取代，或代表吡啶基，
R1代表甲基或式-NR7R8的基团，
其中
R7和R8各自独立地代表(C1-C4)-烷基，其可被羟基一或二取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成5-至6-元饱和杂环，该杂环可含有其他杂原子O或N，其中N被氢或(C1-C3)-烷基取代，上述(C1-C3)-烷基本身可被羟基取代，
R3代表苯基，该苯基任选在对位被氟取代，或代表吡啶基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11代表氢。
还最优选下列化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物：
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[([乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
Figure A0181547000301
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二甲基氨基)羰基]-(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-[4-({环丙基[(二甲基氨基)-羰基]氨基}甲基)苯基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二乙基氨基)羰基](2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
Figure A0181547000311
N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]-苄基}-N-苯基-4-吗啉甲酰胺
Figure A0181547000312
(S)-N-{{(1R，2R)-2-(4-{[{[2-羟乙基氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]环己烷甲酰胺
Figure A0181547000321
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基4-(2-羟乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]-苄基-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯
Figure A0181547000331
而且，我们已发现本发明式(I)化合物的制备方法，其中
[A]首先将式(II)化合物
Figure A0181547000332
其中
D如上定义，
T代表(C1-C4)-烷基，优选甲基或叔丁基，
和
V代表适合的离去基团，如，例如卤素，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，优选溴，
与式(III)化合物反应
                  B-H    (III)，
其中
B代表
Figure A0181547000333
或
任选地，如果R1代表OR9，
代表
Figure A0181547000341
和
R1和A如上定义，其中可能存在的氨基和羟基官能团任选地被常用的氨基或羟基保护基保护，
转化为式(IV)化合物
Figure A0181547000342
其中B，D和T如上定义，下一步将获得的反应产物用酸或碱转化为相应的式(V)的羧酸
Figure A0181547000343
其中
R1，A和D如上定义，
如适合，将其活化，特别是通过转化为相应的羧酸衍生物，如酰卤，酸酐或羧酸酯而活化，
最后根据已知方法在惰性溶剂中与式(VI)化合物或其盐反应其中
R3和R4如上定义，
或
[B]如果A代表氧原子或NR5，
如适合存在碱的条件下将式(VII)化合物
Figure A0181547000351
其中
D，R3和R4如上定义
和
A代表氧原子或式N-R5基团，
其中R5如上定义，
或者与式(VIII)化合物反应
Figure A0181547000352
其中
R1如上定义以及W代表适合的离去基团，如，例如相应的对称的酸酐或卤素，优选氯，
或者
与光气等价物反应，如，例如碳酸二琥珀酰亚胺(Disuccinimidylcarbonat)，然后与式(IX)化合物反应
                   R7R8NH    (IX)其中
R7和R8如上定义，
或者
与式(X)的异氰酸酯反应
                     R7NCO    (X)其中
R7如上定义。
如适合，随后例如通过与酸反应，将根据[A]或[B]变化方法获得的式(I)化合物转化为相应的盐。
相应的非对映异构体和对映异构体形式的化合物相应地或者使用纯的对映异构或非对映异构起始物制备或者随后通过常规方法(例如外消旋体拆分，手性柱色谱等)分离获得的外消旋体。
本发明方法可通过下列反应式以示例方式进行解释：
Figure A0181547000361
Figure A0181547000371
如果R1代表OR9，也可以采用下列合成过程：
Figure A0181547000381
Figure A0181547000391
本发明方法通常在大气压下进行。然而，本发明方法也可以在加压或减压条件下(例如0.5-5bar)进行。
本发明范围中，常用的氨基保护基是在肽化学领域使用的氨基保护基。
这些保护基优选包括：苄氧基羰基，3，4-二甲氧基苄氧基羰基，3，5-二甲氧基苄氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，烯丙氧基羰基，乙烯氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基，3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基，环己氧基羰基，1，1-二甲基乙氧基羰基，金刚烷基羰基，邻苯二甲酰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，_氧基羰基，苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰基，芴基-9-甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，2，2，2-三氟乙酰基，2，2，2-三氯乙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，邻苯二甲酰亚氨基，异戊酰基或苄氧基亚甲基，4-硝基苄基，2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。伯胺的优选保护基是苯邻二甲酰亚胺。仲胺的优选保护基是苄氧基羰基和叔丁氧基羰基。
通过本身已知方法，例如在氢化，酸性或碱性条件下，优选用酸，如，例如盐酸或三氟乙酸，在惰性溶剂，如醚，二噁烷和二氯甲烷中除去氨基的保护基。
上述定义中，常用的羟基保护基通常是选自下列基团的保护基：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，Dimethylthexylsilyl，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，苄基，三苯基甲基(三苯甲基)，一甲氧基三苯甲基(MMTr)，二甲氧基三苯甲基(DMTr)，苄氧基羰基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，2-硝基苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，4-甲氧基苄基，4-甲氧基苄氧基羰基，甲酰基，乙酰基，三氯乙酰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，甲氧基乙氧基甲基，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基，2-(甲硫基甲氧基)乙氧基羰基，四氢吡喃基，苯甲酰基，N-琥珀酰亚胺，4-甲基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，4-氟苯甲酰基，4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
通过本身已知方法例如使用酸，碱或通过加入氟化四丁基铵除去羟基保护基。
适合于所述方法的溶剂是在反应条件下不会变化的常规有机溶剂。这些溶剂包括醚，如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，或烃，如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏分，或卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，丙酮或硝基甲烷。还可以使用上述溶剂的混合物。
适用于本发明方法的碱通常是无机或有机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物，如，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如，例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，碱土金属碳酸盐，如碳酸钙，或碱金属或碱土金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺，如三乙胺，或杂环化合物，如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，吡啶，二氨基吡啶，N-甲基哌啶或N-甲基-吗啉。还可以使用碱金属如钠或它们的氢化物，如氢化钠作为碱。
方法步骤[A](II)+(III)→(IV)中优选溶剂是乙醚，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。特别优选二甲基甲酰胺。
方法步骤[A](II)+(III)→(IV)中优选碱是氢化钠和氢氧化钠。
通常，碱的用量为以1mol式(II)化合物计，使用0.05mol-10mol，优选1mol-2mol碱。
本发明方法步骤[A](II)+(III)→(IV)，通常是在-20℃至+100℃，特别是-20℃至+80℃，优选0℃至+80℃的温度下进行。
方法步骤[A](IV)→(V)中的羧酸酯的水解是根据常规方法进行的，其中在惰性溶剂中用碱处理酯，并用酸处理将最初形成的盐转化为游离羧酸。当为叔丁基酯的情况下，优选使用酸进行水解。
适用于羧酸酯水解的溶剂包括水或常用于酯解的那些有机溶剂。这些有机溶剂优选包括醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇，或醚，如四氢呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或二甲基亚砜。还可以使用上述溶剂的混合物。优选使用水/四氢呋喃和，与三氟乙酸反应的情况下，使用二氯甲烷，以及与氯化氢反应的情况下，使用四氢呋喃，乙醚，二噁烷或水。
适合的碱是常用于水解的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如，例如，氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化锂。
通常，适合的酸包括三氟乙酸，硫酸，氯化氢，溴化氢和乙酸，或它们的混合物，如适合加入水。在叔丁酯的情况下优选使用氯化氢或三氟乙酸和在甲酯的情况下使用盐酸。
进行水解时，通常，按1mol酯计，使用1-100mol，优选1.5-40mol的碱或酸。
通常，水解是在0℃至+100℃的温度下进行。
在方法步骤[A](V)+(VI)→(I)中的酰胺生成优选在溶剂二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。
用于酰胺生成的优选的辅助剂是常用的缩合剂，如碳二亚胺，例如N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二异丙基-，N，N’-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或高氯酸2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓盐，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯或苯并三唑氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛鎓(methyluronium)六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐(HATU)，如适合可与其它辅助剂，如1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺混合，以及使用的碱是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶或二异丙基乙胺。特别优选EDC，N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑的组合。
酰胺生成通常是在0℃至+100℃下进行。
在方法步骤[B](VII)→(I)中适用于酰化的溶剂是在反应条件下为惰性的常规溶剂；此处优选使用二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
如适合，用于酰化的适合的碱是常用的无机或有机碱，优选三乙胺。
通常酰化是在0℃至+100℃下进行。
式(II)，(III)，(VI)，(VIII)，(IX)和(X)化合物都是已知的或可通过常规方法制备(参见EP-A-0 725 061，EP-A-0 725 064，EP-A-0 581003，EP-A-0 611 767，WO-A-00/73274)。
式(VII)化合物可通过下述方法制备即
如适合，存在碱的条件下用式(XI)化合物
                  Y-A-H    (XI)其中
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中R5如上定义，
和
Y代表适合的氨基或羟基保护基，
将式(II)化合物转化为式(XII)化合物
Figure A0181547000431
其中
A，D，T和Y如上定义，
下一步，类似于[A]中所述的反应步骤，首先通过水解将其转化为式(XIII)化合物，其中
A，D和Y如上定义，
然后与式(VI)化合物反应获得式(XIV)化合物
Figure A0181547000433
其中
A，D，Y，R3和R4如上定义，
最后通过常规方法除去保护基Y。
式(VII)化合物的制备方法可通过下列反应式以示例的方式解释：
Figure A0181547000441
(II)+(XI)→(XII)的转化过程是在反应条件下为惰性的常规溶剂中进行。优选使用乙腈。
如适合，用于该反应中的适合的碱是常用的无机或有机碱。
通常反应是在0℃至+100℃下进行。
令人惊奇的，本发明式(I)化合物具有不可预料的有用的药理活性谱，并具有改进的给药特性。
本发明化合物用作腺苷吸收抑制剂。它们可用于制备预防和/或治疗由局部缺血引起的外周和心血管疾病的药物，特别是用于心血管系统例如冠心病，稳定和不稳定型心绞痛、外周和动脉闭塞、血栓形成的血管闭塞、心肌梗塞和再充血(reperfusion)疾病引起的局部缺血症状的急性和慢性治疗药物。
而且，由于它们潜在地可增进血管生成，因此它们特别适用于所有闭塞疾病的长期治疗。
此外，本发明化合物，单独或与其它药物结合，可通过口服或静脉给药用于预防和/或治疗大脑缺血，中风，再充血损伤，脑创伤，水肿，痉挛，癫痫，呼吸停止，心动停止，雷因氏综合征，脑血栓形成，栓塞，肿瘤，出血，脑脊髓炎，积水性脑炎，脊柱损伤，手术后的脑损伤，青光眼、局部缺血、缺氧、水肿或创伤后的视网膜或视神经损伤，以及还可用于治疗精神分裂症，睡眠障碍和急性和/或慢性疼痛，以及神经变性紊乱，特别是用于治疗癌症引起的疼痛和慢性神经病，如，例如糖尿病性神经病，带状疱疹后神经病，周围神经损伤，中枢性痛(例如大脑缺血导致的)和三叉神经痛引起的疼痛以及其它慢性疼痛，如，例如腰痛，腰部疼痛或风湿痛。
类似本发明化合物的腺苷吸收抑制剂还可以用于治疗高血压和心脏机能不全，心肌炎，肾炎，胰腺炎，糖尿病肾病，水肿以及用于增强癌症化疗和抗病毒(例如HIV)化疗中核碱基对，核苷或核苷酸抗代谢物的效果。
特别是当口服给药时，本发明化合物具有提高的水中溶解度和改进的生物药效率。如适合，这些有利特性还可通过加入制剂辅助剂和/或调节至适合的pH而获得进一步地改进。正如我们已知的很好的水中溶解度和高的生物药效率是药物活性化合物和制剂领域的有利特性；因此，例如，本发明化合物特别适于通过口服和静脉方式给药。
A 生理活性评估
1.溶解度的测定
使用沉淀法进行溶解度的测定：
将10mg测试物质全部溶解在50μl DMSO(储备溶液)中。向2000μl生理盐水中加入20μl上述溶液。又在25℃下将该溶液在Thermomixer Comfort(Eppendorf公司)中以1400rpm转速摇动24小时用以平衡。
采用Heraeus公司的Biofuge 15以14,000rpm转速离心5分钟以除去测试物质的沉淀部分。使用Beckmann公司的Microfuge以45,000rpm＝125,000g将1300μl上清液再次离心。
然后将10μl上述离心上清液用1000μl DMSO稀释，并通过HPLC测定该溶液(Hewlett Packard 1090，方法：15分钟，100％PBS缓冲液pH＝4至10％缓冲液/90％乙腈梯度，柱：RP18)。
采用校正曲线，将HPLC测量的峰面积转换成为物质浓度。对于绘制校正曲线，将20μl储备溶液用DMSO连续稀释以形成2.5mg/l至2000mg/l的5个浓度。同样通过HPLC测定这些溶液(参考上述方法)，然后将峰面积绘制成浓度函数。
2.本发明化合物在兔红细胞内对腺苷吸收的抑制
影响腺苷吸收体系物质的实际能力的研究是通过测定影响功能性腺苷吸收物质的抑制效果来进行的。
为进行功能性腺苷吸收试验，使用由兔血制备的红细胞。使用柠檬酸盐(Sarstedt公司的3ml Monovette 9NC)作为抗凝血剂静脉取血。将血以3000g离心力离心5分钟，然后将红细胞悬浮于10mM的3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)/0.9％NaCL溶液pH7.4中。将悬浮液稀释至初始血体积的百分之一。每种情况下，将990μl悬浮液与10μl适合浓度的需测试物质混合，然后将混合物在30℃孵育5分钟。然后加入5μl 4mM腺苷溶液，再将混合物在30℃孵育15分钟。然后将样品以3000g离心力离心5分钟，各自将700μl上清液与28μl 70％浓度的HClO4混合，使其保持在冰浴中30分钟然后以16,000g的离心力离心3分钟，将350μl样品用30μl 5N NaOH中和。将50μl样品加入柱(Waters Symmetry C185μm 3.9×150mm)中。使用Spherisorb ODS II5μm 4.6×10mm柱作为前置柱。使用的流动相是50mM KH2PO4/5mM三丁胺pH7梯度(流动相A)以及流动相A/甲醇1/1的混合物(流动相B)。梯度为10-40％B，流速为0.5ml/min。根据其在260nm的吸收来确定存在的腺苷的数量，形成的次黄嘌呤和次黄嘌呤核苷的测定也是如此。IC50是指活性化合物的浓度即在此浓度下加入腺苷后15分钟，仍然保持有初始腺苷浓度的50％。
采用该试验，确定的IC50值如下：实施例1-1为30nM，实施例1-3为20nM，实施例1-14为30nM，实施例1-33为40nM，实施例2-1为20nM以及实施例2-18为20nM。
3.用于测试腺苷吸收抑制剂的体内试验模型
首先使用硫喷妥钠500mg和氯化双烯丙毒马钱碱55mg的混合物麻醉成年FBI(Foxhound-Beagle-Irish-Setter)狗(20-30kg)。麻醉是通过灌输芬太尼0.072mg/kg，氯化双烯丙毒马钱碱0.02mg/kg和二氢苯并吡啶0.25mg/kg x min的混合物来维持的。给动物插管并采用Engstrom通气泵以每分钟16次呼吸和18-24ml/kg体积给动物通气O2/N2O 1/5的混合物。保持体温在38℃±0.1℃。通过在股动脉内的导管测量动脉血压。在第五肋间隙的左侧进行胸廓切开术。将肺向后推并固定然后在心包膜上切口。将第一对角分支远侧LAD的近侧区暴露出来并将校准的电磁流量传感器(Gould Statham，型号SP7515)放置在血管周围然后连上血流量计(Statham，型号SP-2202)。在流量传感器远端连接机械咬合架以使流量传感器和咬合架之间没有分支。
使用在股静脉中的导管，采集血样并给药。使用固定于皮下的针记录外周ECG。将微尖压力计(Millar model PC-350)穿过左心房以测量左心室内的压力。心率的测量通过ECG的R波触发。在整个试验过程中，使用多事件记录仪(multi-event recorder)记录各种血液动力学参数和冠状血流量。
四分钟闭塞引起反应性充血。测量在对照条件下的冠状血流量和反应性充血过程中的最大血流量之间的不同。在下降过程中获得上述最大血流量的一半所需的时间是评估反应性充血的适宜参数。
1个小时的稳定期后，试验以四分钟的闭塞开始。30分钟后，给药(i.v.)，2分钟后再次闭塞。比较给以药物和安慰剂后的反应性充血情况。
4.测量口服给药小鼠后腺苷吸收抑制剂的血浆浓度
试验原理：口服给药后，从小鼠体内抽取血样并根据对兔红细胞中腺苷吸收的功能性抑制来测定血中的活性化合物浓度。
使用胃管给药，剂量为10mg/kg以及给药体积为10ml/kg。使用的溶剂是聚乙二醇400/乙醇9∶1。1小时后，将动物麻醉，通过心脏穿刺取血约0.5-0.7ml。将血沉淀在5倍于其体积的乙腈中，保持在冰浴中30分钟，然后在Eppendorf离心管中以16,000g的离心力离心5分钟。室温下，在Speedvac中将上清液蒸干。首先将干燥后的样品用20μlDMSO湿润，然后与1ml 10mM的3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)/0.9％氯化钠水溶液pH7.4混合并置于超声波浴中15分钟。然后将它们以16,000g的离心力离心5分钟。
每种情况下，将500μl提取物；200μl提取物和300μl上述缓冲液；100μl提取物和400μl缓冲液；50μl提取物和450μl缓冲液与各自500μl兔红细胞[红细胞如试验2(“兔红细胞中对腺苷吸收的抑制”)所述方法分离并稀释至初始血量的50倍]悬浮液混合。如试验2所述，5分钟后加入腺苷并测定腺苷的吸收。对腺苷吸收的抑制可用于计算样品中抑制剂的浓度，因为腺苷吸收抑制剂的抑制效果通过试验2所述方法的浓度曲线预先确定的。
5.小鼠血管发生模型
为测试腺苷吸收抑制剂对血管侧突(collateralization)和血管再生的效果，开发了用于血管发生的小鼠模型。为此，在大腿的上端部将小鼠的股动脉结扎。这样导致该后腿的长期局部缺血。另一条后腿作为对照。为排除残留的血流过结扎的血管，采用双结扎线并在它们中间切开血管。该手术几天后，开始治疗。
作为正在进行的试验过程中的测量参数，测量两条后腿脚爪的温度。由于更微弱的循环，局部缺血的那条后腿具有更低的绝对温度。各自计算两条后腿脚爪之间的温度差。作为剂量函数的不同治疗组中测定的各自的温度差并与未处理对照比较。在该模型中，与相应的对照比较发现腺苷吸收抑制剂显著提高了局部缺血后腿的血液循环。
新的活性化合物可以通过已知方法加工成常规制剂，如片剂，糖包衣片剂，丸剂，粒剂，气溶胶，糖浆剂，乳剂，悬浮液和溶液。就此而论，治疗用活性化合物各自应以占混合物总量的约0.5-90％重量浓度存在，即能够足以获得所需剂量范围的含量存在。除了式(I)活性化合物外，制剂中还可含有其它药物活性化合物。
例如通过将活性化合物与惰性的非毒性药物学上可接受的辅助剂混合来制备制剂。可提及的辅助剂包括，例如：水，非毒性的有机溶剂，如，例如石蜡，植物油(例如芝麻油)，醇(例如乙醇，甘油)，乙二醇(例如聚乙二醇)，固体载体，如天然或合成矿物粉末(例如滑石或硅酸盐)，糖(例如乳糖)，乳化剂，分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和glidants(例如硫酸镁)。
通过常规方式给药，优选口服给药，经皮给药，不经肠给药，经舌给药，静脉给药；特别优选口服给药或静脉给药。
通常，已证实为获得有效的治疗效果有利的是通过静脉给药时给药量为约0.0001-10mg/kg，优选约0.003-1mg/kg体重。口服给药时，使用0.1-20mg/kg，优选0.3-10mg/kg体重。
尽管如此，如适合，必要时可以脱离上述用量，即根据体重或给药方式，个体的药物反应，制剂类型以及给药时间或间隔而确定用量。因此，某些情况下低于上述最低用量就足够用于治疗，而另一些情况下必须超出上限用量。适宜的方式是将上述用量分成一天内的数个单一剂量或在相对长的时间内缓慢释放制剂中的活性化合物。
下面，本发明将通过下列优选实施例进行解释；然而，在任何方式上这些实施例并不限制本发明。
除非另有说明，所有用量均表示重量百分数；溶剂混合物情况下，给出体积比。
B 制备实施例
各实施例中，使用下述缩写：
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT＝1-羟基苯并三唑
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
BOC＝叔丁氧基羰基
起始化合物
实施例I
(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000491
中间体的制备类似于外消旋体的制备方法(US-A-5 395 840，17栏)。为进行纯化，将所得混合物与乙醚或二异丙醚一起搅拌。
实施例II
(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰胺盐酸盐
Figure A0181547000501
a)N2-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸酰胺
Figure A0181547000502
氩气氛围中，-15℃下将8.12g(80.2mmol)三乙胺加至含20g(80.2mmol)N-Boc-L-甲硫氨酸的200ml THF中。5分钟内，逐滴加入10.4ml(80.2mmol)的氯甲酸异丁酯，将反应混合物在-15℃下搅拌30分钟。然后加入40ml 2N氨的甲醇溶液，将混合物在冷却条件下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩并将剩余物用200ml水搅拌1小时。抽滤固体，然后将其溶解在250ml二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，减压条件下再次除去溶剂。将剩余物与0.7l石油醚搅拌，抽滤并高真空干燥。获得12.86g(理论值的64.6％)的结晶状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.52MS(DCI，NH3)＝249[(M+H)+；68％]；266[(M+NH4)+；100％].1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(s，9H)；1.65-1.95(m，2H)；2.04(s，3H)；2.44(br.t，2H)；3.93(dt，1H)；6.88(d，1H)；6.99(br.s，1H)；7.25(br.s，1H).
b)(1S)-1-(氨基羰基)-3-(甲磺酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯
0℃下，向含有12.25g(49.3mmol)实施例II-a化合物的50ml二氯甲烷和15ml甲醇中分批加入29.9g(98.7mmol)的3-氯过苯甲酸。2小时后，加入饱和的亚硫酸氢钠溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。分离各相，将水相用二氯甲烷提取两次，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。硫酸钠干燥并减压除去溶剂后，分离出2.36g(9.4％)产物。然后用乙酸乙酯提取碳酸氢钠溶液两次，将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压除去溶剂，由此获得7.38g(46.6％)产物，其中仍含有少量的苯甲酸。浓缩碳酸氢钠溶液并用水和乙酸乙酯提取剩余物，用乙酸乙酯提取水相两次并用硫酸钠干燥提取物进一步获得0.65g(4.4％)产物。将合并的产物直接用于反应而无需进一步纯化。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.49。MS(ESI-pos.)＝281[(M+H)+；18％]；303[(M+Na)+；100％]；583[(2M+Na)+，50％].1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝1.38(s，9H)；1.72-2.14(m，2H)；2.97(s，3H)；3.08(m，2H)；3.97(m，1H)；6.96(d，1H)；7.17(br.s，1H)；7.34(br.s，1H).
c)(2S)-2-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰胺盐酸盐
Figure A0181547000521
将10.25g(36.56mmol)实施例II-b化合物溶解在20ml二噁烷中，室温下与含50ml 4N HCl的二噁烷一起搅拌1小时。再加入含50ml 4N HCl的二噁烷，然后将混合物室温下搅拌过夜直至反应完成。将沉淀的固体抽滤并用石油醚洗涤。分离获得6.96g(理论值的62.5％)的无色固体产物。MS(ESI-pos.)＝181[(M+H)+；100％]；203[(M+Na)+；18％].1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝2.19(m，2H)；3.04(s，3H)；3.22(m，2H)；3.89(t，1H)；7.67(br.s，1H)；8.08(br.s，1H)；8.38(br.s，3H).
烷基化的通用方法[A]：
在一典型反应中，向氢化钠(4.33mmol)的无水DMF(6ml)悬浮液中加入式(III)化合物(4.12mmol)的无水DMF(6ml)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟并在40℃下搅拌30分钟，然后加入式(II)化合物(4.12mmol)的无水DMF(15ml)悬浮液。将混合物在室温下搅拌24小时，然后将粗混合物加入蒸馏水(200ml)中。将乳状液与2g氯化钠混合并各自用40ml乙醚提取四次。将合并的有机相各自用30ml饱和氯化钠溶液洗涤三次并用硫酸钠干燥。做色谱(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯)后，获得产率为60-96％的产物。
酯解的通用方法[B]：
在一典型反应中，将式(IV)(T＝叔丁基；24.5mmol)酯在46ml二氯甲烷中的溶液室温下用23ml三氟乙酸处理，将混合物在室温下搅拌16小时。减压条件下除去溶剂并将剩余物置入150ml乙醚中，与200ml水混合并用1N氢氧化钠水溶液(约70ml)调节至pH12。分离各相并各自用100ml乙醚洗涤水相两次。用5N盐酸，将混合物酸化至pH3并各自用150ml二氯甲烷提取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，获得产率为90-98％的产物。
酰胺形成的通用方法[C]：
在一典型反应中，将式(V)的酸(3.96mmol)，1-羟基苯并三唑(3.96mmol)，EDC盐酸盐(4.75mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.33mmol)的混合物与无水DMF(10ml)混合。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入N-甲基吗啉(11.9mmol)和(S)-苯基甘氨酰胺盐酸盐(4.75mmol)。将混合物在室温下搅拌三天并做反相HPLC色谱，然后将所得产物馏分冷冻干燥。获得产率为60-90％的目的产物。
合成实施例
实施例1-1
N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]苄基}-N-苯基-4-吗啉甲酰胺：
a)N-苯基-4-吗啉甲酰胺：
Figure A0181547000532
将7.44g(85.4mmol)吗啉在35ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。逐滴加入(5分钟内)9.25g(77.7mmol)异氰酸苯酯的15ml无水二氯甲烷溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟并室温下过夜。由此获得白色结晶状产物沉淀。滤出结晶，各自用20ml乙醚洗涤两次并高真空干燥：11.1g白色结晶(理论值的69％)。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.38MS(DCI，NH3)＝224(M+NH4)+.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]：3.46(4H，t)，3.72(4H，t)，6.39(1H，br.s)，7.05(1H，tt)，7.23-7.38(4H，m).
b)(1R，2R)-2-(4-{[(4-吗啉基羰基)(苯基)氨基]-甲基}苯基)环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000541
向173mg(矿物油中60％，4.33mmol)氢化钠的4ml DMF悬浮液中逐滴加入850mg(4.12mmol)实施例1-1a化合物在6ml DMF中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后逐滴加入实施例I的1.62g(90％，4.12mmol)(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯在15ml DMF中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌24小时，然后将粗混合物加入200ml蒸馏水中。将乳状乳液与2g氯化钠混合并各自用40ml乙醚提取四次。将合并的有机相各自用30ml饱和氯化钠溶液洗涤三次并用硫酸钠干燥。将黄色油状粗产物通过柱色谱(硅胶(70-230目)，环己烷至环己烷/乙酸乙酯＝2∶1的梯度)方法纯化。由此获得1.89g(理论值的96％)的无色油，高真空条件下固化。Rf(环己烷/乙酸2∶1)＝0.17。MS(ESI)＝479(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.00(9H，s)，1.20-1.53(4H，m)，1.58-1.92(4H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.04-3.16(4H，m)，3.33-3.43(4H，m)，4.78(2H，s)，6.98-7.32(9H，m).
c)(1R，2R)-2-(4-{[(4-吗啉基羰基)(苯基)氨基]甲基}苯基)-环己烷甲酸：
将11.75g(24.5mmol)实施例1-1b化合物在46ml二氯甲烷中的溶液用23ml三氟乙酸处理并在室温下搅拌16小时。减压蒸出溶剂并将剩余物各自重复两次下述步骤：溶解在10ml二氯甲烷中，与30ml环己烷混合并减压浓缩。
将剩余物溶解在150ml乙醚中，与200ml水混合并用70ml 1N NaOH调至pH12。分离各相并各自用100ml乙醚洗涤水相两次。使用5N盐酸，将混合物酸化至pH＝3并各自用150ml二氯甲烷提取三次。将提取物用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将剩余物溶解在20ml乙醚中并再次浓缩。由此获得10.1g(理论值的95％)的白色固体泡沫状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.39。MS(ESI)＝423(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.20-1.54(4H，m)，1.58-1.83(3H，m)，1.85-2.03(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，3.05-3.18(4H，m)，3.30-3.44(4H，m)，4.77(2H，s)，7.00-7.34(9H，m)，11.74(1H，br.s).
d)N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)-环己基]苄基}-N-苯基-4-吗啉甲酰胺：
Figure A0181547000561
向1.67g(3.96mmol)实施例1-1c化合物，535mg(3.96mmol)HOBT，910mg(4.75mmol)EDC和40mgDMAP的混合物中加入10ml无水DMF。将混合物在室温下搅拌5分钟直至形成澄清溶液。然后加入1.31ml(1.20g，11.88mmol)N-甲基吗啉和0.886g(4.75mmol)L-苯基甘氨酰胺盐酸盐。将混合物在室温下搅拌3天，然后直接通过RP-HPLC分离(C18 Gromsil，250mm×30mm，50ml/min，水/乙腈90∶10→水/乙腈10∶90梯度30分钟，每次分离4.5ml粗混合物溶液)。减压除去乙腈，得到淡粉红色的粘稠固体产物。将其冷冻并冷冻干燥过夜。获得1.80g(理论值的82％)的白色固体产物。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.20。MS(ESI)＝555(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.20-1.54(4H，m)，1.61-1.87(4H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.75-2.86(1H，m)，3.12(4H，t)，3.38(4H，t)，4.79(2H，s)，5.17(1H，d)，6.80-6.89(2H，m)，7.02-7.15(11H，m)，7.28(2H，t)，7.5g(1H，br.s)，7.96(1H，d).
实施例1-34
(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]环己烷甲酰胺：
Figure A0181547000571
a)(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000572
首先将N-(2-吡啶基)乙酰胺(500mg)加入无水DMF(25ml)中，0℃下加入氢化钠(116mg，油中的80％)，将混合物室温下搅拌30分钟并在40℃搅拌30分钟，冷却至0℃，分批搀入用实施例I化合物(1.36g)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，然后0℃下用水进行水解并用乙醚提取。用硫酸镁干燥有机相，然后浓缩。随后色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯1∶1-0∶1)纯化，获得无色固体(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}-苯基)环己烷甲酸叔丁酯。MS(ESI)＝409(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.0(s，9H)，1.2-1.49(m，5H)，1.62-1.77(m，3H)，1.81-1.9(m，1H)，2.02(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，5.02(s，2H)，7.05-7.13(m，4H)，7.2-7.27(m，1H)，7.37(d，1H)，7.48(td，1H)，8.43(dd，1H).
b)(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸
将(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸叔丁酯(0.44g)溶解在二氯甲烷(3.4ml)和三氟乙酸(3.4ml)中，室温下搅拌2小时，然后0℃下加入氢氧化钠水溶液使之成为碱性。用二氯甲烷洗涤水相，用盐酸酸化并用二氨甲烷提取。用硫酸钠干燥有机提取物并浓缩。获得粘性黄色油状物，(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸(445mg)。MS(ESI)＝353(M+H)+；375(M+Na)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.21-1.5(m，4H)，1.62-1.8(m，3H)，1.89-1.98(m，1H)，2.0(s，3H)，2.4-2.5(m，1H)，2.55-2.7(m，1H)，5.0(s，2H)，7.05-7.13(m，4H)，7.24-7.3(1H)，7.43(d，1H)，7.84(td，1H)，8.47(dd，1H)，11.6(宽s，1H).
c)(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]环己烷甲酰胺
将(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸(0.44g)悬浮于DMF(15ml)中，加入(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺(0.37g)，三乙胺(0.68ml)，1-羟基苯并三唑(0.18g)和EDC盐酸盐(0.27g)并将混合物在室温下搅拌2天。用水稀释悬浮液，用二氯甲烷提取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，硫酸钠干燥并浓缩。经色谱法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶饱和氨水溶液＝50∶1∶0.05至20∶1∶0.05)纯化获得无色固体的(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]环己烷甲酰胺(0.39g)。Rf(二氯甲烷/甲醇/饱和氨水溶液40∶2∶0.1)＝0.43。MS(ESI)＝485(M+H)+；507(M+Na)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]：1.23-1.52(m，4H)，1.65-1.86(m，4H)，2.01(s，3H)，2.59-2.84(m，2H)，5.04(s，2H)，5.15(d，1H)，6.78(d，2H)，6.97-7.11(m，8H)，7.24-7.29(m，1H)，7.43(d，1H)，7.57(s，1H)，7.80(td，1H)，7.93(d，1H)，8.45-8.48(m，1H).
采用类似方法制备下面的表1中所列化合物：
表1
Figure A0181547000601
表1
Figure A0181547000611
表1
表1
Figure A0181547000631
表1
表1
Figure A0181547000651
表1
表1
Figure A0181547000671
实施例2-1
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺：
Figure A0181547000681
a)N-乙基-N’-(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)脲：
Figure A0181547000682
0℃下，向720mg(8.02mmol)N-乙基乙醇胺在4ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入1.00g(7.29mmol)4-氟苯基异氰酸酯。在0℃下10分钟后，将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩溶液并将剩余物溶解在20ml二氯甲烷中，与400mg Amberlyst_15混合。将混合物在室温下搅拌15分钟，过滤并减压浓缩。获得1.50g(理论值的91％)的黄色油状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.29。MS(ESI)＝227(M+H)+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.07(3H，t)，3.28-3.39(4H，m)，3.56(2H，t)，5.16(1H，t)，7.0-7.09(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，8.44(1H，br.s).
b)N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-乙基-N’-(4-氟苯基)脲：
Figure A0181547000691
将1.30ml(9.35mmol)三乙胺和1.03g(6.86mmol)TBDMS氯化物在5ml二氯甲烷中的溶液加入1.41g(6.23mmol)实施例2-1a化合物在10ml二氯甲烷和1.5ml无水DMF混合物中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时并用30ml二氯甲烷稀释。将混合物各自用30ml水洗涤三次，硫酸钠干燥并减压浓缩。获得2.00g(理论值的94％)无色油状物。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.74。MS(ESI)＝341(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.00(6H，s)，0.81(9H，s)，1.04(3H，t)，3.27-3.41(4H，m)，3.67(2H，t)，6.94-7.09(2H，m)，7.34-7.46(2H，m)，8.15(1H，br.s).
c)(1R，2R)-2-{4-[4-乙基-2-(4-氟苯基)-8，8，9，9-四甲基-3-氧代-7-氧杂-2，4-二氮杂-8-硅杂癸-1-基]苯基}环己烷甲酸叔丁酯：
将443mg(1.30mmol)实施例2-1b化合物在3ml DMF中的溶液逐滴加入54.6mg(在矿物油中的60％，1.37mmol)氢化钠在1ml DMF中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后逐滴加入510mg(90％，1.30mmol)实施例I的(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)环己烷-1-甲酸叔丁酯在3ml DMF中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用50ml水稀释并各自用30ml乙醚提取三次。将合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物用柱色谱方法纯化(硅胶(70-230目)，梯度：环己烷-环己烷/乙酸乙酯5∶1)。获得621mg(理论值的78％)无色油状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.78。MS(ESI)＝613(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.06(6H，s)，0.83(3H，t)，0.84(9H，s)，0.99(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.59-1.92(4H，m)，2.32-2.61(2H，m)，3.06(2H，q)，3.15(3H，t)，3.51(2H，t)，4.67(2H，s)，7.00-7.22(8H，m).
d)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000701
将345μl(1.20mmol)1.1M氟化四正丁基铵在THF中的溶液加入246mg(0.40mmol)实施例2-1c化合物在20ml THF中的溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用100ml乙醚稀释。将混合物各自用25ml半饱和氯化钠溶液洗涤三次并用20ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。将合并的洗涤溶液用20ml乙醚提取并将合并的有机相用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱(硅胶(70-230目)，梯度：环己烷-环己烷/乙酸乙酯1∶1)方法纯化。产率：201mg无色油状物(理论值的95％)。Rf(环己烷/乙酸1∶1)＝0.29。MS(ESI)＝499(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.83(3H，t)，1.00(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.60-1.92(4H，m)，2.32-2.61(2H，m)，2.91-3.17(4H，m)，3.36(2H，t)，4.61(1H，t)，4.66(2H，s)，7.00-7.22(8H，m).
e)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)-氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸：
将200mg(0.40mmol)实施例2-1d化合物溶解在2ml二氯甲烷中并与1ml三氟乙酸混合。将溶液贮藏在6℃下16小时，然后加入15ml 1N氢氧化钠溶液和20ml水。将混合物各自用20ml乙醚洗涤两次并用1N盐酸调至pH3-4。将混合物各自用30ml二氯甲烷提取三次，将提取物用硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物置入4ml乙醚中并再次浓缩。开始获得的油变成白色固体泡沫。产率：146mg(理论值的78％，HPLC测得的纯度为94％)。Rf(二氯甲烷/甲醇40∶1)＝0.44。MS(ESI)＝443(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.83(3H，t)，1.20-1.52(4H，m)，1.60-1.82(3H，m)，1.88-2.02(1H，m)，2.40-2.72(2H，m)，2.99-3.20(4H，m)，3.34(2H，t)，4.64(2H，s)，7.03-7.20(8H，m)，11.70(1H，br.s).
f)(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)-环己烷甲酰胺：
Figure A0181547000721
向44.3mg(0.100mmol)实施例2-1e化合物，13.5mg(0.100mmol)HOBT，23.0mg(0.120mmol)EDC和1mg DMAP的混合物中加入0.90ml无水DMF。将混合物在室温下搅拌5分钟直至形成澄清溶液。然后加入22.0μl(20.2mg，0.200mmol)N-甲基吗啉和30.7mg(0.150mmol)L-4-氟苯基甘氨酰胺盐酸盐。将混合物在室温下搅拌3天，然后直接通过RP-HPLC(C18 Gromsil，50×20mm，25ml/min，梯度：水/乙腈90∶10→水/乙腈10∶90，8分钟)分离。减压除去乙腈，其中沉淀出白色薄片状产物。将产物冷冻并冷冻干燥过夜。获得37.9mg(理论值的64％)的白色固体状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.37。MS(ESI)＝593(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.82(3H，t)，1.20-1.53(4H，m)，1.61-1.87(4H，m)，2.56-2.69(1H，m)，2.75-2.87(1H，m)，3.05(2H，q)，3.13(2H，t)，4.68(2H，dd)，5.13-5.20(1H，m)，6.79-6.87(2H，m)，6.92(2H，t)，7.02-7.18(9H，m)，7.63(1H，brs)，8.05(1H，d).
实施例2-18
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)-氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺：
a)N-乙基-N’-苯基-N-(2-羟乙基)脲：
Figure A0181547000732
0℃下，向820mg(9.23mmol)N-乙基乙醇胺在4ml二氯甲烷中的溶液中逐滴加入1.00g(8.39mmol)异氰酸苯酯在2ml二氯甲烷中的溶液。置于0℃下10分钟后，将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液减压浓缩并将固体剩余物各自用20ml乙醚洗涤三次。获得1.71g(理论值的98％)的白色固体状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.17。MS(ESI)＝(208M)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.08(3H，t)，3.28-3.39(4H，m)，3.57(2H，q)，5.17(1H，t)，6.91(1H，t)，7.22(2H，t)，7.39(2H，d)，8.44(1H，br.s).
b)N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-乙基-N’-苯基脲：
Figure A0181547000733
向1.69g(8.12mmol)实施例2-18a化合物在10ml二氯甲烷和3.0ml无水二甲基甲酰胺的混合物中的溶液中加入1.70ml(12.2mmol)三乙胺和1.35g(8.93mmol)TBDMS氯化物在5ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时并用100ml乙醚稀释。将混合物用各自30ml水洗涤三次，硫酸钠干燥并减压浓缩。获得2.62g(理论值的95％)无色油状物。Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.67。MS(ESI)＝323(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.04(6H，s)，0.85(9H，s)，1.08(3H，t)，3.33-3.45(4H，m)，3.72(2H，t)，6.92(1H，t)，7.22(2H，t)，7.42(2H，d)，8.13(1H，br.s).
c)(1R，2R)-2-{4-[4-乙基-2-苯基-8，8，9，9-四甲基-3-氧代-7-氧杂-2，4-二氮杂-8-硅杂癸-1-基]苯基}环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000741
向54.6mg(在矿物油中的60％，1.37mmol)氢化钠在1ml DMF中的悬浮液中逐滴加入419mg(1.30mmol)实施例2-18b化合物在3ml DMF中的溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后逐滴加入535mg(85.8％，1.30mmol)实施例I(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)环己烷-1-甲酸叔丁酯在4ml DMF中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌20小时，然后用50ml水稀释并用各自30ml乙醚提取三次。将合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶(70-230目)，二氯甲烷/乙醇40∶1)。获得757mg(理论值的91％)的无色油状产物。Rf(石油醚/乙酸乙酯4∶1)＝0.57。MS(ESI)＝595O(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.00(6H，s)，0.80-0.85(12H，m)，0.99(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.59-1.92(4H，m)，2.32-2.61(2H，m)，3.06(2H，q)，3.15(3H，t)，3.51(2H，t)，4.67(2H，s)，7.00-7.27(9H，m).
d)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000751
向724mg(1.22mmol)实施例2-18c化合物在20ml THF中的溶液中加入350μl(1.22mmol)1.1M的氟化四正丁基铵的THF溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用100ml乙醚稀释。将混合物用各自25ml半饱和氯化钠溶液洗涤三次并用20ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。将合并的洗涤溶液用20ml乙醚提取，然后将合并的有机相用硫酸钠干燥。产率：747mg的无色油状物(仍含有氟化叔丁基(二甲基)甲硅烷)。为进行鉴定，将少量产物通过柱色谱(硅胶(70-230目)，梯度：环己烷至环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。Rf(环己烷/乙酸乙酯1∶1)＝0.4。MS(ESI)＝481(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0,83(3H，t)，1.00(9H，s)，1.20-1.52(4H，m)，1.60-1.92(4H，m)，2.35-2.61(2H，m)，2.95-3.17(4H，m)，3.29-3.43(2H，m)，4.59(1H，t)，4.68(2H，s)，6.98-7.29(9H，m).
e)(1R，2R)-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酸：
Figure A0181547000761
将724mg(1.51mmol)实施例2-18d化合物溶解在2ml二氯甲烷中，并加入1ml三氟乙酸。将溶液保持在室温5小时，然后与15ml 1N氢氧化钠溶液和20ml水混合。将混合物用各自20ml乙醚洗涤两次并用1N盐酸调至pH3-4。将混合物用各自30ml二氯甲烷提取三次，将提取物用硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物置于4ml乙醚中，再次浓缩。开始呈油状的产物随后变成白色固体泡沫。产率：276mg(理论值的43％，HPLC测定的纯度为99％)。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.35。MS(ESI)＝425(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.83(3H，t)，1.20-1.55(4H，m)，1.59-1.82(3H，m)，1.88-2.02(1H，m)，2.40-2.72(2H，m)，2.99-3.20(4H，m)，3.25-3.50(2H，m)，4.68(2H，s)，7.00-7.32(9H，m)，11.74(1H，br.s)
f)(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺：
Figure A0181547000762
向42.5mg(0.100mmol)实施例2-18e化合物，13.5mg(0.100mmol)HOBT，23.0mg(0.120mmol)EDC和1mg DMAP的混合物中加入0.90ml无水DMF。将混合物在室温下搅拌5分钟直至形成澄清溶液。然后加入22.0μl(20.2mg，0.200mmol)N-甲基吗啉和28mg(0.150mmol)L-苯基甘氨酰胺盐酸盐。将混合物在室温下搅拌3天，然后直接通过RP-HPLC(C18Gromsil，50×20mm，25ml/min，梯度：水/乙腈90∶10→水/乙腈10∶90，8分钟)分离。减压除去乙腈，其中沉淀出白色薄片状产物。将产物冷冻并冷冻干燥过夜。获得37.6mg(理论值的62％)的白色固体状产物。Rf(二氯甲烷/甲醇10∶1)＝0.44。MS(ESI)＝557(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.84(3H，t)，1.19-1.58(4H，m)，1.61-1.88(4H，m)，2.56-2.90(2H，m)，3.00-3.23(4H，m)，3.25-3.50(2H，m)，4.65(1H，t)，4.72(2H，s)，5.17(1H，d)，6.79-6.87(2H，m)，6.95-7.30(13H，m)，7.65(1H，brs)，8.02(1H，d).
通过类似方法制备下表2中所列化合物，其中除了表中所列数据外，各化合物的光谱数据如下所示：
(S)-N-({(1R，2R)-2-(4-{[{[双(2-羟乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己-1-基}羰基}苯基甘氨酰胺(实施例2-3)MS(ESI)＝573(M+H)+.1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.21-1.60(4H，m)，1.61-1.96(4H，m)，2.60-2.93(2H，m)，3.19(4H，t)，3.39(4H，t)，4.76(2H，s)，5.15-5.25(1H，m)，6.82-6.93(2H，m)，6.90-7.35(13H，m)，7.66(1H，br.s)，8.04(1H，d).
(S)-N-{[(1R，2R)-2-(4-{[{[2-羟乙基氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己-1-基}羰基}苯基甘氨酰胺(实施例2-17)MS(ESI)＝551(M+H)+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.20-1.55(4H，m)，1.62-1.89(4H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.77-2.86(1H，m)，3.12(2H，q)3.32-3.40(2H，m)，4.59(1H，t)，4.80(1H，s)，5.17(1H，d)，5.66(1H，t)，6.76-6.83(2H，m)，6.97-7.23(11H，m)，7.33(2H，t)，7.65(1H，br.s)，8.02(1H，d).表2
Figure A0181547000781
表2 表2 表2
Figure A0181547000811
实施例3-1
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基4-羟基-1-哌啶氨基甲酸酯：
Figure A0181547000812
a)(1R，2R)-2-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000813
将实施例I的(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯(3g，8.49mmol)，乙酸钾(1.83g，18.68mmol)和18-冠醚-6(134.7mg，0.51mmol)在乙腈(15ml)中的的悬浮液在50℃下搅拌24小时并在60℃下再搅拌16小时。然后将反应混合物减压浓缩并用水/二氯甲烷提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相并用硫酸钠干燥。减压浓缩粗产物并用硅胶色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝30∶1-8∶1)纯化，获得2.7g(95.6％)的无色固体产物。MS(ESI+)：350.4(M+NH4)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.05(9H，s)；1.30-1.55(4H，m)；1.65-1.95(4H，m)；2.02(3H，s)；2.40-2.68(2H，m)；5.02(2H，s)；7.15-7.28(4H，m).
b)(1R，2R)-2-{4-[(乙酰氧基)甲基]苯基}环己烷甲酸：
Figure A0181547000821
将实施例3-1a化合物(2.7g，8.12mmol)在二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(7.5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩并用二氯甲烷/水提取，然后用饱和氯化钠溶液提取两次，减压浓缩有机相后，获得2.2g(94％)的固化油状产物。MS(ESI+)：294.3(M+NH4)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.30-1.55(4H，m)；1.65-2.02(4H，m)；2.03(3H，s)；2.40-2.75(2H，m)；5.00(2H，s)；7.15-7.28(4H，m)；11.71(1H，s).
c)4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基乙酸酯：
将1-羟基苯并三唑(1.18g，8.76mmol)和EDC(1.60g，8.36mmol)加入实施例3-1b化合物(2.2g，7.96mmol)在DMF(80ml)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入N-甲基吗啉(3.50ml，31.85mmol)，(+)-(S)-4-氟苯基甘氨酰胺(1.63g，7.96mmol)和刮勺尖量(Spatelspitze)的DMAP，将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(350ml)，然后将混合物在室温下再搅拌1小时，然后用冰冷却。然后滤出目标化合物，再用水和乙醚洗涤并干燥。减压干燥(200mbar，50℃，16h)获得2.70g(74.8％)无色固体产物。MS(ESI+)：427.0(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.25-1.55(4H，m)；1.65-1.90(4H，m)；2.06(3H，s)；2.64-2.71(1H，m)；2.80-2.90(1H，m)；5.02(2H，s)；5.20(1H，d)；6.75-6.94(4H，m)；7.15-7.22(5H，m)；7.67(1H，s)；8.05(1H，d).
d)(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-[4-(羟甲基)苯基]环己烷甲酰胺：
将实施例3-1c化合物(2.70g，6.61mmol)在氨溶液(2M甲醇溶液，50ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，然后将产物与乙醚(50ml)一起搅拌1小时，然后用冰冷却，过滤。减压干燥(200mbar，50℃，16h)获得无色固体产物(2.50g，98.4％)。MS(ESI+)：385.5(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.25-1.55(4H，m)；1.65-1.88(4H，m)；2.64-2.69(1H，m)；2.77-2.85(1H，m)；4.45(2H，s)；5.17(1H，d)；6.70-6.76(2H，m)；6.87-6.94(2H，m)；7.10-7.17(5H，m)；7.65(1H，s)；7.98(1H，d).
e)4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基4-羟基-1-哌啶氨基甲酸酯：
Figure A0181547000841
将三乙胺(0.16ml，1.17mmol)和碳酸二琥珀酰亚胺(149.9mg，0.59mmol)加入实施例3-1d化合物(150.0mg，0.39mmol)在DMF(5ml)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌5小时。然后加入4-羟基哌啶(157.8mg，1.56mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。过滤后，将溶液直接通过制备HPLC分离(柱：Kromasil 100 C 18.5μm，250×40mm；流动相：甲醇/水；流速：25ml/min；210nm下进行UV检测)。减压浓缩后，获得93.7mg(45.6％)的无色固体状产物。MS(ESI+)：534.2(M+Na)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.15-1.95(12H，m)；2.55-2.95(2H，m)；2.95-3.16(2H，m)；3.55-3.80(3H，m)；4.72(1H，d)；5.02(2H，s)；5.19(1H，d)；6.70-6.95(4H，m)；7.10-7.25(5H，m)；7.70(1H，br.s)；8.09(1H，d).
实施例3-23
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基4-(2-羟乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯：
将三乙胺(0.06ml，0.43mmol)和碳酸二琥珀酰亚胺(73.3mg，0.29mmol)加入实施例3-1d化合物(55mg，0.14mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与二氯甲烷(约10ml)混合并用少量饱和的氯化铵溶液洗涤3次。然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。将所得粗混合物加入N-(2-羟乙基)哌嗪(74.3mg，0.57mmol)和刮勺尖量的DMAP的混合物中并在室温下搅拌12小时。过滤后，将溶液直接通过制备HPLC分离(柱：Kromasil100 C 18.5μm，250×40mm；流动相：乙腈/水；流速：25ml/min；210nm下进行UV检测)。减压浓缩后，获得25mg(29.8％)的无色固体状产物。MS(ESI+)：541.3(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.20-1.60(4H，m)；1.65-1.90(4H，m)；2.25-2.60(8H，m)；2.60-2.90(2H，m)；3.25-3.54(4H，m)；4.38(1H，t)；5.03(2H，s)；5.19(1H，d)；6.72-6.95(4H，m)；7.08-7.24(5H，m)；7.62(1H，s)；8.02(1H，d).
实施例3-36
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基4-(2-羟乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯：
Figure A0181547000861
该化合物的制备类似于实施例3-23的方法，使用(+)-(S)-苯基甘氨酰胺替代(+)-(S)-4-氟苯基甘氨酰胺。通过制备HPLC纯化(柱：Waters Symmetry C 18，7μm，300×19mm；流动相：乙腈/水/2％乙酸，流速：25ml/min；230nm下进行UV检测)。减压浓缩后，获得乙酸盐形式的产物，通过向其中加入二氯甲烷并随后用饱和氯化钠溶液和2摩尔碳酸钠溶液的1∶1混合物提取，获得无色固体状化合物。MS(ESI+)：523[M+H]+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.20-1.60(4H，m)；1.65-1.92(4H，m)；2.27-2.60(8H，m)；2.60-2.95(2H，m)；3.27-3.55(4H，m)；4.41(1H，t)；5.03(2H，s)；5.19(1H，d)；6.70-6.85(2H，m)；7.0-7.26(8H，m)；7.66(1H，s)；8.02(1H，d).
根据类似方法制备下表3中所列化合物：表3
Figure A0181547000871
Figure A0181547000881
Figure A0181547000911
Figure A0181547000921
Figure A0181547000941
实施例4-1
(4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]苄基)氨基甲酸苄酯：
a)2-[4-({双[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)苯基]环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000943
类似于通用方法A，存在DMF中的NaH的条件下，由实施例I的外消旋的反式-2-(4-溴甲基苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯和双[(苄氧基)羰基]胺(U.Ragnarsson et al.，Synthesis，1988，992)制备获得。
b)2-[4-({(苄氧基)羰基氨基)甲基)苯基]环己烷甲酸：
Figure A0181547000951
将实施例4-1a(0.36mmol)的酯溶解在二氯甲烷(5ml)中，与三氟乙酸(5ml)混合并在室温下搅拌2小时。为进行处理，在0℃下将混合物用2M氢氧化钠水溶液中和并用二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥有机相并浓缩。剩余物通过色谱法纯化(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯∶乙酸3∶1∶0.1)，获得91.2mg酸。
Rf(环己烷∶乙酸乙酯∶乙酸3∶1∶0.2)＝0.21。
c)4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]苄基)氨基甲酸苄酯：
Figure A0181547000952
类似于通用方法C，由实施例4-1b的酸和(S)-苯基甘氨酰胺盐酸盐制备。获得反式非对映异构体混合物。
Rf(二氯甲烷/甲醇20∶1)＝0.32。
实施例5-1
N-{4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]苄基}-4-氟苯甲酰胺：
a)2-{4-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}环己烷甲酸叔丁酯：
Figure A0181547000962
首先将实施例I的外消旋的反式-2-(4-溴甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯(6.3mmol)加入DMF(30ml)中并与邻苯二甲酰亚胺钾(6mmol)混合。置于室温下5分钟后，将混合物加热至50℃20小时。加水后，用醚提取并通过硅胶闪式色谱纯化(二氯甲烷∶环己烷1∶1→二氯甲烷)，获得1.66g微黄色固体。Rf(二氯甲烷)＝0.2
b)-c)类似于通用方法B和C进行酯解和随后的酰胺形成
d)(2S)-N-[2-(4-氨基甲基-苯基)-环己基-1-羰基]-苯基甘氨酰胺：
向实施例5-1c的邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中加入水合肼(7.6mmol)，将混合物在室温下搅拌3天。加入1MHCl直至达到pH＝2，然后将混合物在二氯甲烷和10％浓度的碳酸氢钠溶液之间分配，将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氨100∶10∶1)获得105mg(51％收率)的微黄色的固体非对映异构体混合物。Rf(二氯甲烷∶甲醇∶氨100∶10∶1)＝0.13和0.10。MS(DCI，NH3)＝510(M+H+).1H-NMR(DMSO-d6)：A：1.25-1.4(4H，m)；)；1.7-1.85(4H，m)；2.55-2.8(2H，m)；3.3(2H，br s)；3.7(2H，s)；5.1(1H，d)；6.85(1H，s)；6.95(1H，s)；7.1-7.3(9H，m)；8.15(1H，d)；B：1.35-1.55(4H，m)；)；1.65-1.9(4H，m)；2.2(2H，brs)；2.6-2.7(1H，m)；2.8(1H，td)；3.7(2H，s)；5.2(1H，d)；6.85(2H，d)；7.05-7.2(8H，m)；7.6(1H，s)；7.95(1H，d).
e)N-{4-[2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]苄基}-4-氟苯甲酰胺：
Figure A0181547000981
将实施例5-1d的胺(0.274mmol)与三乙胺(0.82mmol)一起溶解在二氯甲烷(3ml)中并与4-氟苯甲酸酐(0.3mmol)混合。将混合物在室温下搅拌直至其粘稠度类似于凝胶状(约5分钟)。然后加入甲醇直至混合物完全溶解，然后将溶液吸附至硅胶上并用二氯甲烷/甲醇10∶1洗脱产物。获得101mg的目标产物。Rf(二氯甲烷∶甲醇10∶1)＝0.24
采用类似方法制备表4中所列化合物：表4
Figure A0181547000991
实施例6-1
(1R，2R)-N-[(1R)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-{4-[3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基]苯基}环己烷甲酰胺：
Figure A0181547001001
a)2-{4-[(1R，2R)-2-(叔丁氧基羰基)环己基]苄基}丙二酸二甲酯：
向NaH(在矿物油中的60％，0.62g，15.57mmol)在THF(50ml)中的悬浮液中加入丙二酸二甲酯(1.86ml，16.28mmol)，将混合物在室温下搅拌15分钟。将所得溶液加入实施例I的(1R，2R)-2-(4-溴甲基-苯基)-环己烷-1-甲酸叔丁酯(5g，14.15mmol)在THF(50ml)中的溶液中，将混合物室温下搅拌过夜。然后将混合物与水(200ml)和乙酸乙酯(500ml)混合并振荡，将有机相用饱和氯化铵溶液和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相。过滤，减压浓缩并通过硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝6∶1)，获得5g(87％)的无色液体产物。MS(DCI)：422.4(M+NH4)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.15(9H，s)；1.30-1.50(4H，m)；1.65-1.95(4H，m)；2.35-2.65(2H，m)；3.03(2H，d)；3.60(6H，s)；3.81(1H，t)；6.95-7.15(4H，m).
b)(1R，2R)-2-{4-[3-甲氧基-2-(甲氧基羰基)氧代丙基]苯基}环己烷甲酸：
Figure A0181547001011
冰冷却条件下，向实施例6-1a化合物(5g，12.36mmol)的二氯甲烷(130.7ml)溶液中加入三氟乙酸(57.2ml)，然后将混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物并通过硅胶色谱法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝60∶1-20∶1)获得3.2g(74％)的无色泡沫状产物。MS(DCI)：366.1(M+NH4)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：1.30-1.50(4H，m)；1.65-1.70(3H，m)；1.90-2.00(1H，m)；2.45-2.55(1H，m)；2.60-2.70(1H，m)；3.03(2H，d)；3.60(6H，2s)；3.83(1H，t)；7.10(4H，q).
c)2-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基}丙二酸二甲酯：
向实施例6-1b化合物(0.89g，2.54mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.38g，2.80mmol)和EDC(0.56g，2.92mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入N-甲基吗啉(1.40ml，12.72mmol)，(+)-(S)-4-氟苯基甘氨酰胺(0.52g，2.54mmol)和刮勺尖量的DMAP，将混合物在室温下搅拌过夜。加水(50ml)后，将混合物在室温下再搅拌1小时。然后滤出目标化合物，再用水和乙醚洗涤并干燥。获得1.17g(92％)的无色固体。MS(ESI+)：499.3(M+H+)1H-NMR(DMSO-d6)：1.20-1.90(8H，m)；2.55-2.90(2H，m)；3.03(2H，d)；3.60(6H，2s)；3.81(1H，t)；5.16(1H，d)；6.80-7.20(9H，m)；7.64(1H，br.s)；8.08(1H，d).
d)3-{4-[(1R，2R)-2-({[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苯基}丙酸(差向异构体或R，R，R-非对映异构体)
向实施例6-1c化合物(1.17g，2.35mmol)在甲醇(10ml)和水(40ml)中的的悬浮液中加入氢氧化锂(0.28g，11.73mmol)，将混合物在50℃下搅拌1小时。然后蒸出甲醇，将混合物用2N盐酸酸化至pH2。将所得剩余物用二氯甲烷/甲醇提取并减压浓缩。然后将剩余物置于二噁烷(100ml)中并在120℃下回流过夜。减压浓缩获得508mg(50.5％)无色油状产物(差向异构体混合物)。当向上述油中加入少量二氯甲烷/甲醇时，纯(R，R，R)-非对映异构体(102mg，13％)从溶液中结晶出来，呈无色固体。MS(差向异构体混合物，ESI+)：427.3(M+H)+ 1H-NMR[R，R，R-非对映异构体](DMSO-d6)：1.20-1.45(4H，m)；1.60-1.90(4H，m)；2.45-2.60(被DMSO信号模糊)；2.60-2.90(4H，m)；5.12(1H，d)；6.80-7.35(10H，m)；8.18(1H，d)；12.15(1H，br.s).
e)(1R，2R)-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-{4-[3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基]苯基}环己烷甲酰胺(R，R，R-非对映异构体或R，R，S-非对映异构体)：
Figure A0181547001031
将1-羟基苯并三唑(8.7mg，0.064mmol)和EDC(12.9mg，0.067mmol)加入实施例6-1d化合物(R，R，R-非对映异构体，25.0mg，0.059mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入N-甲基吗啉(0.016ml，0.147mmol)，环丙基胺(8.4mg，0.147mmol)和刮勺尖量的DMAP并将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物后，将粗产物置于二氯甲烷中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物减压浓缩并通过硅胶色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20∶1-10∶1)，获得25.0mg(92％)的无色固体产物。MS(ESI+)：466.3(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)：0.30-0.65(4H，m)；1.20-1.40(4H，m)；1.65-1.80(4H，m)；2.25-2.35(2H，m)；2.45-2.80(5H，m)；5.16(1H，d)；6.90-7.35(10H，m)；7.85(1H，d)；8.15(1H，d).
对应的(R，R，S)-非对映异构体可使用实施例6-1d化合物(差向异构体混合物)作为起始物通过类似方法制备。此处，获得的差向异构体混合物形式的产品可通过制备HPLC色谱(柱：Kromasil 100 C 18，5μm，50×20mm；流动相：乙腈/水；流速：10ml/min；254nm下进行UV检测)分离出纯差向异构体[(R，R，S)-和(R，R，R)-非对映异构体]。
实施例6-2
(1R，2R)-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{3-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)环己烷甲酰胺
Figure A0181547001041
类似于实施例6-1所述反应步骤制备(1R，2R)-N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{3-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基)环己烷甲酰胺。
Rt时间(方法C)＝3.57
在上述各实施例和表中给出的HPLC保留时间是基于下列的HPLC方法A：    流动相A：＝1％HClO4水溶液，B＝乙腈，梯度：0.5min
98％A，4.5min 10％A，6.5min 10％A，6.7min 98％A，7.5min 98％A，
Kromasil 100 C18，60×2mm，0.75ml/min，210nm，30℃B：    流动相A：＝1％HClO4水溶液，B＝乙腈，梯度：0.5min
98％A，4.5min 10％A，9.0min 10％A，9.2min 98％A，10.0min 98％A，
Kromasil 100 C18，60×2mm，0.75ml/min，210nm，30℃C：    流动相A：＝0.1％甲酸水溶液，B＝0.1％甲酸的乙腈溶液，
梯度：0min 90％A，4min 10％A，6.1min 90％A，对称
C18，50×2.1mm，0.5ml/min，210nm，30℃D：    流动相A：＝0.01M磷酸水溶液，B＝乙腈，梯度：
1min 90％A，9min 10％A，13min 10％A，13.5min 90％A，
15min，90％A，Kromasil 100 C18，125×2mm，210nm，30℃E：    流动相A：＝0，5％HClO4水溶液，B＝乙腈，梯度：0.5min
98％A，4，5min 10％A，6.5min 10％A，6，7min 98％A，7.5min 98％A，
Kromasil 100 C18，60×2mm，0.75ml/min，210nm，30℃

Claims (17)

1.式(I)化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
Figure A0181547000021
其中
D代表基团 或
其中
R2代表氢，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，
A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，其中烷基和环烷基本身可各自独立地被羟基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10元的杂芳基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中芳基，杂芳基和杂环基本身可各自独立地被下列基团至多三取代：卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，
R6代表氢，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，
R1代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-环烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基，其中芳基和杂芳基本身可各自独立地被卤素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基团，
其中
R7和R8各自独立的代表氢，(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选地被羟基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
和
R9代表(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫或氧原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多三取代：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立的代表氢或(C1-C6)-烷基。
2.权利要求1的化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物，
其中
D代表基团
Figure A0181547000041
其中
R2代表氢，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基，
A代表氧原子或式N-R5或CH-R6的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，其中烷基和环烷基本身可各自独立地被羟基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基至多三取代，代表(C6-C10)-芳基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10元的杂芳基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中芳基，杂芳基和杂环基本身可各自独立地被下列基团至多三取代：卤素，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基或一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，
R6代表氢，(C1-C6)-烷氧基羰基或羧基，
R1代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-环烷基，(C6-C10)-芳基，具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基，其中芳基和杂芳基本身可各自独立地被卤素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基团，
其中
R7和R8各自独立的代表氢，(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选地被羟基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
和
R9代表(C6-C10)-芳基，金刚烷基，(C1-C8)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多三取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷氧基，一-或二-(C1-C6)-烷基氨基，具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至10-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该基团可各自独立地被(C1-C4)-烷基，羟基或氧至多三取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多三取代：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立的代表氢或(C1-C6)-烷基。
3.权利要求1的化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
Figure A0181547000051
其中
R2代表氢，氯或氟，
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基至多二取代，代表(C3-C7)-环烷基，苯基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基本身可各自独立地被下列基团至多二取代：卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或二-(C1-C4)-烷基氨基，
R1代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，代表(C3-C7)-环烷基，苯基，具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基本身可各自独立地被卤素取代，或代表式-NR7R8或-OR9的基团，
其中
R7和R8各自独立地代表氢，苯基，金刚烷基，(C1-C6)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多二取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C4)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2个选自N和/或O的杂原子的5-至6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-或6-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该环烷基可被羟基至多二取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子和该杂环可任选地被羟基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
和
R9代表苯基，金刚烷基，(C1-C6)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多二取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C4)-烷基氨基，具有至多2个选自N和/或O的杂原子的5-至6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该环烷基可被羟基至多二取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多二取代：卤素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羟基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立地代表氢或(C1-C6)-烷基。
4.权利要求1的化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
Figure A0181547000071
其中
R2代表氢，
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中
R5代表氢，(C1-C6)-烷基，其本身可被羟基至多二取代，代表(C3-C7)-环烷基，苯基或具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基和杂芳基本身可各自独立地被下列基团至多二取代：氟，氯，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或二-(C1-C3)-烷基氨基，
R1代表(C1-C4)-烷基或式-NR7R8的基团，
其中
R7和R8各自独立地代表氢，苯基，金刚烷基，(C1-C4)-烷基，其链可被一或两个氧原子间断并且其可各自独立地被下列基团至多二取代：羟基，苯基，三氟甲基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C3)-烷氧基，一-或二-(C1-C3)-烷基氨基，具有至多2个选自N和/或O的杂原子的5-至6-元杂环基或被具有至多3个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基取代，代表(C3-C8)-环烷基，该环烷基可被羟基至多二取代，或代表具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂环基，其中N被氢或(C1-C4)-烷基取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环，该杂环可含有至多两个其他选自N，O和/或S的杂原子该杂环可任选地被羟基，氧或(C1-C6)-烷基取代，上述(C1-C6)-烷基本身可被羟基取代，
R3代表(C1-C8)-烷基，其链可被硫原子或S(O)-或SO2-基团间断，代表苯基，苄基或具有至多2个选自N，O和/或S的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中苯基，苄基和杂芳基可各自独立的被下列基团至多二取代：卤素，三氟甲基，氰基，(C1-C3)-烷基，(C1-C3)-烷氧基或羟基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11各自独立地代表氢，甲基或乙基。
5.权利要求1的化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
其中
D代表基团
Figure A0181547000081
其中
R2代表氢，
A代表氧原子或式N-R5的基团，
其中
R5代表(C3-C7)-环烷基，苯基，其本身可被氟取代，或代表吡啶基，
R1代表甲基或式-NR7R8的基团，
其中
R7和R8各自独立地代表(C1-C4)-烷基，其可被羟基一或二取代，
或
R7和R8与它们连接的氮原子-起形成5-至6-元饱和杂环，该杂环可含有其他杂原子O或N，其中N被氢或(C1-C3)-烷基取代，上述(C1-C3)-烷基本身可被羟基取代，
R3代表苯基，该苯基任选地在对位被氟取代，或代表吡啶基，
和
R4代表式-C(O)-NR10R11的基团，
其中
R10和R11代表氢。
6.权利要求1的化合物，其特征在于如式(Ia)-(Id)所示的下列立体化学构型之一：
7.权利要求1的化合物，其特征在于式(Id)所示的立体化学构型：
Figure A0181547000092
8.具有下列结构的权利要求1化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物：
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(4-氟苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
Figure A0181547000101
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二甲基氨基)羰基](苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-[4-({环丙基[(二甲基氨基)-羰基]氨基}甲基)苯基]环己烷甲酰胺
Figure A0181547000111
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-(4-{[[(二甲基氨基)羰基](2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
N-{4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]氨基}羰基)环己基]苄基}-N-苯基-4-吗啉甲酰胺
Figure A0181547000113
(S)-N-{{(1R，2R)-2-(4-{[{[2-羟乙基氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己-1-基}羰基}-苯基甘氨酰胺
Figure A0181547000121
(1R，2R)-2-(4-{[乙酰基(2-吡啶基)氨基]甲基}苯基)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]-2-(4-{[{[乙基(2-羟乙基)氨基]羰基}(苯基)氨基]甲基}苯基)环己烷甲酰胺
Figure A0181547000123
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基4-(2-羟乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯
Figure A0181547000131
4-[(1R，2R)-2-({[(1S)-2-氨基-1-苯基-2-氧代乙基]氨基}羰基)环己基]苄基-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪氨基甲酸酯
9.式(I)化合物的制备方法，其特征在于
[A]首先将式(II)化合物
其中
D如权利要求1所述定义，
T代表(C1-C4)-烷基，
和
V代表适合的离去基团，
与式(III)化合物反应
B-H    (III)，
其中
B代表
Figure A0181547000141
或
任选地，如果R1代表OR9，
代表
Figure A0181547000142
和
R1和A如权利要求1所述定义，
转化为式(IV)化合物
Figure A0181547000143
其中B和T如上定义以及D如权利要求1所述定义，
下一步将上用酸或碱转化为相应的式(V)的羧酸
Figure A0181547000144
其中
R1，A和D如权利要求1所述定义，
最后根据已知方法在惰性溶剂中与式(VI)化合物或其盐反应
Figure A0181547000151
其中
R3和R4如权利要求1所述定义，
或
[B]如果A代表氧原子或NR5，
将式(VII)化合物
Figure A0181547000152
其中
D，R3和R4如权利要求1所述定义
和
A代表氧原子或式N-R5基团，
其中R5如权利要求1所述定义，
或者与式(VIII)化合物反应
Figure A0181547000153
其中
R1如权利要求1所述定义以及W代表适合的离去基团，
或者
与光气等价物反应，然后与式(IX)化合物反应
                  R7R8NH    (IX)
其中
R7和R8如权利要求1所述定义，
或者
与式(X)的异氰酸酯反应
                 R7NCO    (X)
其中
R7如权利要求1所述定义。
10.式(I)化合物的制备方法，其特征在于
[A]根据已知方法在惰性溶剂中将式(V)化合物
Figure A0181547000161
其中
R1，A和D如权利要求1所述定义，
与式(VI)化合物或其盐反应
其中
R3和R4如权利要求1所述定义，
或者
[B]如果A代表氧原子或NR5，
将式(VII)化合物
Figure A0181547000171
其中
D，R3和R4如权利要求1所述定义
和
A代表氧原子或式N-R5基团，
其中R5如权利要求1所述定义，
或者与式(VIII)化合物反应
Figure A0181547000172
其中
R1如权利要求1所述定义和W代表适合的离去基团，
或者
与光气等价物反应，然后与式(IX)化合物反应
                   R7R8NH    (IX)
其中
R7和R8如权利要求1所述定义，
或者
与式(X)的异氰酸酯反应
                   R7NCO    (X)
其中
R7如权利要求1所述定义。
11.式(V)的化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物：
Figure A0181547000181
其中
RI，A和D如权利要求1所述定义。
12.式(VII)化合物和它们的盐，水合物，其盐和溶剂合物的水合物
Figure A0181547000182
其中
R3，R4，A和D如权利要求1所述定义。
13.用于防治疾病的前述权利要求中的任一项的化合物。
14.药物，包含至少一种前述权利要求中任一项的式(I)化合物和至少一种其它活性化合物。
15.药物，包含至少一种前述权利要求中任一项的式(I)化合物和至少一种其它辅助剂。
16.前述权利要求中的任一项的式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗由局部缺血引起的外周和心血管疾病的药物方面的用途。
17.前述权利要求中的任一项的式(I)化合物在制备用于心血管系统如，例如冠心病、稳定和不稳定型心绞痛、外周和动脉闭塞、血栓形成的血管闭塞、心肌梗塞和再充血疾病引起的局部缺血症状的急性和慢性治疗药物方面的用途。
CN01815470A 2000-09-11 2001-08-29 取代的苯基环己烷甲酰胺及其应用 Pending CN1455767A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10044792A DE10044792A1 (de) 2000-09-11 2000-09-11 Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung
DE10044792.9 2000-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1455767A true CN1455767A (zh) 2003-11-12

Family

ID=7655748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01815470A Pending CN1455767A (zh) 2000-09-11 2001-08-29 取代的苯基环己烷甲酰胺及其应用

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6649616B2 (zh)
EP (1) EP1318977B1 (zh)
JP (1) JP2004508350A (zh)
KR (1) KR20030029959A (zh)
CN (1) CN1455767A (zh)
AR (1) AR030945A1 (zh)
AT (1) ATE347544T1 (zh)
AU (1) AU2002212176A1 (zh)
BR (1) BR0113814A (zh)
CA (1) CA2421781A1 (zh)
DE (2) DE10044792A1 (zh)
GT (1) GT200100184A (zh)
HN (1) HN2001000204A (zh)
IL (1) IL154633A0 (zh)
MX (1) MXPA03002047A (zh)
PE (1) PE20020431A1 (zh)
PL (1) PL360695A1 (zh)
SV (1) SV2002000626A (zh)
UY (1) UY26930A1 (zh)
WO (1) WO2002020472A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4242833B2 (ja) 2002-07-10 2009-03-25 エルジー・ケム・リミテッド エステル基又はアセチル基を含むノルボルネン系付加重合体の製造方法
US20040077618A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
PT1656139E (pt) * 2003-07-21 2011-11-04 Merck Serono Sa Arildicarboxamidas
US7709740B2 (en) * 2007-05-07 2010-05-04 Jji Technologies, Llc Flame retardant wire and cable
US20130201316A1 (en) 2012-01-09 2013-08-08 May Patents Ltd. System and method for server based control
GB2529670A (en) * 2014-08-28 2016-03-02 Ibm Storage system

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0582164T3 (da) * 1992-07-31 1999-08-23 Bristol Myers Squibb Co Adenosin-genoptagelsesinhiberende derivater af diphenyloxazoler, -thiazoler og -imidazoler
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
HRP960015B1 (en) * 1995-02-01 2000-12-31 Bayer Ag Substituted indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03002047A (es) 2004-05-04
EP1318977B1 (de) 2006-12-06
DE50111597D1 (de) 2007-01-18
WO2002020472A1 (de) 2002-03-14
EP1318977A1 (de) 2003-06-18
IL154633A0 (en) 2003-09-17
ATE347544T1 (de) 2006-12-15
JP2004508350A (ja) 2004-03-18
UY26930A1 (es) 2002-04-26
US20040122004A1 (en) 2004-06-24
SV2002000626A (es) 2002-10-24
US6649616B2 (en) 2003-11-18
DE10044792A1 (de) 2002-04-04
HN2001000204A (es) 2001-10-25
AU2002212176A1 (en) 2002-03-22
AR030945A1 (es) 2003-09-03
CA2421781A1 (en) 2003-03-07
PE20020431A1 (es) 2002-06-08
KR20030029959A (ko) 2003-04-16
GT200100184A (es) 2002-04-22
BR0113814A (pt) 2003-07-08
US20030008881A1 (en) 2003-01-09
PL360695A1 (en) 2004-09-20
US7074780B2 (en) 2006-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1271066C (zh) 芳香二羧酸衍生物
CN1213022C (zh) 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶
CN100338044C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料
CN1362947A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的n－氰基甲基酰胺
CN1747948A (zh) 新n－单乙酰代邻苯二胺类、其稠合杂环衍生物及其作为药剂的应用
CN1494527A (zh) 邻位、间位取代的双芳基化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂
CN1118595A (zh) 氨茴酸衍生物
CN1281430A (zh) 芳酰基苯丙氨酸衍生物
CN1390196A (zh) 具有药理活性的新的二羧酸衍生物
CN1491208A (zh) 酰化的6,7,8,9-四氢-5h-苯并环庚烯基胺和它们作为药物的用途
CN1344160A (zh) 用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物
CN101031555A (zh) 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
CN1291978A (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的间－氮杂环氨基苯甲酸化合物及其衍生物
CN1210267C (zh) 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物
CN1658877A (zh) 碱性非肽缓激肽拮抗剂及其药物组合物
HK1042691A1 (zh) 磺酰胺异羟肟酸脂
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN1051733A (zh) 酰基辅酶a：胆甾醇基转移酶抑制剂
CN1158261C (zh) 抗病毒药物
CN1455767A (zh) 取代的苯基环己烷甲酰胺及其应用
CN1165526C (zh) 取代的苯基环己烷羧酰胺类化合物及其作为腺苷摄取抑制剂的用途
CN1200932C (zh) 具有腺苷摄取抑制作用的取代的苯基环己烷甲酰胺
CN1267412C (zh) Ccr－3受体拮抗剂v
CN1798729A (zh) 苯甲酰胺腈衍生物
CN1918133A (zh) 用于治疗或者预防炎症性疾病的α4整联蛋白介导的细胞粘附抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication